Ezetimibe Aurobindo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ezetimibe Aurobindo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ezetimibe Aurobindo 10 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una compressa contiene 10 mg di ezetimibe.
Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 62 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa.
Compresse da bianche a quasi bianche, non rivestite, a forma di capsula, con i bordi smussati, con impresso “E Z” su un lato e “10” sull’altro lato. Dimensione 8,1mm x4,1 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ipercolesterolemia primaria
Ezetimibe somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina) è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non- familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole.
La monoterapia con ezetimibe è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate.
Prevenzione di eventi cardiovascolari
Ezetimibe è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con coronaropatia (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS) quando aggiunta alla terapia con statina in corso o quando iniziata in concomitanza con una statina.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)
Ezetimibe Aurobindo somministrato con una statina, è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il paziente può ricevere anche trattamenti aggiuntivi (per esempio, l’aferesi delle LDL).
Sitosterolemia familiare omozigote (Fitosterolemia)
Ezetimibe è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterolemizzante adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe.
Modo di somministrazione
La via di somministrazione è orale. La dose raccomandata è di una compressa di Ezetimibe Aurobindo 10 mg al giorno. Ezetimibe Aurobindo può essere somministrato a qualsiasi ora del giorno, con o senza cibo.
Quando si aggiunge Ezetimibe Aurobindo ad una statina, si deve continuare la terapia con il comune dosaggio iniziale indicato per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare il dosaggio più elevato già prescritto in precedenza. In tale circostanza, devono essere consultate le istruzioni di dose di quella particolare statina.
Uso in pazienti con coronaropatia e anamnesi di eventi di sindrome coronarica acuta
Per una riduzione incrementale di eventi cardiovascolari in pazienti con coronoaropatia e anamnesi di eventi di sindrome coronarica acuta, Ezetimibe Aurobindo può essere somministrato con una statina con comprovato beneficio cardiovascolare.
Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari
La somministrazione di Ezetimibe Aurobindo deve avvenire o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
Anziani
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
L’inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.
Bambini e adolescenti ≥6 anni: La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni non è stata stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.4, 4.8,
5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Quando Ezetimibe Aurobindo viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio della statina nei bambini.
Bambini <6 anni: La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età <6 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.
Compromissione epatica
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nella compromissione epatica lieve (punteggio di Child- Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe Aurobindo non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh
>9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Danno renale
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio per i pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Quando Ezetimibe Aurobindo è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento all’RCP di quel particolare medicinale.
La terapia con Ezetimibe Aurobindo somministrato insieme ad una statina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento.
Ezetimibe Aurobindo somministrato insieme ad una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica attiva o con valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Quando Ezetimibe Aurobindo è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento all’RCP di quel particolare medicinale.
Enzimi epatici
In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitante di Ezetimibe Aurobindo con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8).
Nello studio IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial)
18.144 pazienti con coronaropatia e anamnesi di eventi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X ULN) è stato del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3X LSN) è stata dello 0,7% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).
Muscolo scheletrico
Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte il limite superiore della norma, l’assunzione di ezetimibe, di qualsiasi statina e di un qualunque altro medicinale di questo tipo che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Ezetimibe Aurobindo devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili (vedere paragrafo 4.8).
Nello studio IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con coronaropatia e anamnesi di eventi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegati con creatinchinasi
≥10 volte la ULN o due osservazioni consecutive di creatinchinasi ≥5 e 10 volte la ULN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomilisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegati con una creatinchinasi ≥10 volte la ULN con evidenza di danno renale, ≥5 volte la ULN e <10 volte la ULN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o creatinchinasi ≥10.000 volte la ULN senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1 % per il placebo (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con compromissione epatica
A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, Ezetimibe Aurobindo non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane.
Gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento >12 settimane non sono stati studiati in questa fascia d’età (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).
Ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II e stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno.
In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.
La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non sono state studiate nei pazienti pediatrici <10 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre morbilità e mortalità in età adulta.
Fibrati
Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrato con i fibrati.
Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetimibe Aurobindo e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con Ezetimibe Aurobindo in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetimibe Aurobindo e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).
Se Ezetimibe Aurobindo viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).
Eccipiente
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N- acetiltransferasi.
In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.
Antiacidi
La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.
La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).
Fibrati
In pazienti trattati con fenofibrato ed Ezetimibe Aurobindo, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetimibe Aurobindo e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).
La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente).
La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata.
I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. Inmodelli animali, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicità associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, o rosuvastatina.
In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 – 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata con ezetimibe da solo. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all’ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi in dodici individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. È necessario agire con cautela quando si instaura un trattamento con Ezetimibe Aurobindo nel
contesto di terapie che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetimibe Aurobindo e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).
Anticoagulanti
La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni postmarketing di incrementi della International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se Ezetimibe Aurobindo viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
La somministrazione concomitante di Ezetimibe Aurobindo con una statina è controindicata in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3), fare riferimento all’RCP di quella particolare statina.
Ezetimibe Aurobindo deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Ezetimibe Aurobindo non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se ezetimibe è secreto nel latte umano.
Fertilità
Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati casi di capogiro.
04.8 Effetti indesiderati
Elenco in formato tabellare delle reazioni avverse (studi clinici ed esperienza post-marketing)
In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato a 2.396 pazienti da solo, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state usualmente lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo.
Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina:
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1.159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (N=11.308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina
somministrata da sola (N=9.361). Le reazioni avverse post-marketing sono state derivate da segnalazioni contenenti ezetimibe somministrato da solo o con una statina.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Ezetimibe in monoterapia | |||
|---|---|---|---|
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Classificazione per sistemi e organi |
Reazioni avverse | Frequenza | |
| Esami diagnostici |
ALT e/o AST aumentate; CPK ematica aumentata; gamma- glutamiltransferasi aumentata; test di funzionalità epatica anormale |
Non comune | |
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
tosse | Non comune | |
| Patologie gastrointestinali |
dolore addominale; flatulenza |
diarrea; | Comune |
|
dispepsia; malattia da gastroesofageo; nausea |
reflusso | Non comune | |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
artralgia; spasmi muscolari; dolore al collo | Non comune | |
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Appetito ridotto | Non comune | |
| Patologie vascolari | vampate di calore, ipertensione | Non comune | |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
affaticamento | Comune | |
| dolore toracico, dolore | Non comune | ||
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Ulteriori reazioni avverse con ezetimibe in somministrazione concomitante con una statina |
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Classificazione per sistemi e organi |
Reazioni avverse | Frequenza | |
| Esami diagnostici | ALT e/o AST aumentate | Comune | |
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Patologie del sistema nervoso |
cefalea | Comune | |
| parestesia | Non comune | ||
| Patologie gastrointestinali | bocca secca; gastrite | Non comune | |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
prurito; eruzione orticaria |
cutanea; | Non comune |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
mialgia | Comune | |
|
dolore dorsale; debolezza muscolare; dolore alle estremità |
Non comune | ||
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
astenia edema periferico | Non comune | |
| Esperienza post-marketing (con o senza una statina) | |||
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Classificazione per sistemi e organi |
Reazioni avverse | Frequenza | |
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
trombocitopenia | Non nota | |
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Patologie del nervoso |
sistema | capogiro; parestesia | Non nota |
|---|---|---|---|
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
dispnea | Non nota | |
| Patologie gastrointestinali | pancreatite; stipsi | Non nota | |
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
eritema multiforme | Non nota | |
|
Patologie del muscoloscheletrico tessuto connettivo |
sistema e del | mialgia; miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4) | Non nota |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
astenia | Non nota | |
| Disturbi del immunitario | sistema |
ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema |
Non nota |
| Patologie epatobiliari | epatite; colelitiasi; colecistite | Non nota | |
| Disturbi psichiatrici | depressione | Non nota | |
Ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato
Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune).
In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Popolazione pediatrica (da 6 a 17 anni di età)
In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare o non familiare eterozigote (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST ( ≥3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% dei pazienti (1 paziente) del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK ( ≥10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia.
In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia.
Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con coronaropatia e anamnesi di eventi di sindrome coronarica acuta
Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067, il 6% dei quali sono stati titolati a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9077, il 27% dei quali sono stati titolati a 80 mg), i profili di sicurezza sono stati simili durante un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni. Le percentuali di interruzione dovuta a esperienze avverse sono state del 10,6% per i pazienti trattati come ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è
stata del 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegati con creatinchinasi ≥10 volte la ULN o due osservazioni consecutive di creatinchinasi ≥5 e <10 volte la ULN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegati con una creatinchinasi sierica ≥10 volte la ULN con evidenza di danno renale, ≥5 volte la ULN e <10 volte la ULN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o creatinchinasi ≥10.000 volte la ULN senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X ULN) è stato del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti avversi relativi alla cistifellea sono stati segnalati nel 3,1% vs. 3,5% dei pazienti assegnati rispettivamente a ezetimibe/simvastatina e simvastatina. L’incidenza di ospedalizzazioni per colecistemia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi. Nel corso dello studio è stato diagnosticato cancro (definito come nuovo tumore maligno) rispettivamente nel 9,4% vs. 9,5%.
Pazienti con malattia renale cronica
Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre
9.000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite.
Esami di laboratorio:
In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3 %). Negli studi in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3 % per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4 % per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici, valori di CPK >10 X LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ezetimibe al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4.)
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 individui sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni è stata
generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani.
Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe: la maggioranza di essi non sono stati associati con esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state serie. In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altre sostanze modificatrici dei lipidi. Codice ATC: C10A X09 Meccanismo d’azione
Ezetimibe fa parte di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali. Ezetimibe è attivo per via orale ed ha un meccanismo d’azione specifico che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.
L’ezetimibe si localizza sull’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale nel fegato. Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi meccanismi distinti producono insieme una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo.
Effetti farmacodinamici
È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14C]- colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o le vitamine liposolubili A e D.
Studi epidemiologici hanno stabilito che morbilità e mortalità cardiovascolare variano in misura diretta con i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL ed in misura inversa con i livelli di colesterolo HDL. La somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con coronaropatia e anamnesi di eventi di sindrome coronarica acuta.
Efficacia e sicurezza clinica
In studi clinici controllati, ezetimibe somministrato sia in monoterapia che in associazione ad una statina ha ridotto significativamente il colesterolo totale (C-totale), il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), l’apolipoproteina B (Apo B) ed i trigliceridi (TG), e ha aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) nei pazienti con ipercolesterolemia.
Ipercolesterolemia primaria
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia già in monoterapia con statine e che non avevano raggiunto l’obiettivo per il CLDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere o ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia con statine.
Fra i pazienti trattati con statine che non raggiungevano l’obiettivo di C-LDL al basale (~82%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ezetimibe hanno raggiunto l’obiettivo di C-LDL all’endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo, 72% e 19%, rispettivamente. Le riduzioni corrispondenti del C-LDL sono state significativamente differenti (25%
e 4% per ezetimibe vs placebo, rispettivamente). Inoltre ezetimibe, aggiunto ad una terapia con statine ha diminuito in misura significativa il C-totale, l’Apo B, i TG, ed ha aumentato il C-HDL rispetto al placebo. Ezetimibe o il placebo aggiunti ad una terapia con statine hanno ridotto la proteina C-reattiva mediana del 10% o dello 0% dal basale, rispettivamente.
In due studi della durata di 12 settimane, controllati con placebo, randomizzati, a doppio cieco, su 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, ezetimibe 10 mg ha diminuito significativamente il C- totale (13%), il C-LDL (19%), l’Apo B (14%) e i TG (8%) ed ha aumentato il C-HDL (3%) rispetto al placebo. Ezetimibe non ha inoltre avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E, sul tempo di protrombina e, come altri farmaci ipolipemizzanti, non ha alterato la produzione di adrenocorticosteroidi.
In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) per 2 anni. L’obiettivo primario dello studio era quello di investigare l’effetto della terapia di associazione ezetimibe/simvastatina sullo spessore delle tuniche intima e media (IMT) dell’arteria carotide rispetto alla simvastatina in monoterapia. Non è ancora dimostrato l’impatto di questo marker surrogato su morbilità e su mortalità cardiovascolare.
L’endpoint primario, il cambiamento dell’IMT medio di tutti i sei segmenti della carotide, non è risultato significativamente differente (p=0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con la ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o con simvastatina 80 mg da sola, lo spessore delle tuniche intima e media è aumentato rispettivamente di 0,0111 mm e 0,0058 mm, nel corso dei 2 anni di durata dello studio (al basale la misura media dell’IMT della carotide era rispettivamente di 0,68 mm e 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha diminuito il C-LDL, il C-totale, l’Apo B, e i TG in modo significativamente superiore rispetto alla simvastatina 80 mg. Per i due gruppi di trattamento l’aumento percentuale del C-HDL è stato simile. Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state consistenti con il suo profilo di sicurezza noto.
Popolazione pediatrica
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 138 pazienti (59 maschi e 79 femmine), da 6 a 10 anni di età (età media di 8,3 anni) con ipercolesterolemia familiare o non familiare eterozigote con valori basali di C-LDL compresi tra 3,74 e 9,92 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg o placebo per 12 settimane.
Alla settimana 12, ezetimibe ha diminuito significativamente il C-totale (-21% vs 0%), il C-LDL (-28
% vs -1%), l’Apo B (-22% vs -1%) e il C-non-HDL (-26% vs 0%) rispetto al placebo. I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-6 % vs +8% e +2% vs +1%, rispettivamente).
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e stadi superiori) e 106 ragazze in post-menarca, da 10 a 17 anni di età (età media di 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote con valori basali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe e simvastatina 40 mg co- somministrati o simvastatina 40 mg da sola per le successive 27 settimane, e successivamente ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) co-somministrati in aperto per 20 settimane.
Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutti le dosi) ha diminuito significativamente il C-totale (38% vs 26%), il C-LDL (49% vs 34%), l’Apo B (39% vs 27%) ed il C-non-HDL (47% vs 33%) rispetto alla simvastatina da sola (tutte le dosi). I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-17 % vs -12 % e +7 % vs +6 %, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati consistenti con quelli della settimana 6 e significativamente più pazienti in trattamento con ezetimibe e simvastatina 40 mg (62%) hanno raggiunto l’obiettivo terapeutico ideale secondo NCEP AAP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) per quanto
riguarda i valori di C-LDL rispetto ai pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg (25%). Alla settimana 53, fine del periodo di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici.
La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non sono state studiate nei pazienti pediatrici <10 anni di età.
In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta.
Prevenzione di eventi cardiovascolari
Lo studio IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo su 18.144 pazienti arruolato entro 10 giorni di ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta (ACS; infarto miocardico acuto [MI] o angina instabile [UA]). I pazienti avevano colesterolo LDL ≤125 mg/dL ((≤3,2 mmol/L) al momento dell’insorgenza di ACS se non erano in trattamento con una terapia ipolipemizzante. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067) o simvastatina 40 mg (n=9077) e seguiti per una mediana di 6,0 anni.
I pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; il 76% erano uomini, l’84% erano caucasici e il 27% erano diabetici. Il valore medio di colesterolo LDL al momento dell’evento qualificante lo studio era di 80 mg/dl (2,1 mmol/l) per i pazienti in terapia ipolipemizzante (n=6390) e 101 mg/dl (2,6 mmol/l) per quelli non in precedente terapia ipolipemizzante (n=11594). Prima dell’ospedalizzazione per l’evento qualificante la sindrome coronarica acuta, il 34% dei pazienti era in terapia con statine. Ad un anno, la media del colesterolo LDL per i pazienti che continuavano a seguire la terapia è stata di 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e il 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) per il gruppo in monoterapia con simvastatina. I valori dei lipidi sono stati generalmente ottenuti per i pazienti che continuavano la terapia in studio.
L’endpoint primario è stato un endpoint composito consistente in morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE, definiti come infarto coronarico non fatale, angina instabile documentata che ha richiesto ospedalizzazione o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica verificatasi almeno 30 giorni dopo l’assegnazione al trattamento randomizzato) e ictus non fatale.
Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe quando aggiunto a simvastatina ha fornito un beneficio incrementale nella riduzione dell’endpoint composito primario di morte cardiovascolare, MCE, e ictus non fatale rispetto alla simvastatina da sola (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p= 0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2572 pazienti su 9067 (stima di Kaplan-Meyer [KM] 32,72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e 2742 su 9077 pazienti (stima di KM 34,67%) nel gruppo di simvastatina in monoterapia (vedere Figura 1 e Tabella 1). Si prevede che questo beneficio incrementale sia simile con la somministrazione concomitante di altre statine che hanno dimostrato efficacia nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. La mortalità totale era invariata in questo gruppo ad alto rischio (vedere tabella 1).
C’è stato un beneficio globale per tutti gli ictus; tuttavia c’è stato un piccolo aumento non significativo nell’ictus emorragico nel gruppo ezetimibe-simvastatina rispetto alla simvastatina in monoterapia (vedere tabella 1). Il rischio di ictus emorragico per ezetimibe in somministrazione concomitante con statine a maggiore potenza non è stato valutato in studi con esiti a lungo termine. L’effetto del trattamento di ezetimibe/simvastatina è stato generalmente in linea con i risultati globali in tutti i sottogruppi, incluso il sesso, l’età, la razza, anamnesi di diabete mellito, livelli di lipidi al basale, precedente terapia con statine, precedente infarto e ipertensione.
Figura 1: Effetto di ezetimibe/simvastatina sull’endpoint composito primario di morte cardiovascolare, evento coronarico maggiore, o ictus non fatale
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Tabella 1
Eventi cardiovascolari maggiori per gruppi di trattamento in tutti i pazienti randomizzati dello studio IMPROVE-IT
| Esito |
Ezetimibe/Simvastatina 10/40 mga (N=9067) |
Simvastatina 40 mgb (N=9077) | Hazard Ratio (95% IC) | Valore-p- | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| n | K-M %c | n | K-M %c | |||
| Endpoint di efficacia composito primario | ||||||
| (morte CV, Major Eventi coronarici e ictus non fatale) | 2572 | 32,72% | 2742 | 34,67% |
0,936 (0,887, 0,988) |
0,016 |
| Endpoint di efficacia composito secondario | ||||||
|
Morte da coronaropatia, IM non fatale, rivascolarizzazione coronarica urgente dopo 30 giorni |
1322 | 17,52% | 1448 | 18,88% |
0,912 (0,847, 0,983) |
0,016 |
| Evento coronarico maggiore, ictus non fatale, morte (tutte le cause) | 3089 | 38,65% | 3246 | 40,25% |
0,948 (0,903, 0,996) |
0,035 |
|
Morte CV, IM non fatale, angina instabile che richiede ospedalizzazione, qualsiasi rivascolarizzazione, ictus non fatale |
2716 | 34,49% | 2869 | 36,20% |
0,945 (0,897, 0,996) |
0,035 |
| Componenti dell’Endpoint composito primario e Endpoint selettivi di efficacia (prime insorgenze di evento specificato in qualsiasi momento) | ||||||
| Morte cardiovascolare | 537 | 6,89% | 538 | 6,84% |
1,000 (0,887, 1,127) |
0,997 |
| Evento coronarico maggiore: | ||||||
| IM non fatale | 945 | 12,77% | 1083 | 14,41% |
0,871 (0,798, |
0,002 |
| 0,950) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Angina instabile che richiede ospedalizzazione |
156 | 2,06% | 148 | 1,92% |
1,059 (0,846, 1,326) |
0,618 |
| Rivascolarizzazion e coronarica dopo 30 giorni | 1690 | 21,84% | 1793 | 23,36% |
0,947 (0,886, 1,012) |
0,107 |
| Ictus non fatale | 245 | 3,49% | 305 | 4,24% |
0,802 (0,678, 0,949) |
0,010 |
| Tutti gli IM (fatale e non-fatale) | 977 | 13,13% | 1118 | 14,82% |
0,872 (0,800, 0,950) |
0,002 |
| Tutti gli ictus (fatali e non-fatali) | 296 | 4,16% | 345 | 4,77% |
0,857 (0,734, 1,001) |
0,052 |
|
Ictus non- emorragico d |
242 | 3,48% | 305 | 4,23% |
0,793 (0,670, 0,939) |
0,007 |
| Ictus emorragico | 59 | 0,77% | 43 | 0,59% |
1,377 (0,930, 2,040) |
0,110 |
| Morte per qualsiasi causa | 1215 | 15,36% | 1231 | 15,28% |
0,989 (0,914, 1,070) |
0,782 |
a Il 6% è stato titolato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg.
b Il 27% è stato titolato a simvastatina 80 mg.
c Stima di Kaplan-Meyer a 7 anni.
d include ictus ischemico o ictus di tipo indeterminato.
Prevenzione di eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD)
Lo studio SHARP (Study of Heart and Renal Protection) era uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco condotto in 9438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali era in dialisi al basale. Un totale di 4650 pazienti sono stati assegnati ad un’associazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg e 4620 al placebo, e seguiti per una mediana di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e il 63% erano uomini, il 72% erano caucasici, il 23% erano diabetici e, per quelli non in dialisi, la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) media stimata era di 26,5 ml/min/1,73 m2.
Non erano previsti criteri di accesso basati sui lipidi. Il colesterolo LDL al basale era di 108 mg/dl. Dopo un anno, inclusi i pazienti che non assumevano più il medicinale dello studio, il colesterolo LDL era ridotto del 26% rispetto al gruppo placebo con simvastatina 20 mg e del 38% con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg.
Il confronto primario specificato nel protocollo di SHARP era un’analisi “intention-to-treat” di eventi vascolari maggiori (MVE, definiti come IM non fatale o morte cardiaca, ictus, o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati nei gruppi di ezetimibe in associazione con simvastatina (n=4193) o placebo (n=4191). Le analisi secondarie hanno incluso la stesso endpoint composito analizzato per la coorte completa randomizzata (al basale dello studio o a 1 anno) a ezetimibe in associazione con simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620) cosi come i componenti di questo endpoint composito.
L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto in maniera significativa il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo vs. 639 nel gruppo ezetimibe in associazione con simvastatina) con una riduzione del rischio relativo di 16% (p=0,001).
Ciò nonostante, il disegno di questo studio non ha permesso un contributo separato del monocomponente ezetimibe all’efficacia per ridurre in maniera significativa gli eventi di rischio cardiovascolare in pazienti con CDK.
I componenti individuali di eventi vascolari maggiori in tutti i pazienti randomizzati vengono presentati in Tabella 2. Ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto in maniera significativa il rischio di infarto e qualsiasi altra rivascolarizzazione, con differenze numeriche non significative che favoriscono ezetimibe in associazione con simvastatina per l’IM non fatale e la morte cardiaca.
Tabella 2
Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio SHARPa
| Esito |
Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg (N=4650) |
Placebo (N=4620) |
Rapporto di rischio (95% IC) |
Valore P |
|---|---|---|---|---|
| Eventi vascolari maggiori | 701 (15,1%) | 814 (17,6%) | 0,85 (0,77-0,94) | 0,001 |
| IM non fatale | 134 (2,9%) | 159 (3,4%) | 0,84 (0,66-1,05) | 0,12 |
| Morte cardiaca | 253 (5,4%) | 272 (5,9%) | 0,93 (0,78-1,10) | 0,38 |
| Qualsiasi ictus | 171 (3,7%) | 210 (4,5%) | 0,81 (0,66-0,99) | 0,038 |
| Ictus non emorragici | 131 (2,8%) | 174 (3,8%) | 0,75 (0,60-0,94) | 0,011 |
| Ictus emorragici | 45 (1,0%) | 37 (0,8%) | 1,21 (0,78-1,86) | 0,40 |
| Qualsiasi rivascolarizzazione | 284 (6,1%) | 352 (7,6%) | 0,79 (0,68-0,93) | 0,004 |
| Eventi aterosclerotici maggiori (MAE)b | 526(11,3%) | 619 (13,4%) | 0,83 (0,74-0,94) | 0,002 |
a Analisi intention-to treat su tutti i pazienti SHARP randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatina o placebo al basale o all’anno 1
b MAE; definiti come endpoint composito di infarto miocardico non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o qualsiasi rivascolarizzazione
La riduzione assoluta nel colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe in associazione con simvastatina è stata più bassa tra i pazienti con colesterolo LDL più basso al basale (<2,5 mmol/l) e pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti e le corrispondenti riduzioni di rischio in questi due gruppi di pazienti sono state attenuate.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, ha arruolato 50 pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote che sono stati trattati con atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza concomitante aferesi delle LDL. Ezetimibe somministrato con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg), ha ridotto in maniera significativa il C-LDL del 15% rispetto all’aumento del dosaggio della monoterapia con simvastatina o atorvastatina da 40 ad 80 mg.
Sitosterolemia omozigote (fitosterolemia)
In uno studio, in doppio cieco, controllato con placebo di 8 settimane, 37 pazienti con sitosterolemia omozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg (n=30) o placebo (n=7). Alcuni pazienti erano in corso di trattamento con altri farmaci (per es., statine, resine).
Ezetimibe ha diminuito in maniera significativa i due principali steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, del 21% e del 24% dal basale, rispettivamente. Gli effetti della riduzione dei livelli di sitosterolo sulla morbilità e la mortalità in questa popolazione non sono noti.
Stenosi aortica
Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo con una durata mediana di 4,4 anni condotto su 1.873 pazienti con stenosi aortica asintomatica (AS), documentata tramite una velocità di picco del flusso aortico misurata mediante Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Sono stati arruolati soltanto pazienti per i quali non si riteneva necessario il trattamento con statine al fine di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere placebo o ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno in co-somministrazione.
L’endpoint primario era il composito di eventi cardiovascolari maggiori (MCE) consistente in morte cardiovascolare, sostituzione chirurgica della valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) risultante dalla progressione della AS, infarto del miocardio non-fatale, bypass aortocoronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per angina instabile, e ictus non-emorragico. Gli endpoint secondari chiave erano compositi di sottoinsiemi delle categorie di evento dell’endpoint primario.
Rispetto al placebo, ezetimibe/simvastatina 10/40 mg non ha ridotto in modo significativo il rischio di MCE. L’outcome primario si è verificato in 333 pazienti (35,3 %) nel gruppo ezetimibe/simvastatina ed in 355 pazienti (38,2 %) nel gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo ezetimibe/simvastatina, 0,96; intervallo di confidenza al 95%, da 0,83 a 1,12; p = 0,59). La sostituzione della valvola aortica è stata effettuata in 267 pazienti (28,3 %) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 278 pazienti (29,9 %) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,00; IC 95%, da 0,84 a 1,18; p = 0,97). Un numero inferiore di pazienti ha avuto eventi cardiovascolari ischemici nel gruppo ezetimibe/simvastatina (n=148) rispetto al gruppo placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; IC 95%, da 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente a causa del numero più piccolo di pazienti che erano stati sottoposti a bypass aortocoronarico.
Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe/simvastatina (105 versus 70, p = 0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione è incerta perché nello studio più grande SHARP il numero totale di pazienti con qualsiasi tipo di cancro incidente (438 nel gruppo ezetimibe/simvastatina versus 439 nel gruppo placebo) non era differente. Inoltre nello studio IMPROVE-IT il numero totale di pazienti con nuovi tumori maligni (853 nel gruppo ezetimibe/simvastatina versus 863 nel gruppo placebo) non differisce in maniera significativa e pertanto il risultato dello studio SEAS non è stato confermato dallo SHARP o dallo IMPROVE-IT.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
A seguito di somministrazione orale, l’ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1-2 ore per ezetimibe- glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto ad iniezione.
La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato come ezetimibe compresse 10 mg. Ezetimibe può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l’88-92%, rispettivamente.
Biotrasformazione
L’ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono circa il 10-20% e l’80-90% del totale del farmaco presente nel plasma,
rispettivamente. Sia l’ezetimibe che l’ezetimibe-glucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.
Eliminazione
A seguito di somministrazione orale di 14C ezetimibe (20 mg) nell’uomo, l’ezetimibe totale era di circa il 93% della radioattività totale del plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di ezetimibe è simili nei bambini ≥6 anni e negli adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica <6 anni di età non sono disponibili. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e in pazienti adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote o sitosterolemia.
Anziani
Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono di circa due volte maggiori negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe. Non è pertanto necessario l’aggiustamento del dosaggio negli anziani.
Compromissione epatica
A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto a soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 ed al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con compromissione epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell’aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh >9), ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Danno renale
Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media
≤30 ml/min/1,73 m2), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9). Tale risultato non viene considerato significativo dal punto di vista clinico. Non è necessario l’aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale.
Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un’esposizione all’ezetimibe totale maggiore di 12 volte.
Sesso
Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe. Non è pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio in base al sesso.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi sulla tossicità cronica di ezetimibe sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. In uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die tuttavia, non sono stati osservati aumenti
nell’incidenza di colelitiasi od altri effetti a livello epatobiliare. La significatività di questi dati per l’uomo non è nota. Non può essere escluso un rischio di effetto litogenico associato all’uso terapeutico di ezetimibe.
In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e statine gli effetti tossici sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell’esposizione a dosaggi di diverse volte maggiori rispetto al dosaggio terapeutico nell’uomo (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi).
In una serie di saggi in vivo ed in vitro l’ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico. I test di carcinogenesi a lungo termine sull’ezetimibe sono stati negativi.
L’ezetimibe non ha avuto effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, non è risultato teratogenico nei ratti o nei conigli, né ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale o postnatale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratte gravide ed in conigli trattati con dosi multiple di 1000 mg/kg/die. La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è stata teratogenica nei ratti. In coniglie gravide, è stato osservato un piccolo numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre toraciche e caudali, ridotto numero delle vertebre caudali). La somministrazione di ezetimibe in associazione con lovastatina ha mostrato di avere effetti letali per l’embrione.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato Ipromellosa [tipo 2910 (3cp)] Croscarmellosa sodica
Sodio laurilsolfato Crospovidone (tipo B)
Cellulosa microcristallina (tipo 102) Magnesio stearato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Ezetimibe Aurobindo 10 mg compresse è disponibile in confezioni in blister in PVC/PVDC trasparente – alluminio.
Confezioni:
Confezioni in blister: 10, 15, 28, 30, 50, 100 e 300 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. Via San Giuseppe 102
21047 Saronno (VA) Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
045835016 – "10 Mg Compresse" 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-AI 045835028 – "10 Mg Compresse" 15 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-AI 045835030 – "10 Mg Compresse" 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-AI 045835042 – "10 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-AI 045835055 – "10 Mg Compresse" 50 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-AI 045835067 – "10 Mg Compresse" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-AI 045835079 – "10 Mg Compresse" 300 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-AI
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 04/04/2021