Liladros
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Liladros: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Liladros3 mg/0,02 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di drospirenone e 0,02 mg di etinilestradiolo. Eccipienti con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 48,53 mg di lattosio monoidrato e 0,070 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
Compressa bianca o quasi bianca, rotonda,biconvessa rivestita con film del diametro di circa 6 mm. Su unlato è incisa la scritta: “G73”, sull’altrolato non riporta incisioni.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Contraccezione orale
La decisione di prescrivere Liladros deve prendere in considerazione i fattori di rischio attuali della singola donna, in particolare quelli relativi alle tromboembolie venose (TEV) e il confronto tra il rischio di TEV associato a Liladros e quello associato ad altri contraccettivi ormonali combinati COC,vedere paragrafi 4.3 e 4.4.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Come prendere Liladros
Le compresse devono essere assunte tutti i giorni circa alla stessa ora, se necessario con un poco di liquido, secondo l’ordine indicato sulla confezione del blister. Una compressa deve essere presa quotidianamente per
21 giorni consecutivi. Ogni successiva confezione verrà iniziata dopo un intervallo di 7 giornisenza compresse, durante il quale di solito si verifica il sanguinamento da sospensione. Questo inizia di norma durante il secondo o terzo giorno dopo l’ultima compressa ed è possibile che non sia cessato prima che venga iniziata la successiva confezione.
Come iniziare l’assunzione di Liladros
Nessun uso precedente di un contraccettivo ormonale (durante l’ultimo mese).
L’assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale della donna (cioè il primo giorno della sua mestruazione).
Passaggio da un metodo contraccettivo ormonale combinato (contraccettivo orale combinato), anello vaginale o cerotto trans-dermico.
La paziente deve iniziare ad assumere Liladrospreferibilmente il giorno dopo aver preso l’ultima
compressa attiva (l’ultima compressa contenente le sostanze attive) del suo contraccettivo ormonalecombinato precedente, ma al più tardi il giorno seguente il normale intervallo libero da trattamento ormonale o con placebo al suo precedente metodo contraccettivo. Qualora sia stato utilizzato un anello vaginale o un cerotto trans-dermico, la paziente dovrà cominciare ad usare Liladros preferibilmente il giorno della rimozione, ma al più tardi quando sarebbe avvenuta la successiva applicazione.
Passaggio da un metodo contraccettivo basato unicamente sul progesterone (pillola contenente solo progesterone, iniezione, impianto) o da un dispositivo intrauterino rilasciante progesterone (IUS)
La paziente può effettuare il cambiamento dalla pillola contenente solo progesterone in
qualsiasimomento (da un impianto o da uno IUS nel giorno stesso della rimozione, da un contraccettivo iniettabile nel giorno in cui sarebbe stata eseguita la successiva iniezione) ma in tutti questi casi dovrà essere avvisata di utilizzare un metodo di barriera aggiuntivo per i primi 7 giorni di assunzione delle compresse.
Dopo un aborto avvenuto nel primo trimestre
La paziente può iniziare la terapia immediatamente. Nel farlo, non è necessario che adotti misure anticoncezionali aggiuntive.
Dopo aver partorito od aver subito un aborto nel secondo trimestre
Le pazienti debbono essere avvisate di iniziare in un periodo compreso fra 21 e 28 giorni dopo il parto o l’aborto avvenuto nel secondo trimestre. Qualora inizi più tardi, dovrà essere avvisata di usare un metodo di barriera aggiuntivo per i primi 7 giorni. Comunque, se avesse già avuto rapporti sessuali, una gravidanza dovrà essere esclusa prima dell’effettivo inizio dell’uso del contraccettivo ormonaledi associazione oppure la paziente dovrà attendere il suo primo ciclo mestruale.
Per donne che allattano al seno vedere paragrafo 4.6.
Gestione della dimenticanza delle compresse
Se il ritardo nell’assunzione della compressa è inferiore alle 12 ore, la protezione anticoncezionale non viene ridotta. La paziente dovrà prendere la compressa non appena se ne ricorda e prenderà le compresse successive alla solita ora.
Se il ritardo nell’assunzione della compressa è superiore alle 12 ore, la protezione anticoncezionale potrà risultare ridotta. Il comportamento da adottare nel caso della dimenticanza delle compresse può seguire le seguenti due regole fondamentali:
l’assunzione delle compresse non deve essere mai interrotta per più di 7 giorni
un’assunzione ininterrotta delle compresse pari a 7 giorni è richiesta per ottenere una soppressione adeguata dell’asse ipotalamico-ipofisario-ovarico.
In accordo con quanto sopra, nella pratica giornaliera si può consigliare quanto segue:
Settimana 1
La paziente prenderà l’ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l’assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. In aggiunta, dovrà usare un metodo di barriera come il profilattico per i seguenti 7 giorni. Se c’è stato un rapporto nei precedenti 7 giorni, la possibilità di una gravidanza dovrà essere presa in considerazione. Più numerose sono le compresse dimenticate e più sono vicine all’intervallo senza compressa, tanto maggiore è il rischio di gravidanza.
Settimana 2
La paziente prenderà l’ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l’assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. A condizione che la paziente abbia assunto le sue compresse correttamente nei 7 giorni precedenti alla prima compressa dimenticata, non vi è alcuna necessità di utilizzare precauzioni anticoncezionali aggiuntive. Comunque, se si fosse dimenticata di più di una compressa, sarà necessario consigliarla di adottare delle precauzioni aggiuntive per 7 giorni.
Settimana 3
Il rischio di ridottaaffidabilità è prossimo a causa dell’imminente intervallo di 7 giorni senza compresse. Comunque, modificando il programma di assunzione delle compresse, la riduzione della protezione contraccettiva può essere ancora prevenuta. Pertanto, attenendosi a una delle due opzioni che seguono non è necessario ricorrere a precauzioni contraccettive supplementari, purché la donna abbia assunto correttamente tutte le compresse nei 7 giorni precedenti la prima compressa dimenticata. Se cosi non fosse, dovrà seguire la prima di queste due opzioni e adottare ulteriori precauzioni anche per i successivi 7 giorni.
La paziente dovrà prendere l’ultima compressa dimenticata non appena se lo ricorda, anche se ciò comporterà l’assunzione contemporanea di due compresse. Continuerà poi a prendere le compresse alla solita ora. La successiva confezione blister dovrà essere iniziata non appena termina quella in uso, cioè senza intervallo tra le confezioni. È improbabile che la paziente abbia una mestruazione da sospensione prima del completamento della seconda confezione, ma potrebbe accusare la comparsa di qualche macchia di sangue (spotting) o di sanguinamento da perdita di controllo nei giorni di assunzione delle compresse.
È anche possibile consigliare alla paziente di sospendere l’assunzione delle compresse dell’attuale confezione blister. Essa dovrà poi avere un intervallo senza compresse fino a 7 giorni, compresi i giorni in cui si è dimenticata delle compresse, e in seguito dovrà continuare con la successiva confezione blister.
Se la paziente ha saltato delle compresse e successivamente non accusa sanguinamento da sospensione durante il primo intervallo senza compresse la possibilità di una gravidanza dovrà essere presa in considerazione.
Avvertenze in caso di disturbi gastro-intestinali
In caso di disturbi gastro-intestinali gravi (es. vomito o diarrea), l’assorbimento potrebbe non essere completo e dovranno essere adottate misure anticoncezionali aggiuntive.
Se il vomito si manifesta entro 3-4 ore dopo l’assunzione di una compressa attiva, una nuova compressa (sostituzione) dovrà essere presa il prima possibile. La nuova compressa dovrebbe essere ingerita se possibile entro 12 ore dal consueto momento dell’assunzione del farmaco. Se sono trascorse più di 12 ore, risulta applicabile l’avvertenza riguardante le compresse dimenticate, cosi come comunicata nelparagrafo 4.2 “Gestione della dimenticanza delle compresse”. Se la paziente non desidera cambiare il suo normale programma di assunzione delle compresse, dovrà prendere la/le compressa/e extra da un’altra confezione blister.
Come rimandare un sanguinamento da sospensione
Per ritardare una mestruazione la paziente dovrà continuare con un’altra confezione blister di Liladrosevitando l’intervallo senza compresse. Questa estensione può essere protratta a piacere fino all’utilizzazione completa della seconda confezione. Durante l’estensione la paziente potrà accusare sanguinamento da perdita di controllo o la comparsa di macchie di sangue (spotting). La regolare assunzione di Liladros verrà poi ripresa dopo il consueto intervallo di 7 giorni senza compresse.
Per spostare le mestruazioni ad un altro giorno della settimana diverso da quello a cui la paziente è abituata secondo il suo attuale programma, le si può consigliare di accorciare il suo imminente intervallo senza compresse di quanti giorni desidera. Più breve sarà l’intervallo, più alta la probabilità che essa non abbia un sanguinamento da sospensione ma che invece accusi sanguinamento da perdita di controllo e la comparsa di
macchie di sangue (spotting) durante la confezione successiva (proprio come quando si ritarda una mestruazione).
Modo di somministrazione Uso orale.
04.3 Controindicazioni
I contraccettivi ormonali combinati non devono essere usati quando sia presente una qualsiasi delle condizioni elencate di seguito. Qualora una di queste condizioni si manifesti per la prima volta durante l’utilizzo del contraccettivo ormonale, il prodotto dovrà essere immediatamente sospeso.
Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)
Tromboembolia venosa – TEV in corso (con assunzione di anticoagulanti)o pregressa (ad es. trombosi venosa profonda [TVP]o embolia polmonare [EP]).
Predisposizione ereditaria nota o acquisita alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S
Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere paragrafo 4.4)
o Rischio elevato di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).
Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)
Tromboembolia arteriosa – tromboembolia arteriosa in corsoo pregressa (ad es. infarto miocardico) o condizioni prodromiche (ad es. angina pectoris).
o Malattiacerebrovascolare – ictus in corso o pregresso o condizioni prodromiche (ad es. attacco ischemico transitorio (transientischaemicattack, TIA)).
Predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante).
Storia di emicrania con sintomi neurologici focali.
o Rischio elevato di tromboembolia arteriosadovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4) o alla presenza di un fattore di rischio grave come:
diabete mellito con sintomi vascolari
ipertensione severa
dislipoproteinemia grave.
Grave patologia epatica in atto o in anamnesi fino a che i valori degli esami di funzionalità epatica non siano rientrati nella norma.
Grave insufficienza renale o insufficienza renale acuta.
Tumori epatici (benigni o maligni) in atto o in anamnesi.
Neoplasie sostenute da steroidi sessuali accertate o sospette (es. degli organi genitali o del seno).
Perdite ematiche vaginali prive di diagnosi.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
e
Nel caso in cui fosse presente una delle condizioni o fattori di rischio menzionati sotto, l’idoneità di Liladros deve essere discussa con la donna.
Incaso di peggioramento o di prima comparsa di uno qualsiasi di questi fattori di rischio o di queste condizioni, deve essere consigliato alla donnadirivolgersi al propriomedicoper determinare se l’uso di Liladros debba essere interrotto.
In caso di TEV o TEA sospetta o accertata, l’uso del contraccettivo ormonalecombinato deve essere interrotto. Nel caso in cui venga iniziata un terapia anticoagulante, deve essere intrapresa un’adeguata contraccezione alternativa a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarine).
Disturbi di circolazione
Rischio di tromboembolia venosa (TEV)
L’uso di qualsiasi contraccettivo ormonalecombinato (COC) determina un aumento del rischio di tromboembolia venosa (VTE) rispetto al non uso. I prodotti che contengono levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TEV. Il rischio associato agli altri prodotti come Liladros può essere anche doppio. La decisione di usare un prodotto diverso da quelli associati a un rischio di TEV più basso deve essere presa solo dopo aver discusso con la donna per assicurarsi che essa comprenda il rischio di TEV associato a Liladros, il modo in cui i suoi attuali fattori di rischio influenzano tale rischio e il fatto che il rischio che sviluppi una TEV è più alto nel primo anno di utilizzo. Vi sono anche alcune evidenze che il rischio aumenti quando l’assunzione di un COCviene ripresa dopo una pausa di 4 o più settimane.
Circa 2 donne su 10.000 che non usano un COC e che non sono in gravidanza, svilupperanno una TEV in un periodo di un anno. In una singola donna, però, il rischio può essere molto superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).
Si stimal che su 10.000 donne che usano un COC contenente drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TEV in un anno; questo dato si confronta con circa 62 donne che usano un COC contenente levonorgestrel.
In entrambi i casi, il numero di TEV all’anno è inferiore al numero previsto in gravidanza o nel periodo post- parto.
La TEV può essere fatale nell’1-2% dei casi.
Numero di eventi di TEV per 10.000 donne in un anno
1Queste incidenze sono state stimate dalla totalità dei dati di studi epidemiologici, usando i rischi relativi dei diversi prodotti rispetto ai COC contenenti levonorgestrel
2Punto medio dell’intervallo 5-7 per 10.000 donne/anno, basato su un rischio relativo di circa 2,3-3,6 dei COC contenenti levonorgestrel rispetto al non uso.
Numero di eventi di TEV
Nessun utilizzo di COC (2 eventi)
COC contenenti levonorgestrel (5-7 eventi)
COC contenenti drospirenone (9-12 eventi)
Fattori di rischio di TEV
Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che usano COC può aumentare sostanzialmente se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi, specialmente se tali fattori di rischio sono più di uno (vedere la tabella).
Liladros è controindicato se una donna presenta diversi fattori di rischio che aumentano il suo rischio di trombosi venosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale di TEV. Se si ritiene che il rapporto tra benefici e rischi è considerato negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).
Tabella: Fattori di rischio per TEV
| Fattore di rischio | Commento |
|---|---|
| Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m²) |
Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante da considerare se sono presenti anche altri fattori di rischio. |
|
Immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici maggiori, interventi chirurgici di qualsiasi tipo a gambe e pelvi, neurochirurgia o trauma maggiore Nota: l’immobilizzazione temporanea, inclusi i viaggi in aereo di durata >4 ore, |
In queste situazioni è consigliabile interrompere l’uso del cerotto/della pillola/dell’anello (in caso di interventi elettivi almeno quattro settimane prima) e non riavviarlo fino a due settimane dopo la ripresa completa della mobilità. Per evitare gravidanze indesiderate si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Se Liladros non è stato interrotto prima, deve essere preso in considerazione un trattamento antitrombotico. |
|
può anche essere un fattore di rischio di TEV, specialmente in donne con altri fattori di rischio |
|
|---|---|
|
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia venosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei 50 anni). |
Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC. |
| Altre condizioni mediche associate a TEV |
Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitica uremica, malattie intestinali infiammatorie croniche (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme. |
| Età avanzata | In particolare al di sopra dei 35 anni |
Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nell’esordio e nella progressione della trombosi venosa.
Il maggior rischio di tromboembolia in gravidanza, in particolare nel periodo di 6 settimane del puerperio, deve essere preso in considerazione (per informazioni su “Fertilità, gravidanza e allattamento” vedere paragrafo 4.6).
Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)
Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, alle donne deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente a un medico e di informarlo che stanno assumendo un COC.
I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:
gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba;
dolore o sensibilità alla gamba che può essere avvertito solo in piedi o camminando;
maggiore sensazione di calore nella gamba colpita; pelle della gamba arrossata o scolorita.
I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:
comparsa improvvisa e inspiegata di mancanza di respiro e di respirazione accelerata;
tosse improvvisa che può essere associata a emottisi;
dolore acuto al torace;
stordimento grave o capogiri;
battito cardiaco accelerato o irregolare.
Alcuni di questi sintomi (come “mancanza di respiro” e “tosse”) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).
Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore o colorazione blu pallida di un’estremità.
Se l’occlusione ha luogo nell’occhio i sintomi possono variare da offuscamento indolore della vista fino a perdita della vista. Talvolta la perdita della vista avviene quasi immediatamente.
Rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)
Studi epidemiologici hanno associato l’uso dei COC a un aumento del rischio di tromboembolie arteriose (infarto miocardico) o di incidenti cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono essere fatali.
Fattori di rischio di TEA
Il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di un ictus cerebrovascolare nelle donne che utilizzano COC aumenta in presenza di fattori di rischio (vedere la tabella). Liladros è controindicato se una donna presenta un fattore di rischio grave o più fattori di rischio di TEA che aumentano il suo rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo 4.3). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, è possibile che
l’aumento del rischio sia maggiore della somma dei singoli fattori; in questo caso deve essere considerato il suo rischio totale. Se si ritiene che il rapporto rischi-benefici sia negativo, non si deve prescrivere un COC (vedere paragrafo 4.3).
Tabella: Fattori di rischio di TEA
| Fattore di rischio | Commento |
|---|---|
| Età avanzata | In particolare al di sopra dei 35 anni |
| Fumo |
Alle donne deve essere consigliato di non fumare se desiderano usare un COC. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare deve essere fortemente consigliato l’uso di un metodo contraccettivo diverso. |
| Ipertensione | |
| Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m2) |
Il rischio aumenta considerevolmente all’aumentare dell’IMC. Particolarmente importante nelle donne con altri fattori di rischio. |
|
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in un fratello o un genitore, specialmente in età relativamente giovane, cioè prima dei
50 anni). |
Se si sospetta una predisposizione ereditaria, la donna deve essere inviata a uno specialista per un parere prima di decidere l’assunzione di qualsiasi COC. |
| Emicrania |
Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso di COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può rappresentare un motivo di interruzione immediata. |
| Altre condizioni mediche associate ad eventi vascolari avversi |
Diabete mellito, iperomocisteinemia, cardiopatia valvolare e fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico. |
Sintomi di TEA
Nel caso si presentassero sintomi di questo tipo, le donne devono rivolgersi immediatamente a un operatore sanitario e informarlo che stanno assumendo un COC.
I sintomi di ictuscerebrovascolare possono includere:
intorpidimento o debolezza improvvisa del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;
improvvisa difficoltà a camminare, capogiri, perdita dell’equilibrio o della coordinazione;
improvvisa confusione, difficoltà di elocuzione o di comprensione;
improvvisa difficoltà a vedere con uno o con entrambi gli occhi;
improvvisa emicrania, grave o prolungata, senza causa nota;
perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.
–
Sintomi temporanei suggeriscono che si tratti di un attacco ischemico transitorio (TIA).
I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:
dolore, fastidio, pressione, pesantezza, sensazione di schiacciamento o di pienezza al torace, a un braccio o sotto lo sterno;
fastidio che si irradia a schiena, mascella, gola, braccia, stomaco;
sensazione di pienezza, indigestione o soffocamento;
sudorazione, nausea, vomito o capogiri;
estrema debolezza, ansia o mancanza di respiro;
battiti cardiaci accelerati o irregolari.
– Tumori
Un rischio maggiore di sviluppare una neoplasia del collo dell’utero da parte di chi utilizza da molto tempo i contraccettivi ormonali combinati (> 5 anni) è stato segnalato in alcuni studi epidemiologici, ma continua la controversia in merito a quanto questo dato possa invece essere riferito agli effetti confondenti del comportamento sessuale e ad altri fattori, quali il papilloma virus umano (HPV).
Una meta-analisi tratta da 54 studi epidemiologici ha riportato che esiste un lieve incremento del rischio relativo (RR = 1.24) di subire una diagnosi di carcinoma mammario in donne che normalmente usano i contraccettivi ormonali combinati. L’aumento del rischio scompare gradualmente durante il corso dei 10 anni successivi all’interruzione dell’uso del contraccettivo ormonale. Dato che il carcinoma del seno è un evento raro in donne al di sotto dei 40 anni di età, il sovra-numero delle diagnosi di carcinoma del seno nelle utilizzatrici di contraccettivi ormonali attuali ed in tempi recenti, è piccolo in relazione al rischio globale di sviluppare un carcinoma della mammella. Questi studi non forniscono un dato evidente di causa ed effetto. L’andamento di aumento del rischio che è stato osservato potrebbe dipendere da una diagnosi effettuata più precocemente nelle utilizzatrici di contraccettivi ormonali, dagli effetti biologici dei contraccettivi ormonali o da una combinazione dei due fattori. I carcinomi del seno diagnosticati alle donne che hanno utilizzato la pillola tendono ad essere clinicamente meno avanzati dei carcinomi diagnosticati nelle donne che non ne hanno mai fatto uso.
In rari casi, tumori epatici benigni, ed ancora più raramente, tumori epatici maligni sono stati osservati nelle donne che utilizzano i contraccettivi ormonali combinati. In casi isolati, questi tumori hanno prodotto emorragie intra-addominali potenzialmente fatali. La presenza di un tumore epatico deve essere presa in considerazione nell’ambito di una diagnosi differenziale quando, in donne che assumono un contraccettivo ormonalesi manifestanoforte dolore nei quadranti superiori dell’addome, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale.
Con l’uso dei contraccettivi ormonali a dosi più alte (50 µg di etinilestradiolo) viene ridotto il rischio di carcinomi endometriali ed ovarici. Se ciò avvenga anche per i contraccettivi ormonali a dosi più basse è un dato che attende ancora conferma.
– Altre patologie
Il componente progestinico in Liladrosè un antagonista dell’aldosterone cheha la capacità di risparmiare potassio. Nella maggior parte dei casi, non ci si deve attendere alcun incremento dei livelli di potassio. In uno studio clinico, tuttavia, in alcune pazienti affette da compromissionerenale lieve o moderata e che facevano un uso concomitante di medicinalirisparmiatori di potassio, i livelli serici di potassio sono aumentati leggermente, ma non in maniera significativa, durante l’assunzione di drospirenone. Per questa ragione, si raccomanda di controllare, nel corso del primo ciclo di terapia, il potassio serico di pazienti che presentino insufficienza renale e livelli serici di potassio prima del trattamento ai limiti superiori dei valori di riferimento ed in modo particolare durante l’utilizzo concomitante di medicinalirisparmiatori di potassio. Vedere anche il paragrafo 4.5.
Donne affette da ipertrigliceridemia o per le quali questa risulti nell’anamnesi familiare, possono correre un rischio aumentato di pancreatite nell’utilizzare i contraccettivi ormonali combinati.
Malgrado che in molte donne che assumono i contraccettivi ormonali combinatisiano stati riportati modesti incrementi dei valori pressori, sono rariaumenti clinicamente significativi.Un’immediata sospensione nell’uso del contraccettivo ormonaleè giustificata solo in questi rari casi. Se, durante l’uso di un contraccettivo orale in una donna precedentemente ipertesa, valori costanti di pressione alta o un aumento significativo della pressione non rispondono adeguatamente al trattamento anti-ipertensivo, il contraccettivo ormonaledeve essere sospeso. Dove lo si consideri un comportamento corretto, l’uso del contraccettivo ormonalepuò essere ripreso se si possono ottenere valori pressori normali tramite la terapia anti-ipertensiva.
Si è notato che le seguenti patologie possono manifestarsi o peggiorare sia per la gravidanza che per l’uso del contracettivo ormonale, ma le prove di un collegamento con l’utilizzo del contraccettivo ormonalenon sono convincenti: ittero e/o prurito dovuto a colestasi; calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome uremica emolitica; corea di Sydenham; herpes gravidico; perdita dell’udito legata all’otosclerosi.
Nelle donne con angioedema ereditaria gli estrogeni esogeni possono indurre o peggiorare i sintomi dell’angioedema.
I disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dell’uso del contraccettivo ormonalecombinato finché gli indici della funzionalità epatica non ritornano entro i valori normali di riferimento. Una recidiva di ittero colostatico e/o di prurito correlato a colestasi che è avvenuto in precedenza nel corso di una gravidanza o durante l’uso di steroidi sessuali richiede la sospensione del contraccettivo ormonalecombinato.
Sebbene i contraccettivi ormonali combinatipossano avere un effetto sulla resistenza periferica all’insulina e alla tolleranza al glucosio, non vi è evidenza della necessità di modificare il regime terapeutico nei diabetici facendo uso di un contraccettivo ormonale combinato a basse dosi (contenente < 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne diabetiche devono essere tenute sotto attenta osservazione, particolarmente nelle prime fasi dell’uso di un contraccettivo ormonale combinato.
È stato segnalato il peggioramento di depressione endogena, dell’epilessia, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa durante l’uso di contraccettivi ormonali combinati.
Può occasionalmente verificarsi cloasma, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con una tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti mentre fanno uso di contraccettivi ormonali a base combinati.
Questo medicinale contiene 48,53 mg di lattosio monoidrato per compressa. Le pazienti affette da problemi ereditari rari, come l’intolleranza al galattosio, la carenza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio– galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene 0,070 mg di lecitina di soia per compressa. Le pazienti con ipersensibilità alle arachidi o alla soia non devono prendere questo medicinale.
Esami/Visite mediche
Prima di iniziare o riprenderel’uso di Liladrossi deveraccogliere una anamnesi completa (inclusa l’anamnesi familiare) e si deve escludere una gravidanza. Si devemisurare la pressione arteriosa ed eseguireun esame clinico, guidato dalle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e dalle avvertenze (vedere paragrafo 4.4). È importante attirare l’attenzione della donna sulle informazioni relative alla trombosi venosa o arteriosa, incluso il rischio associato a Liladros rispetto ad altri COC, i sintomi di TEV e TEA, i fattori di rischio noti e cosa fare in caso di sospetta trombosi.
La donna deve anche essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilite e devono adattarsi alla singola donna.
La donna deve essere informata della necessità di leggere attentamente il foglio illustrativo e seguirne i consigli. La frequenza e il tipo di esami devono basarsi sulle linee guida stabilitee devonoadattarsialla singola donna.
Le donne devono essere informate che i contraccettivi ormonalinon proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmesse.
Riduzione dell’efficacia
L’efficacia dei contraccettivi può essere ridotta qualora vengano dimenticate le compresse (vedere paragrafo 4.2), nel caso si verifichino disturbi gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2) oppure durante una terapia concomitante (vedere paragrafo 4.5).
Riduzione del controllo del ciclo
Con tutti i contraccettivi ormonalicombinati, si possono verificare sanguinamenti irregolari (comparsa di macchie di sangue o sanguinamento da perdita di controllo), specie durante i primi mesi d’uso. Pertanto, la valutazione di sanguinamenti irregolari ha senso solo dopo un periodo di adattamento di circa tre cicli.
Se il sanguinamento irregolare persiste o si verifica dopo cicli precedenti regolari, allora bisogna prendere in considerazione cause non ormonali e sono indicate indagini diagnostiche per escludere un tumore maligno oppure una gravidanza. Tra di esse vi può essere anche il raschiamento.
In alcune donne il sanguinamento da sospensione non avviene durante l’intervallo senza ormoni. Se il contraccettivo ormonalecombinato è stato assunto secondo le indicazioni descritte nel paragrafo 4.2, è improbabile che la donna sia incinta. Tuttavia, se il contraccettivo ormonalecombinato non è stato assunto secondo queste indicazioni prima del primo sanguinamento da sospensione mancato oppure se quest’ultimo non si è verificato per due volte di seguito, bisogna escludere una gravidanza prima di continuare l’uso del contraccettivo ormonalecombinato.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Nota: Bisogna consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto dei farmaci concomitanti per identificare eventuali interazioni.
Effettodi altri medicinali su Liladros
Possono verificarsi interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali che possono determinare un aumento della clearance degli ormoni sessuali e che possono portare a sanguinamento da perdita di controllo e/o fallimento del contraccettivo.
Gestione
L’induzione enzimatica può essere già osservata dopo pochi giorni di trattamento. Generalmente la massima induzione enzimatica si osserva entro poche settimane. Dopo la cessazione della terapia farmacologica, l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.
Trattamento a breve termine
Le donne in trattamento con farmaci che causano induzione enzimatica devono utilizzare temporaneamente un metodo barriera o un altro metodo di contraccezione in aggiunta al contraccettivo ormonale combinato. Il metodo barriera deve essere usato durante tutto il periodo di terapia concomitante e per i 28 giorni successivi alla sua sospensione. Se la terapia prosegue oltre la fine delle compresse nella confezione del contraccettivo ormonale combinato, si deve iniziare immediatamente la confezione successiva del contraccettivo ormonale combinato senza il consueto intervallo senza compresse.
Trattamento a lungo termine
Nelle donne in trattamento a lungotermine con principi attivi che causano induzione degli enzimi epatici, si raccomanda un altro metodo contraccettivo affidabile non ormonale.
Le seguenti interazioni sono state segnalate in letteratura.
Sostanze che aumentano la clearance dei contraccettivi ormonali combinati(ridotta efficacia dei contraccettivi ormonali combinatidovuta a induzione enzimatica) ad es.
Barbiturici, bosentan,carbamazepina,fenitoina, primidone, rifampicina e i medicinali anti-HIV ritonavir, nevirapina ed efavirenz e possibilmente anche felbamato,griseofulvina,oxcarbazepina, topiramato e prodotti contenenti il rimedio erboristico Erba di San Giovanni (Hypericumperforatum).
Sostanze con effetti variabili sulla clearance dei contraccettivi ormonali combinati:
In caso di somministrazione con contraccettivi ormonali combinati,molte associazioni di inibitori della proteasi dell’HIV e degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, incluse le associazioni con gli inibitori dell’HCV, possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno e dei progestinici. In alcuni casi l’effetto netto di questi cambiamenti può essere clinicamente rilevante.
Pertanto, per identificare le potenziali interazioni, devono essere consultate le informazioni relative alla prescrizione di medicinali per l’HIV/HCV in concomitanza e qualsiasi raccomandazione correlata. In casi di dubbio, le donne in terapia con inibitori della proteasi o con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo.
Sostanze che riducono laclearance dei contraccettivi ormonali combinati (inibitori enzimatici):
La rilevanza clinica delle potenziali interazioni con gli inibitori enzimatici resta sconosciuta.
La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’estrogeno o del progestinico, o di entrambi.
In uno studio a dosi multiple con un’associazione di drospirenone (3 mg/die)/etinilestradiolo (0,02 mg/die), la somministrazione concomitante del potente inibitore di CYP3A4ketoconazolo per 10 giorni ha aumentato l’AUC(0-24h) di drospirenone ed etinilestradiolo rispettivamente di 2,7 e 1,4 volte.
Dosi di etoricoxib da 60 a 120 mg/die hanno mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo rispettivamente da 1,4 a 1,6, quando assunto in concomitanza con un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.
– Effetti di Liladros su altri medicinali
I contraccettivi ormonali combinati possono influenzare il metabolismo di alcuni principi attivi. Conseguentemente, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina).
Sulla base di studi d’interazione in vivo su volontari di sesso femminile che usavano omeprazolo, simvastatinaomidazolam come substrati indice, è improbabile che drospirenone alla dose di 3 mg abbia un’interazione clinicamente rilevante con il metabolismo mediato dal citocromo P450 di altri principi attivi.
Dati clinici suggeriscono che etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati di CYP1A che portano a un aumento debole (ad es. per teofillina) o moderato (ad es. per tizanidina) della loro concentrazione plasmatica.
.
Altre forme d’interazione
Nei pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone ed ACE-inibitori o FANS non ha mostrato un effetto significativo sul potassio sierico. Ciò nonostante, l’uso concomitante di Liladros con antagonisti dell’aldosterone o di diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, il potassio sierico deve essere misurato durante il primo ciclo di terapia. Vedere anche paragrafo 4.4.
Esami di laboratorio
L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, tra cui i parametri biochimici del fegato, della tiroide e della funzione renale e surrenale, i livelli plasmatici di proteine (con funzioni di trasporto), quali la globulina a cui si legano i corticosteroidi e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati ed i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni generalmente rimangono entro i valori normali di riferimento. Drospirenonedetermina un aumento dell’attività della renina, nonché dell’aldosterone,nel plasma, grazie alla sua modesta attività antimineralcorticoide.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Liladros non è raccomandato durante la gravidanza.
Se si verifica una gravidanza durante l’uso di Liladros, il preparato deve essere sospeso immediatamente. Ampi studi epidemiologici non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di difetti congeniti in bambini nati da donne che avevano fatto uso di un contraccettivo combinato prima della gravidanza e neanche un effetto teratogeno quando il contraccettivo ormonale combinato era stato assunto inavvertitamente durante la gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). In base ai dati negli animali, non è possibile escludere che si verifichino effetti indesiderati dovuti all’attività ormonale dei principi attivi. Tuttavia, l’esperienza in generale con i contraccettivi ormonali combinati durante la gravidanza non documenta che tali effetti avversi effettivamente si verifichino nell’uomo.
I dati disponibili riguardanti l’uso di drospirenone/etinilestradiolosono troppo limitati per permettere di giungere a conclusioni sugli effetti negativi di Liladros sulla gravidanza, nonché sulla salute del feto e del neonato. Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici pertinenti.
Il maggior rischio di tromboemboliavenosa nel periodo dopo il parto, deve essere preso in considerazione quando viene ripresa l’assunzione di Liladros (vedere paragrafo 4.2. e 4.4).
Allattamento
L’allattamento può essere influenzato dai contraccettivi ormonalicombinati dato che possono ridurre la quantità del latte materno ed alterarne la composizione. Pertanto, l’uso dei contraccettivi ormonalinon è generalmente raccomandato finché la madre che allatta non ha completamente svezzato il bambino. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o i loro metaboliti possono essere escreti con il latte materno durante l’uso dei contraccettivi ormonalicombinati. Queste quantità possono avere un effetto sul bambino.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari. Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari nelle donne che fanno uso di contraccettivi ormonalicombinati.
04.8 Effetti indesiderati
Per gravi effetti indesiderati in donne che assumono contraccettivi ormonalicombinati vedere paragrafo 4.4. Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante l’uso di Liladros:
La tabella sottostante riporta le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organidiMedDRA (MedDRASOCs)
Le frequenze si basano sui dati dagli studi clinici.
|
Classificazione per sistemi e organi MedDRAversione 18.1 |
Frequenzadellereazioniavverse | ||
|---|---|---|---|
| Comune | Non comune | Raro | |
| 1/100, <1/10 | 1/1000, <1/100 |
≥1/10.000, <1/1.000 |
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| Infezioni ed infestazioni |
Candidiasi, Herpes simplex |
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|---|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioneallergica | Asma | |
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Aumentodell’appetito | ||
| Disturbi psichiatrici | Labilità emotiva |
Depressione, Nervosismo, Disturbi del sonno |
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| Patologie del sistema nervoso | Cefalea |
Parestesia, Vertigini |
|
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Ipoacusia | ||
| Patologie dell’occhio | Disturbivisivi | ||
| Patologie cardiache |
Extrasistole, Tachicardia |
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| Patologie vascolari |
Embolia polmonare, Ipertensione, Ipotensione, Emicrania, Vene varicose |
Tromboembolia venosa (TEV) tromboembolia arteriosa (TEA) | |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Faringite | ||
| Patologiegastrointestinal i | Dolore addominale |
Nausea, Vomito, Gastroenterite, Diarrea, Stipsi, Disturbo gastrointestinale |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Acne | Angioedema, | Eritema nodoso, Eritema multiforme |
|
Alopecia, Eczema, Prurito, Eruzione cutanea, Pelle secca, Seborrea, Disturbo della pelle |
|||
|---|---|---|---|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore al collo, Dolore alle estremità, Crampi muscolari | ||
| Patologierenali e urinarie | Cistite | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Dolore mammario, Ingrandimento delle mammelle, Dolorabilità mammaria, Dismenorrea, Metrorragia |
Neoplasia della mammella, Mammella fibrocistica, Galattorrea, Ciste ovarica, Vampate, Disturbo mestruale, Amenorrea, Menorragia, Candidiasi vaginale, Vaginite, Perdite dai genitali, Disturbi vulvovaginali, Secchezza vaginale, Dolore pelvico, Striscio di Papanicolaou dubbio, Riduzione della libido |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Edema, Astenia, Dolore, Sete eccessiva, Aumento della sudorazione |
||
|---|---|---|---|
| Esami diagnostici | Aumento ponderale | Perdita di peso |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Nelle donne che usano COC è stato osservato un maggior rischio di eventi trombotici e tromboembolici arteriosi e venosi, tra cui infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, e tale rischio è discusso più dettagliatamente nel paragrafo 4.4.
Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate in donne che usavano contraccettivi ormonalicombinati. Sono discusse nel paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego:
Disturbi tromboembolici venosi
Disturbi tromboembolici arteriosi
ipertensione;
tumori epatici;
comparsa o peggioramento di patologie il cui nesso causale con i contraccettivi ormonalicombinati non è stato definitivamente stabilito: morbo di Crohn, colite ulcerosa, epilessia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestazionale, corea di Sydenham, sindrome uremica emolitica, ittero colestatico;
cloasma;
disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione del contraccettivo ormonalecombinato finché gli indicatori della funzionalità epatica non rientrano nei valori normali di riferimento;
nelle donne con angioedema ereditario gli estrogeni esogeni possono indurre o peggiorare i sintomi dell’angioedema.
La frequenza della diagnosi di carcinoma della mammella è lievemente aumentata tra le donne che fanno uso di contraccettivi ormonali. Dato che il carcinoma della mammella è raro al di sotto dei 40 anni di età, il numero in eccesso è piccolo rispetto al rischio globale di carcinoma della mammella. Il meccanismo causale non è noto. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4.
Interazioni
In seguito a interazioni di altri medicinali (induttori enzimatici) con i contraccettivi orali possono verificarsi sanguinamento da perdita di controllo e/o fallimento del contraccettivo (vedere paragrafo 4.5).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
04.9 Sovradosaggio
Non vi è stata ancora alcuna esperienza con sovradosaggi di drospirenone etinilestradiolo. In base all’esperienza in generale con contraccettivi orali di associazione, i sintomi che potrebbero manifestarsi in
questo caso sono: nausea, vomito e, in ragazze giovani, lieve sanguinamento vaginale. Non vi sono antidoti ed il trattamento successivo deve essere sintomatico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: progestinici ed estrogeni, associazioni fisse codice ATC: G03AA12
Indice di Pearl per il fallimento del metodo: 0,11 (limite superiore di confidenza al 95% a due vie: 0,60). Indice di Pearl globale (fallimento del metodo + fallimento della paziente): 0,31 (limite superiore di confidenza al 95% a due vie: 0,91).
Meccanismo d’azione
L’effetto contraccettivo di Liladros è basato sull’interazione di vari fattori; sono considerati i più importanti l’inibizione dell’ovulazione e l’alterazione dell’endometrio.
Liladrosè un contraccettivo orale che contiene l’associazione di etinilestradiolo e del progestinico drospirenone. A livelli terapeutici, drospirenonepossiede anche proprietà antiandrogene e lievemente anti- mineralcorticoidi; non ha attività estrogena, glucocorticoide o antiglucocorticoide.Questo conferisce a drospirenoneun profilo farmacologico che somiglia notevolmente a quello dell’ormone naturale, il progesterone.
Vi sono indicazioni da studi clinici che le modeste proprietà antimineralcorticoidi determinano un modesto effetto antimineralcorticoide.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
– Drospirenone Assorbimento
Somministrato per via orale, drospirenone viene rapidamente e quasi completamente assorbito. Le concentrazioni massime sieriche di sostanza attiva intorno ai 38 ng/ml vengono raggiunte circa 1-2 ore dopo l’assunzione di una singola compressa. La biodisponibilità varia tra 76 e 85%. L’assunzione concomitante di cibo non ha alcuna influenza sulla biodisponibilità di drospirenone.
Distribuzione
Dopo somministrazione orale, i livelli sierici di drospirenone diminuiscono con un’emi-vita terminale di 31 ore. Drospirenone è legato all’albumina sierica e non si lega né alla globulina a cui si legano gli ormoni sessuali (SHBG) nè alla globulina a cui si legano i corticoidi (CBG). Solo il 3 – 5% delle concentrazioni sieriche totali di sostanza attiva è presente sotto forma di steroidi liberi. L’aumento di SHBG indotto da etinilestradiolo non influenza il legame di drospirenone alle proteine sieriche. Il volume di distribuzione apparente medio di drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.
Biotrasformazione
Drospirenone è ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida di drospirenone, generata dall’apertura dell’anello lattonico, ed il 4,5-diidro- drospirenone-3-solfato,
formati tramite riduzione e successiva solfatazione. Drospirenone è inoltre soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato da CYP3A4.
In vitro, drospirenone è in grado di inibire debolmente o moderatamente gli enzimi del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.
Eliminazione
Il tasso di clearance metabolico di drospirenonenel siero è di 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Solo minime quantità di drospirenonevengono escrete come composto immodificato. I metaboliti di drospirenonevengono escreti con le feci e l’urina secondo un rapporto di circa 1,2 – 1,4. L’emi-vita della escrezione dei metaboliti con l’urina e le feci è di circa 40 ore.
Condizioni allo stato stazionario
Durante il ciclo di terapia, le concentrazioni massime allo stato stazionario didrospirenone nel siero sono di circa 70 ng/ml e vengono raggiunte dopo circa 8 giorni di trattamento. I livelli sierici di drospirenonesi sono accumulati secondo un fattore di circa 3 come conseguenza del rapporto tra emi-vita terminale ed intervallo di somministrazione.
Popolazioni speciali
Effetti della compromissione della funzionalità renale.
I livelli sierici di drospirenoneallo stato stazionario in donne con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina CLcr, 50-80 ml/min) erano simili a quelli in donne con funzionalità renale normale. I livelli sierici di drospirenonesono stati mediamente superiori del 37% nelle donne con compromissione moderata della funzionalità renale (CLcr, 30 – 50 ml/min) rispetto a quelli nelle donne con una funzionalità renale normale. Il trattamento con drospirenoneè stato anche ben tollerato da donne con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. Il trattamento a base di drospirenonenon ha presentato alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione sierica di potassio.
Effetti della compromissione della funzionalità epatica
In uno studio a dose singola, la clearance orale (CL/F) era ridotta di circa il 50% in volontarie con compromissione moderata della funzionalità epatica rispetto a quelle con funzionalità epatica normale. La riduzione rilevata della clearance di drospirenonenelle volontarie con compromissione moderata della funzionalità epatica non ha avuto come conseguenza alcuna differenza apparente per quanto concerne le concentrazioni sieriche di potassio. Anche in presenza di diabete e terapia concomitante con spironolattone (due fattori che possono predisporre la paziente all’iperkaliemia) non è stato rilevato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio oltre il limite superiore della norma. Si può giungere alla conclusione che drospirenoneviene ben tollerato nelle pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (Child-Pugh B).
Gruppi etnici
Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di drospirenoneedetinilestradiolo tra donne giapponesi e donne caucasiche.
Etinilestradiolo Assorbimento
Somministrato per via orale, l’etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Il picco sierico è di circa 33 pg/ml e viene raggiunto entro 1 – 2 ore dopo una singola somministrazione per via orale. La biodisponibilità assoluta, in seguito alla coniugazione presistemica ed al metabolismo di primo passaggio, è di circa il 60%. L’assunzione concomitante di cibo ha ridotto la biodisponibilità dell’etinilestradioloin circa il 25% dei soggetti studiati, mentre negli altri non è stata osservata alcuna variazione.
Distribuzione
I livelli sierici di etinilestradiolo diminuiscono in due fasi, la fase di eliminazione terminale è caratterizzata da una emivita di 24 ore circa. L’etinilestradiolo è altamente, ma non specificamente legato alla albumina sierica (circa il 98,5%) ed induce un aumento delle concentrazioni sieriche di SHBG e della globulina a cui si legano i corticoidi (CBG). È stato rilevato un volume apparente di distribuzione di circa 5 l/kg.
Biotrasformazione
L’etinilestradiolo è soggetto a coniugazione presistemica sia nella mucosa dell’intestino tenue che nel fegato. E’ principalmente metabolizzato tramite idrossilazione aromatica, ma si formano un ampio spettro di metaboliti idrossilati e metilati. Questi metaboliti si trovano sia in forma libera che in forma coniugata con glucuronidi e solfati. La velocità di clearance metabolica dell’etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg.
In vitro, l’etinilestradiolo è un inibitore reversibile di CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2 nonché un inibitore basato sul meccanismo di CYP3A4/5, CYP2C8e CYP2J2.
Eliminazione
L’etinilestradiolo non viene escreto in forma immodificata inquantità significative. I metaboliti dell’etinilestradiolo vengono escreti con un rapporto urina /bile di 4:6. L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è di circa un giorno.
Condizioni allo stato stazionario
Le condizioni allo stato stazionario vengono raggiunte durante la seconda metà del ciclo terapeutico ed i livelli sierici di etinilestradiolo si accumulano secondo un fattore di circa 2.0 – 2.3.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In animali da laboratorio, gli effetti di drospirenone ed etinilestradiolo sono stati limitati a quelli associati all’azione farmacologica riconosciuta. In particolare, gli studi sulla tossicità riproduttiva hanno evidenziato effetti embriotossici e fetotossici negli animali, considerati specifici per le specie impiegate. Ad esposizioni che superavano quelle negli utilizzatori di drospirenone ed etinilestradiolo, sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale nei feti di ratto, ma non in quelli di scimmie.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato Amido di mais
Amido di mais, pregelatinizzato
Macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcool) Magnesio stearato
Rivestimento con film:
Poli(vinil alcool) Diossido di titanio (E171) Talco
Macrogol 3350 Lecitina (soia)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Liladros da 3 mg/0,02 mg compresse rivestite con filmconfezionate in blister di PVC/PE/PVDC-Al.
I blister sono confezionati in un astuccio di cartone ripiegato assieme al foglio illustrativo e ad unastuccio per la conservazione.
Dimensioni delle confezioni:
1×21 compresse rivestite con film 3×21 compresse rivestite con film
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Gedeon Richter Plc. Gyömröi út 19-21 Budapest
Ungheria
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
041595012 “3 mg/0,02 mg compresse rivestite con film” 1X21 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL 041595024 “3 mg/0,02 mg compresse rivestite con film” 3X21 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Aprile 2012 Data del Rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-