Zaltrap: effetti collaterali e controindicazioni
Zaltrap 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Aflibercept) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
ZALTRAP in combinazione con chemioterapia a base di irinotecan/5-fluorouracile/acido folinico (FOLFIRI) è indicato nei pazienti adulti con carcinoma colorettale metastatico (MCRC) resistente o in progressione dopo un regime contenente oxaliplatino.
Come tutti i farmaci, però, anche Zaltrap 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Zaltrap 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Zaltrap 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: controindicazioni
Ipersensibilità ad aflibercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Utilizzo oftalmico/intravitreale a causa delle proprietà iperosmotiche di ZALTRAP (vedere paragrafo 4.4).
Per le controindicazioni legate ai componenti del FOLFIRI (irinotecan, 5-FU e acido folinico), consultare il rispettivo riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Zaltrap 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti collaterali
Sintesi del profilo di sicurezza
La sicurezza di ZALTRAP in combinazione con FOLFIRI è stata valutata in uno studio di fase III in 1216 pazienti precedentemente trattati per carcinoma metastatico del colon retto, di cui 611 pazienti trattati con 4 mg/kg di ZALTRAP+FOLFIRI ogni due settimane (un ciclo) e 605 con placebo/FOLFIRI. Ai pazienti sono stati somministrati un numero mediano di 9 cicli di ZALTRAP/FOLFIRI.
Le reazioni avverse più comuni (tutti i gradi, incidenza ≥ 20%) con un’incidenza riferita di almeno il 2% superiore per il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al regime placebo/FOLFIRI, in ordine di frequenza decrescente, sono state leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), stomatite, spossatezza, trombocitopenia, aumento della alanina aminotransferasi (ALT), ipertensione, calo ponderale, anoressia, epistassi, dolore addominale, disfonia, aumento della creatinina serica e mal di testa (vedere Tabella 1).
Le reazioni di grado 3-4 riferite con maggiore frequenza (incidenza ≥5%) con un’incidenza almeno il 2% superiore per il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al regime placebo/FOLFIRI, in ordine di frequenza decrescente, sono state neutropenia, diarrea, ipertensione, leucopenia, stomatite, spossatezza, proteinuria e astenia (vedere Tabella 1).
Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato a interruzione definitiva in ≥ 1% dei pazienti trattati con il regime ZALTRAP/FOLFIRI sono state disturbi vascolari (3,8%) tra cui ipertensione (2,3%), infezioni (3,4%), astenia/spossatezza (1,6%, 2,1%), diarrea (2,3%), disidratazione (1%), stomatite (1,1%), neutropenia (1,1%), proteinuria (1,5%) ed embolia polmonare (1,1%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse e le anomalie di laboratorio riferite nei pazienti trattati con il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI sono elencate nella Tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e in base alla frequenza. Le reazioni avverse nella Tabella 1 sono definite come qualsiasi reazione avversa o anomalia di laboratorio che nello studio registrativo nei pazienti con MCRC si sono verificate con una differenza di incidenza ≥ 2% (tutti i gradi) nel gruppo trattato con aflibercept+FOLFIRI rispetto al gruppo trattato con placebo +FOLFIRI. Sono state incluse anche le reazioni che non soddisfano questo criterio ma che sono tipiche della classe degli anti-VEGF ed e sono state osservate in qualsiasi studio con aflibercept. L’intensità delle reazioni avverse è classificata in base ai criteri NCI CTC versione 3.0 (grado ≥ 3 = G ≥ 3). Le frequenze si basano su tutti i gradi e sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1-000); molto rara (< 1/10.000); non nota (impossibile elaborare una stima dai dati disponibili).
Tabella 1 âE.Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con un regime a base di ZALTRAP/FOLFIRI nello studio MCRC
| Classificazione per sistemi e organi Categoria di frequenza | Reazione avversa | |
| Tutti i gradi | Gradi ≥ 3 | |
| Infezioni ed infestazioni | ||
| Molto comune | Infezione (1) | Infezione (1) |
| Comune | Infezione neutropenica/sepsi (1), infezione del tratto urinario, nasofaringite | Infezione neutropenica/sepsi (1) |
| Non comune | Infezione del tratto urinario | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Molto comune | Leucopenia (2), neutropenia (1),(2), trombocitopenia (2) | Leucopenia (2), neutropenia (2) |
| Comune | Neutropenia febbrile | Neutropenia febrile, trombocitopenia (2) |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Comune | Ipersensibilità (1) | |
| Non comune | Ipersensibilità (1) | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Molto comune | Diminuzione dell’appetito, calo ponderale | |
| Comune | Disidratazione (1) | Disidratazione (1), anoressia, calo ponderale |
| Patologie del sistema nervosa | ||
| Molto comune | Cefalea | |
| Comune | Cefalea | |
| Non comune | PRES (1),(4) | PRES (1),(4) |
| Patologie vascolari | ||
| Molto comune | Ipertensione (1), emorragia (1) | Ipertensione |
| Comune | Tromboembolia arteriosa (1), tromboembolia venosa (1) | Tromboembolia arteriosa (1), tromboembolia venosa (1), emorragia (1) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Molto comune | Dispnea, epistassi, disfonia | |
| Comune | Dolore orofaringeo, rinorrea | |
| Non comune | Dispnea, epistassi, disfonia, dolore orofaringeo | |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Molto comune | Diarrea (1), stomatite, dolore addominale, dolore epigastrico | Diarrea (1), stomatite |
| Comune | Rettorragia, fistola (1), stomatite aftosa, emorroidi, proctalgia, mal di denti | Dolore addominale, dolore epigastrico |
| Non comune | Perforazione gastrointestinale (1) | Perforazione gastrointestinale (1), rettorragia, fistola (1), stomatite aftosa, proctalgia |
| Patologie epatobiliari | ||
| Molto comune | Aumento delle AST (2), aumento delle ALT (2) | |
| Comune | Aumento delle AST (2), aumento delle ALT (2) | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Molto comune | Eritrodisestesia palmo-plantare | |
| Comune | Iperpigmentazione cutanea | Eritrodisestesia palmo-plantare |
| Non comune | Compromissione della cicatrizzazione della ferita (1) | Compromissione della cicatrizzazione della ferita (1) |
| Patologie renali e urinary | ||
| Molto comune | Proteinuria (1),(3), aumento Creatinina sierica | |
| Comune | Proteinuria (1),(3) | |
| Non comune | Sindrome nefrosica (1), microangiopatia trombotica (1) | Sindrome nefrosica (1), microangiopatia trombotica (1) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Molto comune | Stati astenici | astenia |
| Nota: sono state riferite reazioni avverse utilizzando il sistema MedDRA versione MEDDRA13.1 e le stesse sono state classificate sulla base dei criteri NCI CTC versione 3.0 | ||
| (1) Vedere “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” in questo paragrafo | ||
| (2) In base ai valori di laboratorio (percentuali calcolate su pazienti con valutazioni di laboratorio) | ||
| (3) Compilazione dei dati clinici e di laboratorio | ||
| (4) Non riferita nello studio MCRC; tuttavia, è stata riferita PRES nei pazienti di altri studi trattati con aflibercept come monoterapia e in combinazione con chemioterapie diverse da FOLFIRI | ||
Nello studio registrativo nel MCRC, anemia, nausea, vomito, stipsi, alopecia, aumento della fosfatasi alcalina e iperbilirubinemia si sono verificati in ≥ 20% dei pazienti. Queste reazioni erano comparabili nei due gruppi e la differenza tra i gruppi non superava l’incidenza ≥ 2% per il regime ZALTRAP/FOLFIRI.
Descrizione di alcune reazioni avverse
Emorragia
I pazienti trattati con ZALTRAP presentano un maggior rischio di emorragia, tra cui eventi emorragici severi e talvolta fatali. Nello studio registrativo nei pazienti affetti da MCRC, sono stati riferiti episodi di sanguinamento/emorragia (di tutti i gradi) nel 37,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al 19,0% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. La forma più comune riportata di emorragia era l’epistassi lieve (grado 1-2) nel 27,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI.
Emorragia di grado 3-4, tra cui emorragia gastrointestinale, ematuria ed emorragia post-procedurale è stata riferita nel 2,9% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto all’1,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. In altri studi, nei pazienti trattati con ZALTRAP si sono verificate emorragia intracranica severa ed emottisi/emorragia polmonare, inclusi eventi fatali (vedere paragrafo 4.4).
Perforazione gastrointestinale
Nei pazienti trattati con ZALTRAP sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, compresi degli eventi fatali. Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, sono stati riferiti episodi di perforazione gastrointestinale (di tutti i gradi) in 3 dei 611 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 dei 605 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. Perforazioni gastrointestinali di grado 3-4 si sono verificate in tutti e 3 i pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 2 dei pazienti (0,3%) trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III con controllo placebo (popolazioni affette da cancro del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di perforazione gastrointestinale (tutti i gradi) è stata dello 0,8% per i pazienti trattati con ZALTRAP e 0,3% per i pazienti trattati con placebo. Casi di perforazione gastrointestinale di grado 3-4 si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).
Formazione di fistole
Nei pazienti trattati con ZALTRAP si è verificata formazione di fistole sia in siti gastrointestinali che non gastrointestinali. Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, si è osservata la formazione di fistole (anali, enterovescicali, enterocutanee, colo vaginali, di siti intestinali) in 3 dei 611 pazienti (1,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 dei 605 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. La formazione di fistole gastrointestinali di grado 3 si è verificata in 2 pazienti trattati con ZALTRAP (0,3%) e in 1 paziente trattato con placebo (0,2%). Nei tre studi clinici di fase III con controllo placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di fistole (tutti i gradi) è stata dell’1,1% nei pazienti trattati con ZALTRAP e dello 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Fistole di grado 3-4 si sono verificate nello 0,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione
Nello studio registrativo condotto nei pazienti con MCRC si è osservata ipertensione (tutti i gradi) nel 41,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 10,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Si è riscontrato un maggior rischio di ipertensione di grado 3-4 (tra cui un caso di ipertensione essenziale) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI. Ipertensione di grado 3 (che ha richiesto la correzione della terapia antipertensiva esistente o il trattamento con più di un farmaco) è stata riferita nell’1,5% dei pazienti trattati con il regime a base di placebo/FOLFIRI e nel 19,1% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI. Ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) è stata riferita in 1 paziente (0,2%) trattato con ZALTRAP/FOLFIRI. Tra i pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI che hanno sviluppato ipertensione di grado 3-4, nel 54% l’insorgenza è avvenuta durante i primi due cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Eventi trombotici ed embolici
Eventi tromboembolici arteriosi
Nello studio registrativo nei pazienti affetti da MCRC, sono stati segnalati eventi tromboembolici arteriosi (tra cui attacco ischemico transitorio, eventi cerebrovascolari, angina pectoris, trombo intracardiaco, infarto miocardico, embolia arteriosa e colite ischemica) nel 2,6% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Perforazioni gastrointestinali di grado 3-4 si sono verificate in11 pazienti (1,8%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 pazienti (0,5%) trattati con placebo/ FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III con controllo placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di eventi tromboembolici arteriosi (tutti i gradi) è stata del 2,3% per i pazienti trattati con ZALTRAP e dell’1,7% per i pazienti trattati con placebo. Eventi tromboembolici arteriosi di grado 3-4 si sono verificati nell’1,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nell’1,0% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).
Eventi tromboembolici venosi
Gli eventi tromboembolici venosi (ETV) includono la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare. Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, si sono verificati eventi tromboembolici venosi nel 9,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 7,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Eventi tromboembolici venosi di grado 3-4 si sono verificati nel 7,9% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 6,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Embolia polmonare si è verificata nel 4,6% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 3,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III con controllo placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di eventi tromboembolici venosi (tutti i gradi) è stata del 7,1% per i pazienti trattati con ZALTRAP e del 7,1% per i pazienti trattati con placebo.
Proteinuria
Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, è stata riportata proteinuria (confermata da dati clinici e di laboratorio) nel 62,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al 40,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Proteinuria di grado 3-4 si è verificata nel 7,9% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,2% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Sindrome nefrosica si è verificata in 2 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. A un paziente trattato con ZALTRAP/FOLFIRI che presentava proteinuria e ipertensione è stata diagnosticata microangiopatia trombotica (MAT). Nei tre studi clinici di fase III con controllo placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di sindrome nefrosica è stata dello 0,5% per i pazienti trattati con ZALTRAP e dello 0,1% per i pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).
Neutropenia e complicazioni neutropeniche
Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, è stata riferita neutropenia (tutti i gradi) nel 67,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 56,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Neutropenia di grado 3-4 è stata osservata nel 36,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 29,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. La complicanza neutropenica di grado 3-4 più comune è stata la comparsa di neutropenia febbrile nel 4,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto all’1,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Infezione/sepsi neutropenica di grado 3-4 si è verificata nell’1,5% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,2% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni
Nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI si sono verificate infezioni con maggiore frequenza (46,2%, tutti i gradi; 12,3%, grado 3-4) rispetto ai pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (32,7%, tutti i gradi; 6,9%, grado 3-4); tra di esse: infezione delle vie urinarie, infezione del tratto respiratorio superiore, nasofaringite, polmonite, infezione del sito del catetere e infezione dentali.
Diarrea e disidratazione
Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, è stata riferita diarrea (tutti i gradi) nel 69,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 56,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Si è osservata disidratazione (tutti i gradi) nel 9,0% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 3,0% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Diarrea di grado 3-4 è stata osservata nel 19,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Disidratazione di grado 3-4 è stata registrata nel 4,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto all’1,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni di ipersensibilità
Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, si sono verificate reazioni di ipersensibilità grave nello 0,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4).
Complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite
Il trattamento con ZALTRAP è associato a potenziali complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (deiscenza della ferita, perdita sul sito di anastomosi). Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC si sono osservate complicanze in 3 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 5 pazienti (0,8%) trattati con placebo/FOLFIRI. Complicanze di grado 3 sono state riferite in 2 pazienti (0,3%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in nessuno dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III con controllo placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (tutti i gradi) è stata dello 0,5% per i pazienti trattati con ZALTRAP e 0,4% per i pazienti trattati con placebo. Complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (di grado 3-4) si sono verificate nello 0,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP e in nessuno dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
Nello studio registrativo di fase III nei pazienti con MCRC non è stata riferita PRES. In altri studi, è stata riferita PRES nei pazienti trattati con ZALTRAP sia in monoterapia (0,5%) che in combinazione con altre chemioterapie (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse aggiuntive e anomalie di laboratorio verificatisi con una differenza di incidenza ≥ 5% (tutti i gradi) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto a placebo/FOLFIRI
Le seguenti reazioni avverse e anomalie di laboratorio sono state riferite con una differenza ≥ 5% (tutti i gradi) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto a placebo/FOLFIRI (in ordine di frequenza decrescente): leucopenia (78,3% vs 72,4% tutti i gradi; 15,6% vs 12,2% gradi 3-4), aumento delle AST (57,5% vs 50,2% tutti i gradi; 3,1% vs 1,7% gradi 3-4), stomatite (50,1% vs 32,9% tutti i gradi; 12,8% vs 4,6% gradi 3-4), spossatezza (47,8% vs 39,0% tutti i gradi; 12,6% vs 7,8% grado 3-4), trombocitopenia (47,4% vs 33,8% tutti i gradi; 3,3% vs 1,7% gradi 3-4), aumento delle ALT (47,3% vs 37,1% tutti i gradi; 2,7% vs 2,2% gradi 3-4), anoressia (31,9% vs 23,8% tutti i gradi; 3,4% vs 1,8% grado 3-4), calo ponderale (31,9% vs 14,4% tutti i gradi; 2,6% vs 0,8% gradi 3-4), disfonia (25,4% vs 3,3% tutti i gradi; 0,5% vs 0 gradi 3-4), cefalea (22,3% vs 8,8% tutti i gradi; 1,6% vs 0,3% gradi 3-4), astenia (18,3% vs 13,2% tutti i gradi; 5,1% vs 3,0% gradi 3-4), eritrodisestesia palmo-plantare (11,0%vs 4,3% tutti i gradi; 2,8% vs 0,5% gradi 3-4) e iperpigmentazione cutanea (8,2% vs 2,8% tutti i gradi; 0 vs 0 gradi 3-4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza nei pazienti pediatrici non è stata valutata.
Altre popolazioni speciali
Persone Anziane
Dei 611 pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI nello studio registrativo nei pazienti affetti da MCRC, 172 (28,2%) avevano un’età≥ 65 e < 75 anni e 33 (5,4%) avevano un’età ≥ 75 anni. Le persone anziane (≥ 65 anni) hanno maggiore probabilità di avere reazioni avverse. L’incidenza di diarrea, capogiro, astenia, calo ponderale e disidratazione è risultata maggiore del 5% nelle persone anziane rispetto ai pazienti più giovani. Le persone anziane devono essere attentamente monitorate per lo sviluppo di diarrea e potenziale disidratazione (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Nei pazienti trattati con ZALTRAP, con compromissione renale lieve al basale le reazioni avverse nei tre studi clinici di fase III, con controllo placebo (N=352) sono risultate comparabili con quelle riportate nei pazienti senza compromissione renale (N=642). Con ZALTRAP è stato trattato un numero limitato di pazienti con compromissione renale moderata/grave al basale (N=49). In questi pazienti, gli eventi non renali sono risultati generalmente comparabili a quelli riportati nei pazienti senza compromissione renale, tranne la disidratazione (tutti i gradi) che si è verificata con incidenza superiore al 10%.
Immunogenicità
Come per tutte le proteine con attività terapeutica, ZALTRAP presenta un rischio potenziale di immunogenicità.
Nel complesso, in tutti gli studi di oncologia clinica, sia nei pazienti trattati con placebo che in quelli trattati con ZALTRAP è stata osservata un’incidenza simile di risposte anticorpali anti-farmaco a basso titolo (rispetto al basale) nei test ADA (rispettivamente 3,3% e 3,8%). In nessun paziente sono state individuate risposte anticorpali ad alto titolo all’aflibercept. Diciassette (17) pazienti trattati con ZALTRAP (1,6 %) e due (2) pazienti trattati con placebo (0,2%) sono risultati positivi anche al test sugli anticorpi neutralizzanti. Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, sono state osservate risposte positive al test ADA a livelli superiori nei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)] rispetto al regime ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. Inoltre nello studio registrativo nei pazienti con MCRC è stato rilevato un numero maggiore di risultati positivi al test per gli anticori neutralizzanti nei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] rispetto a quelli trattati con ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Nei pazienti risultati positivi ai test di immunogenicità non è stato osservato alcun impatto sul profilo farmacocinetico di aflibercept.
In base ai risultati simili ottenuti con il test ADA nei pazienti trattati con placebo e in quelli trattati con ZALTRAP, è probabile che l’incidenza effettiva dell’immunogenicità di ZALTRAP sia sovrastimata.
I dati di immunogenicità sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata della positività anticorpale nel test può essere influenzata da numerosi fattori come la gestione del campione, il momento della raccolta dei campioni, concomitanti prodotti medicinali e patologie sottostanti. Per questi motivi, il confronto tra l’incidenza degli anticorpi a ZALTRAP e l’incidenza degli anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Zaltrap 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: avvertenze per l’uso
Emorragia
Nei pazienti trattati con aflibercept è stato riportato un incremento del rischio di emorragia, tra cui eventi emorragici gravi e talvolta fatali (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per individuare l’insorgenza di segni e sintomi di emorragia gastrointestinale e altre forme di emorragia grave. Aflibercept non deve essere somministrato a pazienti con emorragia grave (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI è stata osservata trombocitopenia. Si raccomanda il monitoraggio della conta completa delle cellule del sangue (CBC), comprese le piastrine, al basale, prima dell’inizio di ogni ciclo di aflibercept e quando clinicamente necessario. La somministrazione di ZALTRAP/FOLFIRI deve essere sospesa in attesa che la conta piastrinica sia ?75 x 109/l (vedere paragrafo 4.2).
Perforazione gastrointestinale
In pazienti trattati con aflibercept sono stati documentati casi di perforazione gastrointestinale, inclusi degli eventi fatali (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di perforazione gastrointestinale e in caso di perforazione gastrointestinale il trattamento con aflibercept deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2).
Formazione di fistole
In pazienti trattati con aflibercept si è verificata formazione di fistole in siti sia gastrointestinali sia non gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8).
Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano fistole (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI è stato osservato un incremento del rischio di ipertensione di grado 3-4 (tra cui un caso di ipertensione essenziale) (vedere paragrafo 4.8).
5
L’ipertensione preesistente deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare il trattamento con aflibercept. Se l’ipertensione non può essere adeguatamente controllata, non deve essere iniziato il trattamento con aflibercept. Durante il trattamento con aflibercept si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa ogni due settimane e prima di ogni somministrazione, o come clinicamente indicato. In caso di ipertensione durante il trattamento con aflibercept, la pressione arteriosa deve essere controllata con una adeguata terapia antipertensiva e deve essere monitorata regolarmente.
Nel caso di ipertensione ricorrente clinicamente significativa o severa, nonostante un trattamento ottimale, aflibercept deve essere sospeso fino alla normalizzazione dei valori pressori e la dose di aflibercept deve essere ridotta a 2 mg/kg per i cicli successivi. La somministrazione di aflibercept deve essere interrotta definitivamente qualora l’ipertensione non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva appropriata o una riduzione della dose di aflibercept, o nel caso dovesse verificarsi una crisi ipertensiva o un’encefalopatia ipertensiva (vedere paragrafo 4.2).
L’ipertensione può esacerbare una cardiopatia sottostante. Deve essere prestata cautela quando si trattano con ZALTRAP pazienti con una anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa come coronaropatia o insufficienza cardiaca congestizia. Non devono essere trattati con ZALTRAP pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV.
Insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione
In pazienti trattati con ZALTRAP sono stati riportati insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione.
Devono essere tenute in considerazione le valutazioni al basale e periodiche della funzione ventricolare sinistra mentre il paziente riceve Zaltrap.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione. Interrompere ZALTRAP nei pazienti in cui si verificano insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione.
Eventi trombotici ed embolici
Eventi tromboembolici arteriosi (TEA)
In pazienti trattati con aflibercept sono stati osservati TEA (tra cui attacco ischemico transitorio, eventi cerebrovascolari, angina pectoris, trombosi intracardiaca, infarto miocardico, embolia arteriosa e colite ischemica) (vedere paragrafo 4.8).
Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che manifestano un evento tromboembolico arterioso (vedere paragrafo 4.2).
Eventi tromboembolici venosi (TEV)
Nei pazienti trattati con aflibercept sono stati riferiti eventi tromboembolici venosi, tra cui trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (raramente fatale) (vedere paragrafo 4.8).
La somministrazione di ZALTRAP deve essere interrotta nei pazienti che manifestano eventi tromboembolici che mettono in pericolo la vita (grado 4) (tra cui embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con TVP di grado 3 devono essere trattati con anticoagulanti come da indicazione clinica e la terapia con aflibercept deve essere continuata. In caso di recidiva, nonostante un’adeguata terapia anticoagulante, il trattamento con aflibercept deve essere interrotto. E’ necessario monitorare attentamente i pazienti che manifestano eventi tromboembolici di grado 3, o inferiore.
Proteinuria
Nei pazienti trattati con aflibercept sono stati osservati proteinuria grave, sindrome nefrosica e microangiopatia trombotica (MAT) (vedere paragrafo 4.8).
La proteinuria deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di aflibercept, per controllarne un eventuale sviluppo o peggioramento, mediante analisi delle urine con strisce reattive e/o tramite la determinazione nelle urine del rapporto proteine/creatinina (UPCR). I pazienti con un valore di proteinuria misurata mediante strisce reattive ? 2 + o con un UPCR > 1 o con un rapporto proteine/creatinina (PCR) > 100 mg/mmol devono effettuare la raccolta delle urine nelle 24 ore.
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La somministrazione di aflibercept deve essere sospesa in caso di proteinuria nelle 24 ore ? 2 grammi e ripresa quando il valore torna < 2 grammi nelle 24 ore. In caso di recidiva, la somministrazione di aflibercept deve essere sospesa in attesa che il valore torni < 2 grammi nelle 24 ore e successivamente la dose deve essere ridotta a 2 mg/kg. Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica o MAT (vedere paragrafo 4.2).
Neutropenia e complicanze neutropeniche
Nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI è stata osservata una maggiore incidenza di complicazioni neutropeniche (neutropenia febbrile e infezione neutropenica) (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda il monitoraggio della conta completa delle cellule del sangue (CBC), con conta differenziale, al basale e prima dell’inizio di ogni ciclo di aflibercept. La somministrazione di ZALTRAP/FOLFIRI deve essere ritardata in attesa che la conta dei neutrofili sia ?1,5 x 109/l (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che presentano un maggior rischio di complicanze neutropeniche può essere considerato l’uso terapeutico di G-CSF alla prima comparsa di neutropenia di grado ? 3 e come profilassi secondaria.
Diarrea e disidratazione
Nei pazienti trattati con un ZALTRAP/FOLFIRI è stata osservata una maggiore incidenza di diarrea grave (vedere paragrafo 4.8).
Deve essere istituita una modifica della dose di FOLFIRI (vedere paragrafo 4.2), assunzione di medicinali antidiarroici e reidratazione al bisogno.
Reazioni di ipersensibilità
Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, sono state riportate reazioni di ipersensibilità severe nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.8).
La somministrazione di aflibercept deve essere interrotta in caso di reazione di ipersensibilità severa (compresi broncospasmo, dispnea, angioedema e anafilassi) e devono essere adottate le appropriate misure mediche (vedere paragrafo 4.2).
In caso di reazione di ipersensibilità a ZALTRAP, da lieve a moderata (tra cui vampate, eruzioni cutanee, orticaria e prurito), la somministrazione di aflibercept deve essere temporaneamente sospesa, in attesa che la reazione si risolva. In base all’indicazione clinica, è possibile iniziare un trattamento con corticosteroidi e/o antistaminici. Per cicli successivi può essere considerato il pretrattamento con corticosteroidi e/o antistaminici (vedere paragrafo 4.2). Deve essere prestata cautela quando si ritrattano pazienti con precedenti reazioni di ipersensibilità in quanto in alcuni pazienti si è osservato il ripetersi di reazioni di ipersensibilità nonostante la premedicazione, incluso l’utilizzo di corticosteroidi.
Compromissione nel processo di cicatrizzazione delle ferite
In modelli animali è stato osservato che aflibercept pregiudica la cicatrizzazione delle ferite (vedere paragrafo 5.3).
Il trattamento con aflibercept è potenzialmente associato ad un’alterazione del processo di guarigione delle ferite (deiscenza della ferita, perdita dal sito di anastomosi) (vedere paragrafo 4.8).
Aflibercept deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento di chirurgia elettiva.
Si raccomanda di non iniziare il trattamento con aflibercept prima che siano trascorse almeno 4 settimane dopo un intervento di chirurgia maggiore e prima che la ferita chirurgica sia completamente guarita. Per gli interventi minori come il posizionamento di un accesso venoso centrale, la biopsia, e l’estrazione di un dente, la somministrazione di aflibercept può essere iniziata/ ripresa quando la ferita chirurgica è completamente guarita. La somministrazione di aflibercept deve essere interrotta nei
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pazienti con compromissione nel processo di cicatrizzazione della ferita che necessitino di un intervento medico (vedere paragrafo 4.2).
Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ – osteonecrosis of the jaw).
Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) sono stati riportati in pazienti con tumore trattati con Zaltrap, molti dei quali avevano ricevuto un trattamento precedente o concomitante con bifosfonati per via endovenosa, per i quali l’osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) costituisce un rischio identificato. Deve essere prestata cautela quando Zaltrap e bifosfonati sono somministrati per via endovenosa in concomitanza o in sequenza.
Anche le procedure odontoiatriche invasive costituiscono un fattore di rischio identificato. Va considerata la possibilità di effettuare una visita odontoiatrica e di appropriate procedure odontoiatriche preventive prima di iniziare il trattamento con Zaltrap. Nei pazienti trattati con Zaltrap che hanno precedentemente ricevuto, o stanno ricevendo, bifosfonati per via endovenosa, devono essere evitate, se possibile, procedure odontoiatriche invasive (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
Nello studio registrativo di fase III nei pazienti con MCRC non è stata riferita PRES. In altri studi nei pazienti trattati con aflibercept in monoterapia e in combinazione con altre chemioterapie, è stata osservata PRES (vedere paragrafo 4.8).
La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile può presentarsi con stato mentale alterato, convulsioni, nausea, vomito, cefalea o disturbi della vista. La diagnosi di PRES è confermata tramite risonanza magnetica del cervello.
Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano PRES (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
Gli anziani, con età ? 65 anni, presentano un maggior rischio di diarrea, vertigine, astenia, perdita di peso e disidratazione. Si raccomanda un monitoraggio attento al fine di individuare e trattare rapidamente i segni e i sintomi di diarrea e disidratazione e ridurre al minimo il rischio potenziale (vedere paragrafo 4.8).
Sono disponibili dati molti limitati sul trattamento con aflibercept di pazienti con insufficienza renale severa. Non è necessario l’aggiustamento della dose di aflibercept (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.2).
Performance status e comorbilità
I pazienti con performance status ECOG ? 2 o con comorbilità significative possono essere a maggior rischio di esito clinico infausto e devono essere attentamente monitorati per rilevare un deterioramento clinico precoce.
Uso intravitreo off-label
ZALTRAP è una soluzione iperosmotica, non formulata per essere compatibile con l’ambiente intraoculare. ZALTRAP non deve essere somministrato sotto forma di iniezione intravitreale (vedere paragrafo 4.3).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco