Ricerche comparative fra un preparato totale di Veratro, il Veriloid, e alcuni alcaloidi (protoveratrina, germitrina, neogermitrina, germerina, veratridina e veratramina), vennero eseguite da Wang e coll. (152) su gatti e su cani, al fine di determinare la loro sede di azione extravagale. I preparati vennero iniettati endovena e endoarteria o applicati localmente sulla zona reflessogena senocarotidea. In animali totalmente o parzialmente vagotomizzati, si sono osservate reazioni ipotensive sia col preparato totale che con protoveratrina, germitrina, neogermitrina e germerina. Durante la risposta ipotensiva gli AA. osservarono che il riflesso senocarotideo era depresso o eliminato e che l’eccitabilità del centro vasomotore midollare era aumentata. Essi osservarono che la risposta ipotensiva non è dovuta al corpo carotideo e ritengono che ciò sia dovuto ad aumentata eccitazione dei barocettori del seno carotideo.

La veratramina e la veratridina deprimono, secondo gli AA., il centro vasomotore e essi ritengono che ai barocettori del seno carotideo debba essere attribuito un ruolo secondario nel determinismo della reazione ipotensiva. Gli AA. hanno inoltre confermato che il sistema circolatorio risponde relativamente poco a dosi moderate di Veratro e dei suoi alcaloidi, eccettuata la veratramina la quale è dotata di un effetto diretto sul cuore.

L’assenza di una reazione ipotensiva dopo iniezione degli alcaloidi del Veratro in cani cronicamente simpatectomizzati o spinali, indica che tutte le reazioni vasomotorie negli animali vagotomizzati, sono mediate dal simpatico.

Poiché la Hydergina abolisce queste risposte ipotensive. l’azione del Veratro dovrebbe essere spiegata, secondo gli AA., più come una inibizione dello scarico simpatico che come una eccitazione delle radici vasodilatatrici simpatiche dorsali.

Secondo Salva (153) l’azione tonicardica del Veratro e l’azione deceleratrice delle basi secondarie, aggiunge ancora un interesse terapeutico a queste sostanze. Nonostante la loro straordinaria attività fisiologica, la tossicità è relativamente debole e, in ogni caso, le dosi tossiche sono assai lontane da quelle terapeuticamente attive e tali quindi da permettere un agevole uso terapeutico.

Successivamente lo stesso Salva in collaborazione con Valdecasas (156) ha studiato l'azione delle piccole e delle forti dosi di un preparato contenente gli esteri alcaloidi del Veratro bianco (EVA). Con l’impiego di forti dosi di questo preparato gli AA. hanno ottenuto risposte molto diverse da quelle provocate dalle dosi piccole biologicamente attive.

Nell'animale integro, la prima iniezione del preparato non determina ipertensione, ciò che invece si osserva di regola nell’animale spinale. Secondo gli AA., ciò sarebbe dovuto al fatto che nell’animale integro, la prima iniezione di una dose elevata determina inibizione dei centri nervosi superiori, il che permetterebbe in seguito, un’azione sui centri vasomotori inferiori. L’ipotensione veratrica dovrebbe avere la sua origine, secondo gli AA., nei centri vegetativi midollari essendo essa annullata dal tetrametilammonio e non si manifesta nell’animale demidollato.

Il suddetto preparato eserciterebbe, come molte altre sostanze, un miscuglio di azioni eccitanti e depressive, secondo le dosi impiegate e le condizioni nelle quali esso viene fatto agire. Il fenomeno più notevole, secondo gli AA., sarebbe dato dalla comparsa di un ritmo periodico spinale, in tutto simile a quello descritto da Valdecasas vent’anni prima (157).

Questo ritmo è facile ad ottenersi e non è in relazione con le variazioni del ritmo cardiaco, restando quest'ultimo costante.

Modificazioni elettrocardiografiche importanti, contemporanee a variazioni della pressione arteriosa, vengono pertanto constatate durante il ritmo periodico.

Contrariamente a Salva (153), secondo il quale, come già detto, la dose tossica degli alcaloidi del Veratro, sarebbe notevolmente lontana dalla dose terapeutica, Zaimis (158) ritiene invece che l’azione ipotensiva può essere ottenuta soltanto con dosi tossiche.

Muresan e coll. (159) hanno eseguito accurate ricerche con lo scopo di determinare la sede e il meccanismo d’azione degli alcaloidi del Veratro, sperimentando sul cane il complesso alcaloidico estratto da una droga di origine rumena. Essi sono giunti alla conclusione che i punti di partenza dell’azione ipotensiva prodotta da tale complesso, sono le zone reflessogene cardioaortiche, polmonari, coronariche e senocarotidee e che le vie afferenti decorrono con le fibre afferenti del vago (probabilmente i nervi depressori di Cyon e di Hering). I centri del riflesso sono rappresentati dai centri vasomotori bulbari con connessioni ipotalamiche, bulbari e corticali.

Gli stimoli afferenti delle zone reflessogene, determinano una inibizione del tono dei centri vasomotori e, nello stesso tempo, un’ipotensione per abbassamento del tono simpatico vascolare, azione alla quale il pneumogastrico non dovrebbe essere estraneo.

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L'azione ipertensiva prodotta dagli alcaloidi totali sarebbe dovuta, secondo gli AA., a un meccanismo di eccitazione neurogena centrale diretta, ciò che venne ammesso anche da Martini (160) e da Valdecasas e Salva (161) per la protoveratrina e la germitrina.

L'iniezione degli alcaloidi totali nella carotide al disotto delle zone reflessogene, determina un effetto ipertensivo iniziale dovuto al contatto diretto con i centri nervosi. Questa reazione è seguita dall’ipotensione caratteristica, soltanto dopo che il prodotto, entrato nella circolazione generale, ha raggiunto le zone reflessogene note.

L’interruzione delle vie riflesse ipotensive, ottenuta con la sezione del vago e l’enervazione dei seni carotidei, provoca ugualmente la comparsa dell’effetto ipertensivo dopo la somministrazione di dosi elevate del complesso alcaloidico. Lo stesso effetto si otteneva anche dopo la sezione sopra bulbare, per l'interruzione delle connessioni del bulbo coi centri corticali.

L’azione neurogena ipertensiva diretta, non si manifesterebbe dunque, secondo gli AA., se non quando le vie del riflesso ipotensivo sono interrotte. Il luogo di origine di questa eccitazione centrale deve essere il bulbo, perchè la sezione sottobulbare impedisce tutta la reazione vascolare.

Nabufusa Natori e coll. (162) hanno studiato l’azione di varie droghe ipotensive, fra le quali il Veratro, su gatti normali e con ipertensione renale indotta, e hanno constatato che tutte sono più attive negli animali ipertesi che in quelli normali. L’effetto combinato di dosi uguali di esametonio e di Veratro, producono una diminuzione dell’effetto ipotensivo, mentre nel rapporto di 1 di esametonio e 3 di Veratro, si produce un aumento.

c) Azione degli alcaloidi puri del Veratro

Altre ricerche infine, sono state eseguite sui principali alcaloidi, isolatamente considerati, comparativamente fra loro e con altri preparati totali della droga o complessi alcaloidici. Anche se i risultati di queste ricerche aggiungono poco a quanto già detto a proposito del meccanismo d’azione della droga, valgono anche in questo caso a confermare alcuni dati o a lumeggiare ulteriormente qualche particolare. Fra i risultati dei molti lavori di cui è ricca la letteratura, noi riferiremo quelli che ci sembrano più significativi fra i più recenti e comunque non anteriori all’ultimo decennio.

Protoveratrina

Rothlin e Cerletti (163) hanno sperimentato una protoveratrina cristallizzata, costituita da protoveratrina A e B (²/₃ di A e ¹/₃ di B), trovando che l’ipotensione che si manifesta nel gatto, nel cane, nel coniglio, nella cavia e nei ratti, dopo la somministrazione di questa sostanza, è dovuta per la massima parte alla diminuzione della resistenza vasale periferica e, per una minima parte, al contemporaneo rallentamento del battito cardiaco.

Queste azioni non sarebbero, secondo gli AA., conseguenti a un’azione diretta sul cuore e sui vasi, ma a un meccanismo nervoso che determina un’attivazione dei riflessi circolatori depressivi. Gli AA. hanno trovato inoltre che la protoveratrina induce un effetto cardiotonico digitalisimile nell'insufficienza cardiaca.

Fernandez e Cerletti (164) hanno successivamente osservato che nel gatto in anestesia cloralosica, la dose di 1,5-2,5 di protoveratrina, provoca una caduta massima della pressione del 26%, valore che si riduce al 14% nell'animale atropinizzato. Dopo vagotomia bilaterale la caduta della pressione è molto lenta, con un effetto massimo dopo 20’. In animali con denervazione bilaterale del seno carotideo ma col vago intatto, la caduta della pressione è più pronunciata e viene ridotta con preatropinizzazione.

Negli animali bivagotomizzati o con denervazione bilaterale del seno carotideo, la protoveratrina non ha azione ipotensiva, mentre nella maggior parte dei casi la pressione aumenta. Questi risultati dimostrerebbero, secondo gli AA., che al vago deve essere attribuito un ruolo preminente nell’effetto ipotensivo immediato, determinato dalla protoveratrina e che il seno carotideo ha un’importante azione tampone, in quanto limita la caduta, inizialmente rapida, della pressione.

Un diretto effetto sul sistema nervoso centrale non avrebbe, secondo gli AA., alcuna parte importante nel determinismo dell’azione ipotensiva di piccole dosi di protoveratrina.

Secondo Calliauw (65) l’effetto ipertensivo della protoveratrina A, sarebbe il risultato di diversi meccanismi opposti. Nel cane vagotomizzato e in cui sia stata operata la denervazione dei seni aortico e carotideo, l’ipertensione è prodotta per diretta stimolazione dei centri vasomotori superiori e dei centri secondari midollari. Nel cane normale predomina una forte ipotensione riflessa per stimolazione dei barocettori senocarotidei e dei chemocettori del corpo carotideo. Un’azione diretta della protoveratrina sui vasi sanguigni periferici, è esclusa dall’Autore.

La somministrazione sottocutanea di protoveratrina determina, secondo Hoobler e coll. (166), una moderata diminuzione del lavoro cardiaco e talvolta una diminuzione della resistenza periferica totale. Il flusso sanguigno renale rimane invariato ma la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce leggermente, mentre notevole è la diminuzione del flusso urinario dopo somministrazione di dosi elevate.

Il flusso sanguigno nelle estremità (piedi) e nell’avambraccio, diminuisce moderatamente allorché la conduzione simpatica è intatta.

La misura delle costanti emodinamiche, su un periodo di controllo di 30-60’, eseguita da Durand e coll. (167) dopo l’iniezione di mg 0,1 di protoveratrina nella circolazione polmonare, ha rivelato una caduta della pressione auricolare di riempimento e della pressione ventricolare di svuotamento. Venne contemporaneamente notato un aumento della gittata sistolica e una diminuzione della frequenza cardiaca. Queste modificazioni dell’attività cardiaca vennero dagli AA. attribuite ad un meccanismo riflesso.

Reuse-Blom (168) notò che la protoveratrina e la veratramina sopprimono la conduzione in alcune porzioni del tessuto auricolare. Questi effetti vengono completamente o parzialmente invertiti dall’adrenalina o dalla acetilcolina.

Le modalità d’azione dei due alcaloidi sarebbero però alquanto diverse.

Hapke (169) osservò che la protoveratrina A induce negli animali da esperimento (ratti, cavie, gatti e cani), una variazione respiratoria e circolatoria riflessa. Dopo iniezione di esobarbital sodico e di tiopental, si notò un arresto e una più marcata paralisi respiratoria che veniva antagonizzata da endoanestetici o da analettici centrali.

Nel gatto l'azione della protoveratrina è diminuita dal narcotico, ciò che può essere dovuto, secondo l’A., all’azione sedativa periferica dei narcotici in generale.

Un sinergismo esisterebbe fra narcotici e sostanze la cui azione inibitrice sul centro respiratorio viene trasmessa attraverso le vie afferenti vagali.

Differenze nel meccanismo d’azione della protoveratrina e dell’esobarbital, sono stare notate in vari animali.

Veratramina, Veratridina, cevadina ed altri alcaloidi

La veratramina alla dose di 200-600 g/kg, abbassa la pressione, diminuisce la frequenza cardiaca, determina rigidità muscolare e convulsioni cloniche nei ratti anestetizzati con pentobarbital. Essa antagonizza l’aumento della frequenza cardiaca indotta dall’adrenalina e dall’N-isopropil-arterenolo. A piccole dosi (160 g/kg), la veratramina provoca rigidità muscolare e scosse miocloniche, diminuisce la frequenza cardiaca e abbassa la pressione nei cani in anestesia. Con dosi superiori (1 mg/kg), gli effetti divengono gradualmente più evidenti e si manifestano con la comparsa di convulsioni cloniche, con aumento della frequenza respiratoria, con abbassamento della pressione e con forte diminuzione della frequenza cardiaca, effetti questi che non vengono influenzati dall’atropina.

L’accelerazione cardiaca prodotta dall'adrenalina alla dose di 2-3 g/kg, può essere antagonizzata nella misura del 70 %.

Tale azione acceleratrice è più pronunciata nei cani non anestetizzati e depressi con tiopental: meno pronunciata lo è nei cani in anestesia da pentobarbital e molto meno ancora nei cani in anestesia eterea o da barbital sodico [Marsh e coll. (170)].

In un solo esperimento condotto dagli AA. sull'uomo, la protoveratrina somministrata per os alla dose di 250 g, non è stata tollerata.

Krayer e coll. (171) hanno studiato su preparati cuore-polmone di cane in condizioni standard di pressione, di volume totale del sangue, di gittata e di velocità, l'azione dell'adrenalina e della veratramina sul periodo di funzionalità e di refrattarietà assoluta della trasmissione atrio-ventricolare.

L'adrenalina per perfusione continua alla velocità di 0,1-0,6 g/minuto, abbrevia il periodo di funzionalità e di refrattarietà assoluta e il tempo di propagazione atrio-ventricolare. Quantunque questa attività fosse condizionata dalla velocità di perfusione e quindi dall’intensità dell’effetto, gli AA. osservarono che le tre suddette funzioni non presentano variazioni parallele.

La veratramina alla dose di 0,1-1 mg non induce effetti distinti sulle funzioni studiate e alla dose totale di 0,1-0,2 mg, non era in grado di abolire o di prevenire gli affetti dell’adrenalina quantunque l’azione cardioacceleratrice di questa fosse notevolmente ridotta o abolita.

L'alto grado di selettività dell’azione veratraminica sull’attività automatica del nodo seno-auricolare verrebbe, secondo gli AA., ulteriormente confermata.

La veratramina e la veratrosina iniettata a gatti spinali e vagotomizzati, alla dose di 0,1-0,3 mg/kg diminuiscono, secondo Innes e coll. (172) la velocità basale cardiaca e ostacolano l’aumento di frequenza dovuto a stimolazione dei nervi acceleratori.

L’azione della veratrosina è più lenta di quella della veratramina nel ridurre la velocità basale cardiaca. La denervazione simpatica cronica del cuore, praticata due settimane prima, non altera l’effetto della veratramina sulla velocità basale cardiaca e sull’azione acceleratrice dell’adrenalina.

Lo stesso Innes, in collaborazione col Krayer (173), ha studiato ulteriormente l’azione della veratramina sul preparato cuore-polmoni di cane liberato dalle catecolamine mediante iniezioni di reserpina alla dose di 0,5 mg/kg, 2-3 giorni prima dell’esperimento.

Essi osservarono che la velocità iniziale del cuore era significativamente più bassa di quella del preparato cuore-polmoni di cane normale e che la sensibilità all’azione cardioacceleratrice dell’efedrina era ridotta.

Una definitiva azione deceleratrice, mascherata nel preparato cuore-polmoni di cane normale, per emissione di catecolamine, è stata osservata dagli AA. dopo svuotamento, in seguito a iniezione di reserpina alla dose di 3-20 mg.

La veratramina ha un effetto cronotropo negativo sul cuore nel preparato cuore-polmoni liberato dalle catecolamine, non meno significativo di quello che si osserva sullo stesso preparato di cane normale.

L’azione, secondo gli AA., deve essere considerata diversa da quella dovuta ad una inibizione dell’azione cardioacceleratrice della noradrenalina e dell’adrenalina intrinseca.

De Jong e van Proosdij-Hartzema (174) hanno osservato che la veratramina alla dose di 0,1 mg/kg produce nei ratti normali e con ipertensione indotta mediante legatura dell’arteria renale, dopo nefrectomia unilaterale, un effetto ipotensivo che può raggiungere la durata di 6 ore.

Kenjiro Kimishima e Tario Kanno (175) hanno osservato che iniezioni endovenose di veratramina nel coniglio, determinano caduta della pressione dovuta a rallentamento cardiaco e aumento dovuto alla sua azione centrale. La veratramina inibisce l’attività del cuore isolato di rana e di coniglio, aumenta, al di sopra di determinate concentrazioni, la contrazione dell’intestino isolato di coniglio e antagonizza l’effetto della veratrina sul muscolo isolato di rana. Alla concentrazione dello 0,1% la veratramina non ha azione stimolante locale, nè azione paralizzante.

Reuse-Blom (176) ha studiato l'azione della veratramina sulle orecchiette isolate del cuore di coniglio ed ha trovato che questa sostanza, alla concentrazione di 0,25 g per cc ne arresta il battito. L'aggiunta di adrenalina alla concentrazione di 2,5 g per cc o di acetilcolina alla concentrazione di 0,25 g per cc antagonizza l’azione veratraminica, riconducendo l’ampiezza e la frequenza delle pulsazioni sin quasi ai valori iniziali.

Il cloridrato di veratramina possiederebbe, secondo l’A., indipendentemente dalla sua azione cronotropa negativa già descritta da altri AA., un’azione inotropa negativa molto marcata sull'orecchietta destra del cuore di coniglio che viene compensata tanto dall’adrenalina quanto dall’acetilcolina. La veratramina diminuisce moderatamente la velocità di conduzione, la quale viene bruscamente soppressa con la riduzione dell’ampiezza al disotto di un livello critico. La conduzione ristabilita dall’adrenalina e dall’acetilcolina sembra essere essenzialmente legata all’aumento d’ampiezza delle contrazioni e non al ristabilirsi della normale velocità di conduzione.

Benforado e coll. (177) hanno studiato gli effetti della veratramina sul ritmo nodale atrioventricolare e sul flutter auricolare nel preparato cuore-polmoni di cane nel quale era stato prodotto il ritmo atrioventricolare per distruzione del nodo senoatriale.

Il valore medio della diminuzione della frequenza così ottenuta, era di 100 battiti/minuto. L’efedrina fino alla dose di 3 mg, riportò la frequenza ad un valore massimale di 187 battiti/minuto, corrispondente ad un aumento della frequenza media massimale di 140 battiti/minuto.

La curva di attività costruita in base al log della dose per l’efedrina nel ritmo senoatriale e atrioventricolare, era simile.

La ED₅₀, in entrambi i casi era di circa mg 0,2. La veratramina esercita una marcata azione cronotropa negativa durante il ritmo atrioventricolare. A piccole dosi è stata notata un’attività periodica del ritmo del seno (pace maker) che non si osserva durante il ritmo senoatriale nel preparato cuore-polmoni di cane.

L’effetto antiacceleratore della veratramina durante l’accelerazione atrioventricolare prodotta dall'efedrina, non era rimarchevole. La ED₄₀ approssimata era di 40 mg.

Durante il ritmo atrioventricolare (diverso dal ritmo senoatriale) è stata notata dagli AA. una grande differenza fra la dose necessaria per l’azione cronotropa negativa e la dose necessaria per l’effetto antiacceleratore della veratramina. Ciò fa pensare che le due proprietà della sostanza siano ben distinte e non in relazione fra loro.

In un flutter auricolare indotto sperimentalmente, forti dosi di veratramina (da 7 a 30 mg per preparato cuore-polmoni), rallentarono la velocità del flutter e produssero una reversione a ritmo senoatriale. Ciò si verifica con la stessa dose necessaria per l’effetto antiaccleratore durante il ritmo atrioventricolare.

Le forti concentrazioni di veratramina necessarie per indurre l'azione antiacceleratrice al nodo atrioventricolare e l’effetto antiaritmico, contrastano notevolmente con l’alta sensibilità nel nodo senoatriale.

Un’inibizione non selettiva del tessuto respiratorio per le alte concentrazioni, può essere la causa di questa differenza.

Murnaghan (178) trovò che la veratramina, sulle orecchiette isolate e sul cuore perfuso di cavia è meno attiva nell’antagonizzare l’effetto acceleratore prodotto dall’istamina che quello prodotto dall’adrenalina.

Sul cuore isolato e perfuso di gatto o sul gatto spinale, la veratramina è meno attiva, come agente antiacceleratore, contro la teofillina e la caffeina che contro l'isoproterenolo o l’adrenalina.

In base a questi risultati, l'A. ritiene che l’istamina e le basi xantiniche inducano un’accelerazione cardiaca per azione diretta piuttosto che mediante l’emissione delle catecolamine di riserva nel cuore e che la veratramina possegga un’azione cronotropa negativa meno sensibile, indipendentemente dal suo effetto antisimpaticomimetico.

Maison e coll. (179) hanno determinato l’attività pressoria relativa a 15 sostanze derivate dal Veratro, comparativamente col Veriloid. Le varie sostanze venivano somministrate per perfusione endovenosa e considerando uguale a 1 l’attività ipotensiva del Veriloid, gli AA. hanno ottenuto un valore uguale a 11 per la germitrina, 8,7 per la neogermitrina, 5,3 per la germerina, 4,7 per la protoveratrina, 2,4 per la germidina, 0,5 per la veratridina, 0,3 per la veratrina, 0,18 per la veradina e 0,03 per la veratramina. Per la germina, la rubiiervina, la iervina e la isorubiiervina, data la loro scarsa attività, non è stato possibile agli Autori giungere ad una determinazione esatta.

Le curve della risposta-dose, fanno ritenere agli AA. che esista un’identità nel meccanismo d’azione della protoveratrina, della veratridina e di una miscela degli esteri alcaloidi.

Kupchan (180) da un esame comparativo dell’azione ipotensiva relativa agli esteri alcaloidi del Veratro, trae la conclusione che il numero, la natura e la posizione degli acidi esterificati, hanno importanza nel determinare il grado dell’azione ipotensiva. L’A. ha raccolto i dati da lui ottenuti in una tabella dalla quale appare evidente la relazione esistente fra struttura e attività.

2) Azione locale

I preparati totali di Veratro verde o bianco e i loro alcaloidi, applicati sulla cute o sulle mucose, eccitano prima e paralizzano poi i recettori sensoriali, ragione per cui essi furono impiegati come revulsivi cutanei, come sternutatoci e come anestetici locali (anestetici dolorosi).

Sulla cute essi provocano bruciore, rossore e quindi anestesia. Sulle mucose del naso, degli occhi, della bocca e delle prime vie respiratorie, determinano forte irritazione e, rispettivamente, sternuti, lacrimazione, salivazione e tosse.

3) Azione sul rene

Il Veratro e i suoi alcaloidi, allorché vengono somministrati a dosi normali o comunque non elevate, non modificano sostanzialmente la funzionalità del rene. Il flusso sanguigno renale non viene significativamente diminuito e soltanto quando l’ipotensione raggiunge valori molto bassi, la filtrazione glomerulare diminuisce e conseguentemente diminuisce anche la secrezione urinaria, la quale però si normalizza di solito, anche prima che la pressione torni ai valori iniziali (166).

La vasodilatazione riflessa, tanto negli individui normali quanto in quelli affetti dalle varie forme di ipertensione, interessa anche i vasi renali e in particolare, le arteriole glomerulari afferenti (141).

4) Azione sui muscoli scheletrici

Gli esteri alcaloidi del Veratro manifestano sui muscoli striati la caratteristica azione della veratrina descritta per la prima volta da Bezold e Hirt (131) circa cento anni fa.

Sotto l’azione della veratrina un muscolo striato, reagisce alla stimolazione elettrica con una contrazione normale, ma la seguente fase di decontrazione o di rilasciamento, è molto ritardata e avviene in un tempo superiore di circa 50 volte a quello normale (Fig. 16).

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Gli alcaloidi veratrinici puri, quali la protoveratrina, la veratridina, la cevadina, la iervina, la rubiiervina, la cevina e la germina, rendono sensibile, secondo Gautier (182), il muscolo isolato di anfìbio, agli joni K⁺ con un’intensità d’azione che è parallela alla loro tossicità. Per la cevina, la cevadina e la veratridina, l’A. ha posto in evidenza un’azione decurarizzante.

Lister e Lewis (183) hanno studiato gli effetti della protoveratrina A negli scambi jonici dei muscoli e dei nervi nella rana e nel ratto rispetto al K⁺ e al Ca⁺⁺. Essi hanno notato che la protoveratrina A aumenta l’efflusso del K⁺ dal cuore ma non dai muscoli scheletrici della rana e del ratto. L’assunzione di K⁺ da parte dei muscoli scheletrici è aumentata ed è favorita l’emissione di una maggior quantità di Ca⁺⁺.

Secondo gli AA. questi risultati indicano che la protoveratrina e relativi alcaloidi del Veratro, interferiscono col metabolismo del Ca⁺⁺ sulla superfìcie cellulare, alterando la permeabilità della membrana e l’equilibrio ionico che è il fattore responsabile delle azioni caratteristiche del Veratro sui nervi e sui muscoli.

Successive ricerche degli stessi AA. (184) sugli effetti della protoveratrina, sul livello plasmatico del K⁺ nel gatto e nel coniglio, hanno dimostrato che questa sostanza aumenta il livello del K⁺ nel plasma venoso dei conigli normali e dei gatti anestetizzati.

A dosi terapeutiche la protoveratrina induce un aumento del K⁺ nel plasma sanguigno della circolazione coronarica, ma non in quello dei muscoli scheletrici.

E’ significativo, secondo gli AA., che dei vari tipi di terminazioni nervose che possono essere stimolate dalla protoveratrina, quelle che sembrano essere più sensibili, in quanto stimolate dalle concentrazioni più basse, sono situate nelle pareti del cuore e nell’area di distribuzione coronaria sinistra e possono dar inizio all’effetto Bezold.

Sembra possibile agli AA. che il relativamente elevato afflusso di K⁺ che si verifica in questa regione per azione della protoveratrina, possa interessare prevalentemente queste terminazioni e facilitare così l’inizio del riflesso.

Kolb e Korein (185), che hanno studiato un preparato contenente gli alcaloidi totali del Veratro bianco, ritengono di poter spiegare gli effetti tossici che si manifestano in pazienti cui il preparato veniva somministrato a dosi piuttosto elevate, con nausea, vomito e con una sindrome miotonica interessante i muscoli delle estremità e la lingua, pensando ad un aumento del postopotenziale negativo con aumento della depolarizzazione della membrana muscolare, dominante gli impulsi ripetuti dopo un singolo stimolo. Questo effetto che sembra essere secondario all'imperfetto trasporto jonico (K⁺ e Na⁺) attraverso la membrana, causato dalla droga, fa pensare agli AA. all’esistenza di una possibile relazione fra questi effetti e il meccanismo della miotonia.

Non tutti gli alcaloidi del Veratro agiscono sui muscoli striati nella maniera anzidetta. La veratramina per es., non solo non è dotata di azione veratrinica ma, antagonizza l’azione della veratrina sul muscolo isolato di rana, come fu notato da Kenjiro Kimishima (175) e più recentemente da Witt e Swain (186), i quali trovarono che di uguale azione antiveratrinica sono dotate anche altre sostanze quali la strofantina, la chinina e la chinidina a particolari concentrazioni.

Flacke (187) ha studiato l’effetto della germina e di alcuni suoi esteri acetici (manoacetato, diacetato, tetracetato, isotetracetato e pentacetato), sul muscolo sartorio di rana, misurando l’aumento di tensione dopo ogni singolo shock e durante la stimolazione tetanica, la velocità di aumento di tensione e la durata delle contrazioni. Il potenziale di transmembrana era registrato con microelettrodi. Nessuna delle sostanze studiate altera l’ampiezza della tensione tetanica a concentrazioni che provocano variazioni massimali nella risposta ad ogni singola stimolazione.

La germina, il monoacetato e il diacetato, aumentano la tensione di contrazione solo moderatamente; nelle migliori condizioni, il monoacetato e il diacetato producono una tensione di contrazione che è uguale alla tensione tetanica.

La germina tetracetato, isotetracetato e pentatetracetato, inducono una postcontrazione simile a quella determinata dalla veratridina. La contrazione durante la postcontrazione, non raggiunge neppure l’intensità della tensione tetanica. Tutte le sostanze studiate determinano la comparsa di un’attività elettrica ripetuta in risposta ad ogni singola stimolazione. In tutti i casi la durata e la frequenza dell’attività ripetitiva era sufficiente per spiegare lo sviluppo di tensione osservato.

Con germina monoacetato e con diacetato, l'attivazione del muscolo durante il periodo di attività ripetitiva era completo, cioè tutte le fibre partecipavano all’effetto della droga per tutta la loro lunghezza.

Con germina tetracetato e pentatetracetato e con veratridina, invece, non tutte le fibre erano simultaneamente attive durante la postcontrazione. Secondo gli AA., è possibile che ciò sia dovuto alla concentrazione critica necessaria della droga e all’affaticamento parziale delle fibre.

5) Azione sui muscoli lisci

La tintura di Veratro verde fatta agire su segmenti di intestino isolato di coniglio, determina un notevole aumento del tono delle fibre longitudinali mentre l’ampiezza delle contrazioni ritmiche rimane invariata.

Le contrazioni delle fibre circolari subiscono invece un modesto e transitorio aumento di ampiezza (Fig. 17).

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Dopo atropinizzazione o ergotaminizzazione, l’ipertono delle fibre longitudinali prodotto dalla stessa dose di tintura di Veratro verde, è meno intenso, mentre la ripresa delle contrazioni delle fibre circolari è più duratura (Figg. 18 e 19).

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Dopo atropinizzazione ed ergotaminizzazione, l’aggiunta di tint. di Veratro porovoca dopo qualche minuto, un leggero ipertono delle fibre longitudinali mentre la ripresa delle contrazioni delle fibre circolari è più attiva e più durevole (Fig. 20).

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Questi risultati dimostrerebbero un’evidente azione sulla fibra muscolare liscia, pur senza escludere una componente vagale, la cui presenza potrebbe essere giustificata dalla più attiva azione tonica che si osserva nei segmenti normali.

Un aumento delle contrazioni dell’intestino isolato di coniglio venne più recentemente osservata anche da Kenjiro Kimishima e coll. (175) per azione della veratramina.

6) Azione sul sistema nervoso

Salva (153) in uno studio comparativo sull’azione farmacologica del Veratro bianco e della Rauwolfia, osservò che l’attenzione dei ricercatori venne diretta specialmente allo studio dell’azione ipotensiva del Veratro e a quello delle azioni ipotensiva e sedativa della Rauwolfia, ma non hanno posto in evidenza le caratteristiche farmacologiche simili dei loro principi attivi i quali, sotto questo aspetto, hanno secondo l’A., molti punti in comune:

«Gli alcaloidi del Veratro hanno sul sistema nervoso centrale un’azione complessa che produce a dosi deboli, una modificazione della reattività dei centri vegetativi e progressivamente una inibizione funzionale che arriva sino alla narcosi totale reversibile.

Questo rallentamento delle funzioni nervose, con ipotermia ed ipotensione, può essere considerata come una neuroplegia comparabile a quella che si ottiene con la cloropromazina e con le associazioni litiche preconizzate da Laborit e Huguenard (154). Questa attività inibitrice si avvicina a quella designata da Decourt (155) con il termine di «narcobiotica», poiché essa si estende ad animali che occupano gradini molto diversi nella scala zoologica».

Felcete e Saporny (188) notarono che un preparato costituito da protoveratrina A e B, era dotato della proprietà di prolungare il sonno prodotto da vari anestetici, di aumentare l'effetto convulsivante del pentametilentetrazolo e di ridurre la tossicità della fenilisopropilamina, trovando anch'essi che il comportamento del suddetto preparato era, sotto alcuni aspetti, simile a quello della reserpina.

Un'azione totalmente diversa fu constatata da Fukuma Keizo (189) e da altri per la veratramina la quale somministrata a dosi di 0,2-0,5 mg/kg a conigli, gatti, cavie e cani, produce eccitamento in tutte le specie. Dosi intracisternali pari a ¹/₅ della dose per via endovenosa, determinano un analogo stato di eccitazione. L'etere, la mefenesina e l'aminopirina, antagonizzano tale azione nei conigli. Il fenobarbital, la difenilidantoina, il trimetadione e la morfina, sono inibitori molto meno attivi dell'azione eccitatrice e la difenidramina, la procaina e la cloropromazina, sono senza effetto.

L'allontanamento dell’area motrice corticale e della corteccia totale nel gatto, diminuiscono l'azione eccitatoria. La sezione fra il cervello medio e il ponte, abolisce l'eccitazione dovuta a veratramina. Questa produce rapidamente attività e punte sull’elettroencefalogramma nel coniglio, ma non ha effetto sui preparati mesencefalici.

La veratramina per somministrazione intracisternale nel coniglio, aumenta la pressione arteriosa e inibisce la respirazione, effetti questi che non sono influenzati dalla sezione del cervello medio. Alcune azioni della veratramina sul sistema nervoso furono studiate da Schoetensack e Scheibler (190), i quali trovarono che la veratramina somministrata ai conigli alla dose di 0,25 mg/kg, per via endovenosa, provoca tremore: alla dose di 1 mg/kg convulsioni e che la dose di 2 mg/kg può essere letale.

Gli stessi fenomeni di tremore, convulsioni e morte, possono essere determinati nei ratti con la somministrazione endovenosa di dosi, rispettivamente, di 0,46, 1,35 e 7,05 mg/kg e, nei topi, con dosi di 0,06, 1 e 2,68 mg/kg.

I fenomeni convulsivi da veratramina in questi animali, differiscono da quelli che conseguono alla somministrazione di metrazolo (cardiazolo) e non sono antagonizzati dai barbiturici nè dalla 5-5-difenilidantoina, dalla 3-metil-5-fenil-5-etilidantoina o dal 3,5,5-trimetil-2,4-osazolidinedione. L’l-etinilcicloesilcarbamato, l'l-(bromoetinil)-cicloetanolo, la fenilacetilurea, la reserpina, la mianesina, il benzimidazolo, il 2-aminobenzotiazolo e il 2-amino-5-clorobenzoxazolo, inibiscono le convulsioni ma non il tremore il quale resiste anche alle alte dosi di atropina.

Tario Kanno (191) ha studiato comparativamente l'azione determinata dalla protoveratrina, dalla veratridina e dalla cevadina, somministrate per iniezioni intracisternali nei conigli ed osservò che queste sostanze inducono un aumento della respirazione, disordini motori, agitazione, inquietudine e fenomeni convulsivi.

La protoveratrina ha dimostrato di possedere una marcata azione anestetizzante mentre la veratridina e la cevadina, dotate di azione farmacologica qualitativamente e quantitativamente simile, inducono una forte eccitazione motoria. L’azione della protoveratrina sarebbe, sotto questo aspetto, di circa 10 volte inferiore.

Il pretrattamento con cloropromazina inibisce l'eccitazione provocata da questi alcaloidi per iniezione endocisternale.

L'encefalogramma del coniglio viene gradatamente influenzato dall'azione di questi alcaloidi i quali, per iniezione intracisternale, dopo un’iniziale e temporanea riduzione della pressione arteriosa, determinano un prolungato aumento.

La vagotomia non modifica questi effetti prodotti dai tre suddetti alcaloidi i quali, per iniezioni ripetute, danno luogo a fenomeni di tachifilassi.

Tutti e tre gli alcaloidi considerati e in particolare la protoveratrina, iniettati endovena, provocano vomito che non viene influenzato dalla vagotomia ma viene inibito dopo la rimozione di ambedue i gangli nodosi. Il vomito da protoveratrina viene notevolmente ostacolato anche dai depressori centrali, quali l'etere, l'uretano, il metil exabital, la morfina e la cloropromazina.

7) Azione sulla regolazione termica

L'azione antitermica dei veratri è stata studiata da Salva (153) su conigli resi ipertermici mediante iniezione di pirogeni. I risultati ottenuti sono stati giudicati straordinariamente interessanti dall'A., avendo egli rilevato che gli esteri alcaloidi del Veratro bianco, sono dotati di un'azione sui ceatri termoregolatori, superiore a tutti gli antitermici oggi conosciuti.

Più recentemente Valdecasas, in collaborazione con lo stesso Salva e con Laporte (192), ha studiato l'effetto ipotermizzante della protoveratrina e degli esteri alcaloidi totali del Veratro bianco, trovando che quando questi vengono iniettati nei conigli alla dose di 100 g/kg, determinano un'immediata diminuzione della temperatura corporea che dopo 2 ore raggiunge un abbassamento massimo di 0,6°-1,8°, con ritorno alla norma dopo 5 ore.

Nei conigli infettati con Salmonella Typhosa pirogena, la quale produce un aumento della temperatura di 0,6°, il trattamento coi suddetti alcaloidi produce un abbassamento della temperatura di 0,1° al di sotto dei valori osservati nei controlli.

Quando ai ratti vengono somministrate dosi di 200-500 g/kg dei suddetti esteri alcaloidi, un'ora prima di essere posti in un ambiente chiuso alla temperatura di 21°, il tempo di sopravvivenza veniva prolungato rispetto ai controlli, del 13-56%.

Analoga azione ipotermizzante dovuta agli esteri alcaloidi del Veratro bianco, era stata notata precedentemente anche da Illera e coll. (193).

8) Terapia

a) Preparati totali e complessi alcaloidici

L'impiego dei preparati totali di Veratro (estratti, tinture) nella terapia dell'ipertensione arteriosa è noto da tempo ma è specialmente in questi ultimi 10 o 15 anni che gli studi sull'azione di questa droga, sia dal punto di vista farmacologico che terapeutico, si sono moltiplicati al fine di ricercare i mezzi più idonei da offrire al medico per combattere la malattia ipertensiva. Così, ai preparati totali della droga, incostanti nella loro composizione e nella loro attività terapeutica, si sono venuti sostituendo i suoi complessi alcaloidici, sotto forma di vari preparati a composizione costante e titolati biologicamente, gli alcaloidi puri e specialmente la protoveratrina.

Occorre dire però che, data la tossicità di questi preparati, il ristretto margine esistente fra dose terapeutica e dose tossica, le azioni secondarie cui possono dar luogo e le differenze individuali di tollerabilità, il loro impiego in terapia non è attualmente così diffuso come quello di altre droghe meglio tollerate e con un più elevato coefficente terapeutico, il cui impiego risulta più facile e privo di quelle azioni secondarie che limitano l'uso dei preparati di Veratro.

Fra i numerosi autori dai quali questi preparati sono stati largamente sperimentati nelle varie forme di ipertensione, molti sono favorevoli al loro impiego, mentre altri sono più cauti o decisamente contrari. Tutti sono però concordi nel ritenere che questi preparati debbano essere impiegati con le dovute cautele, che non debbono essere usati nelle forme leggere di ipertensione ma riservati ai casi più gravi o ribelli ad altri trattamenti, casi nei quali si sono ottenuti i risultati migliori ed a volte risolutivi.

Noi riferiremo i risultati ottenuti dai diversi autori, al fine di delineare un quadro sufficientemente esatto dell'utilità terapeutica di questi preparati e dal quale risultino più chiari i limiti delle loro indicazioni, gli inconvenienti che ne possono derivare, le dosi e le vie di somministrazione più opportune.

Freis e Stanton (194) hanno sperimentato l'azione di un complesso alcaloidico di Veratro verde su 40 pazienti affetti da ipertensione arteriosa ed hanno notato che l'azione ipotensiva comincia a manifestarsi dopo 1-2 h, raggiungendo il massimo dopo 4-6 h e cessa dopo 14 h. Al fine di ottenere i risultati terapeutici migliori, evitando gli effetti tossici dovuti all'accumulo, specialmente allorché vengano impiegate dosi elevate, gli Autori consigliano di somministrare il preparato con intervalli di 12 h.

I migliori risultati sono stati ottenuti nei casi di ipertensione complicata da debolezza cardiaca e in quei malati soggetti a crisi ipertensive o a fenomeni gravi dovuti a ipertensione di vecchia data e resistenti ai comuni trattamenti. In alcuni casi la somministrazione prolungata ha prodotto una diminuzione del volume cardiaco ed ha normalizzato l’ECG.

Pur non avendo osservato l'insorgere di fenomeni tossici, gli AA. raccomandano tuttavia che i pazienti vengano attentamente seguiti durante il trattamento, in considerazione degli effetti secondari che sono stati notati e della particolare sensibilità osservata in alcuni casi di ipertensione moderata. Secondo Wilkins (195), l'impiego del Veratro verde non è scevro di pericoli. Somministrato per via orale può produrre disturbi gastrici con nausea, vomito ed anche collasso, qualora non si abbia estrema cura nel dosaggio. In alcuni pazienti la gravità di questi disturbi può essere ridotta mediante pretrattamento con dramamina (50 mg prima dei pasti) o con l’impiego combinato di atropina ed efedrina. Meglio tollerati si sono dimostrati gli estratti purificati e gli alcaloidi puri. La dose terapeutica deve essere stabilita, secondo l’A., caso per caso.

Un preparato stabile ed a composizione costante, contenente gli esteti alcaloidi del Veratro verde (il Veriloid), è stato impiegato con successo da Kauntze e Trounce (196) i quali consigliano di iniziare il trattamento con la dose di 10 mg pro die suddivisa in 4 singole dosi. Questo preparato può essere somministrato endovena e per via orale, ma in quest’ultimo caso l’assorbimento è irregolare e quindi il dosaggio risulta più difficile: il paziente dovrà essere allora strettamente sorvegliato e ciò anche perchè la sua sensibilità può variare nel corso della terapia.

Azioni secondarie spiacevoli, quali indisposizione, vomito, disturbi circolatori, collasso, sono piuttosto rari e vengono antagonizzati con barbiturici ma non con antistaminici. Il preparato abbassa la pressione in circa il 66% dei pazienti che possono tollerare il trattamento. Nel 20-30% dei casi non è tollerato. L’insufficienza renale non costituisce una controindicazione.

Seliger (197) che ha impiegato questo preparato per via endovenosa, secondo il dosaggio indicato dagli AA. precedentemente citati, in 60 casi di ipertensione di varia natura, ha potuto constatare che esso è efficace nelle ipertensioni essenziali, arteriosclerotiche e climateriche. Gli stati ipertensivi recenti reagiscono bene, di solito, mentre le ipertensioni arteriosclerotiche di vecchia data sono poco influenzate da questo trattamento.

E’ nota da lungo tempo l’efficacia dei preparati di Veratro nell’ipertensione dovuta a tossicosi gravidica e all’eclampsia, che si manifesta sia durante la gestazione che nelle puerpere [Mangiagalli (198), Zuike (199), Haultain (200), Miranda (201)], ciò che venne confermato anche più recentemente da diversi autori fra i quali Garber e coll. (202) che trattarono con Veratro verde 196 casi di eclampsia ottenendo un solo risultato negativo, Cutforth (203), Seliger (204) il quale trattò 9 casi di eclampsia con un preparato contenente gli esteri alcaloidi del Veratro (il Veriloid) e con soluzioni di solfato di magnesio al 50% e di glucosio al 20%, protraendo il trattamento sin dopo il parto.

La soluzione di magnesio e glucosio venne somministrata al fine di compensare la ritenzione iniziale di urina dovuta all’ipotensione. Alban e coll. (205) che impiegarono, con pieno successo in 10 pazienti affette da tossicosi gravidica, un altro preparato di Veratro (il Veratrone) alla dose di 2 cc diluito in 10 cc di soluzione di glucosio al 5%, ogni ora, notarono effetti secondari consistenti in sintomi, non gravi, di vertigine e di vomito, che soltanto in un caso resero opportuna la sospensione del trattamento.

Anche da Baird e Assali (206) vennero riferiti i buoni risultati ottenuti con l’impiego di due preparati, in uno dei quali il Veratro era associato con rutina e con luminal (Verenteral e Veraflex) e che vennero somministrati per os e endovena a 47 pazienti preeclamptiche ed a 6 eclamptiche.

Casi di eclampsia e di tossicosi gravidica furono trattati con diversi preparati di Veratro e con buoni risultati da numerosi altri autori, quali Kàser (207), Krupp e coll. (208), Meilman (209), Morris (210) ed altri.

Secondo Stearns e Ellis (211) gli alcaloidi del Veratro verde possono essere somministrati per via endovenosa con relativa sicurezza anche nei pazienti affetti da gravi disfunzioni renali, cardiache o cerebrali, purché essi vengano somministrati per infusione endovenosa lenta. Questa può essere iniziata con una dose di 0,60-0,68 microgrammi/kg/minuto, continuando poi a seconda dei pazienti, sino a raggiungere la dose massima di 10-12 g/kg.

In due casi è stata raggiunta la dose di 19 g/kg.

La pressione deve essere controllata ogni minuto durante l’iniezione e anche dopo.

Gli effetti secondari che a volte si manifestano, sono dati da sintomi di vomito e di bradicardia, i quali però non giungono ad un grado di gravità tale da rendere necessaria la sospensione del trattamento.

Elek e coll. (212) hanno studiato le alterazioni elettrocardiografiche che seguono la somministrazione endovenosa di una miscela di alcaloidi del Veratro verde in soggetti ipertesi. Il tracciato ECGrafico, che veniva eseguito prima, durante e dopo la somministrazione, ha dimostrato la frequente comparsa dell’inversione dell’onda T nelle derivazioni precordiali e specialmente da V₂ a V₄.

Tale inversione risulta molto pronunciata e simile, nell’aspetto, a quella che si osserva nelle cosiddette T ischemiche. La persistenza di una tale immagine si prolungava sino ad un’ora e mezza. Non coesistevano sintomi anginosi e neppure alterazioni della potassiemia che potessero giustificare le suddette modificazioni dell’onda T, le quali non venivano influenzate da inalazioni di ossigeno, mentre venivano annullate dai farmaci simpaticomimetici. In qualche caso gli AA. notarono un’aritmia ectopica e un blocco atrioventricolare di I grado o totale.

In un caso la stimolazione senocarotidea ha determinato modificazioni dell’onda T simili a quelle prodotte dall’iniezione endovenosa degli alcaloidi del Veratro verde. Secondo gli AA. l’alterazione ECGrafica suddetta dovrebbe essere attribuita a modificazioni (ritardi) di origine vagale, nella ripolarizzazione degli strati epicardici.

Secondo Smirk e Chapman (213) soltanto ¹/₃ o ¹/₄ dei soggetti trattati con una miscela di alcaloidi del Veratro verde, somministrata oralmente, reagiscono con un abbassamento della pressione arteriosa, compreso fra i 40 e gli 80 mmHg, senza gravi fenomeni tossici. Quando il paziente risponda alla terapia, il livello della pressione arteriosa poteva essere controllato durante il giorno con una somministrazione opportunamente intervallata, benché l’insorgere di fenomeni tossici di media gravità, fossero occasionalmente inevitabili. Un inconveniente era dato dal fatto, secondo gli AA., che non era possibile prevedere quali pazienti avrebbero reagito favorevolmente al trattamento senza avere prima eseguito prove individuali: occorrono inoltre molti giorni per stabilire l’effettiva dose di mantenimento. Le miscele degli alcaloidi del Veratro, non sembrano adatte, secondo gli AA., per il trattamento di complicazioni cardiache acute da ipertensione e di fatti cerebrali, poiché troppo numerosi sarebbero i casi refrattari al trattamento.

I fenomeni da intolleranza (vomito, sensazioni retrosternali della gravità di attacchi anginosi) sono inoltre molto frequenti e quando si presentano, pregiudicano la ripresa degli ammalati acuti.

Saphire (214) al contrario, trovò che gli esteri alcaloidi del Veratro, sotto forma di un preparato standardizzato (il Veriloid), sono utili nella forma di ipertensione maligna e in quelle non maligne ma con sintomi ipertensivi di notevole gravità. Lo sconsiglia invece, trovandone irrazionale l’impiego, nei casi di ipertensione benigna e con leggeri disturbi ipertensivi.

A pazienti ospedalizzati, con ipertensione maligna, essenziale o di origine renale, egli somministrava oralmente, tavolette contenenti 1-2 mg di esteri alcaloidi, alla dose iniziale di 3 mg, 4 volte al giorno dopo i pasti, dose che veniva aumentata sino a ottenere una risposta ipotensiva o emetica. Spesso questi effetti si manifestavano simultaneamente e allora il dosaggio veniva corretto sino a ottenere soltanto la risposta ipotensiva, la quale avveniva da mezz'ora a un’ora dopo la somministrazione e scompariva dopo 4 o 5 ore.

Anche Ford e coll. (215) trovarono che gli alcaloidi del Veratro sono superiori ad altri medicamenti nel trattamento delle crisi ipertensive. E’ sempre possibile, secondo gli AA., ridurre una marcata ipertensione in

10-20’, mediante infusione endovenosa di esteri alcaloidi (Veriloid), pur essendo necessario un costante controllo della velocità di iniezione.

Anche per via intramuscolare, per iniezioni ripetute e stabilendo la dose optimum del preparato, è possibile ottenere gli stessi effetti che normalmente si ottengono con la somministrazione endovenosa. Tuttavia, avendo notato che la durata della riduzione pressoria ottenuta per questa, via, è relativamente breve (3 ore e un quarto, in media), gli AA. hanno sperimentato il complesso alcaloidico contenuto nel suddetto preparato, sciolto in olio invece che in acqua.

Con ciò è stato possibile ottenere un prolungamento della durata di azione di circa il doppio (6 ore circa in media). La pressione dei pazienti, che prima del trattamento raggiungeva un valore medio di 212/127 mmHg, venne ridotta in media a 133/84. In alcuni casi la dose optimum ha prodotto effetti secondari di nausea e vomito, ma di breve durata, non preoccupanti e che venivano attenuati o prevenuti con la somministrazione di un antiemetico. La soluzione oleosa (preparato deposito) degli esteri alcaloidi contenuti nel Veriloid, consente la somministrazione intramuscolare a dosi più distanziate. Tuttavia, sia le soluzioni acquose che quelle oleose, somministrate per via intramuscolare, sono meno efficaci delle soluzioni acquose somministrate endovena. La preparazione oleosa è consigliata dagli AA. nei casi in cui non sia possibile seguire il trattamento con una costante sorveglianza com’è necessario qualora la somministrazione venga fatta per via endovenosa. Anche in questo caso però la dose deve essere stabilita caso per caso.

Tumiotto e coll. (216) che trattarono con un preparato a base di protoveratrina (il Veralba) un gruppo di 30 pazienti, 19 dei quali ricoverati e 11 seguiti ambulatoriamente, confermano in linea di massima, i risultati ottenuti da altri AA. e concludono consigliando «di saggiare in ogni caso d’ipertensione arteriosa, la sensibilità individuale alla protoveratrina, potendo questo farmaco, nei casi positivi, rappresentare un efficace controllo del regime pressorio attraverso la messa in funzione di meccanismi riflessi che rientrano nei sistemi fisiologici di regolazione della omeostasi circolatoria».

Mills e Moyer (217) i quali hanno studiato comparativamente l’azione di due preparati commerciali a base di esteri alcaloidi del Veratro verde nel trattamento dell’ipertensione, giungono alla conclusione che essi esercitano un definito effetto ipotensivo in alcuni pazienti, ma che in una larga percentuale questo effetto è minimo e non si può sperare di ricondurre la pressione al livello normale. Un’alta incidenza di azioni secondarie (nausea, vomito, bruciore epigastrico, sensazione di stanchezza, debolezza e aumento della salivazione) limitano inoltre l’impiego di questi preparati.

Gli AA. hanno tuttavia trovato che per il trattamento delle crisi ipertensive ed encefalopatiche, la somministrazione di uno dei due preparati (il Veriloid) per infusione endovenosa continua, dà risultati molto favorevoli.

Essi somministravano il preparato alla dose di 0,5 g/kg/minuto, fino ad ottenere una soddisfacente risposta ipotensiva: il trattamento era poi continuato con l’infusione endovenosa di una soluzione contenente mg 0,36%_o del preparato, alla velocità di 10-100 goc./minuto, per 18, 96 ore.

Ottenuti gli effetti voluti, il trattamento veniva continuato con la somministrazione del preparato per via intramuscolare o orale.

Lo studio comparativo di questi preparati con gli agenti bloccanti adrenergici e ganglioplegici, avrebbe dimostrato che con l’esametonio si ottengono i migliori risultati per somministrazione orale nelle cure prolungate e che il Veriloid per somministrazione endovenosa, è molto attivo nel ridurre rapidamente una crisi ipertensiva.

Lo studio di una frazione degli esteri alcaloidi ottenuti dal Veratro bianco, eseguito da Salva e Tarrida (218) ha dimostrato l’efficacia di questo preparato nel trattamento dell’ipertensione e, inoltre, la possibilità di adattare la dose secondo la reazione individuale al medicamento, la buona tollerabilità e l’assenza totale di accidenti ipotensivi. L’impiego dei preparati totali di Veratro e dei suoi complessi alcaloidici, oltre nella terapia dell’ipertensione arteriosa, è stato preconizzato anche nel trattamento di altre malattie. Forster (219) ne consigliò l’uso nella miastenia e Broat (220) riferisce di aver ottenuto buoni risultati in alcuni casi gravi somministrando tintura di Veratro verde oralmente alla dose di 15 goc. 2-5 volte al giorno (in media 30 goc. al giorno). L’azione subentra dopo 30’ e perdura per parecchie ore. Dosi di efedrina di g 0,05, 2-3 volte al giorno, ne esaltano l’azione e il cloruro di potassio alla dose di 4 mg al giorno, ne determina un prolungamento. In tutti i casi l’A. ottenne risultati compatibili con quelli che si ottengono con la prostigmina ed, a volte, migliori.

Fuller (221), in considerazione del fatto che nello scleroderma le alterazioni vascolari rappresentano un importante fattore nel progredire della malattia e ch