Sivastin: effetti collaterali e controindicazioni
Sivastin (Simvastatina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Ipercolesterolemia
Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.
Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.
Prevenzione cardiovascolare
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Sivastin ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Sivastin, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Sivastin: controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)
inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafì 4.4 e 4.5)
Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafì 4.4 e 4.5)
Sivastin: effetti collaterali
Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell’uso post- marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l’HPS e il 4S con 20.536 e
4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS sono stati registrati solo eventi avversi gravi oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come “rari”.
Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con SIVASTIN 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con SIVASTIN 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. La frequenza di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati è risultata paragonabile (4,8 % nei pazienti trattati con SIVASTIN 40 mg rispetto a 5,1 % nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1 % nei pazienti trattati con SIVASTIN 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con SIVASTIN 40 mg rispetto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.
Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100), raro (? 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Raro: anemia.
Disturbi psichiatrici: Molto raro: insonnia. Non nota: depressione.
Patologie del sistema nervoso:
Raro: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica.
Molto raro: alterazione della memoria.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non nota: patologia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4).
Patologie gastrointestinali:
Raro: stitichezza, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.
Patologie epatobiliari:
Raro: epatite/ittero.
Molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Raro: miopatia* (inclusa la miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.
* In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con SIVASTIN 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0 % vs 0,02 %, rispettivamente) (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
Non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4), tendinopatia, talvolta complicata da rottura.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non nota: disfunzione erettile.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Raro: astenia.
È stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Esami diagnostici:
Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, ?- glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effettì epatìcì), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).
Aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compreso SIVASTIN.
Ci sono rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati con tutte le statine. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati con alcune statine:
Disturbi del sonno, compresi incubi
Disfunzione sessuale
Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ? 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).
Bambini e adolescenti (età 10-17 anni)
In uno studio di 48 settimane effettuato su bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno) dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con SIVASTIN è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo. Non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale, e sessuale. Al momento non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere paragrafì 4.2, 4.4, e 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Sivastin: avvertenze per l’uso
Miopatia/rabdomiolisi
La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici nei quali 41.413 pazienti sono stati trattati con SIVASTIN, 24.747 pazienti (circa il 60%) dei quali arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0, 61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi clinici, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.
In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con SIVASTIN 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell’1,0 % rispetto a un’incidenza dello 0,02 % riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1 % (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).
Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di SIVASTIN deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovasculari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Mìsure per rìdurre ìl rìschìo dì mìopatìa causata da ìnterazìonì con ì medìcìnalì e paragrafì 4.2, 4.3, e 4.5).
Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.
Misurazione dei livelli di creatinchinasi
I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano le dosi della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, sensibilità o debolezza muscolari non spiegabili.
Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:
Anziani (età ? 65 anni)
Sesso femminile
Compromissione renale
Ipotiroidismo non controllato
Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
Abuso di alcool.
In tali situazioni occorre valutare il rischio in relazione al possibile beneficio, e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), in assenza di esercizio fisico intenso, il trattamento deve essere interrotto. Occorre considerare l’interruzione del trattamento, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultano inferiori a 5 volte il limite superiore alla norma. Occorre interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.
Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.
In pazienti titolati alla dose di 80 mg è stato riscontrato un più alto tasso d’incidenza di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda che i livelli di CK siano misurati periodicamente poiché essi possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.
La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem e alcune dosi di simvastatina (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dall’uso concomitante di acido fusidico con statine (vedere paragrafo 4.5).
L’uso di simvastatina e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia con simvastatina e altri fibrati, eccetto il fenofibrato (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).
Si deve agire con cautela quando viene prescritto il fenofibrato con la simvastatina, in quanto entrambi i medicinali possono causare miopatia se somministrati da soli.
La simvastatina non deve essere co-somministrata con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.
La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di simvastatina e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.
L’uso concomitante di simvastatina a dosi superiori a 20 mg/die con amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem deve essere evitato (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).
Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (? 1 g/die), entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.
I medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (? 1 g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore, sensibilità, o debolezza muscolari, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando la dose di uno o dell’altro medicinale viene aumentata.
In un’analisi ad interim di uno studio clinico di outcome in corso, un comitato indipendente di monitoraggio sulla sicurezza ha identificato in pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg un’incidenza di miopatia più alta rispetto a quella attesa. Pertanto, si deve usare cautela quando si trattano pazienti cinesi con simvastatina (particolarmente con dosi di 40 mg o più alti) in somministrazione concomitante con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (? 1 g/die) o prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con statine è correlato con la dose, nei pazienti cinesi non è raccomandato l’uso di simvastatina 80 mg con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (?1 g/die) o prodotti contenenti niacina. Non è noto se ci sia un aumento del rischio di miopatia in altri pazienti asiatici trattati con simvastatina in somministrazione concomitante con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (? 1 g/die) o prodotti contenenti niacina.
Effetti epatici
Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 volte il limite superiore alla norma). Quando in questi pazienti la simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento.
Si raccomanda di eseguire gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stata stabilita una dose di 80 mg devono essere sottoposti a un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione della dose di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, e in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a tre volte il limite superiore alla norma e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Mìopatìa/rabdomìolìsì).
Ci sono rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con SIVASTIN interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un’eziologia alternativa, non ricominciare la terapia con SIVASTIN.
Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità sostenute di alcool.
Come con altri medicinali ipolipemizzanti, aumenti moderati (inferiori a 3 volte il limite superiore alla norma) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito di terapia con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’inizio del trattamento con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata richiesta l’interruzione del trattamento.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI >30KG/m 2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.
Patologia interstiziale polmonare
Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.
Uso nei bambini e negli adolescenti (età 10-17 anni)
La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti in stadio di Tanner II e superiore e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina hanno avuto un profilo di effetti avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono state studiate dosi superiori ai 40 mg. In questo studio controllato di dimensione limitata, non c’è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o ragazze adolescenti, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafì 4.2, 4.8, e 5.1). Alle adolescenti si devono dare consigli su metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafì 4.3 e 4.6). In pazienti di età inferiore ai 18 anni, non sono state studiate l’efficacia e la sicurezza di un trattamento di durata superiore alle 48 settimane e non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione
fisica, intellettuale, e sessuale. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 10 anni, e neppure nei bambini in età prepuberale e nelle ragazze in pre-menarca.
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco