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Letrozolo Fidia: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Letrozolo Fidia

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Letrozolo Fidia: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Letrozolo Fidia: la confezione

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01.0 Denominazione del medicinale

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LETROZOLO FIDIA 2,5 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 2,5 mg di letrozolo.

Eccipiente: ogni compressa contiene 61,5 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film, gialle, rotonde biconvesse, con impressa la scritta L9OO su un lato e 2,5 sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario ormonosensibile in fase precoce in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.

Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile in fase avanzata, in donne in postmenopausa.

Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni.

L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con stato recettoriale estrogenico negativo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Pazienti Adulte e Anziane

La dose consigliata di LETROZOLO FIDIA è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane.

Nel trattamento adiuvante si raccomanda la somministrazione per 5 anni o fino a recidiva. Nel trattamento adiuvante è disponibile un’esperienza clinica di 2 anni (la durata mediana del trattamento era di 25 mesi)

Nella terapia adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, è disponibile un’esperienza clinica di 4 anni (durata mediana di trattamento)

Nelle pazienti con malattia avanzata o metastatica, il trattamento con LETROZOLO FIDIA deve essere continuato finché la progressione tumorale diventa evidente.

Bambini

Non pertinente

Pazienti con insufficienza epatica e/o renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nelle pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min.

I dati disponibili non sono conclusivi in caso di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.4 e 5.2)

04.3 Controindicazioni

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Letrozolo Fidia è controindicato in

Pazienti con ipersensibilità al letrozolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Stato ormonale premenopausa, gravidanza, allattamento (vedere paragrafì 4.6 e 5.3)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Nelle pazienti in cui la condizione di postmenopausa non è completamente definita, prima di iniziare il trattamento si dovranno determinare i livelli di LH, FSH e estradiolo per definire chiaramente la condizione di menopausa.

Insufficienza renale

Il letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Prima di somministrare letrozolo in queste pazienti deve essere valutato accuratamente il potenziale rapporto rischio/beneficio.

Insufficienza epatica

Il letrozolo è stato studiato solo in un numero limitato di pazienti senza metastasi con vari gradi di funzionalità epatica: insufficienza epatica da lieve a moderata e grave insufficienza epatica.

In volontari di sesso maschile, non affetti da tumore, con insufficienza epatica grave (cirrosi epatica e classe C secondo la scala Child-Pugh), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale del prodotto erano aumentati di 2 – 3 volte rispetto ai volontari sani. Pertanto, il letrozolo deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta valutazione del potenziale rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 5.2).

Effetti sulle ossa

Letrozolo è un agente potente nell’abbassare gli estrogeni. Nel trattamento adiuvante e adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, la durata mediana di 30 mesi e 49 mesi rispettivamente del follow-up è insufficiente per valutare in modo completo il rischio di fratture associato ad un uso a lungo termine di letrozolo. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con rischio aumentato di osteoporosi devono essere sottoposte sistematicamente ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e adiuvante dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene, e devono essere monitorate per lo sviluppo di osteoporosi durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8).

Le compresse di letrozolo contengono lattosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi clinici di interazione con la cimetidina ed il warfarin indicano che la somministrazione concomitante di letrozolo con questi farmaci non dà luogo ad interazioni clinicamente significative.

Inoltre, una revisione dei dati clinici disponibili indica che non c’è alcuna evidenza di altre interazioni clinicamente rilevanti con i farmaci comunemente prescritti.

Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all’uso di letrozolo in associazione con altri farmaci antitumorali.

In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente 2C19 del citocromo P450. Il citocromo CYP2A6 e CYP3A4 non svolgono un ruolo importante nel metabolismo del farmaco. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare contemporaneamente farmaci la cui biodisponibilità dipenda principalmente da questi isoenzimi o il cui indice terapeutico sia ristretto

04.6 Gravidanza e allattamento

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Pazienti in perimenopausa o con possibilità di avere una gravidanza

Nel caso di pazienti che potenzialmente possono avere una gravidanza (pazienti che sono in perimenopausa o che recentemente sono entrate in postmenopausa), prima di iniziare l’assunzione di letrozolo il medico dovrà discutere la necessità di eseguire un test di gravidanza e di un piano adeguato di contraccezione fino a quando la loro condizione di postmenopausa non sarà definito con certezza (vedere paragrafo 4.4 e 5.3 )

Gravidanza

Letrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 5.3). Allattamento

Letrozolo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 )

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Si raccomanda di prestare attenzione se si guidano veicoli o si usano macchinari perché, con l’uso di letrozolo, sono stati osservati stanchezza e capogiri ed è stata riportata, poco frequentemente, sonnolenza.

04.8 Effetti indesiderati

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Il letrozolo è stato generalmente ben tollerato nel corso di tutti gli studi clinici come trattamento di prima e seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata e come trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce.

Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica, fino a circa il 70-75% delle pazienti trattate nella fase adiuvante (entrambi i gruppi di trattamento letrozolo e tamoxifene), e fino a circa il 40% delle pazienti trattate nella fase adiuvante dopo trattamento standard con tamoxifene (entrambi i gruppi di trattamento, letrozolo e placebo) hanno manifestato delle reazioni avverse.

Generalmente le reazioni avverse osservate sono principalmente di natura da lieve a moderata. La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (es. vampate di calore).

Negli studi clinici le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state: vampate di calore, artralgia, nausea e affaticamento. Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze farmacologiche della deprivazione estrogenica (es. vampate di calore, alopecia, e sanguinamento vaginale)

Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, sulla base di un follow up mediano di 28 mesi, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore con letrozolo piuttosto che con placebo – vampate di calore (50,7% vs 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs 23,2%) e mialgia (10,2% vs 7,0%).

La maggioranza di tali eventi è stata osservata durante il primo anno di trattamento.

C’è stata una maggiore ma non significativa incidenza di osteoporosi e di fratture ossee nelle pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con placebo (rispettivamente 7,5% vs 6,3% e 6,7% vs 5,9%).

Da una analisi aggiornata in condizioni di trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene condotto per una durata mediana di 47 mesi per il letrozolo e 28 mesi per il placebo, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore con letrozolo piuttosto che con placebo – vampate di calore (60,3% vs 52,6%), artralgia/artrite (37,9% vs 26,8%) e mialgia (15,8% vs 8,9%).

La maggior parte di questi eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento.

Un andamento degli eventi generali simile è stato osservato nelle pazienti del gruppo placebo che sono passate al gruppo letrozolo. Dopo ogni randomizzazione, c’è stata una maggiore incidenza di osteoporosi e fratture ossee, nelle pazienti che ricevevano letrozolo rispetto a quelle che ricevevano placebo (12.3% vs. 7.4% e 10.9% vs. 7.2%, rispettivamente). Nelle pazienti che passavano a letrozolo, dopo ogni passaggio venivano diagnosticati nuovi casi di osteoporosi (3.6%) e di fratture (5.1%).

Nelle condizioni di trattamento adiuvante, dopo ogni randomizzazione, nei gruppi con letrozolo e tamoxifene, indipendentemente dalla causalità, comparivano rispettivamente i seguenti casi: eventi tromboembolici (1.5% vs. 3.2%, P<0.001), angina pectoris (0.8% vs. 0.8%,), infarto miocardico (0.7% vs.

0.4%) e insufficienza cardiaca (0.9% vs 0.4%, p=0.006).

Dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo, sono state raccolte le seguenti reazioni avverse, riportate in Tabella 1.

Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla frequenza: le più frequenti per prime, utilizzando la seguente convezione:

molto comuni (≥1/10) – comuni (≥1/100, <1/10) – non comuni (≥1/1000, <1/100) – rare (≥1/10000 to

<1/1000) – molto rare < 1/10000, non note (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

TABELLA 1

Infezioni e infestazioni:

Non comuni: Infezione del tratto urinario.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi):

Non comuni: Dolore tumorale (non applicabile per il trattamento adiuvante e prolungamento del trattamento adiuvante)

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Non comuni: Leucopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comuni: Anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia. Non comuni: Edema generalizzato.

Disturbi psichiatrici:

Comuni: Depressione.

Non comuni: Ansia (incluso nervosismo), irritabilità.

Patologie del sistema nervoso:

Comuni: Cefalea, capogiri.

Non comuni: Sonnolenza, insonnia, diminuzione della memoria, disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare.

Patologie dell’occhio:

Non comuni: Cataratta, irritazione agli occhi, visione offuscata.

Patologie cardiache:

Non comuni: Palpitazioni, tachicardia.

Patologie vascolari:

Non comuni: Tromboflebite (inclusa tromboflebite superficiale e profonda), ipertensione, eventi ischemici cardiaci

Rari: Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non comuni: Dispnea, tosse

Patologie gastrointestinali:

Comuni: Nausea, vomito, dispepsia, costipazione, diarrea. Non comuni: Dolori addominali, stomatite, secchezza della bocca.

Patologie epatobiliari:

Non comuni: Aumento degli enzimi epatici

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto comuni: Aumento della sudorazione

Comuni: Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare).

Non comuni: Prurito, secchezza della pelle, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Molto comuni: Artralgia.

Comuni: Mialgia, dolore alle ossa, osteoporosi, fratture ossee. Non comuni: Artrite.

Patologie renali ed urinarie:

Non comuni: Aumento della frequenza urinaria.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella:

Non comuni: Sanguinamento vaginale, leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comuni: Vampate di calore, affaticamento incluso astenia Comuni: Malessere, edema periferico

Non comuni: Piressia, secchezza delle mucose, sete.

Esami diagnostici:

Comuni: Aumento di peso

Non comuni: Perdita di peso

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con Letrozolo.

Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitore enzimatico.

Codice ATC L02B G04.

Inibitore non steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi di estrogeni); agente antineoplastico.

Effetti farmacodinamici:

L’eliminazione dell’effetto proliferativo cellulare mediato da estrogeni è un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina.

Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi che converte gli androgeni surrenali – principalmente l’androstenedione ed il testosterone – in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.

Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme del citocromo P450 dell’aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove è presente.

Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5 mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di estrone e di estradiolo rispettivamente del 75-78% e del 78% rispetto ai valori iniziali. La soppressione massima viene raggiunta entro 48-78 h.

Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg sopprimono le concentrazioni plasmatiche basali di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% in tutte le pazienti trattate. A dosi pari a 0,5 mg e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica del saggio; il che significa che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti.

L’inibizione dell’attività dell’aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della steroidogenesi surrenalica. Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché della attività della renina plasmatica nelle pazienti in postmenopausa trattate alla dose giornaliera di 0,1-5 mg di letrozolo. Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1 – 0,25 – 0,5 – 1 – 2,5 e 5 mg, non ha documentato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o di cortisolo. Conseguentemente, non è stato necessario somministrare integratori a base di glucocorticoidi e mineralcorticoidi.

Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne sane in postmenopausa dopo un’unica somministrazione di 0,1 – 0,5 e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di androstenedione nelle pazienti in postmenopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg; questo indica che il blocco della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Né i livelli plasmatici di LH ed FSH, né la funzione tiroidea, valutata in base al TSH ed all’uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo.

Trattamento adiuvante:

Uno studio multicentrico, in doppio cieco, ha randomizzato più di 8000 pazienti in postmenopausa con intervento chirurgico del carcinoma della mammella in fase precoce con stato recettoriale positivo per una delle seguenti opzioni:

Opzione 1

A tamoxifene per 5 anni

B letrozolo per 5 anni

C tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni

D letrozolo per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni

Opzione 2:

A tamoxifene per 5 anni

B letrozolo per 5 anni

I risultati riportati nella Tabella 2 riflettono i dati dei gruppi in monoterapia di ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due gruppi di terapie sequenziali fino a 30 giorni dopo la data dello "switch". L’analisi di confronto tra monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sarà effettuata al raggiungimento del numero di eventi necessario.

Le pazienti erano state seguite per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% delle pazienti per più di 2 anni ed il 16% delle pazienti (pari a 1252 pazienti) per 5 anni o più.

L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata come il tempo tra la randomizzazione ed il primo evento di recidiva della malattia primaria a livello loco-regionale o a distanza (metastasi), sviluppo di carcinoma invasivo controlaterale della mammella, comparsa di un secondo tumore primario in sede diversa dalla mammella o decesso per qualsiasi motivo. Letrozolo ha ridotto del 19% il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,81; P=0,003). Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è stato dell’84,0% per letrozolo e dell’81,4% per tamoxifene. Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia con letrozolo è evidente a 12 mesi e si mantiene per oltre 5 anni. letrozolo ha inoltre ridotto significativamente il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene, sia quando era stata somministrata chemioterapia (hazard ratio 0,72; P=0,018) sia senza chemioterapia (hazard ratio 0,84; P=0,044).

Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 358 decessi (166 nel gruppo letrozolo e 192 nel gruppo tamoxifene). Non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale (hazard ratio 0,86; P=0,15). La sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi a distanza), un parametro surrogato per valutare la sopravvivenza globale, è risultata differente sia complessivamente (hazard ratio 0,73; P=0,001) sia nei sottogruppi pre-specificati. letrozolo ha ridotto significativamente del 17% il rischio di fallimento sistemico rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,83; P=0,02).

Tuttavia, sia pure in favore di letrozolo non è stata ottenuta una differenza significativa nel carcinoma mammario controlaterale (hazard ratio 0,61; P=0,09). Un’analisi esploratoria della sopravvivenza libera da malattia sulla base dello stato linfonodale ha mostrato che letrozolo è risultato significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidiva in pazienti con linfonodi positivi (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; P=0,0002) mentre nelle pazienti con linfonodi negativi non si è evidenziata una significativa differenza tra i trattamenti (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; P=0,89). Questo ridotto beneficio osservato in pazienti con linfonodi negativi è stato confermato da un’analisi esplorativa di interazione (p=0,03).

Le pazienti in trattamento con letrozolo hanno avuto un minor numero di secondi tumori rispetto a quelle in trattamento con tamoxifene (1,9% vs 2,4%). In particolare l’incidenza del carcinoma dell’endometrio è stata inferiore con letrozolo rispetto a tamoxifene (0,2% vs 0,4%).

I risultati sono stati riassunti nelle Tabelle 2 e 3: Le analisi riassuntive riportate nella Tabella 4 non riportano i due gruppi di terapie sequenziali previsti dall’opzione di randomizzazione 1 e considerano solo i gruppi in monoterapia:

Tabella 2 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (ITT population)

letrozolo n=4003tamoxifene n=4007hazard ratio (IC 95%) (1) P (2)
Sopravvivenza libera da malattie (endpoint primario)3514280.81 (0.70 – 0.93)0.0030
• eventi (definizione da protocollo, totale)
Sopravvivenza libera da malattie a distanza (metastasi) (endpoint secondario)1842490.73 (0.60 – 0.88)0.0012
Sopravvivenza globale (endpoint secondario)1661920.86 (0.70 – 1.06)0.1546
– numero di decessi (totale)
Sopravvivenza libera da malattia sistemica (endpoint secondario)3233830.83 (0.72 – 0.97)0.0172
Carcinoma mammario controlaterale (invasivo) (endpoint secondario)19310.61 (0.35 – 1.08)0.0910

(1) IC = intervallo di confidenza

(2) Logrank test, stratificato per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvante

Tabella 3 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale per stato linfonodale e per precedente chemioterapia adiuvante (ITT population)

hazard ratio (IC 95%) (1) P (2)
Sopravvivenza libera da malattia
Stato linfonodale
– Positivo0.71 (0.59 – 0.85)0.0002
– Negativo0.98 (0.77, 1.25)0.8875
Precedente chemioterapia adiuvante
– Si0.72 (0.55 – 0.95)0.0178
– No0.84 (0.71 – 1.00)0.0435
Sopravvivenza globale
Stato linfonodale
– Positivo0.81 (0.63 – 1.05)0.1127
– Negativo0.88 (0.59 – 1.30)0.5070
Precedente chemioterapia adiuvante
– Si0.76 (0.51 – 1.14)0.1848
– No0.90 (0.71 – 1.15)0.3951
Sopravvivenza libera da malattia a distanza
Stato linfonodale
– Positivo0.67 (0.54 – 0.84)0.0005
– Negativo0.90 (0.60 – 1.34)0.5973
Precedente chemioterapia adiuvante
– Si0.69 (0.50 – 0.95)0.0242
– No0.75 (0.60 – 0.95)0.0184

(1) IC = intervallo di confidenza

(2) Livello di significatività – modello Cox

Tabella 4 Analisi "Primary Core": endpoints di efficacia secondo l’opzione di randomizzazione ai gruppi in monoterapia (ITT population)

endpointopzionestatisticaLetrozoloTamoxifene
Sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario, definizione da protocollo)1Eventi / n100/1546137/1548
HR (1) (IC 95% (2) ), P (3) 0.73 (0.56 – 0.94), 0.0159
2Eventi / n177/917202/911
HR (IC 95%), P0.85 (0.69 – 1.04), 0.1128
globaleEventi/ n277/2463339/2459
HR (IC 95%), P0.80 (0.68 – 0.94), 0.0061
Sopravvivenza libera da malattia (con esclusione di tumori secondari)1Eventi/ n80/1546110/1548
HR (IC 95%), P0.73 (0.54 – 0.97), 0.0285
2Eventi/ n159/917187/911
HR (IC 95%), P0.82 (0.67 – 1.02) 0.0753
globaleEventi/ n239/2463297/2459
HR (IC 95%), P0.79 (0.66 – 0.93), 0.0063
Sopravvivenza libera da malattia a distanza (endpoint secondario)1Eventi/ n57/154672/1548
HR (IC 95%), P0.79 (0.56 – 1.12) 0.1913
2Eventi/ n98/917124/911
HR (IC 95%), P0.77 (0.59 – 1.00), 0.0532
globaleEventi/ n155/2463196/2459
HR (IC 95%), P0.78 (0.63 – 0.96), 0.0195
Sopravvivenza globale (endpoint secondario)1Eventi/ n41/154648/1548
HR (IC 95%), P0.86 (0.56 – 1.30), 0.4617
2Eventi/ n98/917116/911
HR (IC 95%), P0.84 (0.64 – 1.10), 0.1907
globaleEventi/ n139/2463164/2459
HR (IC 95%), P0.84 (0.67 – 1.06), 0.1340

(1) HR = hazard ratio

(2) IC = confidence interval

(3) P si basa su Logrank test, stratificato per ciascuna opzione di randomizzazione per l’uso della chemioterapia adiuvante e per l’analisi globale per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvante

La durata mediana del trattamento (popolazione valutata per la sicurezza) era di 25 mesi, il 73% delle pazienti è stato trattato per più di 2 anni, il 22% delle pazienti per più di 4 anni. La durata mediana del follow-up era di 30 mesi sia per letrozolo sia per tamoxifene.

Eventi avversi che possono essere correlabili al farmaco in studio sono stati riportati nel 78% delle pazienti trattate con letrozolo rispetto al 73% delle pazienti trattate con tamoxifene. Gli eventi avversi più comuni che si sono manifestati con letrozolo sono stati vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso corporeo e nausea.

Di questi solo l’artralgia si manifestava significativamente con una frequenza maggiore nel braccio letrozolo rispetto a tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene). Il trattamento con Letrozolo è stato associato ad un più alto rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene).

Complessivamente, indipendentemente dalla causalità, sono stati riportati, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi cardiovascolari/cerebrovascolari per proporzioni analoghe di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (10,8% per letrozolo, 12,2% per tamoxifene). Tra questi, sono stati riportati eventi tromboembolici in misura significativamente meno frequente con Letrozolo (1,5%) rispetto a tamoxifene (3,2%) (P<0,001) mentre l’insufficienza cardiaca è stata riportata in misura significativamente più frequente con Letrozolo (0,9%) rispetto a tamoxifene (0,4%) (P=0,006). Tra le pazienti con valori basali di colesterolo totale sierico compresi nell’intervallo di normalità, si è osservato un aumento del colesterolo totale sierico superiore a 1,5 volte il limite superiore normale nel 5,4% delle pazienti nel braccio Letrozolo rispetto all’1,1% nel braccio tamoxifene.

Trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo che ha coinvolto più di 5100 pazienti in postmenopausa con carcinoma della mammella primario con recettori positivi o sconosciuti, pazienti libere da malattia dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene (da 4.5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con letrozolo o a placebo.

L’analisi primaria effettuata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% delle pazienti è stato seguito per almeno 38 mesi) ha evidenziato che letrozolo riduce del 42% il rischio di recidiva rispetto a placebo (hazard ratio 0,58; P<0,00003). Il beneficio statisticamente significativo a favore di letrozolo nel DFS, è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale (linfonodi negativi: hazard ratio 0,48; P=0,002; linfonodi positivi: hazard ratio 0,61, P=0,002).

Per la sopravvivenza totale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 113 decessi (51 nel gruppo letrozolo, 62 nel gruppo placebo). Complessivamente non è stata rilevata una differenza significativa tra i due trattamenti in termini di sopravvivenza totale (hazard ratio 0.82; P=0.29).

Successivamente lo studio è continuato in aperto e le pazienti del gruppo placebo, che lo desideravano, potevano passare al letrozolo. Dopo che lo studio è passato in aperto, più del 60 % delle pazienti del gruppo placebo a cui era stata data la possibilità di cambiare è passata al trattamento con letrozolo (popolazione con ritardato trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene).

Le pazienti che erano passate a letrozolo da placebo erano state fuori dal trattamento adiuvante con tamoxifene per un periodo mediano di 31 mesi (periodi da 14 a 79 mesi)

L’analisi statistica "intent-to-treat" è stata condotta ad un follow-up mediano di 49 mesi. Nel gruppo letrozolo almeno il 30 % delle pazienti ha completato i 5 anni e il 59 % ha completato almeno i 4 anni di foollow-up. Dalle analisi aggiornate sulla sopravvivenza libera da malattia (DFS), il letrozolo ha ridotto significativamente il rischio di recidiva rispetto al placebo (hazard ratio 0.68; IC 95% 0.55 – 0.83; P=0.0001). Il letrozolo ha anche ridotto la probabilità (odds) di un nuovo carcinoma controlaterale invasivo del 41% rispetto al placebo (odds ratio 0.59; IC 95% 0.36, -0.96; P=0.03). Non c’è stata alcuna differenza significativa sulla sopravvivenza libera da malattia o sulla sopravvivenza globale.

Dati aggiornati del sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) (durata mediana del follow up 40 mesi; 226 pazienti arruolate) hanno rilevato che, rispetto al basale, a 2 anni, le pazienti in trattamento con letrozolo avevano cambiamenti maggiori della densità minerale ossea (BDM) dell’anca (diminuzione mediana del 3.8% nella densità minerale ossea (BMD) dell’anca rispetto ad una diminuzione mediana del 2% nel gruppo placebo (P=0.012 corretto per l’uso di bifosfonati a P=0.018)).

Non c’è stata una differenza significativa in termini di variazione della densità minerale ossea della colonna lombare.

Nel sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) è stata obbligatoria l’assunzione concomitante di supplementi di calcio e di vitamina D.

I risultati aggiornati del sottostudio per la valutazione dei lipidi (durata mediana del follow up 50 mesi; 347 pazienti arruolate) non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra il gruppo del letrozolo e il gruppo placebo sul colesterolo totale o in qualsiasi frazione lipidica.

Da analisi aggiornate dello studio principale l’11.1% delle pazienti del gruppo letrozolo hanno riportato effetti indesiderati cardiovascolari durante il trattamento rispetto all’8.6% riportato nel gruppo placebo fino allo "switch". Questi eventi includevano l’infarto miocardico (letrozolo 1.3%, placebo 0.9%); angina che richiedeva intervento chirurgico (letrozolo 1.0%, placebo 0.8%) comparsa o peggioramento di angina (letrozolo 1.7% vs. placebo 1.2%) e accidente cerebrovascolare (letrozole 1.7% vs. placebo 1.3%).

Non sono state osservate differenze significative nei punteggi riassuntivi relativi agli aspetti fisici e mentali suggerendo che complessivamente, il trattamento con letrozolo non ha peggiorato la qualità di vita rispetto al placebo.

Nella valutazione delle pazienti sono state osservate differenze in favore di placebo in particolare per la funzionalità fisica, il dolore corporeo, la vitalità e gli aspetti sessuali e vasomotori. Anche se statisticamente significative queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti.

Trattamento di prima linea

In donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato è stata condotta una sperimentazione clinica, controllata e in doppio cieco, confrontando letrozolo 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea. Su una popolazione di 907 pazienti, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla progressione (end-point primario) e le risposte obiettive globali, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico.

I risultati ottenuti sono riassunti in Tabella 5.

Tabella 5: Risultati a un follow-up mediano di 32 mesi

VariabileStatisticaLetrozolo n=453Tamoxifene n=454
Tempo alla progressioneMediana9.4 mesi6.0 mesi
Mediana (IC 95%)(8.9 – 11.6 mesi)(5.4 – 6.3 mesi)
Hazard ratio (HR)0.72
HR (IC 95%)(0.62 – 0.83)
P<0.0001
Risposta obiettiva al tumore (ORR)RC+RP145 (32%)95 (21%)
rate (IC 95%)(28 – 36%)(17 – 25%)
Odds ratio1.78
Odds ratio (IC 95%)(1.32 – 2.40)
P 0.0002
Beneficio clinicoRC+RP +NC ≥24 settimane226 (50%)173 (38%)
Odds ratio1.62
Odds ratio (IC 95%)(1.24 – 2.11)
P 0.0004
Tempo al fallimento del trattamentoMediana9.1 mesi5.7 mesi
Mediana (IC 95%)(8.6 – 9.7 mesi)(3.7 – 6.1 mesi)
Hazard ratio0.73
HR (IC 95%)(0.64 – 0.84)
P <0.0001

Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore così come la percentuale di risposte è stata più elevata per il gruppo di pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con tamoxifene sia nel caso di tumori con stato recettoriale positivo sia nel caso di stato recettoriale sconosciuto.

Similmente, il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore e la percentuale di risposte significativamente più elevata per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata una terapia adiuvante antiestrogenica. Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore per letrozolo indipendentemente dal sito dominante di malattia. Il tempo mediano alla progressione di malattia è stato di quasi due volte maggiore nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (mediana di 12.1 mesi per Letrozolo rispetto a 6.4 mesi per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana di 8.3 mesi per Letrozolo rispetto a 4.6 mesi per tamoxifene). La percentuale di risposte è stata significativamente maggiore per Letrozolo nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (50% per Letrozolo e 34% per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (28% per Letrozolo e 17% per tamoxifene).

Il disegno dello studio permetteva alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross-over all’altro trattamento o l’interruzione dello studio. Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross-over che è stato di fatto completato entro 36 mesi. Il tempo mediano al cross-over è stato di 17 mesi (da Letrozolo a tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo).

La sopravvivenza globale mediana per Letrozolo come trattamento di prima linea del carcinoma mammario in stadio avanzato è risultata di 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (logrank P=0,53, non significativo). Letrozolo ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza fino ad almeno 24 mesi. La percentuale di sopravvivenza a 24 mesi è stata del 64% nel gruppo trattato con Letrozolo e del 58% nel gruppo trattato con tamoxifene. La mancanza di un vantaggio per Letrozolo sulla sopravvivenza globale può essere spiegata con il disegno cross-over dello studio.

La durata totale della terapia endocrina (tempo alla chemioterapia) è stata significativamente maggiore per Letrozolo (mediana di 16,3 mesi, IC 95%: 15-18 mesi) rispetto a tamoxifene (mediana di 9,3 mesi, IC 95%: 8-12 mesi) (logrank P=0,0047).

Trattamento di seconda linea:

In pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con antiestrogeni, sono state condotte due sperimentazioni cliniche, controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente, megestrolo acetato e aminoglutetimide.

Per quanto riguarda il tempo di progressione della malattia, non è emersa una differenza statisticamente significativa tra letrozolo (2,5 mg) e megestrolo acetato (P=0,07). Complessivamente si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del letrozolo (2,5 mg) rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di risposta obiettiva del tumore (24% versus 16%; P=0,04) e la durata dell’effetto terapeutico (P=0,04). La sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi (P=0,2).

Nel secondo studio, il grado di risposta non è risultato statisticamente significativo tra letrozolo (2,5 mg) e aminoglutetimide (P=0,06). Il letrozolo (2,5 mg) è risultato statisticamente superiore all’aminoglutetimide per quanto riguarda il tempo alla progressione (P=0,008), la durata dell’effetto terapeutico (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax: 129±20,3 nmol/l a digiuno rispetto a 98,7±18,6 nmol/l dopo il pasto), ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non varia. Si ritiene che tale modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina. La concentrazione negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato. Pertanto, l’esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87±0,47 l/kg.

Metabolismo ed eliminazione:

La principale via di escrezione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h); tale clearance è tuttavia relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 l/h). E’ stato documentato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti minori e l’escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo di secondo piano nell’ambito della escrezione globale del letrozolo. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14C a volontarie sane in postmenopausa, l’88,2±7,6% della radioattività è stato recuperato nelle urine ed il 3,8%±0,9% nelle feci entro 2 settimane. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7±7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.

L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo steady-state è stato raggiunto entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte più elevate delle concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg.

Dato che i livelli allo steady-state vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.

L’età non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo.

Popolazioni particolari

Nell’ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina delle 24 h 9-116 ml/min) non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola somministrazione di 2,5 mg. In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC, nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in 8 soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l’area sotto la curva (AUC) e l’emivita (t½) sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, il letrozolo deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Nell’ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica o a carico di organi bersaglio.

La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nel cane il letrozolo ha indotto segni di tossicità moderata a dosi fino a 100 mg/kg.

Nell’ambito di studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali reperti osservati possono essere attribuiti all’attività farmacologica del composto. La dose priva di effetti avversi è risultata pari a 0,3 mg/kg in entrambe le specie.

Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità

In uno studio di carcinogenesi nel ratto della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei ratti maschi. Nelle ratte è stata riscontrata una riduzione dell’incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le dosi impiegate di letrozolo.

La somministrazione orale del letrozolo a ratte gravide, ha provocato un leggero aumento dell’incidenza delle malformazioni fetali negli animali trattati. Tuttavia, non si è potuto dimostrare se si tratta di una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibitore della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto diretto proprio del letrozolo. (si vedano le raccomandazioni contenute nei paragrafi 4.3 “Controindicazioni” e 4.6 “Gravidanza e allattamento”).

Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate ad azioni farmacologiche note, è questo l’unico problema derivante dall’estrapolazione di dati derivanti da studi effettuati sull’animale alla specie umana.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

lattosio monoidrato

cellulosa microcristallina (E460) amido di mais pregelatinato amido glicolato sodico magnesio stearato (E572)

silice colloidale anidra diossido (E551)

Film di Rivestimento: macrogol (PEG 8000) ipromellosa (E464) talco (E553b)

titanio diossido (E171) ferro ossido giallo (E172).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione per la conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/alluminio.

Confezioni: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 compresse in scatola di cartone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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per lo smaltimento.

Nessuna indicazione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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FIDIA Farmaceutici S.p.A. – Via Ponte della Fabbrica, 3/A – 35031 Abano Terme (PD)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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LETROZOLO Fidia 2,5 mg compresse rivestite con film – 10 compresse – AIC 040412013/M LETROZOLO Fidia 2,5 mg compresse rivestite con film – 28 compresse – AIC 040412025/M LETROZOLO Fidia 2,5 mg compresse rivestite con film – 30 compresse – AIC 040412037/M LETROZOLO Fidia 2,5 mg compresse rivestite con film – 50 compresse – AIC 040412049/M LETROZOLO Fidia 2,5 mg compresse rivestite con film – 60 compresse – AIC 040412052/M LETROZOLO Fidia 2,5 mg compresse rivestite con film – 84 compresse – AIC 040412064/M LETROZOLO Fidia 2,5 mg compresse rivestite con film – 90 compresse – AIC 040412076/M LETROZOLO Fidia 2,5 mg compresse rivestite con film – 98 compresse – AIC 040412088/M LETROZOLO Fidia 2,5 mg compresse rivestite con film – 100 compresse – AIC 040412090/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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28/11/11

10.0 Data di revisione del testo

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28/11/2011

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Letrozolo fid – 30 Cpr Riv 2,5 mg (Letrozolo)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L02BG04 AIC: 040412037 Prezzo: 66,06 Ditta: Fidia Farmaceutici Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983