Lovastatina Teva
Lovastatina Teva è mutuabile (prescrivibile SSN) solo in alcune condizioni cliniche
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Lovastatina Teva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
LOVASTATINA TEVA 20 mg compresse LOVASTATINA TEVA 40 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa di LOVASTATINA TEVA contiene 20 mg di Lovastatina Ogni compressa di LOVASTATINA TEVA contiene 40 mg di Lovastatina Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse.
Lovastatina 20 mg: compressa bianca, biconvessa, incisa, cilindrica. Diametro 6.0±0,3 mm. La linea d’incisione serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
Lovastatina 40 mg: compressa bianca, biconvessa, incisa, cilindrica. Diametro 8.25±0,3 mm. La linea d’incisione serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ipercolesterolemia primaria inclusa l’ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o l’iperlipemia mista (tipo IIa e IIb) quando la sola risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (aumento dell’attività fisica e riduzione del peso corporeo) sia risultata inadeguata.
Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in soggetti ad alto rischio di un evento cardiovascolare maggiore (soggetti con rischio superiore del 20%, colesterolo totale maggiore di 190 mg/100 ml e colesterolo LDL maggiore di 115 mg/100 ml).
Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in pazienti con cardiopatia ischemica, per la riduzione del rischio di infarto del miocardio.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Ipercolesterolemia.
Nei pazienti con ipercolesterolemia di grado lieve e moderato, il dosaggio iniziale è di 10 mg/die in dose singola alla sera durante il pasto. Il dosaggio può essere aggiustato ad intervalli di quattro settimane sino ad un massimo di 40 mg/die.
Il dosaggio di lovastatina deve essere ridotto nel caso di abbassamento del colesterolo-LDL sotto 75 mg/100 mL e di colesterolo-totale sotto 140 mg/100 mL.
Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta in pazienti con cardiopatia ischemica
Il dosaggio iniziale è di 20 mg/die in dose singola la sera durante il pasto. Il dosaggio può essere aggiustato ad intervalli di quattro settimane sino al massimo di 80 mg/die in dose singola o in due dosi da assumere a colazione e a cena. Le dosi divise (cioè due volte al giorno) tendono ad essere leggermente più efficaci delle singole dosi giornaliere.
Il dosaggio deve essere ridotto nel caso di abbassamento del colesterolo-LDL sotto 75 mg/100 mL (1,94 mmol/l) e di colesterolo-totale sotto 140 mg/100 mL (3,6 mmol/l).
In caso di presunta o reale mancata assunzione di una dose di lovastatina non assumere il farmaco fuori dell’orario prestabilito o insieme alla dose successiva. La mancata assunzione di una dose non compromette l’efficacia della terapia. Riprendere l’assunzione del farmaco secondo gli schemi terapeutici stabiliti senza recuperare la dose non assunta.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di LOVASTATINA TEVA nei bambini non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Anziani
La somministrazione in pazienti ultrasessantacinquenni deve implicare una scrupolosa valutazione del rischio e un attento monitoraggio delle possibili reazioni avverse.
Compromissione renale grave
Poiché la lovastatina non subisce un’escrezione renale significativa, la modifica del dosaggio non dovrebbe essere necessaria nei pazienti con insufficienza renale moderata. Nei pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance di creatinina inferiore o uguale a 30 ml/min) i dosaggi superiori a 20 mg/die devono essere attentamente valutati, e, se necessario, devono essere iniziati con attenzione (vedere paragrafo 4.4. “Effetti sulla muscolatura: Miopatia/Rabdomiolisi” e paragrafo 5).
Terapia concomitante.
La lovastatina può essere assunta da sola o in concomitanza con altri agenti ipocolesterolemizzanti (sequestranti biliari). In pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati o dosi ipolipemizzanti di niacina (≥ 1 g/day) in concomitanza con la lovastatina, non deve essere superata la dose di 20 mg/die (vedere paragrafo 4.5) e occorre esercitare cautela.
Per i pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone e verapamil con lovastatina, la dose di lovastatina non deve superare 40 mg/die (vedere paragrafo 4.4. “Effetti sulla muscolatura: Miopatia/Rabdomiolisi” e 4.5).
Modo di somministrazione
Lovastatina è somministrata per via orale e deve essere assunta durante la cena. Le singole dosi giornaliere somministrate con il pasto serale si sono dimostrate più efficaci della stessa dose somministrata con il pasto del mattino, forse perché il colesterolo viene sintetizzato principalmente di notte. Non assumere lovastatina a digiuno.
Prima di iniziare il trattamento con lovastatina il paziente, deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica, che deve continuare durante il trattamento.
Se al paziente sono state prescritte dal medico due assunzioni al giorno, queste sono da intendersi una a colazione e l’altra a cena.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo lovastatina o ad altre statine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Malattie epatiche in fase attiva, oppure inspiegato e persistente innalzamento delle
transaminasi.
Colestasi.
Miopatia.
Trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (itraconazolo, ketoconazolo inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Precauzioni
La lovastatina può aumentare i livelli sierici di creatin-chinasi e di transaminasi.
Devono essere effettuati test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento con lovastatina, 6 e 12 settimane dopo l’inizio della terapia, ogni volta che si aumenti la dose ed almeno 2 volte l’anno, indipendentemente da aggiustamenti di dosaggio.
La lovastatina interagisce con molti farmaci, per cui il paziente deve essere informato della necessità di riferire al medico in merito a tutti i farmaci che usa e che ha intenzione di usare (compresi quelli acquistabili senza prescrizione medica e i rimedi fitoterapici).
Il paziente deve essere informato della necessità di riferire al medico la comparsa di febbre, debolezza, dolori muscolari, dolore spontaneo ed alla palpazione e la comparsa di urine scure durante il trattamento.
La lovastatina possiede un effetto solo moderato sui trigliceridi e non è indicata quando è rilevante l’ipertrigliceridemia in presenza di disturbi di alterazione metabolica dei grassi (per esempio iperlipidemia di Tipo I, IV e V secondo Fredrickson). Per l’iperlipemia Tipo III. non vi sono sufficienti esperienze.
La lovastatina è meno efficace nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, probabilmente perché questi pazienti mancano di recettori LDL funzionali.
La lovastatina sembra aumentare con maggiore frequenza le transaminasi nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedere paragrafo 4.8. Effetti indesiderati) Malattia interstiziale polmonare
Con alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6-6.9 mmol/L, BMI > 30kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.
Effetti sulla muscolatura: Miopatia/Rabdomiolisi (vedere anche paragrafo 4.5) La lovastatina come altri inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi (HMG- CoA reduttasi), può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolori muscolari, indolenzimento, dolorabilità, debolezza, e/o aumento dei livelli di creatin-chinasi (CK) fino a 10 volte i valori massimi di riferimento (ULN). La miopatia talvolta si manifesta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, raramente con esito fatale.
Il rischio di miopatia è correlato alla dose
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi potenziale o documentato è inoltre aumentato dall’uso concomitante di lovastatina con: Potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (la lovastatina è un substrato del citocromo
P450 isoforma 3A4 (CYP3A4)): mibefradil (calcio-antagonista tipo tretalolo) itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori delle proteasi dell’HIV, nefazodone, amiodarone, cannabinoidi, ciclosporina, chinino, cimetidina, danazolo, delavirdina, diltiazem, fluconazolo, fluoxetina, fluvoxamina, indinavir, iperico, omeprazolo, metronidazolo, miconazolo, nelfinavir, norfloxacina, propoxifene, ritonavir, saquinavir, sertralina, troleandomicina, verapamil, zafirlukast, discrete quantità di succo di pompelmo (0,20 l/die) e di camomilla, particolarmente con dosi più elevate di lovastatina (vedere paragrafi 4.5 “Interazioni con inibitori del CYP3A4” e 5.2) Ipolipemizzanti che da soli possono indurre miopatia: Gemfibrozil, altri fibrati, alte dosi di niacina (acido nicotinico) (1 g/die o dosi maggiori) in particolare se associati a dosi di lovastatina di 20 mg/die (vedere paragrafi 4.5 “Interazioni con ipolipemizzanti che da soli possono indurre miopatia” e 5.2) Ciclosporina o danazolo particolarmente con dosi più elevate di lovastatina. (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, Altre interazioni e 5.2 Proprietà farmacocinetiche) Altri medicinali:
Amiodarone o Verapamil: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è notevolmente aumentato dall’uso concomitante di questi farmaci con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi (vedere paragrafo 4.5 “Altre interazioni”). La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg/die in pazienti che ricevano un trattamento concomitante di amiodarone o verapamil. L’uso concomitante di lovastatina a dosi superiori a 40 mg/die e amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici non superino l’aumentato rischio di miopatia.
Altri farmaci non ipocolesterolemizzanti: uso concomitante di lovastatina con altri farmaci non ipocolesterolemizzanti, quali: beta-bloccanti, diuretici che causano ipokaliemia, cimetidina, teofillina, terbutalina, barbiturici e colchicina.
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è inoltre aumentato da disturbi elettrolitici, convulsioni, disturbi della funzione tiroidea, ipotermia, acidosi metabolica, ipossia, infezioni virali (Epstein- Barr, influenza, coksackie, ecc.), farmaci d’abuso (alcol, amfetamina, cocaina, LSD, extasy, ecc.).
Acido fusidico: il rischio di miopatia può essere aumentato dalla contemporanea assunzione di acido fusidico con inibitori della HMG-CoA (vedere paragrafo 4.4 e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Gli inibitori dell’HMG-CoA e i farmaci antifungini, che sono derivati azolici, inibiscono la sintesi del colesterolo in diversi punti della catena di sintesi. I pazienti che sono in trattamento con ciclosporina devono sospendere la terapia con lovastatina se è necessario un trattamento sistemico fungicida con un derivativo azolico. I pazienti che non seguono un trattamento con ciclosporina devono essere attentamente monitorati se il trattamento fungicida sistemico con un derivativo azolico è necessario.
Il trattamento con lovastatina deve essere temporaneamente interrotto o sospeso in pazienti che hanno predisposizione allo sviluppo di una insufficienza renale, come una infezione acuta, ipotensione, un’operazione importante, un trauma, un disordine metabolico, endocrino o elettrolitico grave oppure epilessia incontrollata.
Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è in relazione alla dose. In uno studio clinico (EXCEL) nel quale i pazienti sono stati monitorati attentamente e alcuni farmaci che interagiscono sono stati esclusi, c’è stato un caso di miopatia tra 4933 pazienti randomizzati a lovastatina 20-40 mg al giorno durante 48 settimane e 4 tra 1649 pazienti randomizzati a 80 mg al giorno.
Misurazione della creatinchinasi (CK)
La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK poiché ciò rende complessa l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5x ULN), i livelli devono essere rimisurati entro i successivi 5-7 giorni per confermare il risultato.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con lovastatina o ai quali venga aumentata la dose devono essere avvertiti del rischio di miopatia ed invitati a segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza inspiegabile.
Si deve usare cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Per stabilire un valore basale di riferimento, prima di iniziare un trattamento è necessario la misurazione del livello di CK nelle seguenti situazioni: − anziani (di età superiore ai 70 anni);
− danno renale;
− ipotiroidismo non curato;
− storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
− storia pregressa di tossicità muscolare con altre statine o fibrati;
− abuso di alcol;
In questi casi il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Se un paziente ha precedentemente manifestato disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con un diverso membro della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Se si verificano dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente sta ricevendo un trattamento con una statina, i suoi livelli di CK devono essere misurati. Se, in assenza di una intensa attività fisica, questi livelli vengono rilevati significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono < 5 x ULN, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Se si sospetta la miopatia per qualsiasi altra ragione, il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK tornano alla normalità, la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa possono essere considerate alla dose più bassa e con un attento monitoraggio.
Di conseguenza:
L’uso concomitante di lovastatina con potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (per esempio, itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina claritromicina, telitromicina, inibitori delle proteasi dell’HIV, nefazodone o discrete quantità di succo di pompelmo (0,20 l/die) e camomilla) dovrebbe essere evitato. Nei casi in cui il trattamento con questi medicinali è indispensabile la somministrazione di lovastatina deve essere sospesa. L’uso concomitante di altri farmaci aventi un forte effetto inibitore del sistema CYP3A4 a dosi terapeutiche dovrebbe essere evitato salvo che i benefici attesi non prevalgano sul rischio possibile.
La dose di lovastatina non dovrebbe superare i 20 mg/die in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati, o alte dosi di niacina (1 g/die o dosi maggiori). L’uso combinato di lovastatina con gemfibrozil dovrebbe essere evitato salvo che i benefici attesi non prevalgano sul rischio possibile. I benefici dell’uso di lovastatina in pazienti che ricevono un trattamento con altri fibrati, niacina, ciclosporina o danazolo devono essere attentamente considerati rispetto al rischio possibile della terapia associata. L’aggiunta di altri fibrati o niacina alla lovastatina induce una modesta riduzione addizionale del colesterolo LDL, ma può ridurre ulteriormente i trigliceridi e aumentare il colesterolo HDL. Combinazioni di altri fibrati o niacina a dosi basse di lovastatina sono state utilizzate senza miopatia in piccoli studi a breve termine con attento monitoraggio.
La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg/die in pazienti che ricevano un trattamento concomitante di amiodarone o verapamil. L’uso concomitante di lovastatina a dosi superiori a 40 mg/die e amiodarone o verapamil dovrebbe essere evitato salvo che i benefici non prevalgano sul rischio aumentato di miopatia.
I pazienti in terapia con acido fusidico e lovastatina devono essere controllati attentamente. Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con lovastatina.
La lovastatina non deve essere somministrata insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che ricevevano acido fusidico in associazione con statine (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico se presentano sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario prolungare la terapia con acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della co- somministrazione di lovastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretta sorveglianza medica.
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con lovastatina o ai quali venga aumentata la dose devono essere avvertiti del rischio di miopatia ed invitati a segnalare al medico curante eventuali dolori muscolari spontanei o indotti (ad esempio dalla palpazione), stanchezza, debolezza, febbre, urine scure. La terapia con lovastatina deve essere immediatamente sospesa in presenza di diagnosi o sospetta diagnosi di miopatia. La presenza dei suddetti sintomi e/o l’innalzamento della CK >10 volte, sono indicativi di miopatia. Nella maggior parte dei casi in cui viene interrotto il trattamento, i dolori muscolari scompaiono e i livelli di CK tendono a tornare ai valori normali. Controlli periodici delle CK dovrebbero essere eseguiti nei pazienti che iniziano la terapia o che aumentano il dosaggio, anche se non esiste certezza che i controlli possano prevenire la miopatia.
Molti pazienti che hanno sviluppato una rabdomiolisi in terapia con lovastatina presentavano una anamnesi complicata, inclusa insufficienza renale conseguente a diabete mellito di lunga durata. Questi pazienti richiedono un monitoraggio più attento. La terapia con lovastatina può essere sospesa temporalmente pochi giorni prima di chirurgia elettiva rilevante e quando sopravviene una situazione medica o chirurgica rilevante.
Il medico dovrebbe prescrivere lovastatina ponendo attenzione ai pazienti che hanno già presentato miopatia a seguito di trattamento con statine o fibrati o che soffrono di malattie che aumentano il rischio di rabdomiolisi (ipertiroidismo non curato, miopatia ereditaria, alcolisti). Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune- Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine.
L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.
Miastenia gravis, miastenia oculare
In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Lovastatina Teva deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.
Effetti epatici
Negli studi clinici iniziali, in alcuni pazienti si sono verificati aumenti marcati (fino a 3 volte l’ULN) delle transaminasi, che di solito compaiono da 3 a 12 mesi dopo l’inizio della terapia con lovastatina, senza sviluppare itterizia o altri sintomi clinici. In questi casi, è necessario interrompere la terapia. Non si sono osservati segni di ipersensibilità. Una biopsia epatica è stata eseguita in uno di questi pazienti e ha mostrato un’epatite focale lieve. Alcuni di questi pazienti presentavano test di funzionalità epatica anomali prima della terapia con lovastatina o/e consumavano grandi quantità di alcool. Nei pazienti nei quali il trattamento è stato interrotto o sospeso per l’incremento delle transaminasi, incluso il paziente sottoposto a biopsia del fegato, i livelli di transaminasi sono diminuiti lentamente ai livelli iniziali di pretrattamento.
Nello studio clinico Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) della durata di 48 settimane condotto su 8245 pazienti, l’incidenza degli aumenti persistenti (più da 3 volte la ULN) delle transaminasi sieriche è stata dello 0,1% con placebo, 0,1% con 20 mg/die, 0,9% con 40 mg/die e 1.5% con 80 mg/die di lovastatina. (vedere paragrafo 5). Nella sorveglianza post- marketing, disturbi epatici sintomatici sono stati raramente segnalati.
In uno studio della durata media di oltre 5 anni [Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, AFCAPS/TexCAPS] condotto su 6605 pazienti, di cui 3304 trattati con 20-40 mg/die di lovastatina, l’incidenza di pazienti con aumento (> 3 volte il limite) di alanina- amminotransferasi [ALT] e aspartato- amminotransferasi [AST] non è risultata significativamente diversa da quella osservata con placebo.
Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica (ALT, AST) prima dell’inizio della terapia e dopo 6 e 12 settimane di terapia o dopo aumento della dose nei pazienti che hanno anamnesi di disturbi epatici, o quando sia clinicamente indicato, e anche periodicamente (ad esempio ogni 6 mesi), in particolare nei pazienti con risultati anormali o che consumano elevate quantità di alcol e/o assumono dosi > di 40 mg di lovastatina al giorno. Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica in tutti i pazienti prima di assumere 40 mg o più al giorno e successivamente anche quando indicato clinicamente. I pazienti che sviluppano un aumento delle transaminasi devono essere monitorati fino a quando i valori non rientrano nella norma.
Se l’aumento dei livelli delle transaminasi sieriche è più di 3 volte i valori normali, è raccomandato valutare il danno potenziale che può aversi se si continua il trattamento rispetto al benecifio che si intende ottenere. I livelli di transaminasi devono essere controllati periodicamente. È necessario interrompere la terapia con lovastatina se i livelli rimangono alti o aumentano ulteriormente.
Come con altri ipolipemizzanti, l’aumento moderato (meno di tre volte la ULN) di transaminasi seriche è stato segnalato nella terapia con lovastatina (vedere paragrafo 4.8) Questi cambiamenti sono apparsi poco dopo l’inizio della terapia con lovastatina, sono di solito transitori e non presentano altri sintomi; l’interruzione del trattamento non è stata necessaria.
Il farmaco dovrebbe essere somministrato con cautela a pazienti che consumano notevoli quantità di alcool o con anamnesi di disturbi epatici. Disturbi epatici in atto o un aumento inspiegabile delle transaminasi seriche rappresentano una controindicazione dell’uso di lovastatina (vedere paragrafo 4.3) Prima di estrazioni dentarie avvisare il proprio dentista di essere in terapia con lovastatina. Potrebbe essere necessario interrompere la terapia con lovastatina alcuni giorni prima di essere sottoposti ad intervento chirurgico o ad altro intervento medico invasivo.
A tal fine informare sempre gli operatori sanitari di essere sottoposti a terapia con lovastatina.
Valutazioni oftalmiche
In assenza di qualsiasi terapia farmacologica, è previsto un aumento della prevalenza dell’opacità del cristallino nel tempo come conseguenza dell’invecchiamento. I dati a lungo termine derivati da studi clinici non indicano un effetto avverso della lovastatina sul cristallino umano.
Popolazione pediatrica
In un numero limitato di studi controllati (vedere paragrafi 4.8 e 5.1), non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
Alle adolescenti si deve consigliare l’uso di adeguati metodi contraccettivi durante la terapia con lovastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). La lovastatina non è stata adeguatamente studiata nei bambini in età pre-puberale o nelle ragazze pre-menarca, né nei pazienti di età inferiore ai 10 anni Anziani
In uno studio controllato su pazienti anziani di età superiore ai 60 anni, l’efficacia è risultata simile a quella osservata nella popolazione nel suo insieme e non vi è stato alcun aumento apparente della frequenza degli eventi avversi o dei risultati di laboratorio.
Lovastatina Teva contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 20 mg e da 40 mg e per dose massima giornaliera da 80 mg, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni con inibitori del CYP3A4
La lovastatina è metabolizzata dal CYP3A4, ma non ha attività inibitoria sul CYP3A4. e quindi non si ritiene che possa modificare il metabolismo di altri farmaci che vengono metabolizzati dall’enzima CYP3A4.
Tuttavia, essendo la lovastatina un substrato del citocromo P450 3A4, potenti inibitori dell’isoenzima possono aumentare il rischio di miopatia riducendo l’eliminazione di lovastatina. Questi inibitori includono: mibefradil
telitromicina,
inibitori delle proteasi dell’HIV
nefazodone
ciclosporina,
succo di pompelmo (0,20 litri ed oltre), camomilla (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni con ipolipemizzanti che possono indurre miopatia quando assunti da soli
Il rischio di miopatia è aumentato dai seguenti farmaci ipolipemizzanti che non sono potenti inibitori della CYP3A4 ma che possono indurre miopatia già da soli: Gemfibrozil Altri fibrati
Niacina (acido nicotinico) a dosi ipolipemizzanti (> 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4) L’uso concomitante di lovastatina e gemfibrozil può aumentare notevolmente la concentrazione di metaboliti attivi nel plasma nei volontari sani rispetto alla cosomministrazione di lovastatina e placebo.
Altre interazioni farmacologiche
Ciclosporina o Danazolo: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di ciclosporina o danazolo con lovastatina, particolarmente con dosi alti di lovastatina. (vedere paragrafo 4.4) Amiodarone o verapamil: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di amiodarone o verapamil con lovastatina e dosi alte di prodotti strettamente correlati alla classe degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. (vedere paragrafo 4.4) Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla contemporanea assunzione di acido fusidico per via sistemica con statine.
Il meccanismo di questa interazione (se si tratta di interazione farmacodinamica, farmacocinetica o entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che ricevevano questa associazione.
Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con lovastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. (Vedere paragrafo 4.4.) Derivati cumarinici: Quando la lovastatina e i derivati cumarinici si usano contemporaneamente, il tempo di protrombina può essere allungato. Nei pazienti con terapia anticoagulante, il tempo di protombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con lovastatina e frequentemente durante la fase iniziale di somministrazione per controllare che non vi siano alterazioni importanti del tempo di protombina.
Dopo stabilizzazione del tempo di protrombina, i controlli possono essere eseguiti con la frequenza usuale dei pazienti in terapia anticoagulante. Nei casi di modifica della dose di lovastatina, la procedura deve essere ripetuta. La terapia con lovastatina non è associata a sanguinamento o a cambiamenti del tempo di protrombina in pazienti che non sono in terapia anticoagulante Propranololo: non sono state riscontrate interazioni farmacodinamiche. Digossina: non sono state riscontrate interazioni farmacodinamiche.
Ipoglicemizzanti orali: non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche.
ACE inibitori, diuretici, antinfiammatori non steroidei: non sono state riscontrate interazioni cliniche.
Funzione endocrina: benché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi potrebbero teoricamente ridurre la produzione di steroidi della ghiandola surrenale e delle gonadi, la lovastatina ha dimostrato di non ridurre i livelli plasmatici basali di cortisolo e di testosterone.
Funzione tiroidea: prestare attenzione in caso di ipotiroidismo e ipertiroidismo.
Altre interazioni
Il succo di pompelmo contiene uno o più ingredienti che inibiscono il citocromo P450 3 A4 e possono incrementare la concentrazione plasmatica dei medicinali metabolizzati via citocromo P450 3 A4. L’effetto del consumo usuale (un bicchiere da 250 mg per giorno) è minimo (incremento del 34% dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi plasmatica attiva misurata dall’area sotto la curva concentrazione-tempo) e non ha rilevanza clinica. Tuttavia, una grande quantità di succo di pompelmo (più d’un litro al giorno) aumenta sensibilmente l’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi durante la terapia con lovastatina e questa quantità deve essere quindi evitata (vedere paragrafo 4.4)
04.6 Gravidanza e allattamento
La lovastatina è controindicata in gravidanza.
Prima della prescrizione a donne in età fertile si raccomanda di eseguire un test di gravidanza. Qualora in corso di trattamento con lovastatina venga diagnosticata una gravidanza, il trattamento stesso deve essere immediatamente sospeso.
La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con lovastatina in donne in gravidanza. Sono state riportate rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito dell’esposizione intrauterina agli inibitori della reduttasi HMG- CoA. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte, durante il primo trimestre, alla lovastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza delle anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Il numero di gravidanze analizzato è stato statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o più delle anomalie congenite rispetto all’incidenza basale.
Sebbene non vi siano prove che l’incidenza di anomalie congenite nella prole di pazienti che assumono lovastatina o altro inibitore HMG-CoA reduttasi strettamente correlato differisce da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento materno con lovastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore di biosintesi del colesterolo.
L’aterosclerosi è un processo cronico e l’interruzione ordinaria dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.
Allattamento
Non è noto se la lovastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno e poiché esiste un potenziale rischio di effetti indesiderati gravi, le donne che assumono lovastatina non devono allattare al seno.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La lovastatina non ha o ha una influenza minima sulla abilità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, si deve tener conto che raramente sono state riportati capogiri nell’esperienza post-marketing.
04.8 Effetti indesiderati
La lovastatina è generalmente ben tollerata; gli effetti indesiderati sono usualmente di natura lieve e transitoria.
La frequenza di eventi avversi si può indicare come segue:
Molto comuni (≥1/10), Comuni (≥1/100 to <1/10), Non comune (≥1/1,000 a <1/100), Rari (≥1/10,000 a <1/1,000), Molto rari (<1/10,000), Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
|
Classificazione sistemica organica |
Frequenza | |
| Disturbi del Sistema immunitario | Rari (≥1/10,000 a <1/1,000) |
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici associata con uno o più dei seguenti sintomi: anafilassi, angioedema, sindrome simil lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculitie, porpora, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia emolitica, anticorpi antinucleo (ANA), velocità di sedimentazione degli eritrociti aumentata, artrite, artralgia, orticaria, astenia, reazione di fotosensibilità, piressia, rossore, brividi, dispnea, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme inclusa sindrome di Stevens -Johnson e |
| malessere. | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Rari (≥ 1/10.000 a < 1/1000) | Anoressia. |
| Disturbi psichiatrici |
Non comuni (≥ 1/1000 a < 1/100) |
Insonnia, disturbo del sonno. |
| Rare (≥ 1/10.000 a < 1/1000) |
Disturbo mentale, inclusi irrequietezza /ansia. |
|
| Non nota | Depressione incubo, perdita della libido | |
| Patologie del sistema nervoso | Comuni (≥ 1/100 a <1/10) | Vertigine, cefalea. |
|
Non comuni (≥ 1/1000 a < 1/100) |
Disgeusia. | |
| Rari (≥ 1/10.000 a < 1/1000) |
Neuropatia periferica, particolarmente se si assume per un lungo periodo di tempo, parestesia. |
|
| Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
Compromissione della memoria, amnesia, tremore, capogiro, disturbo del nervo trigemino, miastenia gravis. |
|
| Patologie dell’occhio | Comuni (≥ 1/100 a <1/10) | Visione offuscata |
|
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
Cataratta, oftalmoplegia, miastenia oculare. | |
| Patologie gastrointestinali* | Comuni (≥ 1/100 a <1/10) | Flatulenza, diarrea, stipsi, nausea, dispepsia, dolore addominale, disturbi gastrointestinali. |
| Non comuni (≥ 1/1000 a < 1/100) | Bocca secca. | |
| Rari (≥ 1/10.000 a < 1/1000) | Vomito | |
| Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) | Pancreatite. | |
| Patologie epatobliari | Rari (≥ 1/10.000 a < 1/1000) | Epatite, ittero colestatico. |
|
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
Epatite cronica, steatosi epatica, cirrosi epatica, necrosi epatica | |
|
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) | carcinoma epatocellulare |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comuni (≥ 1/100 a <1/10) | Eruzione cutanea. |
| Non comuni (≥ 1/1000 a < 1/100) | Prurito. |
| Rari (≥ 1/10.000 a < 1/1000) | Alopecia, necrolisi epidermica tossica e eritema multiforme inclusa sindrome di Stevens- Johnson. | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comuni (≥ 1/100 a <1/10) | Spasmi muscolari, mialgia. |
| Rari (≥ 1/10.000 a < 1/1000) | Miopatia, rabdomiolisi. | |
|
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
Miosite immuno-mediata | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Rari (≥ 1/10.000 a < 1/1000) | Disfunzione erettile |
|
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
Disfunzione sessuale, ginecomastia. | |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di amministrazione |
Non comuni (≥ 1/1000 a < 1/100) | Stanchezza. |
| Esami diagnostici | Rari (≥ 1/10.000 a< 1/1000) |
Aumenti marcati e persistenti delle concentrazioni sieriche di transaminasi (vedere paragrafo 4.4.). Sono state segnalate altre irregolarità nei test di funzionalità epatica, tra cui fosfatasi alcalina elevata e bilirubina. Sono stati osservati aumenti della concentrazione sierica di CK (che può essere attribuita alla frazione non cardiaca di CK). Questi di solito sono stati lievi e transitori; aumenti marcati si sono verificati solo in rari casi (vedere paragrafo 4.4.). |
|
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
Gamma-glutamiltransferasi, test di funzionalità tiroidea anormale. |
*I pazienti che assumevano agenti di controllo attivi avevano un’incidenza simile o superiore di effetti collaterali gastrointestinali.
La percentuale di pazienti che hanno sospeso la terapia nel corso dello studio EXCEL di 48 settimane per eventi avversi giudicati possibilmente, probabilmente o sicuramente attribuiti alla lovastatina è 4,6% contro 2,5% del placebo.
Gli eventi riscontrati in percentuale superiore allo 0,5 e 1% sono riportati nella tabella seguente:
| Eventi avversi | Placebo % (n=1663) |
Lovastatina % 20 mg (n=1642) |
Lovastatina % 40 mg (n=1645) |
Lovastatina % 20 mg x 2 (n=1646) |
Lovastatina % 40 mg x 2 (n=1649) |
| Astenia | 1,4 | 1,7 | 1,4 | 1,5 | 1,2 |
|
Dolori addominali |
1,6 | 2,0 | 2,0 | 2,2 | 2,5 |
| Stipsi | 1,9 | 2,0 | 3,2 | 3,2 | 3,5 |
| Diarrea | 2,3 | 2,6 | 2,4 | 2,2 | 2,6 |
| Dispepsia | 1,9 | 1,3 | 1,3 | 1,0 | 1,6 |
| Flatulenza | 4,2 | 3,7 | 4,3 | 3,9 | 4,5 |
| Nausea | 2,5 | 1,9 | 2,5 | 2,2 | 2,2 |
|
Spasmi muscolari |
0,5 | 0,6 | 0,8 | 1,1 | 1,0 |
| Mialgia | 1,7 | 2,6 | 1,8 | 2,2 | 3,0 |
| Vertigini | 0,7 | 0,7 | 1,2 | 0,5 | 0,5 |
| Cefalea | 2,7 | 2,6 | 2,8 | 2,1 | 3,2 |
|
Eruzione cutanea |
0,7 | 0,8 | 1,0 | 1,2 | 1,3 |
|
Visione offuscata |
0,8 | 1,1 | 0,9 | 0,9 | 1,2 |
Altri eventi avversi segnalati in 0,5-1,0% dei pazienti sono: dolore toracico, malattia da reflusso gastroesofageo, bocca secca, vomito, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, artralgia, insonnia, parestesia, alopecia, prurito, irritazione oculare. Inoltre: stanchezza, dispepsia, disgeusia.
Nello studio Air Force Coronary Atheriosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), su 6605 pazienti trattati con lovastatina 20-40 mg/die (n=3304) e placebo (n=3301) gli eventi avversi riportati furono simili a quelli dello studio EXCEL.
I seguenti eventi avversi sono stati riportati con alcune statine:
disturbo del sonno, incluso incubo
amnesia
disfunzione sessuale
casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol / L, BMI > 30 kg/m2, trigliceridi ematici aumentati, storia di ipertensione Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di lovastatina (10, 20 e 40 mg al giorno) sono state valutate in 100 bambini di età compresa tra i 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, in studi clinici controllati della durata di 48 settimane nei ragazzi adolescenti e della durata di 24 settimane nelle ragazze che erano almeno un anno post-menarca. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione.
Il profilo di sicurezza di lovastatina ottenuto da questo numero limitato di studi controllati è stato generalmente simile a quello negli adulti, con l’eccezione di una riduzione statisticamente significativa dei livelli di LH nelle ragazze adolescenti trattate con lovastatina.
Non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Cinque volontari sani hanno ricevuto fino a 200 mg di lovastatina in dose singola senza effetti collaterali clinicamente significativi. Sono stati inoltre riportati casi isolati di sovradosaggio accidentale con dosi comprese tra 5 e 6 g. Nessuno dei pazienti ha avuto sintomi specifici e tutti hanno recuperato senza conseguenze. Fino a che non si ottengano ulteriori dati sul sovradosaggio con lovastatina, non si può raccomandare un trattamento specifico, né un antidoto specifico. Si devono applicare misure generali per il sovradosaggio e la funzionalità epatica e le funzioni vitali devono essere monitorate.
Non è noto se la lovastatina e i suoi metaboliti siano dializzabili.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Ipocolesterolemizzanti ed ipotrigliceridemizzanti – Inibitori della HMG CoA reduttasi – lovastatina, codice ATC: C10AA02.
La formula empirica della lovastatina è C24H36O5 ed il suo peso molecolare è 404.55. È una polvere bianca, cristallina non igroscopica, insolubile in acqua e parzialmente solubile in etanolo, metanolo e acetonitrile.
Il coinvolgimento del colesterolo-LDL (Low Density Lipoproteins) nella aterogenesi è documentato in molti studi clinici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che livelli elevati di colesterolo-LDL e bassi livelli di colesterolo-HDL (High Density Lipoproteins) sono fattori di rischio per la cardiopatia coronarica. La lovastatina riduce sia i livelli normali che quelli elevati di colesterolo-LDL. Le LDL si formano dalle VLDL (Very Low Density Lipoproteins) e vengono catabolizzate prevalentemente dai recettori LDL ad alta affinità. Il meccanismo di riduzione del colesterolo-LDL può interessare sia la riduzione del colesterolo-VLDL che la induzione dei recettori LDL, cioè interviene sulla sintesi e/o il catabolismo del colesterolo-LDL. L’apoproteina B, che è contenuta nelle LDL, si riduce significativamente durante il trattamento con lovastatina, questo suggerisce che la lovastatina non solo riduce la concentrazione di colesterolo legato alle lipoproteine LDL, ma anche la quantità delle LDL circolanti stesse.
Inoltre può aumentare in modo variabile la quantità di colesterolo-HDL e ridurre moderatamente il colesterolo-VLDL e i trigliceridi plasmatici.
La lovastatina è risultata altamente efficace nel ridurre il colesterolo totale e LDL nelle forme familiari e non familiari di ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia mista. Una risposta significativa è osservabile dopo due settimane di terapia e l’effetto massimo si ottiene dopo 4-6 settimane.
Lo studio EXCEL condotto in doppio cieco ha dimostrato su pazienti ipercolesterolemici una riduzione statisticamente significativa verso placebo del Colesterolo-LDL (24-40%), del Colesterolo Totale (17-29%), dei trigliceridi (10-19%) ed un aumento di Colesterolo-HDL dopo 12-48 settimane di trattamento.
Lo studio AFCAPS/TexCAPS condotto in doppio cieco ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa verso placebo del 37% del rischio di primo evento coronarico acuto (infarto miocardico, angina instabile, morte improvvisa) in pazienti senza sintomi di malattie cardiovascolari con fattore di rischio maggiore di 20% (colesterolo-LDL >115 mg/dL) nel corso di un follow-up di oltre 5 anni. Il trattamento ha significativamente ridotto del 32% il rischio di angina instabile, del 40% il rischio di infarto miocardio e del 33% il rischio di ricorrere ad interventi di rivascolarizzazione coronaria (bypass coronario o angioplastica percutanea transluminale).
Lo studio Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (CCAIT) in doppio cieco ha misurato verso placebo l’effetto di lovastatina (20-80 mg/die) sul diametro minimo del lume e sul diametro della stenosi con una angiografia coronarica computerizzata: dopo 2 anni di trattamento la percentuale di pazienti con progressione della aterosclerosi è risultata inferiore rispetto al placebo (33% vs. 50%) cosi come la percentuale di pazienti con nuove lesioni (16% vs. 32%).
Lo studio Monitored Atheriosclerosis Regression Study (MARS) ha dimostrato mediante valutazione a punteggio della angiografia coronarica computerizzata che la lovastatina (80 mg/die) rallenta significativamente la progressione della aterosclerosi nel 23% dei pazienti trattati verso 11% dei pazienti trattati con placebo.
Lo studio Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) ha dimostrato in pazienti
iperlipidemici dopo 2,5 anni mediante angiografia coronarica computerizzata l’efficacia della lovastatina, associata ad un sequestrante biliare, nel diminuire la frequenza della progressione e nell’aumentare la frequenza di regressione delle lesioni aterosclerotiche delle coronarie.
Lo studio Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) in doppio cieco ha dimostrato mediante ultrasonografia B in pazienti iperlipidemici che la lovastatina riduce lo spessore massimo intimale-mediale di 12 segmenti di carotide dopo 3 anni di terapia con 20-40 mg/die.
Popolazione pediatrica
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 132 maschi di età compresa tra i 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (livello basale di colesterolo LDL 189-500 mg/dl) sono stati randomizzati a lovastatina (n = 67) o placebo (n = 65) per 48 settimane. Il dosaggio di lovastatina, una volta al giorno alla sera, era di 10 mg per le prime 8 settimane, 20 mg nelle successive 8 settimane e 40 mg in seguito. La lovastatina ha ridotto significativamente il valore medio basale del C-totale del 19,3%, il valore medio del C- LDL del 24,2% ed i livelli medi di apolipoproteina B del 21%.
Allo stesso modo in un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 54 ragazze di età compresa tra i 10 e 17 anni che erano almeno un anno post-menarca con ipercolesterolemia familiare eterozigote (livello basale di colesterolo LDL 160-400 mg/dl) sono state randomizzate a lovastatina (n = 35) o placebo (n = 19) per 24 settimane. Il dosaggio di lovastatina, una volta al giorno alla sera, era di 20 mg per le prime 4 settimane, e 40 mg in seguito. La lovastatina ha ridotto significativamente il valore medio basale del C-totale del 22,4%, il valore medio del C-LDL del 29,2%, i livelli medi di apolipoproteina B del 24,4% ed i livelli medi di trigliceridi del 22,7%.
La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini. L’efficacia a lungo termine della terapia con lovastatina durante l’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata stabilita.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo ingestione orale la lovastatina, che è un lattone inattivo, è idrolizzata nella corrispondente forma beta-idrossiacido (beta-idrossi-lovastatina). Questa che è il principale metabolita è un inibitore della 3- idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMG-CoA). Questo enzima catalizza la conversione della HMG-CoA a mevalonato, primo passaggio nella biosintesi del colesterolo.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di lovastatina negli animali è circa 30% rispetto alla via intravenosa, con escrezione prevalentemente fecale e in piccola parte urinaria; il farmaco si concentra nel fegato, sede di un processo di metabolizzazione ad opera del citocromo P450- CYP3A4, viene successivamente escreto con i metaboliti nella bile e attraversa la barriera ematoencefalica e la barriera placentare.
Nell’uomo la sua biodisponibilità è bassa e variabile: nei pazienti meno del 5% della lovastatina assunta in dose singola orale raggiunge la via sistemica (calcolata come attività enzimatica). Dopo somministrazione orale di lovastatina marcata 83% della radioattività si ritrova nelle feci e 10% nelle urine. La radioattività fecale è dovuta alla somma del farmaco e dei suoi metaboliti escreti per via biliare e del farmaco non assorbito.
La lovastatina raggiunge una concentrazione molto elevata nel fegato ove subisce una forte metabolizzazione per effetto di primo passaggio e con i metaboliti viene escreta per via biliare. La lovastatina raggiunge una concentrazione molto elevata nel fegato ove subisce una forte metabolizzazione per effetto di primo passaggio e con i metaboliti viene escreta per via biliare.
I livelli plasmatici di radioattività presentano un picco dopo due ore e una scomparsa pressoché totale nelle 24 ore successive. Il Tmax plasmatico del principio attivo immodificato e dei suoi metaboliti attivi è di 2-4 ore; il t1/2β è di circa 3-4 ore.
I parametri farmacocinetici sono molto variabili: i dati più recenti, ottenuti con la metodica analitica più sensibile ed accurata disponibile, sono riassunti nella tabella riportata di seguito.
Dose singola 80 mg (Bramer S.L. – Clin Pharmacokinnet 37:69-77,1999)
| Analita | Cmax (ng/ml) | Tmax (ore) | AUCt (ng/ml*h) | T½β (ore) |
| Lovastatina | 10,7 ± 4,1 | 1 | 55,6 ± 32,4 | 23,5 ± 16,1 |
|
beta-idrossi- lovastatina |
7,4 ± 3,0 | 3 | 43,0 ± 18,0 | 15,4 ± 110,5 |
Dose singola 40 mg (Rogers D.J.- Clin Pharmacol The 66:358-366,1999)
| Analita | Cmax (ng/ml) | Tmax (ore) | AUCt (ng/ml*h) | T½β (ore) |
| Lovastatina | 4,3 ± 4,3 | 3,1 | 23,0 ± 12 | 3,5 |
| beta-idrossi- lovastatin | 6,0 ± 2,6 | 5,4 | 43,0 ± 21 | — |
La linearità della farmacocinetica è stata stabilita tra le dosi 60-120 mg/die e tra 10-40 mg per singola somministrazione.
I principali metaboli attivi sono: la lovastina in forma aperta (β-idrossiacido), la 6’β–idrossi lovastatina, la 6’-exometilen-lovastatina, la 3’ idrossi-lovastatina e la 3’,5’-diidrossi-3’,5’-diol- Δ4-lovastatina.
La lovastatina e il β-idrossiacido hanno un legame proteico superiore a 95%.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
La DL50 p.o. della lovastatina nel topo è superiore a 20 g/kg.
Tossicità ripetute
Gli effetti tossici della lovastatina, comuni agli altri farmaci della stessa classe (statine), sono stati studiati nel topo, nel ratto, nel cane e nel coniglio. Nel cane alla dose di 180 mg/kg/die p.o. dopo 11-28 settimane sono state osservate degenerazione del nervo ottico, cataratta e lesioni vascolari, caratterizzate da emorragia perivascolare ed edema, infiltrazione di cellule mononucleate nello spazio perivascolare, depositi perivascolari di fibrina e necrosi dei piccoli vasi.
Fertilità e Teratogenesi.
Nel ratto non sono stati osservati effetti dose-correlati sulla fertilità; nel cane dosi superiori a 20 mg/kg/die hanno prodotto atrofia testicolare, diminuita spermatogenesi, alterazione degli spermatociti.
La lovastatina ad alte dosi provoca malformazioni dello scheletro durante il periodo della organogenesi.
Mutagenesi e carcinogenesi.
La lovastatina non è risultata mutagena a diversi test sia in vitro e in vivo. Negli studi di tossicità a lungo termine (fino 2 anni) sono stati osservati effetti cancerogeni epatocellulari nel ratto a dosi 2- 7 volte la dose massima umana; nel topo sono stati osservati carcinomi epatocellulari e adenomi a dosi 3-4 volte la dose massima umana e papillomi della mucosa non ghiandolare dello stomaco a dosi 1-2 volte la dose massima umana.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Cellulosa microcristallina PH102 Cellulosa microcristallina PH101 Mannitolo Croscarmellosa sodica Talco Magnesio stearato Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato
06.2 Incompatibilità
Non sono note incompatibilità con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister Al/PVC/PVDC. Confezione da 30 compresse.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TEVA B.V.
Swensweg 5 2031 GA Haarlem Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
046526012 – “20 Mg Compresse” 30 Compresse in Blister Al/Pvc/Pvdc 046526024 – “40 Mg Compresse” 30 Compresse in Blister Al/Pvc/Pvdc
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 13 novembre 2019.
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 22/12/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
Torna all’indice
Lovastatina te – 30 cp 20 mg (Lovastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C10AA02 AIC: 046526012 Prezzo: 8,54 Ditta: Teva B.v.
Lovastatina te – 30 cp 40 mg (Lovastatina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: 13 Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C10AA02 AIC: 046526024 Prezzo: 8,54 Ditta: Teva B.v.