Lopinavir e Ritonavir Accord 200/50 mg: Scheda Tecnica

Lopinavir e Ritonavir Accord 200/50 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lopinavir e Ritonavir Accord 200/50 mg: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Lopinavir e Ritonavir Accord 200 mg/50 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di lopinavir co-formulato con 50 mg di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

Lopinavir e Ritonavir Accord sono compresse gialle, ovali, biconvesse, rivestite con film, con una dimensione di circa 19,0 mm di lunghezza e 10,2 mm di spessore, con impresso “H” su un lato e “L3” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Lopinavir e Ritonavir Accord è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

La scelta di Lopinavir e Ritonavir Accord per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti dei pazienti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV. Le compresse di Lopinavir e Ritonavir Accord devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate.

Posologia

Adulti e adolescenti: il dosaggio standard raccomandato di Lopinavir e Ritonavir Accord compresse rivestite con film è di 400/100 mg (2 compresse da 200/50 mg) due volte al giorno in associazione o meno ai pasti. Ai pazienti adulti, nei casi in cui la somministrazione una volta al giorno è considerata necessaria al fine di ottimizzare l’aderenza alla terapia, Lopinavir e Ritonavir Accord compresse rivestite con film può essere somministrato al dosaggio di 800/200 mg (4 compresse da 200/50 mg) una volta al giorno in associazione o meno ai pasti. L’uso del dosaggio una volta al giorno deve essere limitato a quei pazienti adulti che hanno solamente pochissime mutazioni associate all’inibitore della proteasi (PI) (es. meno di 3 mutazioni PI in accordo ai risultati degli studi clinici, vedere paragrafo 5.1 per la descrizione completa della popolazione) e si deve tener conto del rischio di una minore soppressione virologica sostenuta (vedere paragrafo 5.1) e un maggiore rischio di diarrea (vedere paragrafo 4.8) se paragonato al dosaggio standard raccomandato due

volte al giorno. E’ disponibile sul mercato una soluzione orale di lopinavir/ritonavir per pazienti che hanno difficoltà di deglutizione.

Popolazione pediatrica (di età pari o superiore a 2 anni): la dose di Lopinavir e Ritonavir Accord in compresse rivestite con film raccomandata per gli adulti (pari a 400/100 mg due volte al giorno) può essere utilizzata anche nei bambini che hanno un peso di 40 kg o superiore, oppure se l’Area di Superficie Corporea (Body Surface Area = BSA)* risulti superiore a 1,4 m². Per i bambini che hanno un peso inferiore a 40 kg o che presentano una BSA compresa tra 0,5 e 1,4 m², le compresse da 200/50 mg non sono adatte. Sulla base dei dati attualmente disponibili, Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno nei pazienti pediatrici (vedere il paragrafo 5.1).

* la Superficie Corporea può essere calcolata con la seguente equazione:

BSA (m²) = √ (Altezza (cm) X Peso (kg)/3600)

Bambini di età inferiore ai 2 anni: la sicurezza e l’efficacia di Lopinavir e Ritonavir Accord non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.2 ma nessuna raccomandazione su una posologia può essere fatta.

Terapia concomitante: Efavirenz o nevirapina

La tabella seguente contiene le indicazioni di dosaggio sulla base della BSA per le compresse di Lopinavir e Ritonavir Accord quando somministrate in combinazione con efavirenz o nevirapina nei bambini.

Linee guida per il dosaggio pediatrico se in combinazione con efavirenz o nevirapina
Area di Superficie Corporea (m²)	Dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (mg) due volte al giorno
≥ 0,5; < 0,8	200/50 mg
≥ 0,8; < 1,2	300/75 mg
≥ 1,2; < 1,4	400/100 mg
≥ 1,4	500/125 mg

Le compresse di Lopinavir e Ritonavir Accord non devono essere masticate, divise o frantumate.

*Questa dose non può essere raggiunta con questo prodotto poiché è necessario l’uso del dosaggio da 100/25 mg. Deve essere controllata la disponibilità del dosaggio 100/25 mg di lopinavir / ritonavir di altri marchi.

Compromissione epatica: nei pazienti HIV positivi che presentano una compromissione epatica di grado medio o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da compromissione epatica grave. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Danno renale: dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da danno renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Gravidanza e Postparto

Nessun aggiustamento della dose è richiesto per lopinavir/ritonavir durante la gravidanza e il postparto.

La monosomministrazione giornaliera di lopinavir/ritonavir non è raccomandata per donne in

gravidanza a causa della mancanza di dati farmacocinetici e clinici.

Modo di somministrazione

Le compresse di Lopinavir e Ritonavir Accord sono somministrate per via orale e devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate. Le compresse di Lopinavir e Ritonavir Accord possono essere assunte con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Grave insufficienza epatica.

Lopinavir e Ritonavir Accord contiene lopinavir e ritonavir che sono entrambi inibitori del citocromo P450 isoforma CYP3A. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita. Questi medicinali comprendono:

Classe del medicinale	Medicinale all’interno della classe	Razionale
Concomitante incremento dei livelli del medicinale
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa₁	Alfuzosina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che possono portare a grave ipotensione. La somministrazione concomitante di alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Antianginosi	Ranolazina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5)
Antiaritmici	Amiodarone, dronedarone	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e dronedarone. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o altre gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5).
Antibiotici	Acido Fusidico	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico. La somministrazione concomitante con acido fusidico è controindicata nelle infezioni dermatologiche (vedere paragrafo 4.5).
Antitumorali	Venetoclax	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax. Aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l’alto della dose (vedere paragrafo 4.5).

Antigottosi	Colchicina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di colchicina. Possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anti-istamine	Astemizolo, terfenadina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questi medicinali.
Antipsicoptici/ Neurolettici	Lurasidone Pimozide	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche, o altri gravi effetti avversi da parte di questo medicinale.
	Quetiapina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che può portare al coma. La somministrazione concomitante con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Alcaloidi dell’ergot	Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergot che portano a tossicità acuta da ergot, incluso vasospasmo ed ischemia.
Medicinali per la motilità gastrointestinale	Cisapride	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride.Di conseguenza, aumento de rischio di gravi aritmie da parte di questo medicinale.
Antivirali ad azione diretta per il trattamento del virus dell’epatite C	Elbasvir/grazoprevir Ombitasvir/paritaprevir/ritonavi r con o senza dasabuvir	Aumento del rischio di innalzamento di alanina transaminasi (ALT) (vedere paragrafo 4.5). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di paritaprevir; pertanto, aumento del rischio di innalzamento di alanina transaminasi (ALT) (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della HMG Co-A Reduttasi	Lovastatina, simvastatina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE⁵)	Avanafil	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
	Sildenafil	Controindicato solamente quando impiegato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento della possibilità di reazioni avverse associate a sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere

		paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5 per la cosomministrazione di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile.
	Vardenafil	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Sedativi/ipnotici	Midazolam orale, triazolam	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di estrema sedazione e di depressione respiratoria da parte di questi medicinali. Per le precauzioni nella somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5.
Diminuzione del livello del medicinale lopinavir/ritonavir
Preparazioni a base di erbe	Erba di S. Giovanni	Preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di lopinavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Pazienti con condizioni coesistenti

Compromissione epatica: la sicurezza e l’efficacia di Lopinavir e Ritonavir Accord non è stata stabilita in pazienti con significativi e sottostanti patologie epatiche. Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato in pazienti con severo danno epatico (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di associazione hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di medicinali.

Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se si evidenzia un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve considerare l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Elevati livelli delle transaminasi con o senza elevati livelli di bilirubina sono stati riportati in soggetti HIV-1 monoinfetti ed in individui trattati per profilassi post-esposizione già da 7 giorni dopo l’inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali. In alcuni casi la disfunzione epatica era grave.

Prima di iniziare la terapia con lopinavir/ritonavir si devono condurre appropriati test di laboratorio e deve essere eseguito uno stretto monitoraggio durante il trattamento.

Danno renale: dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poiché lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Emofilia: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartrosi spontanee in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È

stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Lopinavir e Ritonavir Accord, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia. Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o concomitante terapia con altri medicinali associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.

Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere sospesa se c’è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa , al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Generalmente, tali reazioni, sono state osservateentro le prime settimane o i primi mesi della CART.

Esempi rilevanti in proposito, sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali, e la polmonite da Pneumocystis Jiroveci. Ogni sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcool, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° e 3° grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano medicinali noti per causare un prolungamento dell’intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.1).

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Lopinavir e Ritonavir Accord contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforma CYP3A. Lopinavir e Ritonavir Accord può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono

metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli indesiderati (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina. Pertanto, l’associazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).

La co-somministrazione di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (come lopinavir/ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita di delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc.

Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).

Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir. La co-somministrazione di colchicina è controindicata in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La combinazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con:

tadalafil, indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

riociguat non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5);

vorapaxar non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5);

acido fusidico nelle infezioni osteo-articolari non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

rivaroxaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con atorvastatina non è raccomandata. Se l’utilizzo di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con attento monitoraggio sulla sicurezza. Si deve inoltre usare cautela e considerare una riduzione del dosaggio se Lopinavir e Ritonavir Accord è usato in concomitanza con rosuvastatina. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della PDE5: si deve usare particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Lopinavir e Ritonavir Accord. Si prevede che la co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con questi medicinali aumenti sostanzialmente la loro concentrazione e può risultare in effetti indesiderati associati quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista e prolungata erezione (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di avanafil o vardenafil e lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil prescritto per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Si deve usare particolare cautela quando si prescrive Lopinavir e Ritonavir Accord con medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Lopinavir e Ritonavir Accord può aumentare le concentrazioni dei medicinali somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento delle reazioni avverse cardiache a loro associate. Sono stati riportati durante la fase preclinica di lopinavir/ritonavir eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Lopinavir e Ritonavir Accord (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Lopinavir e Ritonavir Accord determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’effetto terapeutico di lopinavir. Un’adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Lopinavir e Ritonavir Accord, ma questo è associato però ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5).

L’utilizzo concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e fluticasone o altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4, come il budesonide, triamcinolone, non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Altro

Lopinavir e Ritonavir Accord non è una cura per l’infezione da HIV o l’AIDS. Mentre l’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre sostanzialmente il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Si devono prendere appropriate precauzioni per prevenire la trasmissione del virus in accordo con le linee guida nazionali. Coloro che assumono Lopinavir e Ritonavir Accord possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l’AIDS.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Lopinavir e Ritonavir Accord contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforma CYP3A in vitro. La somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro medicinale che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Lopinavir e Ritonavir Accord a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).

Lopinavir e Ritonavir Accord ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 E CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei medicinali co-somministrati.

I medicinali che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti avversi sono elencati nel paragrafo 4.3.

Tutti gli studi di interazione, fatto salvo laddove diversamente specificato, sono stati eseguiti utilizzando lopinavir/ritonavir, formulazione che dà un’esposizione di lopinavir all’incirca il 20% inferiore rispetto alle compresse da 200/50 mg.

Le interazioni conosciute e teoriche con i medicinali antiretrovirali selezionati e medicinali non- antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante.

Tabella interazioni

Le interazioni tra Lopinavir e Ritonavir Accord e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con "TID").

Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Medicinale Co-somministrato per area terapeutica	Effetti sui livelli di medicinale Variazione della Media Geometrica (%) nella AUC, C_max, C_min Meccanismo di interazione	Raccomandazione clinica circa la co- somministrazione con Lopinavir e Ritonavir Accord
Agenti Antiretrovirali
Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
Stavudina, Lamivudina	Lopinavir: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Abacavir, Zidovudina	Abacavir, Zidovudina: le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Non è noto il significato clinico della riduzione delle concentrazioni di abacavir e zidovudina.
Tenofovir, 300 mg QD	Tenofovir: AUC: ↑ 32% C_max : ↔ C_min : ↑ 51%	Non è necessario nessun aggiustamento della dose. Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali.
	Lopinavir: ↔
Inibitori Non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QD		Lopinavir: AUC: ↓ 20% C_max : ↓ 13% C_min : ↓ 42%	Il dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co- somministrato con efavirenz. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con efavirenz.
Efavirenz, 600 mg QD (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)		Lopinavir: ↔ (Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo)

Nevirapina, 200 mg BID	Lopinavir: AUC: ↓ 27% C_max : ↓ 19% C_min : ↓ 51%	Il dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co- somministrato con nevirapina. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con nevirapina.

Etravirina (Lopinavir/ritonavir compresse

400/100 mg BID)

Etravirina: AUC: ↓ 35%

C_min: ↓ 45%

C_max: ↓ 30%

Lopinavir: AUC: ↔

C_min: ↓ 20% C_max: ↔

Non è necessario nessun aggiustamento della dose.

Rilpivirina (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)

Rilpivirina: AUC: ↑ 52%

C_min: ↑ 74%

C_max: ↑ 29%

Lopinavir: AUC: ↔

C_min: ↓ 11%

C_max: ↔ (inibizione dell’enzima

CYP3A)

L’uso concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con rilpivirina causa un incremento nel plasma della concentrazione di rilpivirina, ma non è richiesto l’aggiustamento della dose.

HIV CCR5 – antagonista

Maraviroc Maraviroc:

AUC: ↑ 295%

C_max: ↑ 97%

A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

La dose di maraviroc deve essere diminuita a 150 mg due volte al giorno durante

la co somministrazione con Lopinavir e Ritonavir Accord 400/100 mg due volte al giorno.

Inibitore dell’integrasi

Raltegravir Raltegravir: AUC: ↔

C_max: ↔ C₁₂: ↓ 30%

Lopinavir: ↔

Non è necessario nessun aggiustamento della dose.

Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs)

In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.

Fosamprenavir/ritonavir (700/100

Fosamprenavir:

La co-somministrazione di dosi

mg BID)

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)

Fosamprenavir (1400 mg BID)

(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)

le concentrazioni di amprenavir incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) sono significativamente ridotte. con lopinavir/ ritonavir (533/133 mg BID) nei

pazienti pretrattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir.

La somministrazione concomitante di questi medicinali non è raccomandata.

Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno con amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID Indinavir: AUC: ↔

Cmin: ↑ 3.5-fold Cmax: ↓

(relativa a indinavir 800 mg TID da solo)

Lopinavir: ↔ (relativa al confronto storico)

Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.

Saquinavir 1000 mg BID

Saquinavir: ↔ Non è necessario nessun aggiustamento della

dose.

Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID)

Lopinavir: AUC: ↓ 55%

C_min: ↓ 70%

C_max: ↓ 47%

La somministrazione contemporanea di questi medicinali non è raccomandata.

Antiacidi

Omeprazolo (40 mg QD)

Omeprazolo: ↔ Lopinavir: ↔

Non è necessario nessun aggiustamento della dose.

Ranitidina (150 mg dose singola) Ranitidina: ↔ Non è necessario nessun aggiustamento della

dose.

Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa₁

Alfuzosina Alfuzosina:

a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, sono attesi aumenti delle concentrazioni di alfuzosina.

La concomitante somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può essere aumentata la tossicità correlata

all’alfuzosina, inclusa l’ipotensione.

Analgesici

Fentanil Fentanil:

aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentrazioni plasmatiche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.

Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanil è somministrato in concomitanza con Lopinavir e Ritonavir Accord.

Antianginosi

Ranolazina A causa dell’inibizione del CYP3A La co-somministrazione di lopinavir/ritonavir e

da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare.

ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Antiaritmici

Amiodarone, Dronedarone

Amiodarone, Dronedarone: le concentrazioni possono essere

aumentate dall’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinvir e Ritonavir Accord.

La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e amiodarone o dronedarone è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare il rischio di aritmia o di altre gravi

reazioni avverse.

Digossina Digossina:

le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della Glicoproteina-P da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.

In caso di somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e digossina, si raccomanda di prestare particolare

attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina.

L’aumento del livello di digossina La prescrizione di Lopinavir e Ritonavir Accord

può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della Pgp.

in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto ci si attende che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla Pgp determini un incremento significativo dei livelli di digossina.

Ci si attende che l’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Lopinavir e Ritonavir Accord determini un incremento delle concentrazioni di digossina di minore entità.

Bepridil, lidocaina sistemica e Bepridil, lidocaina sistemica, Si raccomanda di prestare particolare

Antibiotici

chinidina

chinidina:

le concentrazioni possono essere aumentate quando co- somministrati con Lopinavir e Ritonavir Accord.

attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del

medicinale.

Claritromicina Claritromicina: moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa

dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir

Per i pazienti con insufficienza renale (CrCL

<30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4).

Si dovrebbe prestare attenzione alla somministrazione di claritromicina con Lopinavir e Ritonavir Accord in pazienti con funzione epatica o renale compromessa.

Agenti antitumorali

Afatinib

(Ritonavir 200 mg due volte al giorno)

Afatinib:

AUC: ↑

C_max: ↑

Il grado di aumento dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir.

A causa della BCRP (proteina di resistenza del cancro al seno

/ABCG2) e dell’inibizione acuta di P-gp da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.

Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di afatinib con Lopinavir e Ritonavir Accord. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di afatinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Monitorare le reazioni avverse ad afatinib.

Ceritinib Le concentrazioni plasmatiche possono Deve essere prestata attenzione nella

essere aumentate a causa dell’inibizionesomministrazione di ceritinib con Lopinavir

di CYP3A e P-gp da parte di lopinavir/ ritonavir.

e Ritonavir Accord. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Monitorare le reazioni avverse a ceritinib.

La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, vincristina, vinblastina

La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vinblastina:

rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.

Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali.

Ibrutinib Le concentrazioni plasmatiche possono La co-somministrazione di ibrutinib e

aumentare a causa dell’inibizione del Lopinavir e Ritonavir Accord. può

CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. aumentare l’esposizione ad ibrutinib che

può aumentare il rischio di tossicità incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale.

La co-somministrazione di ibrutinib e Lopinavir e Ritonavir Accord. deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e Lopinavir e Ritonavir Accord. deve essere utilizzato, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per il rischio di tossicità.

Venetoclax A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir

/ritonavir

Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l’alto della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax).

Per i pazienti che hanno completato

la fase di titolazione verso l’alto della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax,

ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando cosomministrato con forti inibitori di

CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio). I pazienti devono essere attentamente controllati per i sintomi correlati alle tossicità di venetoclax.

Anticoagulanti

Warfarin Warfarin:

le concentrazioni possono essere influenzate quando è co- somministrato con Lopinavir e Ritonavir Accord a causa dell’induzione del CYP2C9.

Si raccomanda monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).

Rivaroxaban

(Ritonavir 600 mg due volte al giorno)

Rivaroxaban: AUC: ↑ 153%

C_max: ↑ 55%

A causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.

La co-somministrazione di rivaroxaban e Lopinavir e Ritonavir Accord può aumentare l’esposizione al rivaroxaban che può determinare un incremento del rischio di sanguinamento. L’uso di rivaroxaban non è raccomandato in

pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con Lopinavir e Ritonavir Accord (vedere paragrafo 4.4).

Vorapaxar Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa

dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.

La co-somministrazione di vorapaxar con Lopinavir e Ritonavir Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle carattersitiche del Prodotto di vorapaxar).

Antiepilettici

Fenitoina Fenitoina:

le concentrazioni allo steady-state sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.

Lopinavir:

le concentrazioni sono diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della fenitoina.

Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Lopinavir e Ritonavir Accord. I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co-somministrata con lopinavir/ritonavir.

Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento del dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord.

L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.

Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in combinazione con fenitoina.

Carbamazepina e fenobarbitale

Carbamazepina:

le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.

Lopinavir:

le concentrazioni possono essere diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale.

Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Lopinavir e Ritonavir Accord.

I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co-somministrati con lopinavir/ritonavir.

Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento del dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.

Lopinavir e Ritonavir

Accord non deve essere somministrato una volta al giorno con carbamazepina e fenobarbitale.

Lamotrigina e Valproato Lamotrigina: AUC: ↓ 50%

C_max: ↓ 46%

C_min: ↓ 56%

A causa dell’induzione della glucuronidazione della lamotrigina Valproato: ↓

I pazienti devono essere strettamente monitorati per una diminuzione dell’effetto VPA quando Lopinavir e Ritonavir Accord e l’acido valproico o valproato sono somministrati in concomitanza.

Pazienti che iniziano o interrompono Lopinavir e Ritonavir Accord mentre stanno assumendo una dose di mantenimento di lamotrigina: è possibile che sia necessario aumentare la dose di lamotrigina se Lopinavir e Ritonavir Accord viene aggiunto, o diminuirla se Lopinavir e Ritonavir Accord è interrotto; di conseguenza deve essere effettuato il monitoraggio plasmatico di lamotrigina, in modo particolare prima e durante le 2 settimane successive all’inizio o all’interruzione di Lopinavir e Ritonavir Accord in modo da valutare se un aggiustamento di dose di lamotrigina è necessario.

Pazienti che stanno assumendo Lopinavir e Ritonavir Accord ed

iniziano il trattamento con lamotrigina: non è necessario alcun aggiustamento della dose per l’incremento progressivo del dosaggio raccomandato di lamotrigina.

raccomandato della dose di lamotrigina.

Antidepressivi e ansiolitici

Trazodone dose singola (Ritonavir, 200 mg BID)

Trazodone: AUC: ↑ 2,4- volte

Eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co- somministrazione di trazodone e ritonavir.

Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone.

La combinazione deve essere usata con cautela e si dovrebbe considerare la dose più bassa di trazodone.

Antifungini

Ketoconazolo e Itraconazolo

Ketoconazolo, Itraconazolo: le concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.

Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono

raccomandate.

Voriconazolo Voriconazolo:

le concentrazioni possono essere diminuite.

Agenti anti- gotta:

La co-somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) cosi come contenuto in Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio sul paziente giustifichi

l’utilizzo del voriconazolo.

Colchicina dose singola

(Ritonavir 200 mg due volte al giorno)

Colchicina: AUC: ↑ 3-volte C_max: ↑ 1,8-volte

A causa dell’inibizione della P-gp e/o del CYP3A4 da parte di ritonavir.

E’ controindicata la somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con colchicina in pazienti con danno renale e compromissione epatica a causa di un potenziale aumento delle reazioni avverse serie e/o potenzialmente fatali correlate alla

colchicina come la tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Si raccomanda una riduzione della dose di colchicina o un’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con regolare funzionalità renale o epatica nel caso sia richiesto il trattamento con lopinavir/ritonavir. Fare riferimento alle informazioni prescritte per la colchicina.

Antistaminici

Astemizolo Terfenadina

Antinfettivi

Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

La co-somministrazione di lopinar/ritonavir e

astemizolo e terfenadina è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie causate da questi agenti (vedere paragrafo 4.3).

Acido fusidico Acido fusidico:

le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

La somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell’aumento del rischio di eventi avversi correlati all’acido fusidico, in

particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Quando utilizzato per le infezioni osteo-articolari, laddove la co- somministrazione risulta inevitabile, si raccomanda fortemente uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4).

Antimicobatterici
Bedaquilina (dose singola) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, dose multipla)	Bedaquilina AUC: ↑ 22% C_max: ↔ Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche della bedaquilina può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir. Inibizione del CYP3A⁴ probabilmente dovuta a lopinavir/ritonavir.	A causa del rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina, la combinazione della bedaquilina e lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co- somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).

Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)	Delamanid: AUC:↑22% DM-6705 (metabolita attivo di delamanid):AUC:↑30% Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche di DM-6705 può essere osservato durante la co- somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.	A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se la co- somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).
Rifabutina, 150 mg QD	Rifabutina (medicinale di riferimento e metabolita attivo 25-O desacetil): AUC: ↑ 5,7-volte C_max: ↑ 3,5-volte	Quando somministrata con Lopinavir e Ritonavir Accord la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedi- Mercoledi-Venerdi). A causa di un previsto aumento nell’esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l’uveite. Un’ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg 3 volte a settimana non è tollerata. Va tenuto presente che il dosaggio due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire un’esposizione ottimale alla rifabutina portando cosi ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per Lopinavir e Ritonavir Accord.

Rifampicina	Lopinavir: si possono osservare grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell’induzione del CYP3A da parte della rifampicina.	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir. Un aggiustamento della dose di Lopinavir e Ritonavir Accord a 400 mg/ 400 mg (cioè Lopinavir e Ritonavir Accord 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l’effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co- somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Lopinavir e Ritonavir Accord aumentata a 400 mg/400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4).
Antipsicotici
Lurasidone	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare.	La co-somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Pimozide	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di pimozide dovrebbero aumentare.	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e pimozide è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi anomalie ematologiche o altri eventi avversi gravi dovuti a questo agente (vedere paragrafo 4.3).
Quetiapina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di quetiapina dovrebbero aumentare.	La somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
Benzodiazepine

Midazolam	Midazolam per via orale: AUC: ↑ 13-volte Midazolam per via parenterale: AUC: ↑ 4-volte a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord	Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere co-somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e midazolam per via parenterale. Se Lopinavir e Ritonavir Accord è co-somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Si deve considerare un aggiustamento del dosaggio del midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
Agonisti dell’adrenorecettore Beta₂ (a lunga durata)
Salmeterolo	Salmeterolo: a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir sono attesi aumenti delle concentrazioni.	La combinazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Calcio antagonisti
Felodipina, Nifedipina, e Nicardipina	Felodipina, Nifedipina, Nicardipina: le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente con Lopinavir e Ritonavir Accord.
Corticosteroidi

Desametasone	Lopinavir: le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell’induzione del CYP3A da parte del desametasone.	Il monitoraggio clinico dell’efficacia antivirale è raccomandato quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza con Lopinavir e Ritonavir Accord.
Fluticasone propionato, budesonide, triamcinolone per via inalatoria, iniettabile o intranasale	Fluticasone propionato: concentrazioni nel plasma↑ Livelli di cortisolo ↓ 86%	Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide e triamcinolone. Conseguentemente, la somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione di dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l’attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici cosi come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A⁴ (per esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo.
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE⁵)
Avanafil (ritonavir 600 mg BID)	Avanafil: AUC: ↑ 13-volte A causa dell’inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	L’uso di avanafil con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Tadalafil

Sildenafil

Tadalafil: AUC: ↑ 2-volte

Dovuto all’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.

Sildenafil: AUC: ↑ 11-volte

Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa:

la co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con sildenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con tadalafil non è raccomandata.

Per la disfunzione erettile:

Si deve usare particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in

Vardenafil

Vardenafil: AUC: ↑ 49-volte

Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.

L’uso di vardenafil con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Alcaloidi dell’ergotamina

Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina

Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e alcaloidi dell’ergotamina è controindicata poichè può portare a tossicità acuta da ergotamina, compresi vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.3)

Medicinali per la motilità gastrointestinale

Cisapride Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

Antivirali ad azione diretta dell’HCV

La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e cisapride è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie dovute a questo agente (vedere paragrafo 4.3)

Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg QD)	Elbasvir: AUC: ↑ 2,71-volte C_max: ↑ 1,87-volte C²⁴: ↑ 3,58-volte	La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Grazoprevir: AUC: ↑ 11,86-volte C_max: ↑ 6,31-volte C²⁴: ↑ 20,70-volte (combinazioni di meccanismi compreso l’inibizione del CYP3A)
	Lopinavir: i
Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir	Ombitasvir: ↔	La co-somministrazione è controindicata.
(25/150/100 mg QD + 400 mg BID) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Paritaprevir: AUC: ↑ 2,17-volte Cmax: ↑ 2,04-volte Ctrough: ↑ 2.36-volte (inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso) Dasabuvir: ↔ Lopinavir: ↔	Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD è stato somministrato anche con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. L’effetto sui farmaci ad azione antivirale diretta (DAA) e su lopinavir è stato simile a quello osservato quando è stato somministrato lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID (vedere paragrafo 4.3).
Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir (25/150/100 mg QD) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Ombitasvir: ↔ Paritaprevir: AUC: ↑ 6,10-volte Cmax: ↑ 4,76-volte Ctrough: ↑ 12,33-volte
	(inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso)
	Lopinavir: ↔
Inibitori della proteasi dell’HCV
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	Boceprevir: AUC: ↓ 45% C_max: ↓ 50% C_min: ↓ 57%	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e boceprevir non è raccomandata.
	Lopinavir: AUC: ↓ 34% C_max: ↓ 30% C_min: ↓ 43%

Simeprevir 200 mg al giorno (ritonavir 100 mg BID)	Simeprevir: AUC: ↑ 7,2-volte C_max: ↑ 4,7-volte C_min:↑ 14,4-volte	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e simeprevir non è raccomandata.
Telaprevir 750 mg tre volte al giorno	Telaprevir: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 53% Cmin: ↓ 52%	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e telaprevir non è raccomandata.
Prodotti a base di erbe
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Lopinavir: le concentrazioni possono essere ridotte dall’induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni.	Le preparazioni a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Lopinavir e Ritonavir Accord. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Lopinavir e Ritonavir Accord può essere assunto nuovamente in totale sicurezza 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni.
Immunosoppressori
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus	Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti.
Agenti ipolipidemizzanti
Lovastatina e Simvastatina	Lovastatina, Simvastatina: aumentate notevolmente le concentrazioni nel plasma a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Dal momento che l’aumento delle concentrazioni di inibitori della HMGCoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi agenti con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Atorvastatina	Atorvastatina: AUC: ↑ 5,9-volte Cmax: ↑ 4,7-volte Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	La combinazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con atorvastina non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, la dose più bassa possibile di atorvastatina deve essere somministrata con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
Rosuvastatina, 20 mg QD	Rosuvastatina: AUC: ↑ 2-volte Cmax: ↑ 5-volte Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A⁴, si è osservato un incremento della sua concentrazione nel plasma. Il meccanismo di questa interazione può risultare da un’inibizione delle proteine di trasporto.	Si deve prestare attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Lopinavir e Ritonavir Accord è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
Fluvastatina o Pravastatina	Fluvastatina, Pravastatina: non si è manifestata alcuna rilevante interazione clinica. Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450. Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.	Se è indicato un trattamento con un inibitore HMG-CoA reduttasi, fluvastatina o pravastatina sono raccomandate.
Oppioidi
Buprenorfina, 16 mg QD	Buprenorfina: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose. .
Metadone	Metadone: ↓	È raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone.
Contraccettivi orali
Etinilestradiolo	Etinilestradiolo: ↓	In caso di co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione.
Medicinali per la disassuefazione dall’abitudine al fumo
Bupropione	Buproprione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione: AUC e Cmax ↓ ~ 50% Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione.	Se la co-somministrazione di lopinavir/ritonavir con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata.

Terapia sostitutiva a base di ormone tiroideo
Levotiroxina	Sono stati segnalati casi post- marketing indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina.	Si deve monitorare l’ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento a base di lopinavir/ritonavir
Agenti vasodilatatori
Bosentan	Lopinavir – ritonavir: le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A⁴ da parte del bosentan. Bosentan: AUC: ↑ 5-volte Cmax: ↑ 6-volte Inizialmente, bosentan C_min: ↑ approssimativamente di 48-volte a causa dell’inibizione del CYP3A⁴ da parte di lopinavir/ ritonavir.	Si deve prestare attenzione nella somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con bosentan. Quando Lopinavir e Ritonavir Accord è somministrato concomitantemente con bosentan, l’efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la prima settimana di co-somministrazione.
Riociguat	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A e di P-gp da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	La co-somministrazione di riociguat con Lopinavir e Ritonavir Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del Prodotto di riociguat).
Altri prodotti medicinali
In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Lopinavir e Ritonavir Accord e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si devono prendere in considerazione i dati sugli animali come anche l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

Lopinavir/ritonavir è stato valutato in oltre 3000 donne durante la gravidanza, includendo 1000 durante il primo trimestre.

Nel corso della sorveglianza post-marketing attraverso l’Antiretroviral Pregnancy Register, istituito dal Gennaio 1989, non è stato riportato un aumento del rischio di difetti alla nascita associati a lopinavir/ritonavir tra le oltre 1000 donne esposte durante il primo trimestre. La prevalenza di difetti alla nascita dopo esposizione a lopinavir ad ogni trimestre è paragonabile alla prevalenza osservata nella popolazione generale.

Non è stato osservato alcun esempio di difetto alla nascita indicativo di una eziologia comune. Studi in animali hanno dimostrato tossicità nella riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati menzionati, il rischio di malformazione negli uomini è improbabile. Lopinavir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Allattamento

Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Come regola generale, per evitare la trasmissione dell’HIV si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull’effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità nell’uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti che il medicinale può determinare sulla capacità di guidare ed utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Lopinavir e Ritonavir Accord è stata riportata nausea (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di lopinavir/ritonavir è stata valutata su oltre 2600 pazienti in studi clinici di fase II-IV, dei quali più di 700 hanno assunto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giorno. Insieme agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs), in alcuni studi, lopinavir/ritonavir è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.

Le più comuni reazioni avverse associate a lopinavir/ritonavir durante gli studi clinici sono state diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia. Il rischio di diarrea è maggiore in caso di singola somministrazione giornaliera di lopinavir/ritonavir. Diarrea, nausea e vomito possono presentarsi all’inizio del trattamento mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono presentarsi in seguito. Eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato alla prematura interruzione dello studio per il 7% dei soggetti dagli studi di fase II-IV.

E’ importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con lopinavir/ritonavir, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell’intervallo PR durante la terapia con lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.4).

Lista tabulata delle reazioni avverse

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing in pazienti adulti e pediatrici:

I seguenti eventi sono stati identificati come reazioni avverse. La categoria frequenza include tutti gli eventi riportati di grado da moderato a grave, a prescindere dalla valutazione della causalità individuale. Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di sistemi e organi. In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in base ad un ordine di gravità decrescente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10),

non comune (≥1/1000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli eventi a frequenza “Non nota” sono stati registrati attraverso la sorveglianza post-marketing.

Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici e post-marketing
Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Molto comune Comune	Infezione del tratto respiratorio superiore. Infezione del tratto respiratorio inferiore, infezione della pelle inclusa cellulite, follicolite e foruncolosi.
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Anemia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia.
Disturbi del sistema immunitario	Comune Non comune	Ipersensibilità inclusa orticaria e angioedema. Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione.
Patologie endocrine	Non comune	Ipogonadismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune Non comune	Disturbi dell’omeostasi del glucosio incluso diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, diminuzione del peso, diminuzione dell’appetito. Aumento di peso, aumento dell’appetito.
Disturbi psichiatrici	Comune Non comune	Ansia. Sogni anormali, diminuzione della libido.
Patologie del sistema nervoso	Comune Non comune	Cefalea (inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiri, insonnia. Ictus cerebrovascolare, convulsioni, disgeusia, ageusia, tremore.
Patologie dell’occhio	Non comune	Indebolimento visivo.
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Non comune	Tinnito, vertigine.
Patologie cardiache	Non comune	Aterosclerosi come infarto del miocardio, blocco atrioventricolare, insufficienza della valvola tricuspide.
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione.

	Non comune	Trombosi delle vene profonde.
Patologie gastrointestinali	Molto comune Comune Non comune	Diarrea, nausea. Pancreatite¹, vomito, reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, dolore addominale (superiore ed inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi, flatulenza. Emorragia gastrointestinale inclusa ulcera gastrointestinale, duodenite, gastrite ed emorragia rettale, stomatite e ulcere orali, incontinenza fecale, costipazione, secchezza della bocca.
Patologie epatobiliari	Comune Non comune Non nota	Epatite incluso incremento delle AST, ALT e GGT. Steatosi epatica, epatomegalia, colangite, Iperbilirubinemia. Ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune Non comune Non nota	Rash incluso rash maculopapulare, dermatite/rash incluso eczema e dermatite seborroica, sudorazioni notturne, prurito. Alopecia, capillarite, vasculite. Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune Non comune	Mialgia, dolore muscoloscheletrico inclusi artralgia e dolore alla schiena, disturbi muscolari come debolezza e spasmi. Rabdomiolisi, osteonecrosi.
Patologie renali e urinarie	Non comune	Diminuzione della clearance della creatinina, nefrite, ematuria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Disfunzione erettile, disturbi mestruali, amenorrea, menorragia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Affaticamento inclusa astenia.

1Vedere paragrafo 4.4: pancreatite e lipidi.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

E’ stata riportata Sindrome di Cushing in pazienti che assumevano ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale; ciò può anche avvenire con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A es. budesonide (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Aumento della creatin fosfochinasi (CPK), mialgia, miosite, e raramente rabdomiolisi, sono state riportate con gli inibitori della proteasi, in particolare in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposti per lungo tempo a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Nei bambini dai 2 anni di età in poi, la natura del profilo di sicurezza è simile a quella osservata negli adulti (vedere tabella al punto b).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

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A tutt’oggi, l’esperienza di sovradosaggio acuto di lopinavir/ritonavir nell’uomo è limitata.

Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l’emesi e la diarrea/evacuazione anormale. I segni di tossicità osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, pallore, disidratazione e tremori.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Lopinavir e Ritonavir Accord. Il trattamento consisterà in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se necessario, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi o lavanda gastrica. La somministrazione di carbone vegetale attivo può anche essere usata per aiutare l’eliminazione della sostanza attiva non assorbita. Poiché lopinavir/ritonavir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento di infezioni da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR10

Meccanismo d’azione: il lopinavir determina l’azione antivirale del Lopinavir e Ritonavir Accord. Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell’HIV-1 e HIV-2. L’inibizione della proteasi dell’HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.

Effetti sull’elettrocardiogramma:

l’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato verso placebo e medicinale attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) condotto su 39 adulti sani, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco di 12 ore al Giorno 3. Le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) e 13,1 (15,8) per il dosaggio di 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno e quello sovra-terapeutico di 800/200 mg due volte al giorno, rispettivamente. L’induzione del prolungamento dell’intervallo QRS da 6 ms a 9,5 ms con un alto dosaggio lopinavir/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno) contribuisce al prolungamento QT. Al Giorno 3 i due regimi hanno determinato una esposizione rispetto a quella osservata con la dose raccomandata, una volta al giorno o due volte al giorno, allo steady state più elevata di circa 1,5 e 3 volte. Nessun soggetto ha presentato un incremento del QTcF di

≥ 60 msec rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF la cui misurazione superava la soglia potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 msec.

Nello stesso studio nei soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir si è altresi osservato al Giorno 3 un modesto prolungamento dell’intervallo PR. Le variazioni medie rispetto al basale dell’intervallo PR variavano da 11,6 ms a 24,4 ms nell’intervallo di 12 h post-dose. La misurazione più elevata dell’intervallo PR è stata di 286 msec e non si è accompagnata all’osservazione di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).

Attività antivirale in vitro:

l’attività antivirale in vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti del sangue periferico. In assenza di siero umano, la IC₅₀ media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nM. In assenza e presenza del 50% di siero umano, la IC ₅₀ media di lopinavir contro l’HIV-1_IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM. In assenza di siero umano, la IC₅₀ media del lopinavir è di 6,5 nM contro alcuni ceppi clinici isolati di HIV-1.

Resistenza

Selezione di resistenze in vitro:

Sono stati selezionati in vitro ceppi HIV con sensibilità ridotta al lopinavir. Il virus è stato posto in vitro con il lopinavir da solo e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con lopinavir/ritonavir. L’analisi del virus sia genotipica che fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir.

In conclusione, la caratterizzazione in vitro dei fenotipi resistenti sia al lopinavir che ad altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all’indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Analisi della resistenza nei pazienti che non sono mai stati sottoposti a terapia con medicinali antiretrovirali:

In studi clinici con un limitato numero di campioni analizzati, la selezione di resistenza al lopinavir non è stata osservata in pazienti naïve senza resistenza significativa all’inibitore della proteasi al basale. Vedere inoltre la descrizione dettagliata degli studi clinici.

Analisi della resistenza nei pazienti già trattati con Inibitori della Proteasi:

La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precedente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in 2 studi di Fase II e Fase III che avevano presentato soppressione virologica incompleta o rebound virale dopo iniziale risposta a lopinavir/ritonavir e che hanno dimostrato in vitro una resistenza incrementale tra il basale ed il rebound (definita come emergenza di nuove mutazioni o cambiamento di 2-volte della sensibilità fenotipica a lopinavir). La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti che isolati al basale presentavano numerose mutazioni associate agli inibitori della proteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto al basale. Le mutazioni V82A, I54V e M46I sono comparse più frequentemente. Sono state anche osservate le mutazioni L33F, I50V e V32I associate alla I47V/A. I 19 virus isolati hanno dimostrato un aumento dell’IC₅₀ pari a 4,3 volte rispetto agli isolati al basale (da 6,2 volte a 43 volte, rispetto al virus wild-type).

Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi. E’ stata valutata l’attività antivirale in vitro del lopinavir contro 112 ceppi clinici isolati in pazienti sottoposti senza successo alla terapia con uno o più inibitori della proteasi. In questo quadro, le mutazioni nella proteasi dell’HIV che seguono, sono state associate con la sensibilità ridotta al lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. La

IC₅₀ media del lopinavir contro ceppi con mutazioni 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 e 8 – 10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0,8, 2,7, 13,5 e 44,0 volte più alta rispetto alla EC₅₀ contro il ceppo selvaggio di HIV. I 16 virus che hanno mostrato un cambiamento di > 20 volte nella sensibilità al medicinale contenevano tutte le mutazioni alle posizioni 10, 54, 63 più 82 e/o 84. Inoltre, questi contenevano una media di 3 mutazioni nelle posizioni di aminoacidi 20, 24, 46, 53, 71 e 90. In aggiunta alle mutazioni sopra descritte, sono state osservate le mutazioni V32I e I47A in isolati al rebound con ridotta sensibilità a lopinavir ottenuti da pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi e in terapia con lopinavir/ritonavir, e le mutazioni I47A e L76V nei casi isolati di ripresa con riduzione della suscettibilità di lopinavir dai pazienti che ricevono la terapia con lopinavir/ritonavir.

Le conclusioni in merito alla rilevanza delle mutazioni particolari o pattern mutazionali sono oggetto di cambiamento con dati aggiuntivi, e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per l’analisi dei risultati dei test di resistenza.

Attività antivirale di lopinavir/ritonavir in pazienti in fallimento alla terapia con inibitori della proteasi: la rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata attraverso la risposta virologica alla terapia con lopinavir/ritonavir, rispetto al genotipo e al fenotipo virale di base, in 56 pazienti precedentemente trattati senza successo con una terapia a base di inibitori multipli della proteasi. La IC₅₀ del lopinavir contro 56 ceppi di base isolati variava da 0,6 a 96 volte in più rispetto all’IC₅₀ attivo contro il ceppo selvaggio di HIV. Dopo 48 settimane di trattamento con lopinavir/ritonavir, efavirenz e NRTIs, l’RNA virale osservato è stato rispettivamente di ≤ 400 copie/ml nel 93 % (25/27), 73 % (11/15), e 25% (2/8) dei pazienti con < 10 volte, 10 a 40 volte, e > 40 volte di sensibilità ridotta al lopinavir ai livelli di base. Inoltre, la risposta virologica osservata è stata del 91 % (21/23), 71 % (15/21) e 33 % (2/6) nei pazienti con mutazioni 0

5, 6 – 7, e 8 – 10 fra le mutazioni sopra descritte nella proteasi dell’HIV associata alla sensibilità ridotta al lopinavir in vitro. Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti sia a lopinavir/ritonavir che a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all’attività antiretrovirale di efavirenz, particolarmente in pazienti affetti da virus altamente resistenti al lopinavir. Lo studio non conteneva un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano lopinavir/ritonavir.

Resistenza crociata: Attività di altri inibitori della proteasi nei confronti di isolati virali che hanno sviluppato resistenza incrementale a lopinavir dopo terapia con lopinavir/ritonavir in soggetti che hanno utilizzato un trattamento con degli inibitori della proteasi. La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati di rebound che hanno mostrato evoluzione di resistenza a lopinavir nel corso di 3 studi di Fase II ed uno studio di Fase III di lopinavir/ritonavir condotti su pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi. Il cambiamento mediano della IC₅₀ di lopinavir per questi 18 isolati al basale e al rebound è stato, rispettivamente, di 6,9 e 63 volte, rispetto al virus wild-type. In generale, gli isolati di rebound hanno mantenuto (se cross-resistenti al basale) o hanno sviluppato una significativa resistenza crociata a indinavir, saquinavir e atazanavir. Una modesta riduzione dell’attività di amprenavir è

stata evidenziata con un incremento mediano della IC₅₀ da 3,7 a 8 volte negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir con un incremento mediano della IC ₅₀ negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente di 1,9 e 1,8 volte rispetto al virus wild-type. Si suggerisce di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus per ulteriori informazioni sull’utilizzo di tipranavir, compresi i predittori genotipici di risposta, per il trattamento dell’infezione da HIV-1 resistente a lopinavir.

Risultati clinici

Gli effetti di lopinavir/ritonavir (in associazione con altri medicinali antiretrovirali) sui markers biologici di patologia (conta dei linfociti T CD4+ e i livelli di RNA/HIV nel plasma), sono stati valutati su pazienti sottoposti a trattamento con lopinavir/ritonavir in studi controllati della durata da 48 a 360 settimane.

Uso negli adulti

Pazienti senza una precedente terapia antiretrovirale

Lo studio M98-863 è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco su 653 pazienti naïve sottoposti a trattamento antiretrovirale con lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) più stavudina e lamivudina. La conta media basale di linfociti T CD4+ era di 259 cellule/mm³ (range: da 2 a 949 cellule/ mm3) e la media basale di RNA HIV-1 nel plasma era di 4,9 log10 copie/ml (range: da 2,6 a 6,8 log10 copie/ml).

Tabella 1

Risultati alla Settimana 48: Studio M⁹⁸-863
	Lopinavir/ritonavir (N=326)	Nelfinavir (N=327)
HIV RNA < 400 copie/ml*	75%	63%
HIV RNA < 50 copie/ml*†	67%	52%
Incremento medio della conta delle cellule-T CD⁴+ dal basale (cellule/mm³)	207	195

*analisi per intention to treat dove i pazienti con valori mancanti sono considerarti insuccessi virologici † p < 0,001.

Centotredici pazienti trattati con nelfinavir e 74 pazienti trattati con lopinavir/ritonavir avevano un RNA HIV superiore a 400 copie/ml in corso di trattamento tra la settimana 24 fino alla settimana 96. Di questi, i campioni provenienti da 96 pazienti trattati con nelfinavir e da 51 pazientii trattati con lopinavir/ritonavir sono stati amplificati per l’esecuzione del test di resistenza. La resistenza a nelfinavir, definita come presenza della mutazione D30N o L90M nella proteasi, è stata osservata in 41/96 pazienti (43%). Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione al sito attivo della proteasi (vedere sopra), è stata osservata in 0/51 pazienti (0%). L’assenza di resistenza a lopinavir è stata confermata dall’analisi fenotipica.

Lo studio M05-730 è stato uno studio randomizzato, open-label e multicentrico nel quale si è comparato il trattamento con lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno co-somministrato con tenofovir DF e emtricitabina verso lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno co-somministrato con tenofovir DF e emtricitabina in 664 pazienti che non avevano ricevuto trattamento antiretrovirale. Data l’interazione farmacocinetica tra lopinavir/ritonavir e tenofovir (vedere paragrafo 4.5), i risultati di questo studio potrebbero non essere rigorosamente estrapolati quando altri regimi di backbone vengono utilizzati insieme a lopinavir/ritonavir. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per il trattamento o di lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (n = 333) o di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno (n = 331).

Inoltre la stratificazione entro ogni gruppo è stata 1:1 (compresse rivestite con film versus capsule molli). Ai pazienti sono state somministrate o le compresse rivestite con film o le capsule molli per 8 settimane, dopo questo periodo tutti i pazienti hanno ricevuto la formulazione in compresse una volta al giorno o due volte al giorno per il resto dello studio. I pazienti sono stati trattati con emtricitabina 200 mg una volta al giorno e tenofovir DF 300 mg una volta al giorno. La non inferiorità, definita dal protocollo, del dosaggio una volta al giorno rispetto al dosaggio due volte al giorno (BID) veniva dimostrata se il limite inferiore del 95% dell’intervallo di confidenza per la differenza nella proporzione dei pazienti che rispondevano (once daily meno twice daily) escludeva il -12% alla settimana 48. L’età media dei pazienti era di 39 anni (range: da 19 a 71 anni); il 75% erano Caucasici, e il 78% erano maschi. La conta media dei linfociti T CD4+ al basale è stata di 216 cellule/mm³ (range: da 20 a 775 cellule/mm³) e il valore di RNA virale nel plasma al basale è stato di 5,0 log₁₀ copie/ml (range: da 1,7 a 7,0 log₁₀ copie/ml).

Tabella 2

Risposta Virologica dei Pazienti arruolati nello Studio alla settimana 48 e alla settimana 96
	Settimana 48			Settimana 96
	QD	BID	Differenza [95% CI]	QD	BID	Differenza [95% CI]
NC= Fallimento	257/333 (77,2%)	251/331 (75,8%)	1,3 % [-5,1, 7,8]	216/333 (64,9%)	229/331 (69,2%)	-4,3% [-11,5, 2,8]
Dati osservati	257/295 (87,1%)	250/280 (89,3%)	-2.2% [-7,4, 3,1]	216/247 (87,4%)	229/248 (92,3%)	-4,9% [-10,2, 0,4]
Incremento medio della conta delle cellule T CD⁴+ dal basale (cellule/mm³)	186	198		238	254

Alla settimana 96, erano disponibili i risultati del test di resistenza genotipica da 25 pazienti del gruppo QD e da 26 pazienti del gruppo BID che avevano una risposta virologica incompleta. Nel gruppo QD, nessun paziente mostrava resistenza al lopinavir, e nel gruppo BID, 1 paziente che presentava una significativa resistenza all’inibitore della proteasi al basale mostrava nello studio un’addizionale resistenza al lopinavir.

Prolungata risposta virologica a lopinavir/ritonavir (in associazione con gli inibitori nuclesidici/nucleotidici della transcrittasi inversa) è stata osservata in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 360 settimane. Inizialmente, nello studio cento pazienti sono stati trattati con lopinavir/ritonavir (compresi 51 pazienti sottoposti a terapia con un dosaggio pari a 400/100 mg due volte al giorno e 49 pazienti trattati con un dosaggio pari a 200/100 mg due volte al giorno o a 400/200 mg due volte al giorno). Tra la 48° e la 72° settimana, tutti i pazienti sono passati a lopinavir/ritonavir somministrato in aperto al dosaggio giornaliero di 400/100 mg due volte al giorno. Trentanove pazienti (39%) hanno interrotto lo studio, incluse 16 (16%) interruzioni dovute ad eventi avversi, uno dei quali è stato associato a decesso. Sessantuno pazienti hanno completato lo studio (35 pazienti hanno assunto il dosaggio raccomandato di 400/100 mg due volte al giorno per tutta la durata dello studio).

Tabella 3

Risultati alla settimana 360: Studio M⁹⁷-720
	Lopinavir/ritonavir (N=100)
HIV RNA < 400 copie/ml	61%
HIV RNA < 50 copie/ml	59%
Incremento medio della conta delle cellule T CD⁴+ dal basale (cellule/mm³)	501

Alla settimana 360 di trattamento, l’analisi genotipica degli isolati virali eseguita con successo in 19 su 28 pazienti con valore confermato di RNA-HIV superiore a 400 copie/ml non ha evidenziato mutazioni primarie o al sito attivo della proteasi (aminoacidi alle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 e 90) o resistenza fenotipica all’inibitore della proteasi.

Pazienti trattati con una precedente terapia antiretrovirale

M06-802 è stato uno studio randomizzato open-label che ha confrontato la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale della somministrazione di lopinavir/ritonavir compresse una volta al giorno e due volte al giorno in 599 soggetti con carica virale rilevabile mentre ricevevano la loro attuale terapia antivirale. I pazienti non erano stati precedentemente trattati con lopinavir/ritonavir. Essi sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere o lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno (n = 300) o lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno (n = 299). Ai pazienti sono stati somministrati almeno due inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa scelti dallo sperimentatore. La popolazione scelta era moderatamente PI-experienced, con più della metà dei pazienti che non avevano mai ricevuto prima PI e circa l’80% dei pazienti che presentavano un ceppo virale con meno di 3 mutazioni PI. L’età media dei pazienti arruolati era di 41 anni (range: da 21 a 73); il 51% era di origine caucasica e il 66% erano maschi. La conta mediana dei linfociti T CD4+ basale era di 254 cellule/mm³ (range: 4-952 cellule/mm³) e la media plasmatica basale di RNA di HIV-1 era del 4,3 log₁₀ copie/ml (range: 1,7-6,6 log₁₀ copie/ml). Circa l’85% dei pazienti aveva una carica virale <100.000 copie/ml.

Tabella 4

Risposta Virologica dei Pazienti arruolati nello Studio 802 alla settimana 48
	QD	BID	Differenza [95% CI]
NC= Fallimento	171/300 (57%)	161/299 (53,8%)	3,2% [-4,8%, 11,1%]
Dati osservati	171/225 (76,0%)	161/223 (72,2%)	3,8% [-4,3%, 11,9%]
Incremento medio della conta delle cellule T CD⁴+ dal basale (cellule/mm³)	135	122

Alla settimana 48, erano disponibili i risultati del test di resistenza genotipica da 75 pazienti del gruppo QD e da 75 pazienti del gruppo BID che avevano una risposta virologica incompleta. Nel gruppo QD, 6/75 pazienti (8%) mostravano nuove mutazioni primarie all’inibitore della proteasi (codoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) come per 12/77 pazienti (16%) nel gruppo BID.

Uso pediatrico

Lo studio M98-940 è stato uno studio aperto che ha valutato la somministrazione di lopinavir/ritonavir, in una formulazione liquida, su 100 soggetti pediatrici naïve (44 %) e già trattati (56 %). Tutti i bambini non erano mai stati trattati con inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa. I pazienti sono stati randomizzati a dosaggi di 230 mg di lopinavir associato a 57,5 mg di ritonavir per m ², o a dosaggi di 300 mg di lopinavir associato a 75 mg di ritonavir per m². I pazienti sottoposti a trattamento per la prima volta sono stati trattati anche con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. I pazienti già trattati hanno ricevuto dosi di nevirapina insieme a inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa fino a un massimo di due. La sicurezza, l’efficacia e i profili farmacocinetici dei due schemi terapeutici sono stati valutati dopo 3 settimane di terapia, in ciascun paziente. Successivamente, tutti i pazienti hanno continuato con uno schema terapeutico di 300/75 mg per m². I pazienti reclutati avevano un’età media di 5 anni, (range: da 6 mesi a 12 anni) con 14 pazienti di età inferiore a 2 anni e 6 pazienti di età inferiore a 1 anno. La conta media dei linfociti T CD4+ basale è stata di 838 cellule/mm³ e la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4,7 log₁₀ copie/ml (range: da 2,9 a 5,8 log₁₀ copie/ml).

Tabella 5

Risultati alla Settimana 48: Studio M⁹⁸-940
	Antiretrovirale Naïve (N=44)	Antiretrovirale con esperienza (N=56)
HIV RNA < 400 copie/ml	⁸⁴ %	⁷⁵ %
Incremento medio della conta delle cellule T CD⁴+ dal basale (cellule/mm³)	404	284

KONCERT/PENTA 18 è uno studio prospettico multicentrico, randomizzato, in aperto che ha valutato il profilo farmacocinetico, l’efficacia e la sicurezza di lopinavir/ritonavir compresse 100 mg/25mg somministrate due volte al giorno rispetto alla mono-somministrazione giornaliera dosato in base al peso come parte della terapia antiretrovirale di combinazione (cART) in bambini infettati con HIV-1 (n = 173) e virologicamente soppressi.

I bambini erano elegibili se di età <18 anni, di peso ≥15 kg, in trattamento con CART che includeva lopinavir/ritonavir, acido ribonucleico (RNA) di HIV-1 in concentrazione <50 copie/ml da almeno 24 settimane ed in grado di deglutire le compresse. Alla settimana 48, l’efficacia e la sicurezza della somministrazione delle compresse di lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg due volte al giorno nella popolazione pediatrica (n = 87), era coerente con l’efficacia e la sicurezza osservata in precedenti studi condotti in adulti e bambini usando lopinavir/ritonavir due volte al giorno. La percentuale di pazienti con carica virale confermata >50 copie/ml durante 48 settimane di follow up era più elevata nei pazienti pediatrici che avevano ricevuto le compresse di lopinavir/ritonavir una volta al giorno (12%) rispetto ai pazienti che avevano ricevuto la dose due volte al giorno (8%, p = 0.19),), principalmente a causa di una più bassa aderenza nel gruppo di monosomministrazione giornaliera . I dati di efficacia a favore del regime di somministrazione due volte al giorno sono rinforzati da differenze nei parametri farmacocinetici che favoriscono significativamente il regime due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le caratteristiche farmacocinetiche del lopinavir somministrato in associazione con il ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in pazienti affetti da HIV; non sono state rilevate differenze sostanziali fra i due gruppi. Il lopinavir è, in pratica, completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, aumentando di conseguenza i livelli plasmatici di quest’ultimo. Nei vari studi, la somministrazione di dosi pari a 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno produce

concentrazioni plasmatiche di lopinavir allo stato stazionario da 15 a 20 volte più elevate rispetto a quelle del ritonavir in pazienti affetti da HIV. I livelli plasmatici del ritonavir sono più bassi del 7 % di quelli ottenuti dopo una doppia dose giornaliera di 600 mg di ritonavir. L’IC₅₀ antivirale del lopinavir in vitro è di circa 10 volte inferiore a quella del ritonavir. Di conseguenza, l’attività antivirale del lopinavir/ritonavir è da attribuire al lopinavir.

Assorbimento: dosi multiple di 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno per 2 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni al picco (C_max) di lopinavir ± SD pari a 12,3 ± 5,4 μg/ml, concentrazioni verificatesi circa 4 ore dopo la somministrazione. Lo stato stazionario medio alle concentrazioni più basse prima della dose del mattino è stato di 8,1 ± 5,7 μg/ml. L’AUC del lopinavir a dosaggi di 12 ore è stata in media di 113,2 ± 60,5 μg.h/ml. Non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta del lopinavir, negli esseri umani, in co-formulazione con il ritonavir.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale: non si sono osservate variazioni significative di C_max e di AUC_inf in caso di somministrazione di una dose singola di 400/100 mg di lopinavir/ritonavir compresse in associazione ai pasti (ad elevato contenuto lipidico, 872 kcal, di cui il 56% derivato da lipidi) rispetto all’assunzione della stessa dose di medicinale a digiuno. Pertanto, lopinavir/ritonavir compresse può essere assunto sia in associazione ai pasti che a digiuno. Inoltre, lopinavir/ritonavir compresse ha mostrato rispetto a lopinavir/ritonavir capsule molli una minore variabilità farmacocinetica in qualsiasi condizione di associazione al cibo.

Distribuzione: allo stato stazionario, il lopinavir si lega per circa il 98 –99 % alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega contemporaneamente alla glicoproteina acida alfa-1 (AAG) ed all’albumina, comunque ha una maggiore affinità per la AAG. Allo stato stazionario, il legame proteico del lopinavir rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno, ed è simile fra volontari sani e pazienti HIV positivi.

Biotrasformazione: gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce in primo luogo un metabolismo ossidativo. È stato osservato che il lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall’isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un potente inibitore del CYP3A che inibisce il metabolismo del lopinavir ed aumenta quindi i livelli plasmatici del lopinavir stesso. Uno studio su esseri umani con lopinavir marcato ¹⁴C ha dimostrato che l’89

% della radioattività plasmatica dopo una dose singola di lopinavir/ritonavir da 400/100 mg è dovuta alla sostanza progenitrice attiva. Nell’uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi del lopinavir. I due metaboliti epimerici (4-oxo e 4-idrossimetabolita) sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, ma comprendono solo piccole quantità di radioattività plasmatica totale. Il ritonavir ha dimostrato di indurre gli enzimi metabolici, risultando nell’induzione del proprio metabolismo, cosi come probabilmente l’induzione del metabolismo del lopinavir. Le concentrazioni di lopinavir pre-dose diminuiscono con il tempo durante la somministrazione di dosi multiple, stabilizzandosi dopo un periodo compreso fra 10 giorni e 2 settimane.

Eliminazione: dopo la somministrazione di una dose da 400/100 mg di lopinavir/ritonavir marcato ¹⁴C, circa il 10,4 ± 2,3 % e il 82,6 ± 2,5 % della dose somministrata di lopinavir marcato ¹⁴C può essere rinvenuta rispettivamente nelle urine e nelle feci. Il lopinavir immodificato risulta per circa il 2,2 % e il 19,8 % della dose somministrata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3 % viene escreto immodificato nelle urine. L’emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) del lopinavir nel dosaggio ad intervalli di 12 ore è stata in media di 5-6 ore, e la clearance orale apparente (CL/F) è stata di 6/7 l/h.

Monosomministrazione giornaliera: la farmacocinetica di lopinavir/ritonavir somministrato una volta al giorno è stata valutata in pazienti affetti da HIV che non avevano ricevuto trattamento antiretrovirale. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg è stato somministrato in associazione a emtricitabina 200 mg e tenofovir DF 300 mg come parte di un regime once-daily. Il dosaggio multiplo di lopinavir/ritonavir 800/200 mg una volta al giorno per 2 settimane senza restrizioni dietetiche (n = 16) ha prodotto una media ± SD del picco di

concentrazione plasmatica di lopinavir (C_max) di 14,8 ± 3,5 μg/ml, approssimativamente dopo 6 ore dalla somministrazione. La concentrazione media allo steady-state prima della dose mattuttina è risultata essere di 5,5 ± 5,4 μg/ml. Il valore medio della AUC di lopinavir nell’intervallo di dosi nelle 24 ore è stato di 206,5

± 89,7 μg·h/ml.

Comparato al regime BID, il dosaggio once-daily è associato ad una riduzione del valore C_min/C_trough

approssimativamente del 50%.

Popolazioni speciali

Pediatrica:

Ci sono dati limitati di farmacocinetica in bambini di età inferiore ai 2 anni. La farmacocinetica di lopinavir/ritonavir soluzione orale somministrato in dosi da 300/75 mg/m ² due volte al giorno e 230/57,5 mg/m² due volte al giorno è stata studiata in un totale di 53 pazienti pediatrici, con un’età compresa fra i 6 mesi e i 12 anni. L’AUC media, la C_max, e la C_min del lopinavir allo stato stazionario sono state rispettivamente 72,6 ± 31,1 μg·h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml e 3,4 ± 2,1 μg/ml dopo la somministrazione di 230/57,5 mg/m² di lopinavir/ritonavir soluzione orale due volte al giorno senza nevirapina (n = 12). L’AUC media, la C_max e la C_min del lopinavir allo stato stazionario, sono state rispettivamente 85,8 ± 36,9 μg ·h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml e 3,6 ± 3,5 μg/ml, dopo la somministrazione di 300/75 mg/m ² due volte al giorno unitamente alla nevirapina (n = 12). Lo schema terapeutico da 230/57,5 mg/m ² due volte al giorno senza nevirapina e 300/75 mg/m² due volte al giorno con nevirapina ha prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle ottenute in pazienti adulti trattati con la dose di 400/100 mg due volte al giorno senza nevirapina.

Genere, Etnia ed Età:

La farmacocinetica di lopinavir/ritonavir non è stata studiata nei pazienti anziani. Non vi sono state differenze farmacocinetiche dovute all’età o al sesso nei pazienti adulti. Non sono state individuate differenze farmacocinetiche dovute all’etnia.

Gravidanza e postparto:

In uno studio di farmacocinetica in aperto, 12 donne incinte sieropositive che erano a meno di 20 settimane di gestazione e in combinazione con terapia antiretrovirale inizialmente hanno ricevuto lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg ( due compresse da 200/50 mg) due volte al giorno fino ad un età gestazionale di 30 settimane. A 30 settimane di età di gestazione, la dose è stata aumentata a 500/125 mg (due compresse da 200/50 mg più una compressa da 100/25 mg ) due volte al giorno fino alla seconda settimana dopo il parto. Le concentrazioni plasmatiche di lopinavir sono state misurate in quattro periodi di 12 ore durante il secondo trimestre (20-24 settimane di gestazione), il terzo trimestre prima dell’aumento della dose (30 settimane di gestazione ), il terzo trimestre dopo l’aumento della dose (32 settimane di gestazione), ed a 8 settimane dopo il parto. L’aumento della dose non ha comportato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di lopinavir.

In un altro studio di farmacocinetica in aperto, 19 donne incinte affette da HIV hanno ricevuto lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno come parte della terapia antiretrovirale durante la gravidanza, da prima del concepimento. Una serie di campioni di sangue sono stati raccolti pre-dose e ad intervalli nel corso di 12 ore nel 2° e 3° trimestre, alla nascita, e a 4-6 settimane dopo il parto (nelle donne che hanno continuato il trattamento post-parto ) per l’analisi farmacocinetiche delle concentrazioni plasmatiche di lopinavir totale e non legato.

I dati farmacocinetici delle donne in gravidanza affette da HIV-1 e che hanno ricevuto compresse da 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno sono presentati nella tabella 6 (vedere paragrafo 4.2).

Tabella 6

Media (%CV) Parametri Farmacocinetici di lopinavir allo Stato Stazionario in donne in gravidanza affette da HIV
Parametri Farmacocinetici	Secondo Trimestre n = 17*	Terzo Trimestre n = 23	Postpartum n = 17**
AUC_0-12 μg·hr/mL	68,7 (20,6)	61,3 (22,7)	94,3 (30,3)
Cmax	7,9 (21,1)	7,5 (18,7)	9,8 (24,3)
Cpredose μg /mL	4,7 (25,2)	4,3 (39,0)	6,5 (40,4)
* n = 18 per C_max ** n = 16 per C_predose

Insufficienza renale:

La farmacocinetica di lopinavir/ritonavir non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale; tuttavia, poiché la clearance renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale in pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica:

I parametri farmacocinetici allo steady state di lopinavir sono stati valutati in uno studio clinico che ha confrontato gli effetti di lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno, nei pazienti HIV+ affetti da insufficienza epatica di grado medio o moderato, e nei pazienti con funzionalità epatica normale. E’ stato riscontrato un aumento limitato delle concentrazioni totali di lopinavir, approssimativamente del 30%, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la milza, la ghiandola tiroidea, il rene e le cellule rosse circolanti. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Mentre l’esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all’esposizione clinica nell’uomo, i dosaggi negli animali sono stati maggiori di 6 volte della dose clinica consigliata. Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia dell’esposizione umana consigliata; il rene non è stato interessato negli studi su ratti e cani. La riduzione della tiroxina sierica ha portato all’aumento del rilascio di TSH con la conseguente ipertrofia cellulare follicolare nella ghiandola tiroidea dei ratti. Queste mutazioni si sono dimostrate reversibili dopo interruzione del trattamento ed assenti nei topi e nei cani. La anisocitosi e la poichilocitosi negative al test di Coombs si sono osservate nei ratti, ma non nei topi e nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. Il colesterolo sierico si è innalzato nei roditori ma non nei cani, mentre il livello dei trigliceridi si è innalzato solo nei topi.

Durante studi in vitro, i canali di potassio (HERG) di cellule cardiache umane clonate, sono stati inibiti del 30%, alle più alte concentrazioni di lopinavir/ritonavir studiate, corrispondendo ad una esposizione a lopinavir pari a 7 volte e 15 volte, rispettivamente, il picco totale e il picco libero dei livelli plasmatici raggiunti nell’uomo alla massima dose terapeutica raccomandata. Contrariamente a ciò, simili concentrazioni di lopinavir/ritonavir non hanno evidenziato ritardo di ripolarizzazione nelle fibre cardiache canine del Purkinje. Concentrazioni minori di lopinavir/ritonavir non hanno provocato blocchi significativi della corrente del potassio (HERG). Studi sulla distribuzione tissutale condotti su ratti, non suggeriscono una significativa ritenzione cardiaca del principio attivo; l’AUC cardiaca a 72 ore è stata approssimativamente il 50% dell’AUC plasmatica rilevata. Pertanto, è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati dei livelli plasmatici.

In cani sono state osservate onde U prominenti nell’elettrocardiogramma, associate con prolungato intervallo PR e bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici.

La rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non possono essere esclusi i potenziali effetti cardiaci di questo medicinale nell’uomo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

A dosaggi tossici per la gravidanza, sono stati osservati nei ratti, embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-fetale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli). L’esposizione sistemica a dosaggi di lopinavir/ritonavir tossici per la gravidanza e per lo sviluppo è stata inferiore all’esposizione considerata terapeutica per l’uomo.

Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione non genotossica, mitogenica di tumori al fegato, considerati generalmente di scarsa rilevanza per l’uomo.

Studi di carcinogenicità in ratti non hanno dato luogo all’insorgenza di tumori. Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al lopinavir/ritonavir in una serie di test in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames, il test del linfoma murino, il test del micronucleo del topo ed i test di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della compressa:

Copovidone Sorbitan laurato

Silice colloidale anidra Sodio stearil fumarato

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa (E464) Biossido di titanio (E171)

Macrogol (Polietilenglicole 400) Idrossipropilcellulosa (E463) Talco (E553b)

Silice colloidale anidra (E551) Macrogol (Polietilenglicole 3350) Ossido ferrico giallo (E172) Polisorbato 80 (E433)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Flaconi in HDPE e blister PVC/PVDC-AL: 2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconi in HDPE (polietilene ad alta densità bianco) contenenti 2 grammi di gel di silice come disseccante e chiusi con un tappo a vite in propilene bianco. Ogni flacone contiene 120 compresse.

Sono disponibili 2 confezioni:

1 flacone da 120 compresse.

3 flaconi da 120 compresse (360 compresse).

Confezioni in blister.

Sono disponibili 3 confezioni:

Blister PVC/PVDC-AL in scatole di cartone contenenti 60 compresse rivestite con film.

Blister PVC/PVDC-AL in scatole di cartone contenenti 120 compresse rivestite con film.

-Blister PVC/PVDC-AL in scatole di cartone contenenti 40 compresse rivestite con film. Ogni confezione contiene 3 scatole (120 compresse).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta

08039-Barcelona, Spagna.

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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045066014 – "200 mg/50 mg Compresse Rivestite Con Film" 40×3 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 045066026 – "200 mg/50 mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 045066038 – "200 mg/50 mg Compresse Rivestite Con Film" 120 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 045066040 – "200 mg/50 mg Compresse Rivestite Con Film" 120 Compresse In Flacone Hdpe 045066053 – "200 mg/50 mg Compresse Rivestite Con Film" 120×3 Compresse In Flacone Hdpe

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione:20 Luglio 2017

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/05/2020