Xeloda: effetti collaterali e controindicazioni

Xeloda: effetti collaterali e controindicazioni

Xeloda 150 mg compresse rivestite con film (Capecitabina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie: Xeloda è indicato:
per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1).
per il trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico (vedere paragrafo 5.1).
per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione a un regime a base di platino (vedere paragrafo 5.1).
in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La precedente terapia deve avere incluso un’antraciclina.
come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un’antraciclina o per i quali non è indicata un’ulteriore terapia con antracicline.
 
Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Xeloda 150 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Xeloda 150 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: controindicazioni

Anamnesi di reazioni gravi o inattese alla terapia con fluoropirimidine.
Ipersensibilità alla capecitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o al fluorouracile.
Nei pazienti in cui sia nota la totale assenza di attività di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4).
Durante la gravidanza e l’allattamento.
Nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.
Nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica.
Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
Trattamento recente o concomitante con brivudina (vedere paragrafì 4.4 e 4.5 per le ìnterazìonì farmacologìche).
Se esistono controindicazioni ad uno qualsiasi dei medicinali nel regime di associazione, tale medicinale non deve essere utilizzato.
 

Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo globale di sicurezza di capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3.000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi principali, inclusi i disegni degli studi e i risultati di efficacia più importanti.
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) correlate al trattamento più comunemente segnalate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della funzionalità renale ove la funzione fosse già precedentemente alterata e trombosi/embolia.
Lista delle reazioni avverse in forma tabulare
Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella tabella 4 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia e nella tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000, < 1/100), raro (?1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Capecitabina in monoterapia
La tabella 4 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza relativi a tre studi principali che hanno incluso oltre 1.900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza secondo l’incidenza globale derivante dall’analisi aggregata.
Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia.

Sistema corporeo Molto comune Comune Non comune Raro/Molto Raro
Tutti i gradi Tutti i gradi Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3-4) o considerati clinicamente rilevanti (Esperienz a post
commercia lizzazione)
Infezioni ed Infezione virale Sepsi, Infezione del tratto
infestazioni erpetica, urinario, Cellulite, Tonsillite,
Nasofaringite, Faringite, Candidosi orale,
Infezione del tratto Influenza, Gastroenterite,
respiratorio inferiore Infezione fungina, Infezione,
Ascesso dentale
Tumori benigni,
maligni e non specificati
Lipoma
Patologie del sistema Neutropenia, Anemia Neutropenia febbrile,
emolinfopoietico Pancitopenia, Granulocitopenia,
Trombocitopenia, Leucopenia,
Anemia emolitica, Aumento del
Rapporto internazionale
normalizzato (INR)/
Prolungamento del tempo di
protrombina
Disturbi del sistema
immunitario
Ipersensibilità
Disturbi del
metabolismo e della nutrizione
Anoressia Disidratazione, Perdita di peso Diabete, Ipokaliemia, Disturbi
dell’appetito, Malnutrizione, Ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatrici Insonnia, Depressione Stato confusionale, Attacco di panico, Depressione dell’umore,
Riduzione della libido
Patologie del sistema nervoso Cefalea, Letargia, Capogiro, Parestesia Disgeusia Afasia, Disturbi della memoria, Atassia, Sincope, Disturbi dell’equilibrio, Disturbi della
sensibilità, Neuropatia periferica
Leucoencefal opatia tossica (molto raro)
Patologie dell’occhio Aumento della Ridotta acuità visiva, Diplopia Stenosi del
lacrimazione, dotto
Congiuntivite, lacrimale
Irritazione dell’occhio (raro),
Disturbi della
cornea (raro),
Cheratite
(raro),
Cheratite
puntata (raro)
Patologie
dell’orecchio e del labirinto
Vertigini, Dolore all’orecchio
Sistema corporeo Molto comune
Tutti i gradi
Comune
Tutti i gradi
Non comune
Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3-4) o considerati clinicamente rilevanti
Raro/Molto Raro
(Esperienz a post commercia
lizzazione)
Patologie cardiache Angina instabile, Angina pectoris, Ischemia miocardica/Infarto, Fibrillazione atriale, Aritmia, Tachicardia, Tachicardia sinusale, Palpitazioni Fibrillazione ventricolare (raro), Prolungament o dell’intervallo QT (raro), Torsione di punta (raro), Bradicardia (raro), Vasospasmo (raro)
Patologie vascolari Tromboflebite Trombosi venosa profonda, Ipertensione, Petecchie, Ipotensione, Vampate di calore,
Senso di freddo alle estremità
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Dispnea, Epistassi, Tosse, Rinorrea Embolia polmonare, Pneumotorace, Emottisi, Asma, Dispnea da sforzo
Patologie gastrointestinali Diarrea, Vomito, Nausea, Stomatite, Dolore addominale Emorragia gastrointestinale, Stipsi, Dolore all’addome superiore, Dispepsia, Flatulenza, Secchezza delle fauci Ostruzione intestinale, Ascite, Enterite, Gastrite, Disfagia, Dolore all’addome inferiore, Esofagite, Disturbi addominali, Malattia da reflusso gastroesofageo, Colite, Sangue
nelle feci
Patologie epatobiliari Iperbilirubinemia, Anomalie nei test di funzionalità epatica Ittero Insufficienza epatica (raro), Epatite colestatica
(raro)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome da eritrodisestesia palmo- plantare** Rash, Alopecia, Eritema, Pelle secca, Prurito, Iperpigmentazione cutanea, Rash maculare, Desquamazione della pelle, Dermatite, Disturbi della pigmentazione, Disturbi ungueali Vescicola, Ulcerazione della pelle, Rash, Orticaria, Reazione da fotosensitività, Eritema palmare, Rigonfiamento facciale, Porpora, Sindrome da “rievocazione” di irradiazione Lupus eritematoso cutaneo (raro), Gravi reazioni cutanee quali sindrome di Stevens- Johnson e necrolisi epidermica tossica (molto raro) (vedere
paragrafo 4.4)
Sistema corporeo Molto comune Comune Non comune Raro/Molto
Raro
Tutti i gradi Tutti i gradi Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3-4) o considerati clinicamente rilevanti (Esperienz a post commercia
lizzazione)
Patologie del sistema Dolore alle estremità, Rigonfiamento delle
muscoloscheletrico e Dolore alla schiena, articolazioni, Dolore osseo,
del tessuto connettivo Artralgia Dolore facciale, Rigidità
muscoloscheletrica, Debolezza
muscolare
Patologie renali e urinarie Idronefrosi, Incontinenza urinaria, Ematuria, Nicturia,
Aumento della creatininemia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della
mammella
Emorragia vaginale
Patologie sistemiche Affaticamento, Piressia, Edema, Brividi, Malattia simil-
e condizioni relative Astenia Edema periferico, influenzale, Rigidità, Aumento
alla sede di Malessere, Dolore della temperatura corporea
somministrazione toracico

** Sulla base dell’esperienza post- marketing, una persistente o severa Sindrome da eritrodisestesia palmo- plantare può portare alla perdita delle impronte digitali (vedere paragrafo 4.4).
Capecitabina nella terapia di associazione
La tabella 5 elenca le ADR correlate all’uso di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3.000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).
Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il medicinale di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.
Tabella 5 Riassunto delle ADR segnalate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia

Sistema corporeo Molto comune
Tutti i gradi
Comune
Tutti i gradi
Raro/Molto Raro
(Esperienza post commercializzazione)
Infezioni ed infestazioni Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, Candidosi orale, Infezione delle vie aeree superiori, Rinite, Influenza,
+Infezione, Herpes orale
Patologie del sistema emolinfopoietico +Neutropenia,
+Leucopenia, +Anemia,
+Febbre neutropenica, Trombocitopenia
Depressione midollare,
+Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione dell’appetito Ipokaliemia, Iponatremia,
Ipomagnesemia, Ipocalcemia, Iperglicemia
Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno, Ansia
Patologie del sistema nervoso Parestesia, Disestesia, Neuropatia periferica, Neuropatia sensoriale
periferica, Disgeusia, Cefalea
Neurotossicità, Tremore, Nevralgia, Reazione di ipersensibilità, Ipoestesia
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione Disturbi della vista, Secchezza oculare, Dolore oculare, Riduzione della
vista, Vista offuscata
Patologie dell’orecchio e
del labirinto
Tinnito, Ipoacusia
Patologie cardiache Fibrillazione atriale,
Ischemia cardiaca/infarto
Patologie vascolari Edema degli arti inferiori, Ipertensione, +Embolia e trombosi Arrossamento, Ipotensione, Crisi ipertensive, Vampate di
calore, Flebiti
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Mal di gola, Disestesia
della faringe
Singhiozzo, Dolore
faringolaringeo, Disfonia
Sistema corporeo Molto comune
Tutti i gradi
Comune
Tutti i gradi
Raro/Molto Raro
(Esperienza post commercializzazione)
Patologie gastrointestinali Stipsi, Dispepsia Emorragia gastrointestinale superiore, Ulcerazione della bocca, Gastrite, Distensione addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore alla bocca, Disfagia, Emorragia rettale, Dolore addominale inferiore, Disestesia orale,
Parestesia orale, Ipoestesia orale, Dolore addominale
Patologie epatobiliari Alterazione della
funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, Disturbi ungueali Iperidrosi, Eruzione
eritematosa, Orticaria, Sudorazione notturna
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del
tessuto connettivo
Mialgia, Artralgia, Dolore alle estremità Dolore mandibolare, Spasmi muscolari, Trisma,
Debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie Ematuria, Proteinuria, Riduzione della clearance renale della creatinina,
Disuria
Insufficienza renale acuta secondaria alla disidratazione (raro)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, Debolezza,
+Letargia, Intolleranza alla temperatura
Infiammazione delle mucose, Dolore agli arti, Dolore, Brividi, Dolore al torace, Sindrome simil- influenzale, +Febbre, Reazioni correlate all’infusione, Reazioni correlate al sito di iniezione, Dolore nel sito di infusione, Dolore nel
sito di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da
procedura
Contusione

+ Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati da un “+”, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3-4. Le ADR sono state inserite in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.
+ Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati da un “+”, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3-4. Le ADR sono state inserite in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.
Descrizione di una selezione di reazioni avverse
Sindrome mano-piede (vedere paragrafo 4.4)
Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con la dose di 1.250 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni 3 settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma della mammella metastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione, con la dose di 1.000 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane,
la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e il 30%.
Nell’ambito di una meta-analisi su 14 studi clinici, con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella), la sindrome mano-piede di qualunque grado si è manifestata in 2.066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di 239 giorni (IC al 95%: 201, 288) dall’inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l’ECOG al basale (0 vs ?1).
Diarrea (vedere paragrafo 4.4)
Capecitabina può indurre la comparsa di diarrea, che è stata osservata fino a un massimo del 50% dei pazienti.
I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.
Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4)
Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all’uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un’incidenza inferiore allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.
Encefalopatia
Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi aggregata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all’uso di capecitabina in monoterapia è associata anche encefalopatia, con un’incidenza inferiore allo 0,1%.
Esposizione a compresse di capecitabina frantumate o tagliate
In caso di esposizione a compresse di capecitabina frantumate o tagliate sono state segnalate le seguenti reazioni avverse al farmaco: irritazione o gonfiore oculare, rash cutaneo, mal di testa, parestesia, diarrea, nausea, irritazione gastrica e vomito.
Popolazioni speciali
Pazienti in età avanzata (vedere paragrafo 4.2)
Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ? 60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse serie correlate al trattamento rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.
Inoltre, i pazienti di età ?60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa di reazioni avverse più frequentemente riportate rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.
I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra l’avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Sesso
I risultati di una meta-analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4.700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea, e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2)
Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione della funzione renale al basale ha mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36% nei pazienti senza compromissione della funzione renale n= 268 vs rispettivamente 41% nella compromissione lieve n= 257 e 54% in quella moderata n= 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzione renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con compromissione della funzione renale lieve o assente e un aumento dell’interruzione prematura del trattamento (21% di interruzioni nel corso dei primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con compromissione della funzione renale lieve o assente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
 

Xeloda 150 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso

Tossicità limitanti la dose
Le tossicità che limitano la dose comprendono diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano-piede (reazione cutanea mano-piede, eritrodisestesia palmo-plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi.
Diarrea
I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Possono essere somministrati trattamenti antidiarroici standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento, e per diarrea di grado 4 un
incremento ?10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Disidratazione
La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. La disidratazione può causare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con una preesistente compromissione della funzionalità renale o quando la capecitabina viene somministrata in associazione a medicinali nefrotossici noti. L’insufficienza renale acuta secondaria a disidratazione potrebbe essere potenzialmente fatale. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modifiche della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome mano-piede
Sindrome mano-piede (nota anche come reazione cutanea mano-piede o eritrodisestesia palmo- plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia). La sindrome mano-piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolori delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.
La sindrome mano-piede di grado 2 è definita come eritema ed edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.
La sindrome mano-piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Una persistente o severa sindrome mano-piede (Grado 2 o superiore) può portare alla perdita delle impronte digitali che può incidere nell’identificazione del paziente. Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3, sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o alla riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. A seguito della manifestazione della sindrome mano-piede di grado 3, le dosi successive di capecitabina devono essere diminuite. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso della vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino. Ci sono alcune evidenze che dexpantenolo è efficace per la profilassi della sindrome mano-piede in pazienti trattati con Xeloda.
Cardiotossicità
La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Tali reazioni avverse possono verificarsi più comunemente nei pazienti con precedente anamnesi di coronaropatia. In pazienti che assumevano capecitabina sono stati segnalati aritmia cardiaca (comprendente fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. In caso di pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).
Ipo- o ipercalcemia
Durante il trattamento con capecitabina sono stati segnalati casi di ipo- o ipercalcemia. In caso di pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalcemia occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico
I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).
Diabete mellito o disturbi elettrolitici
I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela.
Anticoagulanti cumarino-derivati
cumarino-derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).
Brivudina
Brivudina non deve essere somministrata in concomitanza con capecitabina. A seguito di questa interazione tra farmaci sono stati segnalati casi fatali. È necessario attendere almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l’ultima dose di capecitabina (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). In caso di somministrazione accidentale di brivudina ai pazienti in trattamento con capecitabina, misure efficaci per ridurre la tossicità di capecitabina devono essere adottate. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale. È necessario istituire tutte le misure opportune a prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.
Compromissione della funzione epatica
In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione della funzione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza o dall’assenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ?3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono
a ?2,5 x LSN.
Compromissione della funzione renale
L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da moderata compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) è maggiore rispetto alla popolazione globale (vedere paragrafì 4.2 e 4.3).
Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)
La tossicità rara, inattesa e severa (per es. stomatite, diarrea, mucositi, neutropenia e neurotossicità) associata a 5-FU è stata correlata a un deficit dell’attività della DPD.
I pazienti con bassa o assente attività di DPD, un enzima coinvolto nella degradazione del fluorouracile, sono a maggior rischio di reazioni avverse severe, in grado di mettere in pericolo la vita, o fatali causate dal fluorouracile. Sebbene il deficit di DPD non può essere precisamente identificato, è noto che i pazienti con certemutazioni omozigoti o eterozigoti composte del locus genico DPYD (ad es. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3) , che causano l’assenza completa o quasi completa dell’attività enzimatica di DPD (come determinato da analisi di laboratorio), hanno il maggior rischio di tossicità in grado di mettere in pericolo la vita o fatali e non devono essere trattati con Xeloda (vedere paragrafo 4.3). Nessuna dose è risultata sicura per pazienti con una totale assenza di attività DPD.
Pazienti con alcune varianti eterozigotiche DPYD (incluse DPYD*2A, c.1679T >G, c.2846A>T e varianti c.1236G>A/HapB3) hanno dimostrato di avere un incremento del rischio di severa tossicità quando trattati con capecitabina.
La frequenza del genotipo eterozigote DPYD*2A nel gene DPYD nei pazienti caucasici è di circa 1%, 1,1% per la variante c.2846A>T, 2,6-6,3 % per la variante c.1236G>A/HapB3 e 0,07-0,1% per la variante c.1679T>G. Si raccomanda la genotipizzazione per questi alleli al fine di identificare i pazienti con incremento di rischio per la tossicità severa. I dati sulla fequenza di queste varianti DPYD in altre popolazioni rispetto al quella caucasica sono limitati. Non può essere escluso che anche altre rare varianti possano essere associate con un incremento di rischio di severa tossicità.
I pazienti con un parziale deficit di DPD (come quelli con mutazioni eterozigoti del gene DPYD) e per i quali il beneficio di Xeloda è considerato essere superiore ai rischi (prendendo in considerazione l’appropriatezza di un regime chemioterapico alternativo non-fluopirimidinico) devono essere trattati con estrema cautela e frequentemente monitorati con un aggiustamento di dose in accordo alla tossicità. La riduzione della dose iniziale in questi pazienti dovrebbe essere considerata per evitare severa tossicità. Non ci sono sufficienti dati per raccomandare una dose specifica in pazienti con parziale attività di DPD misurata tramite test specifico. E’ stato riportato che le varianti DPYD*2A, c.1679T>G comportano una forte riduzione dell’attività enzimatica rispetto ad altre varianti, con un aumentato rischio di effetti collaterali. Le conseguenze della riduzione di dose sull’efficacia non sono al momento conosciute. Pertanto, in assenza di tossicità severa, la dose può essere aumentata contemporaneamente ad un attento monitoraggio del paziente.
I pazienti che hanno caratterizzazione negativa per gli alleli sopra menzionati possono ancora avere un rischio di severi eventi avversi.
Nei pazienti con deficit di DPD non identificato, che vengono trattati con capecitabina, cosi come in quelli che hanno caratterizzazione negativa per le variazioni specifiche di DPYD, possono verificarsi tossicità potenzialmente letali, come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2-4 il trattamento deve essere sospeso immediatamente. La sospensione definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell’insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.
Complicanze oftalmologiche
I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche come cheratite e disturbi corneali, soprattutto se hanno una precedente storia di disturbi agli occhi. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato in maniera clinicamente appropriata.
Reazioni cutanee gravi
Xeloda può indurre reazioni cutanee gravi, quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Nei pazienti che manifestano una reazione cutanea grave durante il trattamento con Xeloda, si deve procedere all’interruzione permanente di questo medicinale.
Poiché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit dell’enzima Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio– galattosio non devono assumere tale medicinale.
Le compresse di Xeloda non devono essere frantumate né tagliate. In caso di esposizione del paziente o di colui che lo assiste a compresse di Xeloda frantumate o tagliate, potrebbero manifestarsi reazioni avverse al farmaco (vedere paragrafo 4.8).
 


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