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Simvastatina Auro: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Simvastatina Auro

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Simvastatina Auro: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Simvastatina Auro: la confezione

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01.0 Denominazione del medicinale

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Simvastatina Aurobindo 10 mg compresse rivestite con film Simvastatina Aurobindo 20 mg compresse rivestite con film Simvastatina Aurobindo 40 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di simvastatina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina

Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato

Una compressa rivestita con film contiene 70 mg di lattosio monoidrato. Una compressa rivestita con film contiene 140 mg di lattosio monoidrato. Una compressa rivestita con film contiene 280 mg di lattosio monoidrato

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Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film. Simvastatina Aurobindo 10 mg compresse:

Compresse rivestite con film rosa tenue, rotonde [diametro 6,1 mm], e

biconvesse con impressa una “A” su un lato e “01” sull’altro.

Simvastatina Aurobindo 20 mg compresse:

Compresse rivestite con film rosa tenue, rotonde [diametro 8,1 mm], e biconvesse con impressa una “A” su un lato e “02” sull’altro.

Simvastatina Aurobindo 40 mg compresse:

Compresse rivestite con film rosa, rotonde [diametro 10,1 mm], e biconvesse con impressa una “A” su un lato e “03” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ipercolesterolemia

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con manifesta malattia cardiovascolare aterosclerotica o diabete mellito, con livelli di colesterolo sia normali che aumentati, come terapia aggiuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

L’intervallo di dose è di 5-80 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. L’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere fatto ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino a un massimo di 80 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i loro obiettivi di trattamento con dosi più basse e quando ci si aspettano benefici che prevalgano sui rischi potenziali (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere sottoposto a una dieta standard povera di colesterolo e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina Aurobindo. La dose usuale iniziale è di 10-20 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono una forte riduzione delle LDL-C (più del 45%) possono iniziare con 20-40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. L’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose raccomandata di simvastatina è di 40 mg al giorno somministrati alla sera o 80 mg al giorno in 3 dosi divise di 20 mg, 20 mg, e una dose serale di 40 mg. In questi pazienti Simvastatina Aurobindo deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

La dose usuale di Simvastatina Aurobindo è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. L’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.

Terapia concomitante

Simvastatina Aurobindo è efficace da sola o in associazione con i sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve essere fatta o più di 2 ore prima o più di 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (ad eccezione del fenofibrato) contemporaneamente a Simvastatina Aurobindo

,
la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 10 mg al giorno. Nei pazienti che assumono amiodarone o verapamil contemporaneamente a Simvastatina Aurobindo, la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 20 mg al giorno (vedere ì paragrafì 4.4 e 4.5). Nei pazienti che assumono diltiazem o amlodipina in concomitanza con Simvastatina Aurobindo, la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 40 mg al giorno (vedere ì paragrafì 4.4 e 4.5)

Posologia nell’insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale moderata non sono necessarie modifiche della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina

<30 ml/min), dosi superiori a 10 mg al giorno devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, introdotte con cautela.

Uso nei pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post menarca da almeno un anno, 10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, il consueto dosaggio iniziale raccomandato è di 10 mg una volta al giorno la sera. Bambini e adolescenti devono essere messi a dieta standard per diminuire il colesterolo prima di iniziare il trattamento con simvastatina; questa dieta deve continuare durante il trattamento con simvastatina.

Il range di dosaggio raccomandato è 10-40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è 40 mg al giorno. I dosaggi devono essere individualizzati in base all’obiettivo terapeutico raccomandato come consigliato dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

L’aggiustamento deve essere fatto ad intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza di simvastatina nell’età pre-puberale è limitata. Modo di somministrazione

Per uso orale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Malattie epatiche in fase attiva o innalzamenti persistenti delle

transaminasi sieriche senza causa evidente.

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Miopatia /Rabdomiolisi

La simvastatina, così come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati a un aumento della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore del valore normale [ULN]. La miopatia talvolta si manifesta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente casi con esito fatale. Il rischio di miopatia è aumentato da livelli elevati di attività inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma.

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico nel quale

41.413 pazienti sono stati trattati con la simvastatina, 24.747 (circa il 60%) sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza della miopatia è stata approssimativamente lo 0,03%, lo 0,08% e lo 0,61 % a 20, 40 e 80 mg al giorno rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati attentamente controllati e sono stati esclusi alcuni medicinali che provocano interazioni.

In uno studio clinico in cui i pazienti con una storia di infarto miocardico erano trattati con simvastatina 80 mg al giorno (follow-up medio anni 6.7), l’incidenza della miopatia era approssimativamente 1.0% in confronto allo 0.02% dei pazienti trattati con 20 mg al giorno.

Approssimativamente metà di questi casi di miopatie si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza della miopatia durante ogni anno successivo al trattamento era approssimativamente dello 0.1% (vedere paragrafo 4.8 e 5.1)

Funzione ridotta delle proteine di trasporto

La funzione ridotta delle proteine di trasporto OATP può aumentare l’esposizione sistemica della simvastatina ed aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. La funzione ridotta può verificarsi in seguito

all’inibizione di medicinali che interagiscono tra loro (egciclosporina) o in pazienti che sono portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C.

I pazienti che portano la variante allelica del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, presentano un aumento dell’esposizione sistemica della simvastatina e un rischio aumentato di miopatia. In generale il rischio miopatia correlata a simvastatina a dosi elevate (80 mg) è di circa 1%, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio clinico SEARCH, i portatori dell’allele C in omozigosi (chiamato anche CC) trattati con 80 mg presentano un rischio di sviluppare miopatia entro un anno del 15%, mentre il rischio dei portatori dell’allele C in eterozigosi (CT) è dell’1,5%. Il rischio corrispondente è dello 0,3% nei pazienti che hanno il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Quando disponibile, la caratterizzazione del genotipo per la presenza dell’allele C deve essere considerata come parte della valutazione del rapporto beneficio/rischio/ nel singolo paziente prima di prescrivere 80 mg di simvastatina e devono essere evitate dosi elevati in quei pazienti trovati portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene al momento della caratterizzazione del genotipo non esclude che si possa verificare miopatia.

Determinazione dei livelli di creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di una qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CK poiché questo rende difficile l’interpretazione del valore. Qualora i livelli basali della CK siano significativamente elevati (5 x ULN), i livelli devono essere misurati di nuovo dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con la simvastatina, o ai quali la dose di simvastatina sta per essere aumentata, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare subito qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza senza causa evidente.

Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, deve essere misurato il livello di CK prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

pazienti anziani (età  65 anni)

genere femminile

compromissione renale

ipotiroidismo non controllato

storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

precedente storia di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

abuso di alcool

In tali situazioni, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, ed è raccomandato un monitoraggio clinico. Se un paziente ha precedentemente sofferto di disturbi muscolari durante il trattamento con fibrati o statine, il trattamento con un farmaco diverso appartenente alla stessa classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Se insorgono dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente è in trattamento con una statina, i livelli di CK devono essere misurati. Se, in assenza di un esercizio fisico intenso, questi livelli si riscontrano essere significativamente elevati (>5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagi quotidiani, anche se i livelli di CK sono <5 x ULN, si deve considerare l’interruzione della terapia. Se si sospetta miopatia per qualunque altra ragione, il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, allora si può considerare l’eventuale reintroduzione della statina o di una statina alternativa a dosi più basse e con uno stretto monitoraggio.

Un tasso più elevato di miopatia è stato osservato in pazienti trattati con la dose di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate misurazioni periodiche della CK, in quanto possono risultare utili per identificare casi di miopatia subclinica. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che questo controllo preverrà la miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta pochi giorni prima di un intervento di chirurgia maggiore e nei casi in cui intervenga una qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni fra medicinali (vedere anche paragrafo 4.5).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente con l’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV [es. nelfinavir], nefazodone), così come con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso contemporaneo di altri fibrati o dall’uso contemporaneo di amiodarone o verapamil con le dosi più elevate di simvastatina (vedere paragrafì 4.2 e 4.5). Il rischio è aumentato dall’uso concomitante di diltiazem o amlodipina e simvastatina 80 mg (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato da una somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5)

Di conseguenza, riguardo gli inibitori del CYP3A4, è controindicato l’uso contemporaneo della simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa in corso di trattamento. Inoltre, deve essere esercitata cautela quando si associa la simvastatina con taluni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.

La dose di simvastatina non deve eccedere i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come ciclosporina, danazolo, gemfibrozil. Deve essere evitato l’uso contemporaneo di simvastatina con gemfibrozil, a meno che i benefici siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi di questa associazione di farmaci. I benefici dell’uso combinato di simvastatina 10 mg al giorno con altri fibrati (ad eccezione del fenofibrato), ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di queste associazioni (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Deve essere usata cautela quando si prescrivono fenofibrati con la simvastatina, poiché tali agenti possono causare miopatia quando somministrati da soli.

Deve essere evitato l’uso contemporaneo di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Deve essere evitato l’uso contemporaneo di simvastatina a dosi superiori di 40 mg al giorno e diltiazem o amlodipina a meno che il beneficio clinico sia superiore all’aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥ 1 g al giorno), ognuno dei quali può causare miopatia se somministrato da solo.

I medici valutando la terapia combinata di simvastatina con dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥1 g al giorno) o prodotti contenenti niacina devono valutare attentamente i benefici potenziali ed i rischi e devono controllare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, specialmente durante i primi mesi di terapia e quando la dose di ogni medicinale è aumentata.

In un analisi ad interim di uno studio clinico con risultati in corso, un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza ha identificato un’incidenza di miopatia superiore al previsto in pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Pertanto deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti cinesi con simvastatina (in particolare a dosi di 40 mg o più alte) somministrata insieme a dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥ 1 g al giorno) o prodotti contenenti niacina. Dato che il rischio di miopatie con statine è dose-dipendente, l’uso di simvastatina 80 mg con dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥ 1 g al giorno) o prodotti contenenti niacina non è raccomandato in pazienti cinesi.

Non è noto se vi sia un aumentato rischio di miopatia in altri pazienti asiatici trattati con simvastatina co-somministrata con dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥1 g al giorno) o prodotti contenenti niacina.

Se l’associazione di acido fusidico e simvastatina risulti necessaria, il paziente deve essere strettamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Può essere considerata la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina.

Effetti epatici

Negli studi clinici, in pochi pazienti adulti che assumevano la simvastatina si sono verificati aumenti persistenti (fino a >3 x ULN) delle transaminasi sieriche. Quando in questi pazienti è stato interrotto il trattamento con la simvastatina, generalmente i livelli delle transaminasi sono tornati lentamente ai livelli di pre-trattamento.

Si raccomanda di eseguire dei test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e in corso di trattamento, quando clinicamente indicato. I pazienti sottoposti a titolazione fino al dosaggio di 80 mg devono eseguire un esame aggiuntivo prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione fino al dosaggio di 80 mg, e in seguito periodicamente (per es. ogni semestre) per il primo anno di trattamento. Deve essere posta particolare attenzione nei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, e in questi pazienti, gli esami clinici devono essere subito ripetuti e successivamente eseguiti con maggior frequenza. Se i livelli delle transaminasi mostrano un aumento evidente, in particolare se raggiungono valori 3 x ULN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono quantità di alcool sostenute.

Come con altri agenti ipolipemizzanti, sono stati segnalati aumenti moderati (3 x ULN) delle transaminasi sieriche a seguito della terapia con la simvastatina. Queste variazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con la simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata necessaria l’interruzione del trattamento.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare con alcune statine inclusa la simvastatina, specialmente nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse secca ed aggravamento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre).

Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 – 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti di 10-17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in uno studio clinico di ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post menarca da almeno un anno. Pazienti trattati con simvastatina avevano un profilo di effetti avversi generalmente simile a quelli di pazienti trattati con placebo. Dosaggi superiori a 40 mg non sono stati studiati in questa popolazione. In questo studio controllato di dimensione limitata, non c’è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti maschi o femmine, o qualsiasi effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.1). Le ragazze devono essere consigliate sui metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafì 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età < a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento > di 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla crescita fisica, intellettuale e sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. La simvastatina non è stata studiata in pazienti più giovani di 10 anni di età, né nei bambini prima dell’età puberale né nelle ragazze prima dell’età del menarca.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti soltanto negli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante l’uso contemporaneo di fibrati. Inoltre, vi è un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che produce un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando la simvastatina e il fenofibrato sono somministrati contemporaneamente, non c’è alcuna evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali di ciascun medicinale. Non sono disponibili dati di farmacovigilanza e farmacocinetica adeguati per gli altri fibrati. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con simvastatina co-somministata con dosi di niacina che modificano i lipidi (≥1 g al giorno) (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali interagenti sono riassunte nella tabella sotto riportata (vengono forniti ulteriori dettagli nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni con farmaci associate ad aumentato rischio di Miopatia/Rabdomiolisi
Farmaci interagenti Raccomandazioni circa la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4: Controindicati con la simvastatina
Itraconazolo
Ketoconazolo
Posaconazolo,
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (es. Nelfinavir)
Nefazodone
GemfibrozilEvitare ma, se necessario, non superare i 10 mg di simvastatina giornalieri.
CiclosporinaNon superare i 10 mg di simvastatina giornalieri
Danazolo
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)
AmiodaroneNon superare i 20 mg di simvastatina giornalieri
Verapamil
DiltiazemNon superare i 40 mg di simvastatina giornalieri
Amlodipina
Acido fusidicoI pazienti devo essere strettamente monitorati. Può essere considerata la sospensione temporanea del trattamento con la simvastatina.
Succo di pompelmoEvitare l’assunzione di succo di pompelmo quando si assume la simvastatina

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina

Interazioni che interessano gli inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi nel corso della terapia con simvastatina innalzando il livello di attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi nel plasma. Questi inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir) e nefazodone. L’uso contemporaneo di itraconazolo ha prodotto un aumento superiore a 10 volte dell’esposizione alla simvastatina in forma acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha incrementato di 11 volte l’esposizione alla simvastatina acida.

Perciò, è controindicata l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della HIV proteasi (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere posta cautela quando si associa la simvastatina con taluni inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil e diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazole

Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere sezione 4.4.).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione contemporanea di ciclosporina, in particolare alle dosi più alte di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Perciò, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente chiarito, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’AUC degli inibitori della HMG-CoA riduttasi. L’aumento della AUC della simvastatina in forma acida è probabilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione contemporanea di danazolo e le dosi più alte di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Il gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina in forma acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione del processo di glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dall’assunzione contemporanea di amiodarone con le dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti che assumevano 80 mg di simvastatina e amiodarone. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Bloccanti del canale del Calcio

Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio di farmacocinetica, l’uso contemporaneo di verapamil ha prodotto un aumento pari a 2.3 volte dell’esposizione della simvastatina in forma acida, dovuto probabilmente, in parte, all’inibizione del CYP3A4. Pertanto la dose di simvastatina non deve eccedere i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che assumevano 40 mg di simvastatina, il rischio di miopatia non era aumentato con l’uso concomitante di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione della simvastatina acida, presumibilmente dovuta all’inibizione del CYP3A4. Pertanto la dose di simvastatina non deve eccedere i 40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Amlodipina

Pazienti trattati contemporaneamente con amlodipina e simvastatina 80 mg presentano un rischio aumentato di miopatia. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non aumentava con la somministrazione concomitante di amlodipina. In uno studio di farmacocinetica, l’uso contemporaneo di amlodipina ha prodotto un aumento di 1,6 volte dell’esposizione di simvastatina acida. Perciò, la dose di simvastatina non deve eccedere i 40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con amlodipina, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’uso concomitante di simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥1 g al giorno). In uno studio farmacocinetico, la somministrazione contemporanea di una singola dose di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato e di simvastatina 20 mg ha determinato un modesto aumento sia dell’AUC della simvastatina e della simvastatina acida sia della Cmax delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine, inclusa la simvastatina. Sono stati segnalati casi isolati di rabdomiolisi con la simvastatina. La sospensione temporanea del trattamento con la simvastatina può essere considerata. Se questa risulta necessaria, i pazienti trattati con l’acido fusidico e la simvastatina devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha prodotto un aumento di 7 volte della concentrazione di acido simvastatinico. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina la sera ha prodotto un aumento di 1,9 volte. Pertanto, deve essere evitata l’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina.

Colchicina

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina, in pazienti con insufficienza renale. È consigliato un attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina

Poiché la Rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (es. trattamento della tubercolosi) potrebbero sperimentare una perdita di efficacia di simvastatina.In uno studio farmacocinetico su volontari normali, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida era diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, la simvastatina non influenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina a dosi di 20-40 mg al giorno ha determinato un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come indice di rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato rispetto al valore basale rispettivamente di 1,7-1,8 nello studio sui volontari sani e di 2,6-3,4 nello studio sui pazienti. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici, deve essere determinato il tempo di protrombina prima di iniziare il trattamento con la simvastatina e con frequenza adeguata durante il periodo iniziale di terapia, in modo tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati a intervalli di norma raccomandati a pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichi la dose o si interrompa la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con la simvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

4.3).

Gravidanza

Simvastatina Aurobindo è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo

La sìcurezza nelle donne ìn gravìdanza non è stata stabìlìta. Non sono statì condottì studì clìnìcì controllatì con sìmvastatìna nelle donne ìn gravìdanza. Sono state rìportate rare segnalazìonì dì anomalìe congenìte dovute all’esposìzìone ìntrauterìna dì ìnìbìtorì della HMG-CoA rìduttasì. Tuttavìa, ìn una analìsì dì cìrca 200 gravìdanze, seguìte ìn modo prospettìco, esposte durante ìl prìmo trìmestre alla sìmvastatìna o a un altro ìnìbìtore della HMG-CoA rìduttasì strettamente correlato, l’ìncìdenza dì anomalìe congenìte è stata comparabìle a quella rìscontrata nella popolazìone generale. Questo numero dì gravìdanze è stato statìstìcamente suffìcìente per escludere un aumento dì 2,5 volte o superìore dì anomalìe congenìte rìspetto all’ìncìdenza dì base.

Nonostante non vì sìano evìdenze che l’ìncìdenza dì anomalìe congenìte neì fìglì dì pazìentì ìn trattamento con la sìmvastatìna o con un altro ìnìbìtore della HMG-CoA rìduttasì strettamente correlato dìfferìsca da quella osservata nella popolazìone generale, ìl trattamento della madre con sìmvastatìna può rìdurre nel feto ì lìvellì dì mevalonato che è un precursore della bìosìntesì del colesterolo. L’aterosclerosì è un processo cronìco e, generalmente, l’ìnterruzìone dì medìcìnalì ìpolìpemìzzantì

durante la gravìdanza dovrebbe avere un ìmpatto lìmìtato suì rìschì a lungo termìne assocìatì a ìpercolesterolemìa prìmarìa. Per questì motìvì, Sìmvastatìna Aurobìndo non deve essere utìlìzzata nelle donne ìn gravìdanza, che stìano pìanìfìcando una gravìdanza o che sospettìno dì essere ìncìnte. Il trattamento con Sìmvastatìna Aurobìndo deve essere sospeso per tutta la durata della gravìdanza o fìn quando non sìa stato accertato che la donna non è ìn gravìdanza (vedere ì paragrafì 4.3 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno e a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi, le donne in trattamento con Simvastatina Aurobindo non devono allattare al seno (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

i Simvastatina Aurobindo non influenza o influenza in maniera trascurabile la capacità di guidare ed usare macchinari.

Tuttavia, durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari, bisogna tener presente che sono stati segnalati casi rari di vertigini nell’esperienza post-marketing.

04.8 Effetti indesiderati

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Le frequenze dei seguenti eventi avversi segnalati durante studi clinici e/o segnalati dopo l’immissione in commercio, sono classificate in base alla valutazione del tasso di incidenza durante ampi studi clinici, a lungo termine e controllati verso placebo, in particolare lo studio HPS (Heart Protection Study) e lo studio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) con 20.536 e 4.444 pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS, sono stati registrati solo eventi avversi gravi come mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e del CK. Per il 4S, sono stati registrati tutti gli eventi avversi riportati di seguito. Se in questi studi i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili, in base alla valutazione del rapporto di causalità, come correlati, questi eventi avversi sono stati classificati come “rari”.

Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg al giorno di simvastatina (n=10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono stati sovrapponibili tra i pazienti trattati con 40 mg di simvastatina e i pazienti trattati con placebo su una media di 5 anni di studio. La frequenza di interruzione dovuta agli effetti indesiderati è stata simile (4,8% nei pazienti trattati con la simvastatina 40 mg in confronto al 5,1% nei pazienti trattati con il placebo). L’incidenza di miopatia è stata <0,1% nei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina. Sono state riscontrate transaminasi elevate (3 x ULN, confermato da test ripetuto) nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con 40 mg di

simvastatina in confronto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con il placebo.

La frequenza degli effetti indesiderati è indicata come segue: Molto comune ( 1/10)

Comune ( 1/100, <1/10)

Non comune ( 1/1000, <1/100) Raro ( 1/10.000, <1/1000)

Molto raro (<1/10.000),

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Indagini:

Raro: aumento delle transaminasi sieriche (alanina-aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamil transpeptidasi (vedere paragrafo

Effettì epatìcì), elevata fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di CK nel siero (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica

Molto raro: deterioramento della memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Molto raro: malattia polmonare interstiziale (vedere sezìone 4.4)

Patologie gastrointestinali

Raro: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: miopatia* (compresa miosite), rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4) con o senza insufficienza renale acuta, mialgia, crampi muscolari

*In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg al giorno rispetto a quelli trattati con 20 mg al giorno (1,0% vs 0,02% rispettivamente).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non noto: disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: astenia

In casi rari è stata segnalata una sindrome apparente da ipersensibilità che ha incluso alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome lupus- simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Patologie epatiche e biliari:

Raro: epatite/ittero

Molto raro: insufficienza epatica

Disturbi psichiatrici: Molto raro: insonnia Non noto: depressione

Effetti di classe:

disturbi del sonno inclusi gli incubi

perdita della memoria

disfunzioni sessuali

diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza dei fattori di rischio (livelli del glucosio a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m2, trigliceridi elevati, storia di ipertensione).

Popolazione pediatrica

In uno studio di 48 settimane in cui sono stati coinvolti bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post menarca da almeno un anno) di 10-17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n. 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è risultato simile a quella del gruppo trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla crescita fisica, intellettuale e sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. Al momento non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento. (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Finora, sono stati segnalati un numero limitato di casi da sovradosaggio; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza sequele. In caso di sovradosaggio, non esiste un trattamento

specifico. In questo caso, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA riduttasi

Codice ATC: C10AA01

Dopo ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella forma attiva beta-idrossiacida corrispondente, che possiede una potente attività inibitoria della HMG-CoA riduttasi (3- idrossi-3-metilglutaril-CoA riduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA a mevalonato, un passaggio precoce che limita la velocità di biosintesi del colesterolo.

È stato dimostrato che la simvastatina riduce sia le concentrazioni normali che quelle elevate di C-LDL. Le LDL si formano a partire dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e vengono catabolizzate prevalentemente dal recettore ad alta affinità per le LDL. Il meccanismo con cui la simvastatina riduce le LDL può coinvolgere sia l’abbassamento della concentrazione di colesterolo-VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore per le LDL, portando a una diminuzione della produzione e a un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con la simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i trigliceridi (TG) plasmatici. Come risultato di queste modificazioni il rapporto tra il colesterolo totale e il C-HDL e il rapporto fra il C-LDL e il C-HDL sono ridotti.

Rischio elevato di cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia coronarica esistente

Nell’Heart Protection Study (HPS), sono stati studiati gli effetti della terapia con la simvastatina su 20.536 pazienti (età 40-80 anni), con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito. In questo studio sono stati trattati 10.269 pazienti con 40 mg di simvastatina al giorno e 10.267 pazienti con il placebo per una durata media di 5 anni. Al valore basale, 6.793 pazienti (33%) avevano livelli del C-LDL al di sotto dei 116 mg/dl; 5.063 pazienti (25%) avevano livelli compresi fra 116 mg/dl e 135 mg/dl; e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dl.

Il trattamento con 40 mg di simvastatina al giorno paragonato con il placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di tutte le cause di mortalità (1.328 [12,9%] per i pazienti trattati con la simvastatina rispetto a 1.507 pazienti [14,7%] trattati con il placebo; p =0,0003), a causa di una riduzione del 18% del tasso di decesso coronarico (587 [5,7%] contro 707 [6,9%]; p =0,0005; riduzione del rischio assoluto

dell’1,2%). La riduzione dei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica. La simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di infarto del miocardio -MI- non fatale e decessi per cardiopatia coronarica -CHD-) del 27% (p <0,0001). La simvastatina ha ridotto la necessità di procedure di rivascolarizzazione coronarica (incluso innesto di un by-pass aorto- coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica ed altre procedure di rivascolarizzazione non coronariche del 30% (p <0,0001) e 16% (p

=0,006), rispettivamente. La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p <0,0001), attribuibile al 30% di riduzione di ictus ischemico (p

< 0,0001). Inoltre, all’interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, la simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari, incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21% (p =0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo dei pazienti studiati, inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, donne e uomini, quelli con età al di sotto o al di sopra dei 70 anni al momento dell’entrata nello studio, presenza o assenza di ipertensione e in maniera particolare quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3.0 mmol/l al momento dell’inclusione.

Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) è stato valutato l’effetto della terapia con la simvastatina sulla mortalità totale di 4.444 pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e con valori di colesterolo totale basale compresi fra 212 e 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In questo studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, i pazienti con angina o un precedente infarto del miocardio (MI) sono stati trattati con dieta, misure di trattamento standard, e 20-40 mg di simvastatina al giorno (n =2.221) o placebo (n =2.223) per una durata media di 5,4 anni. La simvastatina ha ridotto il rischio di decesso del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3%). Il rischio di decesso per cardiopatia coronarica (CHD) è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). La simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso per cardiopatia coronarica -CHD- più infarto del miocardio -MI- verificato in ospedale e MI silente non fatale) del 34%. Inoltre, la simvastatina ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacchi ischemici transitori) del 28%. Non vi è stata differenza statisticamente significativa tra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.

Lo studio dell’efficacia di ulteriori riduzioni del colesterolo ed emocisteina (SEARCH) ha valutato l’effetto del trattamento con simvastatina 80 mg rispetto a 20 mg (follow up medio 6,7 anni) sui principali eventi vascolari (MVEs; definito come CHD fatale, MI non fatale, procedura di rivascolarizzazione coronarica, ictus non-fatale o fatale, o procedura di rivascolarizzazione periferica) in 12.064 pazienti con storia di infarto del miocardio. Non c’è stata alcuna differenza significativa nell’incidenza di MVEs tra i due gruppi; simvastatina 20 mg (n=1553; 25,7%) rispetto a simvastatina 80 mg (n=1477; 24,5%); RR 0,94, IC 95%: 0,88-1,01. La

differenza assoluta del colesterolo LDL tra i due gruppi nel corso dello studio è stata 0.35 ± 0.01 mmol/L. I profili di sicurezza sono risultati simili nei due gruppi di trattamento, tranne l’incidenza di miopatia che è stata di circa 1,0% nei pazienti trattati con simvastatina 80 %, in confronto allo 0,02% per i pazienti trattati con simvastatina 20 mg. Circa la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno di trattamento successivo è stata circa 0,1%.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata

Negli studi che hanno confrontato l’efficacia e la sicurezza della simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg al giorno in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state del 30, 38, 41 e

47 %, rispettivamente. Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) trattati con la simvastatina 40 mg e 80 mg, le riduzioni medie dei trigliceridi sono state del 28 e 33% (placebo: 2%), rispettivamente, e gli incrementi medi del C-HDL sono stati del 13 e 16% (placebo: 3%), rispettivamente.

Studi clinici nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni)

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, 175 pazienti (99 ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e 76 ragazze in post menarca da almeno un anno) di 10-17 anni di età (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) sono stati randomizzati con simvastatina o placebo per 24 settimane (studio di base). L’inclusione nello studio richiedeva un livello basale di colesterolo LDL tra 160 e 400 mg/dl e almeno un genitore con un livello LDL-C >189 mg/dL. Il dosaggio di simvastatina (una volta al giorno, di sera) era di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg per le seconde 8 settimane e poi 40 mg. In uno studio di estensione di 24 settimane, 144 pazienti hanno potuto continuare la terapia e hanno ricevuto simvastatina 40 mg o placebo.

Simvastatina ha diminuito significativamente i livelli plasmatici di C-LDL, TG e Apo-B. I risultati dell’estensione a 48 settimane sono paragonabili a quelli osservati nello studio di base.

Dopo 24 settimane di trattamento, il valore medio ottenuto di LDL-C è stato 124,9 mg/dL (range: 64,0-289,0 mg/dL) nel gruppo simvastatina 40 mg rispetto a 207,8 mg/dL (range: 128,0-334,0 mg/dL) nel gruppo trattato con placebo.

Dopo 24 settimane di trattamento con simvastatina (con dosi crescenti da 10, 20 e fino a 40 mg al giorno a 8 settimane di intervallo), la simvastatina ha ridotto la media di LDL-C da 36,8% (placebo: 1,1% di incremento rispetto al basale), Apo B da 32,4% (placebo: 0,5%), e i livelli di TG mediano del 7,9% (placebo: 3,2%) e l’aumento medio dei livelli di HDL-C dell’8,3% (placebo: 3,6%). I benefici a lungo termine della simvastatina sugli effetti cardiovascolari nei bambini con heFH sono sconosciuti.

Nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state

studiate la sicurezza e l’efficacia di dosaggi superiori a 40 mg al giorno. Nell’infanzia non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine della terapia con simvastatina nel ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La simvastatina è un lattone inattivo che viene rapidamente idrolizzato in vivo nella forma beta-idrossiacida corrispondente, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate negli adulti. I dati di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti non sono disponibili.

Assorbimento

Nell’uomo la simvastatina è prontamente assorbita e viene sottoposta a un ampio effetto di primo passaggio a livello epatico. L’estrazione epatica dipende dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è il sito primario di azione della forma attiva. La disponibilità del derivato beta- idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta all’incirca 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’assorbimento.

La farmacocinetica di dosi singole e ripetute di simvastatina ha mostrato che non si verifica accumulo del farmaco dopo dosi ripetute.

Distribuzione

Il legame della simvastatina e del suo metabolita attivo con le proteine plasmatiche è superiore al 95%.

Eliminazione

Simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafì 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e quattro altri metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità ritrovata nelle feci rappresenta gli equivalenti del medicinale assorbito escreto nella bile e di quello non assorbito. Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, l’emivita media di quest’ultimo è stata di 1,9 ore. In media solo lo 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come metabolita attivo.

La simvastatina viene assorbita attivamente negli epatociti dal trasportatore OATP1B1.

Popolazioni speciali

I portatori dell’allele c.521T>C del gene SLCO1B1 presentano minore attività di OATP1B1. L’esposizione media (AUC) del principale metabolita attivo, l’acido simvastatinico è del 120% nei portatori dell’allele C in eterozigosi (CT) e del 221% portatori dell’allele in omozigosi (CC) rispetto a quello dei pazienti con il genotipo più comune (TT). Nella popolazione europea l’allele C ha una frequenza del 18%. Nei pazienti con il polimorfismo del gene SLCO1B1 vi è il rischio di aumentata esposizione alla simvastatina, che può portare ad un aumentato rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Sulla base di studi convenzionali su animali riguardo a farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sullo sviluppo neonatale.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Butilidrossianisolo (E 320) Acido ascorbico (E 300)

Acido citrico monoidrato (E 330) Cellulosa microcristallina (E 460a) Amido di mais pregelatinizzato Lattosio monoidrato

Magnesio stearato (E 470B)

Rivestimento della compressa

Ipromellosa (E 464)

Idrossipropilcellulosa (E 463) Titanio diossido (E 171) Talco (E 553b).

Ferro ossido giallo (E 172) – (Per 10/20 mg) Ferro ossido rosso (E 172) – (Per 10/20/40 mg)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Le compresse sono confezionate in blister PVC/PE/PVDC/alluminio da 10, 20, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 e 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. Vicolo San Giovanni sul Muro, 9 20121 Milano

Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 038770018 – 10 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770020 – 10 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770285 – 10 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770032 – 10 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770044 – 10 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770057 – 10 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770069 – 10 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770297 – 10 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770071 – 10 mg compresse rivestite con film 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770309 – 10 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770083 – 10 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770095 – 10 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770107 – 20 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770119 – 20 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770311 – 20 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770121 – 20 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770133 – 20 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770145 – 20 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770158 – 20 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770323 – 20 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770160 – 20 mg compresse rivestite con film 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770335 – 20 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770172 – 20 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770184 – 20 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770196 – 40 mg compresse rivestite con film 10 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770208 – 40 mg compresse rivestite con film 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770347 – 40 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770210 – 40 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770222 – 40 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 03877023440 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770246 – 40 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770350 – 40 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770259 – 40 mg compresse rivestite con film 84 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770362 – 40 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770261 – 40 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

AIC n. 038770273 – 40 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 28/04/2009 Data del rinnovo più recente: 26/07/2012

10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Simvastatina auro – 28 Cpr 20 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 038770121 Prezzo: 5,62 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


Simvastatina auro – 28 Cpr 40 mg (Simvastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: C10AA01 AIC: 038770210 Prezzo: 8,81 Ditta: Aurobindo Pharma Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983