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Enbrel 25 mg Pediatrico

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Enbrel 25 mg Pediatrico: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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Enbrel 25 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso pediatrico.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ciascun flaconcino contiene 25 mg di etanercept. Dopo la ricostituzione,la soluzione contiene 25 mg/ml di etanercept.

Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton.

L’attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della crescita mediata dal TNFα della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di 1,7 x 106 unità/mg.

La soluzione contiene alcol benzilico 9 mg/ml come conservante (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

La polvere è bianca. Il solvente è un liquido limpido, incolore.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Artrite giovanile poliarticolare idiopatica

Trattamento dell’artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva in bambini e adolescenti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni che hanno mostrato una risposta inadeguata, o che sono risultati intolleranti al metotressato. Enbrel non è stato studiato su bambini di età inferiore ai 4 anni.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente.

Ogni flaconcino di Enbrel 25 mg/ml deve essere utilizzato per un massimo di 2 dosi somministrate allo stesso paziente.

Istruzioni dettagliate per la preparazione, somministrazione e ri-utilizzo del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”.

Bambini ed adolescenti ( > 4 fino a < 18 anni)

0,4 mg/Kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose) dopo ricostituzione di 25 mg di Enbrel in 1 ml di solvente, somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3-4 giorni tra le dosi.

Insufficienza renale ed epatica

Non è necessario alcun adattamento di dosaggio.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Sepsi o rischio di sepsi.

Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.

Enbrel non deve essere somministrato a bambini prematuri o neonati poiché il solvente contiene alcol benzilico.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Infezioni

I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è approsimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore).

Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche (letali, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste infezioni sono state fatali. Molti di questi eventi gravi si sono verificati in pazienti con malattie di base che, in aggiunta alla loro artrite reumatoide, potevano predisporli alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.

Tubercolosi

In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare e tubercolosi con locazione extra-polmonare .

Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nella scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali. In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con attenzione.

Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, atrofizzazione/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel.

Riattivazione del virus dell’Epatite B

E’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronoci di questo virus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere sottoposti a test preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.

Peggioramento dell’Epatite C

E’ stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel.

Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra

La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept

Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni allergiche

Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate. Nell’esperienza post-marketing, le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.

Immunosoppressione

Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.

Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster.

Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o infezioni croniche.

Disordini linfoproliferativi e tumori maligni

Nel periodo post marketing è stat riportata l’insorgenza di tumori maligni ( compresi carcinoma del seno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).

Nelle parti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo.Tuttavia,i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio. Con le attuali conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.

Vaccinazioni

I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. Si raccomanda che i pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica, prima di iniziare la terapia con Enbrel abbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida sull’immunizzazione. In uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel erano in grado produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Il significato clinico di questo è sconosciuto.

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Formazione di autoanticorpi

Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni ematologiche

Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/ personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto.

Disturbi del SNC

Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8).

Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia.

E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.

Terapia combinata

In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti adulti con artrite reumatoide, la combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).

Insufficienza renale ed epatica

Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica del dosaggio in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati.

Insufficienza cardiaca congestizia

I medici devono essere cauti nell’impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel.

Granulomatosi di Wegener

In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener.

Alcol benzilico

Enbrel contiene l’eccipiente alcol benzilico ,che può provocare reazioni tossiche e reazioni anafilattoidi in neonati e bambini sino ai 3 anni di età e non deve essere somministrato a bambini prematuri o neonati.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra

Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con methotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata.

Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept

Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento contemporaneo con Enbrel e sulfasalazina

In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo trattato con l’associazione hanno mostrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina.Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.

Non interazioni

Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con digossina o warfarina.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato. Non sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso di Enbrel non è raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel.

Uso durante l’allattamento

Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito della somministrazione sottocutanea a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli.

Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel durante l’allattamento al seno.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica

Generalmente, gli eventi avversi in pazienti pediatrici sono stati simili per frequenza e tipologia a quelli osservati in pazienti adulti (vedere sotto Effetti indesiderati negli adulti). Le differenze rispetto agli adulti ed altre considerazioni particolari sono discusse nei paragrafi successivi.

I tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica con età compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelle comunemente osservate in una popolazione pediatrica ambulatoriale.Gli eventi avversi gravi riportati comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere anche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite, depressione/alterazioni della personalità, ulcera cutanea, esofagite/gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle ed infezione di ferite chirurgiche.

In uno studio su bambini affetti da artrite giovanile idopatica di età compresa dai 4 ai 17 anni, 43

bambini su 69 (62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano Enbrel durante i 3 mesi dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti che hanno completato la terapia in aperto per 12 mesi. La tipologia e la proporzione di eventi avversi in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica sono state simili a quelle osservate negli studi con Enbrel su pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi. Molti eventi avversi sono stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica che assumevano Enbrel per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoide. Questi comprendevano cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per paziente/anno), nausea (9%, 1,0 evento per paziente/anno), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per paziente/anno) e vomito (13%, 0,74 eventi per paziente/anno).

Sono stati riportati 4 casi di sindrome da attivazione dei macrofagi negli studi clinici sull’artrite giovanile idiopatica.

Effetti indesiderati negli adulti

Enbrel è stato studiato su 2.680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo ,uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato) ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi, trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%).

Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento, Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel in combinazione con metotressato (17%).

Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto. Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi placebo-controllati in doppio cieco.

Enbrel è stato studiato anche in 1.180 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in quattro studi in doppio cieco, placebo-controllati.

In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo. Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi seri dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’1,2% nei 1.029 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’1,5% nei 460 pazienti trattati con placebo.

Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e sulle esperienze di post-marketing.

All’interno della classificazione sistemica organica, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000); molto rare (<1/10.000); non nota (non è stato possibile valutarla accuratamente durante gli studi clinici).

Infezioni ed infestazioni:

Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)*

Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)*

Rare: Tubercolosi.

Alterazioni del sistema ematico e linfatico:

Non comuni: Trombocitopenia

Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia*

Molto rare: Anemia aplastica*

Alterazioni del sistema immunitario:

Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi*

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Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo)

Non note: sindrome da attivazione dei macrofagi*, vasculite positiva agli anticorpi citoplasmatici anti-neutrofilici

Alterazioni del sistema nervoso:

Rare: Convulsioni,

Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa (vedere paragrafo 4.4)

Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*

Alterazioni epato-biliari

Rare: Enzimi epatici elevati

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comuni: Prurito

Non comuni: Angioedema, orticaria, rash, rash psoriasiforme, psoriasi (inclusa nuova insorgenza e pustulare, primariamente ai palmi e alle piante dei piedi)

Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica), sindrome di Steven-Johnson, eritema multiforme

Molto rare: necrolisi epidermale tossica

Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo:

Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupus-

simile

Alterazioni generali e legate al sito di iniezione

Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)*

Comuni: Febbre

Alterazioni cardiologiche:

Vi sono state segnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4)

*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti.

Informazioni aggiuntive

Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici

Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni 8(vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale,eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.

Tumori maligni

Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato in uno studio con controllo attivo di due anni, sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante,sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel.Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1261 pazienti trattati con Enbrel.

Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi.

Segnalazioni di vari tumori maligni (inclusi carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono stati ricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni nel sito di iniezione

Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento.

Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 14,5% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni gravi

In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, osteomielite, otite peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione con metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni.

Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, divericolite e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite).

Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrel può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.

Autoanticorpi

Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (�‰�1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica bloccato è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel contro nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto.

Raramente è stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.

Pancitopenia e anemia aplastica

Vi sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie polmonari interstiziali

Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali.

Esami di laboratorio

Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico.

Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra

In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1.000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per Enbrel.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF- α).

Codice ATC: L04AB01.

Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante. Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l’attività biologica del TNF.

Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legate alla membrana e solubile.

Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF.

Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari.

Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica.

Meccanismo d’azione

La maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche, è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF.

Efficacia e sicurezza clinica

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In questa sezione sono presentati dati da tre studi sull’artrite idiopatica giovanile, uno studio nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche, quattro studi negli adulti con artrite reumatoide e quattro studi negli adulti con psoriasi a placche.

Popolazione pediatrica

Artrite idiopatica giovanile

La sicurezza e l’efficacia di Embrel sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69 bambini affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare che avevano avuto diversi tipi di esordio dell’artrite idiopatica giovanile (poliartrite, pauciartrite, esordio sistemico). Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare in fase attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti al metotressato; i pazienti rimanevano sotto una dose stabile di un singolo farmaco anti-infiammatorio non-steroideo e/o prednisone (< 0,2 mg/Kg/giorno o massimo 10 mg). Durante la parte 1, tutti i pazienti ricevevano 0,4 mg/Kg (massimo 25 mg per dose) di Embrel per via sottocutanea, due volte a settimana. Durante la parte 2, i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90, venivano randomizzati per continuare Embrel o per ricevere il placebo per quattro mesi e valutati per la riesacerbazione della malattia. Le risposte sono state valutate utilizzando l’ACR Pedi 30, definito come miglioramento ≥ 30% in almeno tre di sei e un peggioramento ≥ 30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA, includendo la conta delle articolazioni attive, limitazione del movimento, valutazione globale del medico e paziente/genitore, valutazione funzionale e velocità di eritrosedimentazione (VES). La riacutizzazione della malattia è stata definita come peggioramento ≥ 30% in tre di sei criteri fondamentali JRA, un miglioramento ≥ 30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA ed un minimo di due articolazioni attive.

Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) manifestavano una risposta clinica ed entravano nella parte 2. Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che continuavano con Embrel manifestavano la riacutizzazione della malattia, contro i 20 pazienti dei 26 (77%) riceventi il placebo (p=0,007).

Dall’inizio della parte 2, il tempo medio alla riacutizzazione è stato ≥ 116 giorni per i pazienti che ricevevano Embrel e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo. Dei pazienti che mostravano una risposta clinica al 90° giorno e che entravano nella parte 2 dello studio, alcuni di quelli che rimanevano con Embrel continuavano a migliorare dal 3° mese fino 7°, mentre quelli che ricevevano il placebo, non miglioravano.

In uno studio di estensione sulla sicurezza, in aperto, 58 pazienti pediatrici provenienti dal precedente studio (dall’età di 4 anni al tempo dell’arruolamento) hanno continuato a ricevere Embrel per un periodo di tempo sino a 10 anni. Le percentuali di eventi avversi gravi ed infezioni gravi non sono aumentate con l’esposizione a lungo termine.

La sicurezza a lungo termine di Embrel in monoterapia (n=103), di Embrel con metotressato (n=294) o del metotressato in monoterapia (n=197) è stata valutata fino a 3 anni in un registro di 594 bambini di età compresa tra i 2 e i 18 anni con artrite idiopatica giovanile, 39 dei quali avevano un’età compresa tra i 2 e i 3 anni. Complessivamente le infezioni erano segnalate più comunemente nei pazienti trattati con etanercept rispetto a quelli trattati con metotressato in monoterapia (3,8 versus 2%), e le infezioni associate all’utilizzo di etanercept erano di maggiore gravità.

In un altro studio a singolo braccio, in aperto, 60 pazienti con oligoartrite estesa (15 pazienti dell’età di 2-4 anni, 23 pazienti da 5 a 11 anni e 22 pazienti da 12 a 17 anni), 38 pazienti con artrite correlata ad entesite (12-17 anni di età) e 29 pazienti con artrite psoriasica (12-17 anni di età) sono stati trattati con Embrel alla dose di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose), somministrati settimanalmente per 12 settimane. In ciascuno dei sottotipi JIA, la maggior parte dei pazienti rispondeva ai criteri ACR Pedi 30 ed aveva dimostrato miglioramento clinico degli endpoint secondari quali numero di articolazioni dolenti e valutazione complessiva del medico. Il profilo di sicurezza è stato coerente con quello osservato in altri studi JIA.

Non sono stati condotti studi in pazienti con artrite idiopatica giovanile per valutare gli effetti della terapia continua con Embrel in pazienti che non rispondevano entro tre mesi dall’inizio della terapia.

Analogamente, non sono stati condotti studi per valutare gli effetti dell’interruzione o della riduzione della dose raccomandata di Embrel, dopo il suo impiego a lungo termine in pazienti con JIA.

Pazienti pediatrici con psoriasi a placche

L’efficacia di Embrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (definita da un punteggio sPGA ≥ 3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI ≥ 12). I pazienti elegibili avevano una storia di trattamento con fototerapia o terapia sistemica o non erano adeguatamente controllati da una terapia topica.

I pazienti hanno ricevuto Embrel 0,8 mg pro chilo (fino a 50 mg) o placebo una volta a settimana per 12 settimane. Alla dodicesima settimana, un maggior numero di pazienti ha avuto risposte di efficacia positiva (cioè PASI 75) nel gruppo randomizzato con Embrel rispetto al gruppo randomizzato con placebo.

Risultati a 12 settimane nella psoriasi pediatrica a placche
Embrel0,8 mg/kg 1 volta asettimana(N = 106) Placebo(N = 105)
PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%)
PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)
sPGA "clear" or "minimal", n (%) 56 (53%)a 14 (13%)

Abbreviazioni: sPGA-static Physician Global Assessment.

a. p < 0,0001 rispetto al placebo

Dopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di Embrel (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osservate durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco.

Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di pazienti ri-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con Embrel. Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane.

La sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Embrel 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg) una volta a settimana sono state valutate in uno studio di estensione in aperto che coinvolgeva 181 pazienti pediatrici con psoriasi a placche somministrando il prodotto fino a 2 anni oltre le 48 settimane indicate sopra. L’esperienza a lungo termine con Embrel è stata in genere comparabile a quella riscontrata nello studio originale di 48 settimane e non sono emersi nuovi problemi di sicurezza.

Pazienti adulti con artrite reumatoide

L’efficacia di Embrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato.

Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). Dosi di 10 mg o 25 mg di Embrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell’American College of Rheumatology (ACR).

Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Embrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Embrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Embrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Embrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50.

Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Embrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto Embrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. E’ stata osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Embrel è risultato significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un "Health Assessment Questionnaire" (HAQ), che comprendeva disabilità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-dominii riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i sotto-dominii del HAQ sono migliorati nei pazienti trattati con Embrel, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi.

Dopo l’interruzione di Embrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese.

Il ripristino del trattamento con Embrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità di risposte dei pazienti che hanno ricevuto Embrel senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Embrel senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.

L’efficacia di Embrel è stata confrontata con il metotressato in un terzo studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Embrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con Embrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. Al basale i pazienti avevano un moderato grado di disabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con Embrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio.

In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN).

Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di Embrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di Embrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi rispetto al metotressato. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative tra metotressato ed Embrel 25 mg.

In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Embrel (25 mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana, dose media 20 mg) e con la associazione di Embrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) diverso da metotressato.

Pazienti nel gruppo terapeutico di Embrel in associazione con metotressato hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimane significativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia (i risultati sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Embrel in associazione con metotressato rispetto ad Embrel in monoterapia e metotressato in monoterapia.

Risultati sull’Efficacia Clinica a 12 Mesi: Confronto Embrel vs Metotressato vs Embrelin Associazione con Metotressato in Pazienti con Artrite Reumatoide da un Periodocompreso tra i 6 Mesi e i 20 Anni
End Point Metotressato (n = 228) Embrel (n = 223) Embrel + Metotressato (n = 231)
ACR Risposte a
ACR 20 58,8% 65,5% 74,5% †,f
ACR 50 36,4% 43% 63,2% †,f
ACR 70 16,7% 22% 39,8% †,f
DAS
Punteggio basale b 5,5 5,7 5,5
Punteggio settimana 52 b 3,0 3,0 2,3†,f
Remissione c 14% 18% 37%†,f
HAQ
Basale 1,7 1,7 1,8
Settimana 52 1,1 1,0 0,8†,f
a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder.
b: I valori per Disease Activity Score (DAS) sono le medie.
c: La remissione è definita come DAS <1.6
Valori di p nei confronti a coppie: † = p < 0,05 per il confronto di Embrel + metotressato vs metotressato e f = p < 0,05 per il confronto di Embrel + metotressato vs Embrel

La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Embrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la associazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica.

Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Embrel in associazione con metotressato rispetto ad Embrel in monoterapia e metotressato in monoterapia. Analogamente, vantaggi significativi per Embrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi.

In un’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS ≤ 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Embrel in associazione con metotressato rispetto al gruppo trattato con solo Embrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Embrel e il gruppo trattato con solo metotressato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non -progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.

La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Embrel (due iniezioni SC da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono state valutate in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con artrite Reumatoide attiva. In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di Embrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Embrel due volte a settimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con Embrel sono risultati comparabili all’8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’artrite reumatoide; i dati alla 16ma settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.

Pazienti adulti con psoriasi a placche

L’uso di Embrel nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che "non hanno risposto a" erano definiti da una risposta insufficiente (PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.

L’efficacia di Embrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a grave (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra Embrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di Embrel sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati.

L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dello Psoriasis Area and Severity Index [PASI]).

Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di Embrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a settimana per 24 settimane.

Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10 allo screening. Embrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Embrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento con Embrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati.

Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Embrel o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Embrel in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane.

Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3.

I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di Embrel o placebo una volta a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Embrel in aperto una volta a settimana per ulteriori 12 settimane.

Nello studio 1, il gruppo trattato con Embrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0.0001). A 24 settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Embrel ha raggiunto il PASI 75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono mostrati qui di seguito.

Risposte dei Pazienti con Psoriasi negli Studi 2, 3 e 4

Studio 2 Studio 3 Studio 4
Risposta (%) Placebo Embrel Placebo Embrel Placebo Embrel
25 mg Bisett. 50 mg Bisett. 25 mg Bisett. 50 mg Bisett. 50 mg Bisett. 50 mg Bisett.
n = 166 sett.12 n = 162 sett. 12 n = 162 sett. 24a n = 164 sett. 12 n = 162 sett. 24a n = 193 sett. 12 n = 196 sett. 12 n = 196 sett. 12 n = 46 sett. 12 n = 96 sett. 12 n = 90 sett. 24a
PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
PASI 75 4 34* 44 49 59 3 34* 49* 2 38* 71
DSGA b, clear or almost clear 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64

*p ≤ 0,0001 rispetto al placebo

a. Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Embrel 25 mg bisettimanalmente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24.

b. Dermatologist Static Global Assessment. "Clear" o "Almost clear" definito come 0 o 1 su una scala da 0 a 5.

Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Embrel, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia.

Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % alla settimana 24 interrompevano il trattamento.

Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi "rebound" (PASI ≥150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da "rebound" e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con Embrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento.

Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Embrel due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.

Nello studio 4, il gruppo trattato con Embrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75 alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.

In uno studio a lungo termine (fino a 34 mesi) in aperto nel quale Embrel era somministrato senza interruzione, la risposta clinica era mantenuta e la sicurezza era comparabile a quella negli studi a breve termine.

Un’analisi dei dati degli studi clinici non ha rilevato al basale alcuna caratteristica della malattia che può assistere il clinico nel selezionare l’opzione di dosaggio più appropriata (intermittente o continuo). Di conseguenza, la scelta della terapia continua o intermittente deve basarsi sul giudizio del medico e sui bisogni individuali del paziente.

Anticorpi anti Embrel

Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.

Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantità cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artrite reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2% in soggetti con spondilite alchilosante, 7% in soggetti con psoriasi, 9,7 in soggetti con psoriasi pediatrica e 4,8% in soggetti con artrite idiopatica giovanile.

La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli studi più a lungo termine (fino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia, grazie alla loro natura transitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata generalmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi.

In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l’incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativamente fino al 9%.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

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I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.

Pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica

In uno studio con Enbrel sulla artrite giovanile poliarticolare idiopatica, 69 pazienti (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di Enbrel, due volte a settimana per tre mesi.

L’andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide. I bambini più giovani (4 anni di età), avevano una clearance ridotta (clearance aumentata quando normalizzata per il peso) in confronto con bambini più grandi (12 anni di età) ed adulti. Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10-17 anni di età) avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli apprezzabilmente più bassi.

Pazienti adulti

L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 µg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 µgora/ml. Non è stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio.

Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo steady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po’ più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e spondilite anchilosante e psoriasi a placche è simile.

Nei pazienti con artrite reumatoide trattati, i profili della concentrazione media sierica allo steady state sono stati Cmax di 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, Cmin di 1,2 mg/l vs 1.4 mg/l, e l’ AUC parziale di 297 mgh/l vs 316 mgh/l rispettivamente per 50 mg 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg Enbrel due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a due-trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.

In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di etanercept erano 466 µg*ora/ml e 474 µg*ora/ml,rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.

Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine .

Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non è stato valutato l’effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo.

A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.

Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2.000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1.000 mg/Kg. Enbrel non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Polvere:

Mannitolo

Saccarosio

Trometamolo

Solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili

Alcol benzilico

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni

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Dopo la ricostituzione la stabilità chimica e fisica, è stata dimostrata per 14 giorni a 2°C – 8°C. Da un punto di vista microbiologico, una volta ricostituito, il medicinale può essere conservato per un massimo di 14 giorni a 2°C – 8°C. Altri tempi di conservazione e condizioni sono responsabilità dell’utilizzatore.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di tipo I) con tappi in gomma, sigilli in alluminio e cappucci in plastica rimovibili.

Enbrel è dotato di siringhe preriempite che contengono acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili. Le siringhe sono di vetro-composto di tipo I, con aghi di acciaio inossidabile.

Le confezioni contengono 4 flaconcini di Enbrel con 4 siringhe preriempite di solvente, 8 siringhe vuote di plastica, 20 aghi di acciaio inossidabile e 24 tamponi con alcol.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge.

Istruzioni per l’impiego e la manipolazione

Enbrel viene ricostituito in 1 ml di acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili prima dell’uso e somministrato per via sottocutanea. La soluzione deve essere trasparente e priva di colore o di colore giallo pallido senza grumi, flocculati o particelle Alcune bolle bianche possono rimanere nel flaconcino – ciò è normale. Enbrel non deve essere utilizzato se tutta la polvere nel flaconcino non si discioglie entro 10 minuti dalla ricostituzione. Ripetete l’operazione con un altro flaconcino.

Istruzioni dettagliate per la preparazione, somministrazione e ri-utilizzo del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice
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Wyeth Europa Ltd.

Huntercombe Lane South

Taplow, Maidenhead

Berkshire, SL6 0PH

Regno Unito

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice
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EU/1/99/126/012

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione :3 Febbraio 2000

Data dell’ultimo rinnovo:3 Febbraio 2005

 

10.0 Data di revisione del testo

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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  • Benepali – 4 Pen 50 mg 1 ml
  • Enbrel 10 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile per us – Bb Sc 4 Fl10 mg+4 Fl1 ml+8 T
  • Enbrel 25 mg – Sc 4 fl 25 mg+4 Sir 1 ml
  • Enbrel 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita – Sc 4 Sir 25 mg 0,5 ml+8 Tam
  • Enbrel 50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita – Sc 4 Pen 50 mg 1 ml+8 Tamp
  • Enbrel 50 mg soluzione iniettabile siringa preriempita – Sc 4 Sir 50 mg 1 ml+8 Tamp

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