Lugarexia
Lugarexia
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Lugarexia: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
LUGAREXIA 5 mg/100 mg, capsule rigide LUGAREXIA 10 mg/100 mg, capsule rigide LUGAREXIA 20 mg/100 mg, capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
LUGAREXIA 5 mg/100 mg capsule rigide
Ogni capsula rigida contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio) e 100 mg di acido acetilsalicilico.
Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato 25,92 mg, vedere paragrafo 4.4.
LUGAREXIA 10 mg/100 mg capsule rigide
Ogni capsula rigida contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio) e 100 mg di acido acetilsalicilico.
Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato 51,84 mg, vedere paragrafo 4.4.
LUGAREXIA 20 mg/100 mg capsule rigide
Ogni capsula rigida contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio) e 100 mg di acido acetilsalicilico.
Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato 103,68 mg, vedere paragrafo 4.4. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida.
LUGAREXIA 5 mg/100 mg: capsula rigida di gelatina di dimensione 2, con corpo bianco opaco e testa verde scuro opaca. Ogni capsula contiene una compressa bianca o quasi bianca, biconvessa, ovale, non rivestita, di acido acetilsalicilico e una compressa rivestita con film, marrone, biconvessa, rotonda, di rosuvastatina 5 mg.
LUGAREXIA 10 mg/100 mg: capsula rigida di gelatina di dimensione 1 con un corpo bianco opaco con impresso in nero “ASA 100 mg” e testa verde chiaro opaca con impresso in nero “RSV 10 mg”. Ogni capsula contiene una compressa bianca o quasi bianca, biconvessa, ovale, non rivestita, di acido acetilsalicilico e una compressa rivestita con film, marrone, biconvessa, rotonda, di rosuvastatina 10 mg.
LUGAREXIA 20 mg/100 mg: capsula rigida di gelatina di dimensione 0, con corpo bianco opaco con impresso in nero “ASA 100 mg” e testa verde opaca con impresso in nero “RSV 20 mg”. Ogni capsula contiene una compressa bianca o quasi bianca, biconvessa, ovale, non rivestita, di acido acetilsalicilico e due compresse rivestite con film, marroni, biconvesse, rotonde di rosuvastatina 10 mg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
LUGAREXIA è indicato per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari, come terapia di sostituzione nei pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli componenti somministrati in concomitanza a dosi terapeutiche equivalenti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
La dose raccomandata di LUGAREXIA è una capsula al giorno. L’associazione fissa non è adatta per la terapia iniziale.
Prima di passare a LUGAREXIA, i pazienti devono essere ben controllati con una terapia a base di dosi stabili dei monocomponenti assunti contemporaneamente. La dose di LUGAREXIA deve essere basata sulle dosi dei singoli componenti della combinazione al momento del cambio.
Se è richiesta una modifica della posologia per uno qualsiasi dei principi attivi della combinazione fissa per qualsiasi ragione (ad es. nuova diagnosi di patologia correlata, cambiamento della condizione del paziente o interazione con altri farmaci), è necessario tornare ad utilizzare nuovamente i singoli componenti per determinare la posologia.
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti con compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. L’uso di LUGAREXIA in pazienti con compromissione renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3e 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L’uso di LUGAREXIA in pazienti con compromissione epatica grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
In soggetti con punteggio Child-Pugh ≤ 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Tuttavia, è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica nei soggetti con punteggio Child- Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9. LUGAREXIA è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).
Differenze etniche
Un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafo 5.2).
Polimorfismi genetici
È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per quei pazienti noti per avere tali tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.
Terapia concomitante
La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP).
Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) è aumentato quando rosuvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con questi trasportatori proteici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con rosuvastatina. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con LUGAREXIA è inevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere valutati con attenzione (vedere paragrafo 4.5).
Dosi più elevate di acido acetilsalicilico diminuiscono gli effetti terapeutici della rosuvastatina, pertanto l’assunzione di dosi addizionali di acido acetilsalicilico deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di rosuvastatina/acido acetilsalicilico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Pertanto, LUGAREXIA non è raccomandato per l’uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni.
Modo di somministrazione
Le capsule di LUGAREXIA possono essere assunte in qualsiasi momento della giornata, e devono essere assunte con il cibo. Le capsule non devono essere masticate e devono essere deglutite con un bicchiere d’acqua.
04.3 Controindicazioni
Relativamente al componente rosuvastatina:
Ipersensibilità alla rosuvastatina.
Malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità (LSN).
Grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Miopatia.
In pazienti in trattamento concomitante con una combinazione di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5) Trattamento concomitante con ciclosporina.
Gravidanza e allattamento, donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive.
Relativamente al componente acido acetilsalicilico:
Ipersensibilità all’acido acetilsalicilico e agli altri salicilati. Ipersensibilità agli antinfiammatori non steroidei (FANS); pazienti con asma, rinite e polipi nasali; pazienti con pre-esistente mastocitosi, nei quali l’uso di acido acetilsalicilico può indurre gravi reazioni di ipersensibilità (incluso shock circolatorio con vampate di calore, ipotensione, tachicardia e vomito).
Ulcera peptica e/o emorragia gastrica/intestinale ricorrente attiva o pregressa, o altri tipi di sanguinamento quali emorragie cerebrovascolari.
Diatesi emorragica, disturbi della coagulazione come emofilia e trombocitopenia.
Grave compromissione epatica o renale.
Grave insufficienza cardiaca non compensata.
Metotrexato usato a dosi superiori a 15 mg/settimana (vedere paragrafo 4.5).
Dosi di acido acetilsalicilico superiori a 150 mg al giorno nel terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Relativamente al medicinale LUGAREXIA:
Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
LUGAREXIA contiene soia. I pazienti allergici alle arachidi o alla soia non devono assumere questo medicinale.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Effetti renali
In pazienti trattati con dosi più alte di rosuvastatina, in particolare 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test, che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non è risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). La frequenza degli eventi renali è più elevata con la dose di 40 mg.
Effetti a carico della muscolatura scheletrica
Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare a dosi superiori a 20 mg, sono stati segnalati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di questa associazione.
Dosaggio della creatinchinasi
Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xLSN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK > 5xLSN, il trattamento non deve essere iniziato.
Prima del trattamento
Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, LUGAREXIA deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi a causa del principio attivo rosuvastatina. Tali fattori includono: compromissione renale;
storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; abuso di alcool;
età > 70 anni;
casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2); uso concomitante di fibrati.
In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto al valore basale (> 5xLSN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di marcato aumento dei livelli di CK (> 5xLSN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xLSN). La ripresa della terapia con LUGAREXIA, o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico.
Nei pazienti asintomatici non è richiesto il monitoraggio di routine dei livelli di CK.
Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata ( Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine.
La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in studi clinici su un ridotto numero di pazienti, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina/acido acetilsalicilico e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di LUGAREXIA con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
LUGAREXIA non deve essere co-somministrato con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. In pazienti per i quali l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (incluse alcuni fatali) in pazienti che hanno assunto acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico in caso si manifestino sintomi come debolezza muscolare, dolore o dolorabilità (vedere paragrafo 4.8).
La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario un trattamento prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad es. per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrare LUGAREXIA e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.
LUGAREXIA non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave, che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad es. sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici, o convulsioni non controllate).
Miastenia gravis e miastenia oculare
In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi LUGAREXIA deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.
Effetti a carico del fegato
Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, LUGAREXIA deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o con storia di malattia epatica.
Si raccomanda di eseguire un test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con rosuvastatina. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento con LUGAREXIA deve essere interrotto o la dose di rosuvastatina deve essere ridotta.
Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la terapia con LUGAREXIA deve essere iniziata solo dopo il trattamento di queste patologie.
Etnia
Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione a rosuvastatina nei soggetti asiatici rispetto ai soggetti caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Inibitori delle proteasi
È stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori delle proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre prendere in considerazione sia il beneficio della riduzione dei lipidi con l’uso di rosuvastatina nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, che la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina quando si inizia il trattamento con LUGAREXIA e se ne aumenta il dosaggio nei pazienti trattati con inibitori delle proteasi. L’uso concomitante con gli inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che non si adegui la dose di rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Malattia interstiziale polmonare
Sono stati segnalati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.
Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva segnalata di diabete mellito è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 – 6,9 mmol/L.
Popolazione pediatrica
La valutazione della crescita lineare (altezza), peso, BMI (indice di massa corporea), e delle caratteristiche secondarie di maturazione sessuale secondo stadio di Tanner nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni che prendevano rosuvastatina è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento in studio, non è stato rilevato alcun effetto sulla crescita, peso, BMI o maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1).
In uno studio clinico di bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, aumenti di CK > 10xLSN e sintomi muscolari dopo un esercizio fisico o una maggiore attività fisica sono stati osservati più frequentemente rispetto alle osservazioni in studi clinici negli adulti (vedere paragrafo 4.8).
Gravi reazioni avverse cutanee
Sono state riportate con rosuvastatina gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, LUGAREXIA deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.
Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l’uso di LUGAREXIA, il trattamento con LUGAREXIA non deve essere riavviato in questo paziente in nessun momento.
Acido acetilsalicilico (ASA)
Il trattamento concomitante con anticoagulanti (derivati cumarinici, eparina) non è raccomandato e deve essere generalmente evitato. Se l’uso concomitante non può essere evitato, si raccomanda il frequente monitoraggio dell’International Normalized Ratio (INR) e i pazienti devono essere invitati a controllare i segni di sanguinamento, specialmente nel tratto gastrointestinale.
Si deve avere cautela in pazienti con ipersensibilità ad altri analgesici/antinfiammatori/antireumatici o altre sostanze allergeniche (vedere paragrafo 4.3). È necessario un attento monitoraggio medico anche nei pazienti con allergie pre-esistenti (ad es. allergie cutanee come prurito, orticaria), asma, febbre da fieno, rigonfiamento della mucosa nasale (polipi nasali) o malattia respiratoria cronica.
Pazienti con storia di ulcera gastrointestinale e/o emorragie gastrointestinali devono evitare l’uso di acido acetilsalicilico (che può causare irritazione e sanguinamento della mucosa gastrica).
Si deve usare cautela in pazienti con compromissione epatica (poiché l’acido acetilsalicilico viene metabolizzato principalmente per via epatica, vedere paragrafo 5.2).
In pazienti con compromissione della funzionalità renale o con circolazione cardiovascolare compromessa (ad es. malattia vascolare renale, insufficienza cardiaca congestizia, ipovolemia, interventi chirurgici maggiori, sepsi o eventi emorragici maggiori), l’acido acetilsalicilico può ulteriormente incrementare il rischio di compromissione renale o di insufficienza renale acuta.
La somministrazione concomitante di questo principio attivo con agenti uricosurici come benzbromarone, probenecid, sulfinpirazone non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
ASA deve essere usato con cautela in caso di sanguinamento mestruale molto abbondante.
È preferibile sospendere l’uso di ASA prima di un intervento chirurgico (inclusa un’estrazione dentaria) a causa del rischio di un prolungato tempo di sanguinamento o di un aggravamento del sanguinamento. Il periodo di sospensione del trattamento deve essere determinato caso per caso, ma abitualmente è di una settimana.
Esiste una possibile correlazione tra ASA e la sindrome di Reye quando somministrato ai bambini. La sindrome di Reye è una malattia molto rara che colpisce il cervello e il fegato e può essere fatale. Per questo motivo, LUGAREXIA non deve essere somministrato a bambini o adolescenti con malattia febbrile tranne quando specificamente prescritto da un medico e solo se altre misure risultano inefficaci (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti con grave deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, l’acido acetilsalicilico può indurre emolisi o anemia emolitica. I fattori che possono aumentare il rischio di emolisi comprendono dosaggio elevato, febbre o infezioni acute.
L’alcol può aumentare il rischio di lesioni gastrointestinali quando assunto con ASA. I pazienti devono essere avvisati del rischio di lesioni gastrointestinali e sanguinamento quando prendono rosuvastatina e acido acetilsalicilico con alcol, specialmente se l’assunzione di alcol è cronica o elevata.
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni correlate a rosuvastatina
Effetto della co-somministrazione di altri medicinali sulla rosuvastatina
Inibitori delle proteine di trasporto: rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto inclusi il trasportatore per la captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di queste proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5-Tabella 1).
Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1).
Rosuvastatina è controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.
Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può aumentare fortemente l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani è stata associata con un aumento di circa tre volte e sette volte rispettivamente dell’AUC e della Cmax di rosuvastatina allo steady-state. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5-Tabella 1).
Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della Cmax e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
Sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a lg/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando vengono somministrati da soli.
Ezetimibe: l’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha provocato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Tuttavia, un’interazione farmacodinamica tra LUGAREXIA ed ezetimibe, in termini di effetti indesiderati, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4).
Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.
Eritromicina: l’uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della Cmax di rosuvastatina del 30%. Tale interazione sembra essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.
Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo mostrano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).
Ticagrelor: Ticagrelor può causare insufficienza renale o può influenzare l’escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. In alcuni casi, la co-somministrazione di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato una diminuzione della funzionalità renale, un aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. La funzionalità renale e il controllo della CPK sono raccomandati durante l’uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina.
Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se l’aumento atteso all’esposizione (AUC) è approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adeguata in modo che l’esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose da 10 mg di rosuvastatina con combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).
Se si osserva che il medicinale causa un aumento < 2 volte della AUC della rosuvastatina, la dose iniziale non deve essere ridotta ma occorre prestare attenzione nel caso in cui si aumenti la dose di rosuvastatina al di sopra di 20 mg.
Tabella 1. Effetto della co-somministrazione di medicinali sull’esposizione di rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati
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Farmaco interagente e relativo regime posologico |
Regime posologico di rosuvastatina |
Modifica dell’AUC* di rosuvastatina |
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Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevi r (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni |
10 mg, dose singola | ↑ 7,4-volte | ||||
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Ciclosporina 75 mg BID fino a 200 mg BID, 6 mesi |
10 mg OD, 10 giorni | ↑ 7,1-volte | ||||
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Darolutamide giorni |
600 | mg | BID, | 5 | 5 mg, dose singola | ↑ 5,2 volte |
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Regorafenib giorni |
160 | mg, | OD, | 14 | 5 mg, dose singola | ↑ 3,8 volte |
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Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni |
10 mg, dose singola | ↑ 3,1- volte | ||||
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Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni |
20 mg OD, 7 giorni | ↑ 2,1- volte | ||||
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Clopidogrel 300 mg dose da carico, seguita da 75 mg alle 24 ore |
20 mg, dose singola | ↑ 2 – volte | ||||
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 80 mg, dose singola | ↑ 1,9- volte | ||||
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni | 10 mg, dose singola | ↑ 1,6- volte | ||||
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni | 10 mg OD, 7 giorni | ↑ 1,5- volte | ||||
|
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni |
10 mg, dose singola | ↑ 1,4- volte | ||||
| Dronedarone 400 mg BID | Non disponibile | ↑ 1,4- volte | ||||
| Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni | 10 mg, dose singola | ↑ 1,4- volte ** | ||||
| Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni | 10 mg, OD, 14 giorni | ↑ 1,2- volte ** | ||||
|
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni |
10 mg, dose singola | |||||
| Aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni | 40 mg, 7 giorni | |||||
| Silymarina 140 mg TID, 5 giorni | 10 mg, dose singola | |||||
| Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni | 10 mg, 7 giorni | |||||
| Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni | 20 mg, dose singola | |||||
|
Ketoconazolo giorni |
200 | mg | BID, | 7 | 80 mg, dose singola | |
| Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni | 80 mg, dose singola | |||||
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 80 mg, dose singola | ↓20% | ||||
| Baicalin 50 mg TID, 14 giorni | 20 mg, dose singola | ↓ 47% | ||||
| Velpatasvir 100 mg OD | 10 mg, dose singola | ↑ 2,7-volte | ||||
|
Ombitasvir 25 mg/ Paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ Dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni |
5 mg, dose singola | ↑ 2,6-volte | ||||
| Grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg OD, 11 giorni | 10 mg, dose singola | ↑ 2,3-volte | ||||
|
Glecaprevir 400 mg/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni |
5 mg OD, 7 giorni | ↑ 2,2 volte | ||||
| Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni | 10 mg, dose singola | ↑ 2,8 volte | ||||
|
* I dati indicati come modifica di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina da sola. I dati indicati come variazione % rappresentano la differenza % relativa alla rosuvastatina da sola. |
||||||
L’aumento è indicato come “↑”, nessuna variazione come “↔”, la diminuzione come “↓”.
** Diversi studi di interazione sono stati condotti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo.
OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Effetti di rosuvastatina sulla co-somministrazione di altri medicinali
Antagonisti della vitamina K: come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di rosuvastatina in pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarina o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento dei valori dell’INR (International Normalized Ratio). La sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.
Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso concomitante di rosuvastatina e contraccettivi orali ha causato un aumento della AUC di etinilestradiolo e di norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e TOS, e pertanto un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.
Altri medicinali
Digossina: sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina.
Acido Fusidico: non sono stati condotti studi di interazione con rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica e statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che hanno assunto questa combinazione.
Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4).
Interazioni correlate ad acido acetilsalicilico
L’uso dei vari inibitori dell’aggregazione piastrinica, quali ad es. ASA, FANS, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban ed eptifibatide aumenta il rischio di sanguinamento, cosi come il loro uso combinato con eparina e i suoi derivati (irudina, fondaparinux), anticoagulanti orali e trombolitici. I parametri clinici e biologici dell’emostasi devono essere regolarmente monitorati nei pazienti che stanno per ricevere la terapia trombolitica.
Combinazioni controindicate
Metotrexato (usato a dosi ≥ 15 mg/settimana): l’associazione di metotrexato e ASA aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della riduzione della clearance renale del metotrexato causata da ASA. Pertanto, l’uso concomitante di metotrexato con LUGAREXIA è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Associazioni non raccomandate
Agenti uricosurici (benzbromarone, probenecid e sulfinpirazone): effetto ridotto dell’escrezione dell’acido urico per competizione dell’eliminazione renale tubulare dell’acido urico. Pertanto, l’uso concomitante di LUGAREXIA con agenti uricosurici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Acido valproico: aumentato rischio di eventi avversi a causa dello spiazzamento dei salicilati dal loro legame con le proteine plasmatiche.
Inibitori selettivi del riassorbimento della serotonina (SSRI): aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale a causa di effetti sinergici.
Digossina: aumento delle concentrazioni plasmatiche.
Antidiabetici: aumentato rischio di un effetto ipoglicemico.
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Diuretici: comportano un rischio di insufficienza renale acuta a causa di una ridotta filtrazione glomerulare dovuta ad una diminuita sintesi delle prostaglandine. Si raccomanda di monitorare la corretta idratazione e funzionalità renale del paziente all’inizio del trattamento. La diminuzione dell’effetto può essere causata dagli antagonisti dell’aldosterone (spironolattone e potassio canrenoato) o dai diuretici dell’ansa (ad es. furosemide).
Glucocorticosteroidi sistemici: la somministrazione concomitante di steroidi (eccetto idrocortisone usato come terapia sostitutiva nel morbo di Addison) aumenta il rischio di eventi avversi gastrointestinali.
Metotrexato usato a dosi minori di 15 mg/settimana: l’associazione di metotrexato e ASA aumenta la tossicità ematologica del metotrexato a causa della diminuzione della clearance renale del metotrexato causata dall’ASA. Devono essere eseguiti controlli settimanali dell’emocromo durante le prime settimane di trattamento e un monitoraggio più attento in presenza di compromissione renale anche lieve, cosi come negli anziani.
Metamizolo: il metamizolo può ridurre l’effetto dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica se assunto contemporaneamente. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono aspirina a basse dosi per la cardioprotezione.
Eparina usata a dosi terapeutiche o nei pazienti anziani: quando ASA è co-somministrata con eparina ad un dosaggio terapeutico o in pazienti anziani, esiste un aumentato rischio di sanguinamento. In caso di somministrazione concomitante di entrambi i medicinali, deve essere effettuato un attento monitoraggio di INR, aPTT e/o del tempo di sanguinamento.
Associazioni da prendere in considerazione
Altri anticoagulanti (derivati cumarinici, eparina a dosaggi preventivi)
Altri antiaggreganti piastrinici e altri trombolitici: aumentato rischio di sanguinamento
FANS: aumentato rischio di sanguinamento e di danno alla mucosa gastrointestinale e incremento del prolungamento del tempo di sanguinamento Antiacidi: possono aumentare l’eliminazione renale di ASA mediante alcalinizzazione delle urine Alcol: peggioramento del danno alla mucosa gastrointestinale e aumentato prolungamento del tempo di sanguinamento.
Dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene possa inibire l’effetto di una bassa dose di acido acetilsalicilico sull’aggregazione delle piastrine quando somministrato assieme all’acido salicilico. Tuttavia le limitazioni di questi dati e l’incertezza relativa all’estrapolazione dei dati ex vivo alla situazione clinica, implica che non si possano trarre delle conclusioni definitive per un uso regolare dell’ibuprofene. Nessun effetto clinicamente rilevante è considerato probabile per l’uso occasionale dell’ibuprofene (vedere paragrafo 5.1).
04.6 Gravidanza e allattamento
LUGAREXIA è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza Rosuvastatina
Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive.
Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno fornito una limitata evidenza di tossicità riproduttiva dovuta alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.3).
Se una paziente in terapia con LUGAREXIA risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.
Acido acetilsalicilico
La sicurezza di acido acetilsalicilico durante la gravidanza non è stata stabilita. L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o lo sviluppo embriofetale.
I dati da studi epidemiologici suggeriscono che vi è un rischio aumentato di aborto spontaneo e malformazioni cardiache e gastroschisi, a seguito dell’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine all’inizio della gravidanza.
Precedenti esperienze sull’uso di ASA in donne in gravidanza a dosi giornaliere da 50 a 150 mg durante il secondo e terzo trimestre non mostrano evidenza di tocolisi, aumentata tendenza al sanguinamento o a prematura chiusura del dotto arterioso.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi elevate di acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
L’allattamento al seno è controindicato durante la somministrazione di LUGAREXIA.
Rosuvastatina è escreta nel latte di ratto. Non sono disponibili dati sull’escrezione del medicinale nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).
Piccole quantità di acido acetilsalicilico e dei suoi metaboliti passano nel latte materno.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
LUGAREXIA altera in modo trascurabile o moderato la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che la rosuvastatina possa avere effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari occorre tenere in considerazione che durante il trattamento si possono verificare capogiri.
L’acido acetilsalicilico non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC).
Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati | Frequenza | |
| Rosuvastatina | Acido acetilsalicilico | ||
|
Patologie del sistema |
Sanguinamento come sangue dal naso, sanguinamento gengivale, |
Comune | |
| emolinfopoietico |
ecchimosi o sanguinamento del tratto urogenitale con possibile prolungamento del tempo di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) |
||
|
Sanguinamento intracranico, sangue nelle urine |
Non comune | ||
|
Grave sanguinamento come emorragia cerebrale, particolarmente in pazienti con ipertensione non compensata e/o trattamento concomitante con anticoagulanti, che in casi singoli può mettere a rischio la vita |
Rara | ||
| Trombocitopenia | Rara | ||
|
Emolisi e anemia emolitica in pazienti con grave deficit di gluocosio-6-fosfato deidrogenasi |
Non nota | ||
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazioni di ipersensibilità della cute, del tratto respiratorio, del tratto gastrointestinale e del sistema cardiovascolare, soprattutto in pazienti asmatici. I possibili sintomi sono: ipotensione, attacchi di respiro corto, rinite, congestione nasale, shock anafilattico o edema di Quincke |
Rara | |
| Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema | Rara | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia | Molto rara | |
|
Ridotta escrezione di acido urico che porta ad attacchi di gotta in pazienti suscettibili |
Molto rara | ||
| Patologie endocrine | Diabete mellito1 | Comune | |
| Disturbi psichiatrici | Depressione | Non nota | |
| Confusione mentale | Rara | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri, cefalea | Comune | Rara |
| Compromissione dell’udito | Rara | ||
|
Neuropatia periferica Disturbi del sonno (insonnia, incubi) |
Non nota | ||
| Polineuropatia, perdita di memoria | Molto rara | ||
| Miastenia gravis | Non nota | ||
| Patologie dell’occhio | Miastenia oculare | Non nota | |
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Tinnito | Rara | |
| Patologie | Dispnea | Non nota |
|
respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse | Non nota | |
| Patologie gastrointestinali | Bruciore di stomaco | Comune | |
| Vomito | Comune | ||
| Dolore addominale | Comune | Comune | |
| Nausea | Comune | Comune | |
|
Perdite ematiche minori nel tratto gastrointestinale (micro- sanguinamento) |
Comune | ||
| Stipsi | Comune | ||
| Pancreatite | Rara | ||
| Diarrea | Non nota | Comune | |
|
Ulcere gastrointestinali, che in casi molto rari può portare a perforazione |
Non comune | ||
|
Sanguinamento gastrointestinale. Deficienza di ferro, anemia dovuta a perdita di sangue occulto dal tratto gastrointestinale può comparire dopo uso a lungo termine di acido salicilico 100 mg |
Non comune | ||
| Infiammazione gastrointestinale | Non comune | ||
| Patologie epatobiliari | Epatite | Molto rara | |
| Ittero | Molto rara | ||
|
Aumento delle transaminasi epatiche |
Rara | ||
|
Valori elevati nel test della funzionalità epatica |
Molto rara | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Reazioni cutanee | Non comune | |
| Rash cutaneo | Non comune | ||
| Prurito | Non comune | ||
| Orticaria | Non comune | ||
| Sindrome di Steven-Johnson | Non nota | ||
| Eritema multiforme essudativo | Molto rara | ||
|
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) |
Non nota | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia | Comune | |
| Miopatia (inclusa miosite) | Rara | ||
|
Rabdomiolisi, sindrome tipo lupus, rottura dei muscoli |
Rara | ||
| Artralgia | Molto rara | ||
| Miopatia necrotizzante immuno- mediata | Non nota | ||
|
Tendinopatia, talvolta complicata da rottura |
Non nota |
| Patologie renali e urinarie | Compromissione della funzionalità renale e insufficienza renale acuta | Molto rara | |
| Ematuria | Molto rara | ||
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Ginecomastia | Molto rara | |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia | Comune | |
| Edema | Non nota |
<.. image removed ..> 1La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) – per la rosuvastatina.
Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Effetti a carico del rene:
in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre è stato riscontrato in meno dell’1% dei pazienti, talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg.
Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing non è stato identificato alcun nesso di causalità tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.
È stata osservata ematuria in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso.
Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi > 20 mg, sono stati segnalati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta.
Un aumento dose-correlato dei livelli di CK è stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xLSN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4).
Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio.
Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi:
disfunzioni sessuali;
casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Rosuvastatina
Ad oggi c’è un’esperienza limitata con il sovradosaggio di rosuvastatina e non è disponibile un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si deve instaurare un trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere accuratamente monitorati. È improbabile che l’emodialisi possa essere di beneficio.
Acido acetilsalicilico
È improbabile che si verifichi sovradosaggio a causa del basso contenuto di ASA in LUGAREXIA.
Tuttavia, si può manifestare intossicazione (sovradosaggio accidentale) nei bambini o sovradosaggio terapeutico negli anziani, con i seguenti sintomi. In caso di intossicazione lieve: capogiri, cefalea, tinnito, confusione e disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e dolore gastrico); in caso di intossicazione acuta si verifica una grave alterazione dell’equilibrio acido-base. L’iperventilazione iniziale provoca alcalosi respiratoria. Successivamente si verifica acidosi respiratoria come risultato di un effetto soppressivo sul sistema respiratorio. A causa della presenza di salicilati insorge anche acidosi metabolica. Considerato che nei bambini, infanti e neonati l’intossicazione viene riscontrata in una fase tardiva, generalmente questi soggetti hanno già raggiunto lo stadio di acidosi.
I seguenti sintomi possono inoltre insorgere: ipertermia e sudorazione, che conduce a disidratazione, agitazione, convulsioni, allucinazioni e ipoglicemia. La depressione del sistema nervoso può provocare coma, collasso cardiovascolare e arresto respiratorio. La dose letale di ASA è 25-30 grammi. Una concentrazione plasmatica di salicilati oltre 300 mg/l (1,67 mmol/l) suggerisce un’intossicazione.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il trattamento con LUGAREXIA deve essere interrotto e deve essere instaurata una terapia sintomatica e di supporto.
Se è stata ingerita una dose tossica, è necessario il ricovero ospedaliero. Nei casi di lieve intossicazione si può tentare di indurre il vomito e in caso di fallimento, è indicata la lavanda gastrica.
Vengono quindi somministrati carbone attivo (assorbente) e solfato di sodio (lassativo).
Il valore di pH delle urine deve essere basico, per aumentare il grado di ionizzazione dell’acido salicilico e, di conseguenza, ridurre il riassorbimento tubulare. È indicata l’alcalinizzazione delle urine (250 mmol NaHCO3 per 3 ore) mentre si monitora il pH. È fortemente raccomandato il controllo dei parametri ematochimici (valore di pH, PCO2, bicarbonato, potassio), della funzionalità epatica e dei livelli di CK.
In caso di intossicazione grave il trattamento preferibile è l’emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, combinazioni, Codice ATC: C10BX05. Rosuvastatina La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.
La rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per le LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumento della captazione e del catabolismo delle LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL e LDL.
Rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, di colesterolo totale e dei trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Inoltre riduce i livelli di ApoB, colesterolo non HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta l’ApoA-I. Rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo non HDL/HDL-C e rapporto ApoB/ApoA-I.
Una risposta terapeutica è ottenuta entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene raggiunto in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta in seguito.
Acido acetilsalicilico
L’acido acetilsalicilico inibisce in maniera irreversibile l’aggregazione piastrinica. Questo effetto sulle piastrine è dovuto all’acetilazione della ciclossigenasi. Ciò inibisce in modo irreversibile la sintesi del trombossano A2 (una prostaglandina che promuove l’aggregazione piastrinica e la vasocostrizione) nelle piastrine. Questo effetto è permanente e di solito dura per tutti gli 8 giorni di vita della piastrina. Paradossalmente, l’acido acetilsalicilico inibisce anche la sintesi della prostaciclina (una prostaglandina che inibisce l’aggregazione piastrinica, ma con effetti vasodilatatori) nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni. Questo effetto è transitorio. Non appena l’acido acetilsalicilico viene eliminato dal sangue, le cellule endoteliali nucleate sintetizzano nuovamente la prostaciclina. Di conseguenza, una singola dose giornaliera bassa di acido acetilsalicilico (<100 mg/die) provoca l’inibizione del trombossano A2 nelle piastrine, senza influire considerevolmente sulla sintesi della prostaciclina.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con LUGAREXIA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento/distribuzione
Rosuvastatina
La massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.
La rosuvastatina è ampiamente estratta dal circolo a livello del fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione dell’LDL-C. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.
Polimorfismi genetici: l’assorbimento degli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) vi è il rischio di un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina.
Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati ad una maggiore esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non viene stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che risultano avere questi tipi di polimorfismi, è raccomandata una dose giornaliera più bassa di rosuvastatina.
Acido acetilsalicilico
Dopo somministrazione orale, ASA è rapidamente assorbito nel tratto prossimale dell’intestino tenue. La massima concentrazione plasmatica è raggiunta dopo 0,5-2 ore. Tuttavia una parte considerevole della dose viene idrolizzata nella parete intestinale durante l’assorbimento.
L’assorbimento dell’acido acetilsalicilico è generalmente rapido e completo dopo la somministrazione orale. Il cibo riduce la velocità ma non l’entità dell’assorbimento di acido acetilsalicilico.
Il volume di distribuzione di ASA è approssimativamente 0,20 l/kg di peso corporeo. Il primo prodotto di conversione formato da ASA, l’acido salicilico, ad effetto antinfiammatorio, si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, fino al 90%.
L’acido salicilico si diffonde lentamente nella sinovia e nel liquido sinoviale, attraversa la placenta e passa nel latte materno.
Biotrasformazione, eliminazione
Rosuvastatina
Rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo (in vitro) su epatociti umani indicano che rosuvastatina non è un buon substrato per il citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è il CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore.
I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N-desmetil è meno attivo di rosuvastatina di circa il 50%, mentre la forma lattonica è considerata clinicamente inattiva. Rosuvastatina è responsabile per più del 90% dell’attività di inibizione dell’HMG-CoA reduttasi circolante.
La rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata nelle feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immodificata. L’emivita plasmatica è di circa 20 ore e non si modifica con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina.
Acido acetilsalicilico
ASA è primariamente convertito in acido salicilico per idrolisi. L’emivita di ASA è breve, circa 15-20 minuti. L’acido salicilico viene poi convertito in coniugati di acido glicinico e glucoronico e tracce di acido gentisico. A dosi terapeutiche più elevate la capacità di conversione dell’acido salicilico è già superata e la farmacocinetica è non-lineare. Questo provoca un prolungamento dell’apparente emivita di eliminazione dell’acido salicilico da poche ore a circa 24 ore. L’eliminazione avviene prevalentemente per via renale. Il riassorbimento tubulare di acido salicilico dipende dal pH. Attraverso l’alcalinizzazione delle urine, la proporzione di acido salicilico immodificato nell’escrezione aumenta da circa 10% a 80%.
Linearità/non-linearità
L’esposizione sistemica di rosuvastatina aumenta in proporzione alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple.
Popolazioni speciali
Età e sesso
Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica di rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sembra essere simile a quella dei soggetti adulti.
Etnia
Studi di farmacocinetica dimostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax di rosuvastatina nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) confrontati con i soggetti caucasici. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nei profili farmacocinetici tra i gruppi caucasici e neri.
Compromissione renale
In uno studio condotto in soggetti con diverso grado di danno renale, la presenza di una patologia renale da lieve a moderata non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N- desmetil. In soggetti affetti da grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e del metabolita N-desmetil di 9 volte rispetto ai volontari sani. In soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di rosuvastatina erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.
Compromissione epatica
In uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh ≤ 7. Tuttavia, in due soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 è stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rosuvastatina di 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child-Pugh > 9.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Rosuvastatina
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti sull’hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani ai dosaggi più alti.
La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo, osservata alle dosi tossiche materne, dove le esposizioni sistemiche sono state decisamente sopra il livello terapeutico di esposizione.
Acido acetilsalicilico
Il profilo pre-clinico di sicurezza dell’acido acetilsalicilico è ben documentato. Negli studi sperimentali eseguiti sull’animale, i salicilati non hanno provocato danni ad organi diversi dai reni. L’acido acetilsalicilico è stato estensivamente esaminato per i possibili effetti mutagenici e carcinogenici; non è stata determinata un’evidenza rilevante di potenziali effetti mutagenici o carcinogenici.
È stato riportato che i salicilati hanno effetti teratogeni in diverse specie di animali (come malformazioni cardiache e scheletriche, gastroschisi). Sono stati descritti alterazioni degli impianti, effetti di tossicità embrio- fetale e alterata capacità di apprendimento nei nati esposti durante la gestazione.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Compressa rivestita con film contenente rosuvastatina
Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Magnesio ossido pesante Crospovidone (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato Film di rivestimento Alcol polivinilico Titanio diossido (E171) Talco
Ossido di ferro giallo (E172) Lecitina di soia
Ossido di ferro rosso (E172) Gomma xantano
Ossido di ferro nero (E172)
Compressa contenente acido acetilsalicilico Cellulosa microcristallina
Amido di mais
Silice colloidale anidra Acido stearico
Capsula di gelatina Gelatina
Titanio diossido (E171) Indigotina (E132)
Ossido di ferro giallo (E172)
Inchiostro nero Gommalacca Glicole propilenico
Soluzione forte di ammoniaca Ossido di ferro nero (E172) Potassio idrossido
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PA/AL/PVC/AL da 28 capsule, in astucci di cartone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Neopharmed Gentili S.p.A.
Via San Giuseppe Cottolengo, 15 20143 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
048226017 – “5 mg/100 mg capsule rigide” 28 capsule in blister PA/AL/PVC/AL 048226029 – “10 mg/100 mg capsule rigide” 28 capsule in blister PA/AL/PVC/AL 048226031 – “20 mg/100 mg capsule rigide” 28 capsule in blister PA/AL/PVC/AL
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
25 Gennaio 2023
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/09/2023