Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa (Ciprofloxacina Lattato): sicurezza e modo d’azione
Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa (Ciprofloxacina Lattato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Adulti
Flociprin è indicato nel trattamento delle infezioni riportate nel seguito, complicate e non, sostenute da germi patogeni sensibili alla ciprofloxacina:
Infezioni delle vie respiratorie.
Infezioni dell’orecchio medio (otite media) e dei seni paranasali (sinusite).
Infezioni del rene e/o delle vie urinarie.
Infezioni dell’apparato genitale, comprese annessite, gonorrea e prostatite.
Infezioni localizzate della cavità addominale (ad esempio infezioni del tratto gastroenterico o delle vie biliari, peritonite).
Infezioni della cute e dei tessuti molli.
Infezioni ossee ed articolari.
Sepsi.
Infezioni o rischio di infezioni (profilassi) in pazienti con ridotte difese immunitarie (ad esempio pazienti sottoposti a trattamento immunosoppressivo o neutropenici).
Decontaminazione intestinale selettiva in pazienti immunodepressi.
Antrace inalatorio (dopo esposizione): per ridurre l’incidenza o la progressione della malattia, in seguito ad esposizione per via inalatoria a spore diBacillus anthracis
Flociprin risulta attivo nei confronti dei seguenti germi:
E. coli, Shigella, Salmonella, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Hafnia, Edwardsiella, Proteus (indolo-positivo e indolo-negativo), Providencia, Morganella, Yersinia, Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas, Pasteurella, Haemophilus, Campylobacter, Pseudomonas, Legionella, Neisseria, Moraxella, Acinetobacter, Brucella, Staphylococcus, Listeria, Corynebacterium, Chlamydia.
Flociprin si è dimostrato attivo nei confronti del Bacillus anthracis (cfr. Antrace inalatorio – ulteriori informazioni, paragrafo 5.1)
Presentano sensibilità variabile:
Gardnerella, Flavobacterium, Alcaligenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Mycoplasma hominis, Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium fortuitum.
Solitamente risultano resistenti:
Enterococcus faecium, Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides.
Salvo rare eccezioni, gli anaerobi sono moderatamente sensibili (per esempio Peptococcus, Peptostreptococcus) o resistenti (per esempio Bacteroides).
Flociprin è inefficace contro il Treponema pallidum.
Bambini
Flociprin è indicato nel trattamento delle riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica, associate ad infezione daP. aeruginosa, in pazienti pediatrici di età compresa fra i 5 e i 17 anni.
Nei pazienti pediatrici, Flociprin è anche indicato nella profilassi dell’antrace inalatorio (dopo esposizione), per ridurre l’incidenza o la progressione della malattia, in seguito ad esposizione per via inalatoria a spore di Bacillus anthracis.
Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa: come funziona?
Ma come funziona Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa
Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico appartenente alla classe dei fluorochinoloni ATC: J01MA02
La ciprofloxacina è un antibiotico di sintesi ad ampio spettro d’azione.
In vitro, è efficace praticamente contro tutti i patogeni gram-negativi, compreso lo Pseudomonas aeruginosa e taluni gram-positivi, quali stafilococchi e streptococchi. Gli anaerobi sono generalmente meno sensibili.
La ciprofloxacina ha una rapida azione battericida, che si manifesta sia nella fase proliferativa che nella fase di quiescenza.
Durante la fase proliferativa di un batterio ha luogo un avvolgimento e svolgimento segmentale dei cromosomi. Un enzima, chiamato DNA-girasi, ha un ruolo decisivo in questo processo. La ciprofloxacina inibisce questo enzima, impedendo la lettura dal cromosoma delle informazioni vitali e determinando così l’arresto del metabolismo batterico.
La resistenza alla ciprofloxacina si sviluppa lentamente e per stadi successivi (tipo multi-step). Lo sviluppo di resistenza mediata da plasmidi, quale si verifica con gli antibiotici b-lattamici, aminoglicosidi e tetracicline, non è mai stata osservata con la ciprofloxacina. E’ di interesse clinico che i batteri portatori di plasmidi mantengono completa sensibilità alla ciprofloxacina.
Grazie al particolare meccanismo d’azione, non sussiste inoltre alcuna resistenza crociata con tutte le altre sostanze antibiotiche non chinoloniche.
Flociprin risulta pertanto altamente efficace anche in presenza di batteri resistenti, ad es. a aminoglicosidi, penicilline, cefalosporine, tetracicline e ad altri antibiotici.
Si osserva resistenza parallela con altri inibitori della girasi. Tuttavia, data l’elevata sensibilità primaria della maggior parte dei germi alla ciprofloxacina, con quest’ultima la resistenza parallela risulta meno pronunciata. Pertanto, il farmaco risulta spesso efficace su patogeni resistenti agli inibitori della girasi meno attivi.
Per la sua struttura chimica, la ciprofloxacina è efficace sui batteri produttori di b-lattamasi.
La ciprofloxacina può essere impiegata in associazione ad un altro antibiotico. Gli studiin vitro con i patogeni abitualmente sensibili, eseguiti con ciprofloxacina associata ad antibiotici b-lattamici ed aminoglicosidi, hanno mostrato prevalentemente effetti additivi o indifferenti; un aumento sinergico dell’efficacia era relativamente raro ed effetti antagonistici rarissimi.
I possibili farmaci d’associazione comprendono:
per pseudomonas azlocillina, ceftazidima
per streptococchi mezlocillina, azlocillina, altri antibiotici b-lattamici efficaci
per stafilococchi antibiotici b-lattamici, in particolare isoxazolilpenicilline, vancomicina
per anaerobi metronidazolo, clindamicina
Antrace inalatorio – ulteriori informazioni
Il fondamento di questa indicazione è costituito dalle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina raggiunte nell’uomo. Sulla base dei risultati ottenuti nella scimmia, questo parametro viene considerato un indice in grado di predire il beneficio clinico del farmaco.
Le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte nei pazienti, sia adulti che pediatrici, sottoposti a trattamento orale ed endovenoso, sono pari o superiori a quelle che, nel modello di antrace inalatorio nella scimmia rhesus, sono risultate associate ad un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza (cfr. paragrafi 4.1 e 5.2). La farmacocinetica della ciprofloxacina è stata valutata nell’uomo in diverse sottopopolazioni. Negli adulti, la concentrazione sierica media di picco allo stato stazionario è pari a 2,97 mcg/ml con un regime orale di 500 mg ogni 12 ore, ed a 4,56 mcg/ml con un regime e.v. di 400 mg ogni 12 ore. Per entrambi i regimi citati, la concentrazione sierica media di valle allo stato stazionario è pari a 0,2 mcg/ml. In uno studio condotto in 10 pazienti pediatrici di età compresa fra i 6 ed i 16 anni, dopo due infusioni endovenose di 10 mg/kg della durata di 30 minuti, somministrate a distanza di 12 ore, si è ottenuta una concentrazione plasmatica media di picco di 8,3 mcg/ml, con concentrazioni di valle comprese fra 0,09 e 0,26 mcg/ml. Dopo la seconda infusione endovenosa, il passaggio al regime orale di 15 mg/kg ogni 12 ore ha dato luogo, dopo la prima dose orale, ad una concentrazione media di picco di 3,6 mcg/ml. I dati di sicurezza a lungo termine, riguardanti fra l’altro gli effetti sulla cartilagine, in seguito alla somministrazione di ciprofloxacina a pazienti pediatrici, sono limitati (cfr. paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni).
E’ stato condotto uno studio controllato con placebo, in scimmie rhesus esposte per via inalatoria ad una dose media di 11 DL50 (intervallo 5-30 DL50) di spore di B. anthracis (» 5,5 x 105). La concentrazione minima inibente (MIC) della ciprofloxacina per il ceppo di antrace usato in questo studio era di 0,08 mcg/ml. Negli animali studiati, allo stato stazionario, le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte al Tmax atteso (1 ora dopo la somministrazione orale) erano comprese fra 0,98 e 1,69 mcg/ml, mentre le concentrazioni medie di valle, 12 ore dopo la somministrazione, erano comprese fra 0,12 e 0,19 mcg/ml. Negli animali trattati con ciprofloxacina orale, per 30 giorni a partire da 24 ore dall’esposizione, la mortalità dovuta all’antrace è stata significativamente inferiore (1/9) rispetto al gruppo placebo (9/10) [p= 0,001]. L’unico animale deceduto di antrace nel gruppo ciprofloxacina è giunto a morte dopo il completamento del periodo di trattamento di 30 giorni.
Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa
Assorbimento
In seguito ad infusione endovenosa di ciprofloxacina le concentrazioni massime medie vengono raggiunte al termine dell’infusione. La farmacocinetica della ciprofloxacina è lineare fino alla dose di 400 mg per via endovenosa.
Concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina (mg/l)
dopo somministrazione endovenosa [tempo dall’inizio dell’infusione (in ore)]
tempo (h) 100 mg ev 200 mg ev 400 mg ev
(inf. 30 min) (inf. 30 min) (inf. 60 min)
0.50 1.8 3.4 3.2
0.75 0.80 1.40 3.50
1.00 0.50 1.00 3.90
1.50 0.40 0.70 1.80
2.50 0.30 0.50 1.20
4.50 0.20 0.30 0.70
8.50 0.10 0.10 0.40
12.50 0.04 0.10 0.20
Il confronto dei parametri farmacocinetici a regimi posologici di 2 e 3 volte al giomo non ha indicato il verificarsi di accumulo né per la ciprofloxacina né per i suoi metaboliti.
Distribuzione
Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%) e la sostanza è presente nel plasma in gran parte in forma non ionizzata. La ciprofloxacina può diffondere liberamente nello spazio extravascolare. Il grande volume di distribuzione alla stato stazionario, di 2-3 l/kg di peso corporeo, indica che la ciprofloxacina penetra nei tessuti, raggiungendovi concentrazioni nettamente superiori ai corrispondenti livelli sierici.
Metabolismo
Sono state riscontrate piccole concentrazioni di 4 metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti M1-M3 mostrano attività antibatterica paragonabile o inferiore a quella dell’acido nalidixico. M4, quello presente in quantità inferiore, è pressoché equivalente alla norfloxacina, quanto ad attività antimicrobica.
Eliminazione
La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale ed, in minor misura, non renale.
Escrezione di ciprofloxacina (% della dose)
Via orale
urine feci
ciprofloxacina 44.7 25.0
metaboliti (M1-M4) 11.3 7.5
Via endovenosa
urine feci
ciprofloxacina 61.5 15.2
metaboliti (M1-M4) 9.5 2.6
La clearance renale è compresa fra 0.18 e 0.3 l/h/kg e la clearance corporea totale fra 0.48 e 0.60 l/h/kg. La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubulare.
La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva ed a metabolizzazione. L’1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concentrazioni elevate.
Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta
La DL50 dopo infusione endovenosa è compresa, nelle diverse specie, tra 125 e 290 mg/kg.
specie via di somministrazione DL50 (mg/kg)
________________________________________________
topo p.o. ~ 5000
ratto p.o. ~ 5000
coniglio p.o. ~ 2500
topo e.v. ~ 290
ratto e.v. ~ 145
coniglio e.v. ~ 125
cane e.v. ~ 250
Tossicità per somministrazioni ripetute (via parenterale)
Studi di tollerabilità subacuta (4 settimane)
Nei gruppi trattati con la dose più alta (80 mg/kg per il ratto e 30 mg/kg per la scimmia) è stata riscontrata la presenza di cristalli contenenti ciprofloxacina nel sedimento urinario e di tipiche reazioni da corpo estraneo in alcuni tubuli renali. Queste alterazioni tubulari non devono essere interpretate (come ad es. nel caso degli aminoglicosidi) come un effetto tossico primario della ciprofloxacina, bensì come reazioni infiammatorie secondarie da corpo estraneo, dovute alla precipitazione di un complesso cristallino nei tubuli renali distali (vedi anche gli studi di tollerabilità subcronica e cronica).
Studi di tollerabilità subcronica (3 mesi)
Nel ratto, erano presenti alterazioni tubulari renali, seppure in alcuni casi molto lievi, in tutti i gruppi di dose. Nella scimmia, esse sono state osservate solo dopo la dose più elevata (18 mg/kg), associate ad una modesta riduzione della conta eritrocitaria e dei livelli di emoglobina.
Studi di tollerabilità cronica (6 mesi)
Nella scimmia, dopo la dose superiore (20 mg/kg), sono stati riscontrati livelli di urea e creatinina lievemente aumentati ed alterazioni dei tubuli renali distali.
Cancerogenesi
Dagli studi condotti nel topo (21 mesi) e nel ratto (24 mesi), con dosi giornaliere fino a ~ 1000 mg/kg e 125 mg/kg (portate a 250 mg/kg dopo 22 settimane), rispettivamente, non sono emersi dati indicativi di una potenziale cancerogenicità a nessun livello di dose.
Tossicologia riproduttiva
Studi di fertilità nel ratto
La fertilità, lo sviluppo intrauterino e postnatale e la fertilità della generazione F1 non sono stati influenzati dalla ciprofloxacina.
Studi di embriotossicità
Non è stata dimostrata alcuna azione embriotossica o teratogena della ciprofloxacina.
Sviluppo perinatale e postnatale nel ratto
Non sono stati rilevati effetti sullo sviluppo peri- e postnatale. Al termine del periodo di allattamento, gli esami istologici non hanno rivelato alcun segno di danno articolare nei giovani animali.
Mutagenesi
La ciprofloxacina è stata sottoposta ad una batteria di 8 test di mutagenesiin vitro, che sono risultati tutti negativi ad eccezione di 2 (il test di mutazione anterograda su cellule di linfoma murino ed il test di riparazione del DNA su coltura primaria di epatociti di ratto). Tutti i testin vivo, peraltro, sono risultati negativi, per cui si è concluso che la sostanza non presenta un significativo potenziale mutageno. Questa valutazione è confermata dall’esito negativo degli studi di cancerogenesi a lungo termine nel topo e nel ratto.
Studi speciali di tollerabilità
E’ noto da studi comparativi negli animali, condotti sia con gli inibitori della DNA-girasi di prima generazione (come acidi nalidixico e pipemidico) che con quelli più recenti (norfloxacina ed ofloxacina), che questa classe di sostanze produce un quadro caratteristico di danni d’organo. Gli organi bersaglio sono rappresentati dal rene, dalle cartilagini delle articolazioni portanti negli animali in accrescimento e dall’occhio.
Tollerabilità renale
La cristallizzazione osservata negli studi animali si è verificata prevalentemente in condizioni di pH che non si riscontrano nell’uomo.
Rispetto ad un’infusione rapida, un’infusione lenta riduce il rischio di precipitazione di cristalli.
La precipitazione di cristalli all’interno dei tubuli renali non comporta necessariamente un danno renale. Negli studi animali il danno si è verificato solo a seguito di dosi elevate, con livelli di cristalluria anch’essi elevati. Ad esempio, anche alte dosi, pur causando sempre cristalluria, sono state tollerate per 6 mesi senza danni e senza reazioni da corpo estraneo in singoli tubuli renali distali.
Non è mai stato osservato danno renale in assenza di cristalluria. Pertanto, il danno renale osservato negli studi animali non deve, come ad es. nel caso degli aminoglicosidi, essere considerato un’azione tossica primaria della ciprofloxacina sul tessuto renale, ma una tipica reazione infiammatoria secondaria da corpo estraneo, dovuta alla precipitazione di un complesso cristallino di ciprofloxacina, magnesio e proteine.
Studi di tollerabilità articolare
Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca alterazioni delle grandi articolazioni portanti negli animali in accrescimento.
L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini.
Studi volti ad escludere effetti catarattogenici
Sulla base delle indagini, si può affermare che, dal punto di vista tossicologico, il trattamento con ciprofloxacina non comporta alcun rischio di induzione di cataratta, tenuto conto che la somministrazione parenterale determina la massima biodisponibilità ed il trattamento si è protratto per 6 mesi.
Studi di tollerabilità retinica
La ciprofloxacina si lega alle strutture contenenti melanina, compresa la retina. Gli effetti potenziali della ciprofloxacina sulla retina sono stati valutati in varie specie animali pigmentate. Il trattamento con ciprofloxacina non ha avuto effetto sulle strutture morfologiche della retina né sui reperti elettroretinografici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa
Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa: interazioni
La somministrazione concomitante di Flociprin e teofillina può indurre un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di quest’ultima e ciò può indurre la comparsa di effetti collaterali teofillina-indotti; in casi molto rari tali effetti collaterali possono essere pericolosi per la vita o fatali. Pertanto, in caso di terapie associate è consigliabile controllare la teofillinemia, eventualmente riducendo la dose della teofillina.
La ciprofloxacina può interferire con il metabolismo della caffeina ed aumentarne gli effetti.
Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato che l’associazione di dosi molto elevate di chinoloni (inibitori della girasi) con alcune sostanze anti-infiammatorie non steroidee (ma non l’acido acetilsalicilico) può provocare la comparsa di convulsioni.
L’associazione ciprofloxacina e ciclosporina ha fatto registrare un aumento transitorio della creatininemia: di conseguenza, nei pazienti trattati con tale associazione è necessario controllare frequentemente (due volte alla settimana) questo parametro ematochimico.
La somministrazione concomitante di Flociprin e warfarin può aumentare l’azione di quest’ultimo.
In casi particolari la somministrazione concomitante di Flociprin e glibenclamide può intensificare l’azione di quest’ultima (ipoglicemia).
Il probenecid interferisce con l’escrezione renale della ciprofloxacina; la loro contemporanea somministrazione, determina un aumento delle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina.
Il trasporto tubulare renale del metotrexate può venire inibito dalla somministrazione concomitante di ciprofloxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexate.
Questo potrebbe aumentare il rischio di reazioni tossiche associate al metotrexate. Pertanto, qualora sia indicata la terapia concomitante con ciprofloxacina, i pazienti in trattamento con metotrexate dovranno essere tenuti sotto attenta e costante osservazione.
Se Flociprin è somministrato per via endovenosa contemporaneamente ad anestetici contenenti barbiturici, la funzione cardiovascolare deve essere monitorizzata.
Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Flociprin 100 mg/50 ml soluzione per infusione endovenosa: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Flociprin può alterare la capacità individuale di reazione, anche se usato a dosaggio normale, in maniera tale da influenzare la guida di automobili e l’uso di macchine. Ciò vale in particolar modo con l’assunzione contemporanea di alcol.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco