Norvir Capsule Molli
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Norvir Capsule Molli: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Norvir 100 mg Capsule Molli
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula molle contiene 100 mg di ritonavir.
Eccipienti con effetti noti (per la capsula molle): Alcol (12 v/v)
Olio di ricino poliossetilene
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula molle.
La capsula è di colore bianco con impresso in nero il logo “Abbott A” e il codice “DS100” sulla superficie esterna.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ritonavir è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di pazienti affetti da HIV-1 (adulti e bambini di età superiore ai 2 anni).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Ritonavir deve essere prescritto da medici specialisti che hanno maturato una esperienza nel trattamento di infezioni HIV.
Ritonavir capsule molli viene somministrato per via orale e deve essere assunto preferibilmente a stomaco pieno.
Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico
Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per quel particolare inibitore della proteasi.
I seguenti inibitori della proteasi HIV-1 sono stati approvati per essere usati in associazione a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note.
Uso nei pazienti adulti:
Amprenavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno
Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno
Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno
Lopinavir co-formulato con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400mg/100mg o 800mg/200mg Saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). In pazienti ART-naÃve iniziare il trattamento con saquinavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni, quindi saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.
Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno (tipranavir con ritonavir non deve essere usato in pazienti naÃve).
Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno può essere utilizzato in alcuni pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Fare riferimento al RCP di darunavir per ulteriori informazioni sulla posologia "una volta al giorno" in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART).
Darunavir 800mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in pazienti ART-naÃve
Uso Pediatrico: Ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi approvati per la co-somministrazione con ritonavir. Norvir non è raccomandato nei bambini al di sotto dei due anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Insufficienza Renale: Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, potrebbe essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza renale, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti affetti da insufficienza renale non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale. Per informazioni più specifiche sul dosaggio da utilizzare nei pazienti affetti da insufficienza renale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Insufficienza Epatica: Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.3). In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con insufficiena epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare estrema cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, questo perchè si potrebbe verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Le raccommandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza epatica sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. Per questa particolare popolazione di pazienti, per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio, è necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Ritonavir usato come agente antiretrovirale
Adulti: Il dosaggio raccomandato di Norvir capsule molli è di 600 mg (6 capsule) due volte al giorno, per via orale.
Aumentare gradualmente la dose di ritonavir all’inizio della terapia può aiutare a migliorare la tollerabilità. Il trattamento deve essere iniziato con 300 mg (3 capsule) due volte al giorno per un periodo di 3 giorni ed aumentato di 100 mg (1 capsula) due volte al giorno fino a 600 mg due volte al giorno in un periodo di tempo non superiore ai 14 giorni. I pazienti non devono assumere 300 mg due volte al giorno per più di 3 giorni.
Uso pediatrico (2 anni di età o superiore): il dosaggio raccomandato di Norvir nei bambini è di 350 mg/m² per uso orale due volte al giorno e non si devono superare i 600 mg due volte al giorno. La dose iniziale di Norvir è di 250 mg/m², incrementata ad invervalli di 2-3 giorni di 50 mg/m² due volte al giorno (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del Norvir 80 mg/ml soluzione orale).
Per bambini più grandi può essere utile per la terapia di mantenimento sostituire la soluzione orale con le capsule molli.
Schema posologico di conversione da soluzione orale a capsule molli nei bambini
| Dosaggio soluzione orale | Dosaggio capsule |
| 175 mg (2,2 ml) due volte al giorno | 200 mg al mattino e 200 mg la sera |
| 350 mg (4,4 ml) due volte al giorno | 400 mg al mattino e 300 mg la sera |
| 437,5 mg (5,5 ml) due volte al giorno | 500 mg al mattino e 400 mg la sera |
| 525 mg (6,6 ml) due volte al giorno | 500 mg al mattino e 500 mg la sera |
Norvir non è raccomandato nei bambini al di sotto dei due anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Insufficienza renale:Attualmente, non esistono dati specifici per questa tipologia di pazienti e non è quindi possibile raccomandare dosaggi specifici. La clearance renale di ritonavir risulta trascurabile; pertanto, nei pazienti affetti da insufficienza renale, non sono attese diminuzioni della clearance corporea totale. Poichè ritonavir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere eliminato in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale.
Insufficienza epatica: Ritonavir è metabolizzato ed eliminato essenzialmente a livello epatico. Dati farmacocinetici indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti anziani: I dati farmacocinetici indicano che non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2)
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo all’inibitore della proteasi co-somministrato per le informazioni relative alle controindicazioni.
Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale ai pazienti affetti da malattia epatica con scompenso.
Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6. L’impiego dei seguenti medicinali in associazione a ritonavir è controindicato e, se non diversamente specificato, la controindicazione si basa sulla potenziale potenziale inibizione da parte di ritonavir del metabolismo del medicinale co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del medicinale co-somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi.
L’effetto di ritonavir di modulare l’enzima può essere dose-dipendente. Per alcuni prodotti, le controindicazione può essere più forte nei casi in cui ritonavir viene utilizzato come farmaco antiretrovirale piuttosto che come potenziatore farmacocinetico (ad esempio, rifabutin e voriconazole):
| Classe del Medicinale | Medicinali inclusi nella Classe | Razionale |
| Concomitante incremento o diminuzione del Livello del Medicinale | ||
| Antagonista α1-Adrenorecettore | Alfuzosina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina il che può determinare grave ipotensione (vedere paragrafo 4.5). |
| Analgesici | Petidina piroxicam, propoxifene | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di norpetidina, piroxicam e propoxifene. Di conseguenza, aumento del rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali. |
| Antiaritmici | Amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina. Di conseguenza aumento del rischio di aritmie o di altri effetti indesiderati gravi dovuti all’uso di questi medicinali. |
| Antibiotici | Acido Fusidico | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico e ritonavir. |
| Antimicotici | Voriconazolo | L’uso concomitante di ritonavir (400 mg due volte al giorno e più) e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e la possibile perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5) |
| Antistaminici | Astemizolo, terfenadina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali. |
| Antimicobatterici | Rifabutina | È controindicato l’impiego concomitante di ritonavir usato come farmaco antiretrovirale (600 mg due volte al giorno) e rifabutina a causa di un aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina e del rischio di effetti indesiderati tra cui l’uveite (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni sull’impiego di ritonavir come potenziatore farmacocinetico in terapia associata a rifabutina sono riportate nel paragrafo 4.5 |
| Antipsicotici/ Neurolettici | Clozapina, pimozide | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina e pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di serie anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali. |
| Derivati dell’Ergotina | Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergotina che danno luogo a tossicità acuta da ergotina, tra cui vasospasmo ed ischemia. |
| Agenti della motilità gastrointestinale | Cisapride | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali. |
| Inibitore della HMG Co-A-Reduttasi | Lovastatina, simvastatina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguneza, aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5). |
| Inibitori della PDE5 | Sildenafil | Controindicato quando usato solo per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e 4.5 per la co-somministrazione di sildenafil in pazienti con disfunzione erettile. |
| Sedativi/ipnotici | Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria dovute a questi medicinali. (Per le avvertenze su midazolam somministrato per uso parenterale, vedere paragrafo 4.5). |
| Diminuzione dei Livelli di Ritonavir | ||
| Prodotti a base di erbe | Erba di San Giovanni | Prodotti a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). |
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ritonavir non è una cura per l’infezione da HIV-1 o l’AIDS. I pazienti che assumono ritonavir o si sottopongono a qualsiasi altra terapia antiretrovirale potrebbero essere soggetti a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazioni legate all’infezione da HIV-1.
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri inibitori della proteasi, devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni di impiego riguardanti quel particolare inibitore della roteasi, pertanto deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare inibitore della proteasi.
Ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico
Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: quando si manifestano casi di diarrea è consigliato un controllo maggiore. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir puo’ compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (per minore aderenza) del ritonavir o di altri medicinali concomitanti. Vomito profuso persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir potrebbero compromettere la funzione renale. In pazienti con insufficienza renale è consigliato il monitoraggio della funzionalità renale.
Emofilia: sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare fattore VIII supplementare. Inoltre nella metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento degli episodi emorragici.
Diabete mellito ed iperglicemia: Sono stati segnalati casi di comparsa del diabete mellito, di iperglicemia o di esacerbazione del diabete mellito già esistente nei pazienti in terapia con inibitori della proteasi. In alcuni di questi pazienti, l’iperglicemia si è manifestata in forma grave ed in alcuni casi era anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti hanno presentato quadri clinici poco chiari, alcuni dei quali hanno richiesto terapia con agenti associati alla comparsa di diabete mellito o di iperglicemia.
Lipodistrofia: La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo nell’organismo (lipodistrofia) nei pazienti affetti da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono al momento sconosciute. Le conoscenze relative al meccanismo che è alla base di questo fenomeno non sono complete. E’ stata ipotizzata una connessione tra la lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi e tra la lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI). La presenza di un rischio maggiore di lipodistrofia è stata associata a fattori individuali come l’età avanzata e a fattori medicinale-correlati, come la maggiore durata della terapia antiretovirale ed i disturbi metabolici associati. L’esame obiettivo deve comprendere la valutazione di eventuali segni macrosopici di ridistribuzione del tessuto adiposo. Inoltre, si devono eseguire le determinazioni della lipidemia a digiuno e della glicemia. I disturbi lipidici devono essere trattati secondo la normale pratica clinica (vedere paragrafo 4.8).
pancreatite: Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatite nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi nel siero o dell’amilasi) suggestivi di pancreatite. I pazienti che presentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con Norvir sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome da Immunoricostituzione: nei pazienti HIV-positivi che, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), presentano immunodeficienza severa potrebbero verificarsi reazioni infiammatorie da agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare la comparsa di condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate generalmente durante le prime settimane di trattamento o nel corso dei primi mesi di terapia CART. Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo di tipo infiammatorio deve essere attentamente valutato e sottoposto a terapia quando necessario.
Durante la riattivazione immunitaria sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Patologia epatica: Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epatica scompensata. Nel caso di soggetti con insufficienza epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensata, vedere il paragrafo 4.2.
I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale combinata sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenza di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi medicinali.
I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti – quali l’epatite cronica attiva – presentano con maggiore frequenza la comparsa di alterazioni della funzionalità epatica, in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e pertanto devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita. Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia.
Patologie renali: La clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non sono attese riduzioni della clearance corporea totale nei pazienti affetti da insufficienza renale. Per ulteriori informazioni specifiche in merito alla posologia del medicinale nei pazienti affetti da insufficienza renale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Vedere anche il paragrafo 4.2.
Con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
Ritonavir capsule molli contiene olio di ricino poliossile che può causare disturbi gastrici e diarrea.
Osteonecrosi: Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Questo prodotto contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), meno di 100mg per una dose massima di 600mg.
Prolungamento dell’intervallo PR: è stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano medicinali già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir) (vedere paragrafo 5.1).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Uso di Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale
Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 >CYP2D6. La co-somministrazione di Norvir e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro medicinale, con potenziale incremento o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi. Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo. Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore. L’effetto inhibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della P-gp può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata "Effetti di ritonavir sui medicinali non antiretrovirali"). Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e potrebbe determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico.
Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Medicinali che influenzano i livelli di ritonavir
I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di prodotti di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto ad una induzione degli enzimi che metabolizzano il medicinale da parte dell’erba di S. Giovanni. Pertanto preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, deve interrompere l’assunzione e controllare se possibile la carica virale. Interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni (vedere sezione 4.3).
I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati da particolari medicinali co- somministrazione somministrazione concomitante di particolari prodotti medicinali (per esempio delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina). Queste interazioni sono state riportate nelle tabelle sulle interazioni farmacologiche, a seguire.
Medicinali che sono influenzati dall’uso di ritonavir.
L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti
| Interazioni con altri medicinali – Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi | |||||
| Medicinale co-somministrato | Dose di Medicinale co-somministrato (mg) | Dose di NORVIR (mg) | Medicinale valutato | AUC | Cmin |
| Amprenavir | 600 q12h | 100 q12h | Amprenavir² | ↑ 64% | ↑ 5 volte |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di 600 mg di amprenavir due volte al giorno assunto in associazione ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Norvir soluzione orale non deve essere co-somministrato con amprenavir soluzione orale nei bambini, a causa del rischio di tossicità dovuto agli eccipienti presenti nelle due formulazioni. Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase. | |||||
| Atazanavir | 300 q24h | 100 q24h | Atazanavir | ↑ 86% | ↑11 volte |
| Atazanavir¹ | ↑ 2 volte | ↑3-7 volte | |||
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose pari a 300 mg di atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Reyataz. | |||||
| Darunavir | 600, singola | 100 q12h | Darunavir | ↑ 14 volte | |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di darunavir come risultato dell’inibizione del CYP3A. Darunavir deve essere somministrato con ritonavir per assicurare il suo effetto terapeutico. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in associazione a darunavir. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Prezista. | |||||
| Fosamprenavir | 700 q12h | 100 q12h | Amprenavir | ↑2.4 volte | ↑11 volte |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico. I trial clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Non sono state studiate dosi di Ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir. | |||||
| Indinavir | 800 q12h | 100 q12h | Indinavir³ | ↑ 178% | ND |
| Ritonavir | ↑ 72% | ND | |||
| 400 q12h | 400 q12h | Indinavir³ | ↔ | ↑ 4 volte | |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | |||
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa combinazione di medicinali, in relazione a efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo. Nei casi in cui si somministrino in associazione ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre prestare molta cautela poiché il rischio di nefrolitiasi potrebbe aumentare. | |||||
| Nelfinavir | 1250 q12h | 100 q12h | Nelfinavir | ↑20-39% | ND |
| 750, singola | 500 q12h | Nelfinavir | ↑ 152% | ND | |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | |||
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa associazione, con relativamente all’efficacia e alla sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo. | |||||
| Saquinavir | 1000 q12h | 100 q12h | Saquinavir4 | ↑ 15 volte | ↑ 5 volte |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | |||
| 400 q12h | 400 q112h | Saquinavir4 | ↑ 17 volte | ND | |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | |||
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di saquinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Saquinavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir. Una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno assunta insieme a saquinavir 1000 mg due volte al giorno fornisce un’esposizione sistemica a saquinavir per 24 ore simile o superiore alle esposizioni raggiunte somministrando 1200 mg di saquinavir tre volte al giorno senza ritonavir. In uno studio clinico eseguito su volontari sani, effettuato allo scopo di studiare l’interazione della rifampicina 600 mg al giorno e saquinavir 1000 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno, dopo un periodo di 1- 5 giorni di co- somministrazione, è stata osservata tossicità epatocellulare grave, con incremento delle transaminasi fino a 20 volte il limite più elevato di normalità. A causa del rischio di epatossicità, saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Invirase o Fortovase. | |||||
| Tipranavir | 500 q12h | 200 q12h | Tipranavir | ↑11 volte | ↑29 volte |
| Ritonavir | ↓ 40% | ND | |||
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di tipranavir in seguito all’inibizione del CYP3A. Tipranavir deve essere co-somministratocon ritonavir assunto a basso dosaggio al fine di garantirne l’effetto terapeutico. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poiché potrebbero alterare l’efficacia di tale associazione. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus. | |||||
| ND: Non determinato. 1. In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. 2. In base ad un confronto con una dose pari a 1200 mg di amprenavir due volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. 3. In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. 4. In base ad un confronto con una dose pari a 600 mg di saquinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. | |||||
| Interazioni con altri medicinali – Ritonavir associato ad Agenti Antiretrovirali diversi dagli Inibitori della Proteasi | |||||
| Medicinale co-somministrato | Dose di Medicinale co-somministrato (mg) | Dose di NORVIR (mg) | Medicinale Valutato | AUC | Cmin |
| Didanosina | 200 q12h | 600 q12h, 2 ore dopo | Didanosina | ↓13% | ↔ |
| Poiché si raccomanda di assumere ritonavir insieme ai pasti ed, invece, didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, l’assunzione di questi due medicinali deve essere effettuata rispettando un intervallo di 2,5 ore tra una somministrazione e l’altra. Non è necessario modificarne la posologia. | |||||
| Delavirdina | 400 q8h | 600 q12h | Delavirdina¹ | ↔ | ↔ |
| Ritonavir | ↑ 50% | ↑ 75% | |||
| In base al confronto con dati storici, la farmacocinetica di delavirdina non sembra essere influenzata da ritonavir. Nel caso in cui ritonavir venga usato in associazione a delavirdina, si potrebbe prendere in considerazione l’eventualità di una riduzione del dosaggio di ritonavir. | |||||
| Efavirenz | 600 q24h | 500 q12h | Efavirenz | ↑ 21% | |
| Ritonavir | ↑ 17% | ||||
| Nei casi in cui efavirenz viene somministrato in associazione a ritonavir a dosaggio pieno da antiretrovirale, si è osservata una frequenza aumentata di comparsa delle reazioni avverse (quali capogiri, nausea, parestesia) e delle anomalie di laboratorio (incremento degli enzimi epatici). | |||||
| Maraviroc | 100 q12h | 100 q12h | Maraviroc | ↑ 161% | ↑ 28% |
| Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’ inibizione del CYP3A. Maraviroc potrebbe essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni, fare a riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Celsentri. | |||||
| Nevirapina | 200 q12h | 600 q12h | Nevirapina | ↔ | ↔ |
| Ritonavir | ↔ | ↔ | |||
| La somministrazione combinata di ritonavir e nevirapina non determina alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di nevirapina nè di ritonavir. | |||||
| Raltegravir | 400 singola | 100 q12h | Raltegravir | ↓ 16% | ↓ 1% |
| La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir porta ad una minore riduzione dei livelli di raltegravir | |||||
| Zidovudina | 200 q8h | 300 q6h | Zidovudina | ↓ 25% | ND |
| Ritonavir può indurre la glicuronidazione di zidovudina, il che determina una lieve diminuzione dei livelli di zidovudina. Non sembrano necessari aggiustamenti della dose. | |||||
| ND: Non determinato In base al confronto con un gruppo parallelo. | |||||
| Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-Somministrati | |||||
| Medicinale co-somministrato | Dose di Medicinale co-somministrato (mg) | Dose di NORVIR (mg) | Effetto sull’ AUC del Medicinale co-somministrato | Effetto sulla C max del Medicinale co-somministrato | |
| Antagonisti alfa1-Adrenorecettori | |||||
| Alfuzosina | È’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Derivati dell’Amfetamina | |||||
| Amfetamina | È probabile che ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6; come conseguenza, è atteso un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato comeantiretrovirale (vedere il paragrafo 4.4). | ||||
| Analgesici | |||||
| Buprenorfina | 16q24h | 100 q12h | ↑ 57% | ↑ 77% | |
| Norbuprenorfina | ↑ 33% | ↑ 108% | |||
| Metaboliti glucuronidi | ↔ | ↔ | |||
| L’incremento nei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non hanno indotto modifiche farmacodinamiche clinicamente significative in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppiacei. L’aggiustamento della dose di buprenorfina o di ritonavir può pertanto non essere necessario quando i due sono somministrati insieme. Quando ritonavir viene utilizzato in combinazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto Caratteristiche Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio. | |||||
| Petidina, piroxicam, propoxifene | È probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di petidina, piroxicam, e propoxifene ed è pertanto controindicata (vedere il paragrafo 4.3). | ||||
| Fentanil | Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come conseguenza di tale interazione ci si attendono incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse (inclusa la depressione respiratoria) qualora fentanil venga co-somministrato con ritonavir. | ||||
| Metadone¹ | 5, dose singola | 500 q12h, | ↓ 36% | ↓ 38% | |
| Potrebbe essere necessario somministrare dosi maggiori di metadone se assunto in concomitanza con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale a causa dell’induzione della glicuronidazione. Deve essere considerato un eventuale aggiustamento della dose in funzione della risposta clinica del paziente alla terapia con metadone. | |||||
| Morfina | I livelli di morfina – se co-somministrata con ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale – potrebbero ridursi come risultato dell’induzione della glicuronidazione. | ||||
| Antiaritmici | |||||
| Amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina | È’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Digossina | 0,5 dose singola somministrata per endovena | 300 ql12h, 3giorni | ↑ 86% | ND | |
| 0,4 dose orale singola | 200 q12h, 13 giorni | ↑ 22% | ↔ | ||
| Tale interazione potrebbe essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavirusato come potenziatore farmacocinetico o come antiretrovirale. I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4). | |||||
| Antiasmatico | |||||
| Teofillina¹ | 3 mg/kg q8h | 500 q12h | ↓ 43% | ↓ 32% | |
| Potrebbe essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2. | |||||
| Agenti Antitumorali | |||||
| Dasatinib, nilotinib, vincristina, vimblastina | Quando co-somministrati con ritonavir le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare, determinando un potenziale incremento dell’incidenza delle reazioni avverse. | ||||
| Anticoagulanti | |||||
| Rivaroxaban | 10, dose singlola | 600 q12h | ↑ 153% | ↑ 55% | |
| L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta all’aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici del rivaroxaban che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Di conseguenza, l’utilizzo di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban. | |||||
| Warfarin S-Warfarin R-Warfarin | 5, dose singola | 400 q12h | ↑ 9% ↓ 33% | ↓ 9% ↔ | |
| L’induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 determina una diminuzione dei livelli di R-warfarin mentre l’effetto farmacocinetico osservato sull’S-warfarin risulta meno marcato quando somministrato in concomitanza al ritonavir. La diminuzione dei livelli dell’R-warfarin potrebbe determinare una riduzione degli effetti anticoagulati. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione di warfarin e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, si raccomanda di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione. | |||||
| Anticonvulsivanti | |||||
| Carbamazepina | Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4, come risultato di questa inibizione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui la carbamazepina venga co-somministrata con ritonavir. | ||||
| Divalproex, lamotrigine, fenitoina | Ritonavir,usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazioneè attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio attento dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di questi medicinali qualora siano co-somministrati con ritonavir. Fenoitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir. | ||||
| Antidepressivi | |||||
| Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina | Ritonavir usato come agente antiretrovirale probabilmente inibisce il CYP2D6; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche della desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi di questi medicinali qualora vengano co-somministrati con ritonavir usatocome agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4). | ||||
| Desipramina | 100 dose orale singola | 500 q12h | ↑ 145% | ↑ 22% | |
| L’AUC e la Cmax del 2-idrossimetabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, rispettivamente. Si raccomanda di effettuare una riduzione del dosaggio di desipramina qualora venga somministrata in associazione a ritonavirusato come antiretrovirale. | |||||
| Trazodone | 50, dose singola | 200 q12h | ↑ 2.4-volte | ↑ 34% | |
| Quando trazodone è stato somministrato insieme a ritonavirusato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, è stato osservato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate a trazodone. Qualora trazodone venga somministrato in concomitanza con ritonavir, l’associazione di questi due medicinali deve essere utilizzata con cautela, iniziando a somministrare trazodone al dosaggio più basso, monitorandone la risposta clinica e la tollerabilità. | |||||
| Trattamenti anti-gotta | |||||
| Colchicina | Si prevede un aumento delle concentrazioni di colchicina quando co-somministrata con ritonavir | ||||
| Antistaminici | |||||
| Astemizolo, terfenadina | Ã� probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Fexofenadina | Ritonavir – usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. L’incremento dei livelli di fexofenadina si può attenuare nel tempo grazie al fenomeno dell’induzione. | ||||
| Loratadina | Ritonavir, usato come agente potenziatore farmacocinetico o come agente antriretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora loratadina venga co-somministrata con ritonavir. | ||||
| Antinfettivi | |||||
| Acido fusidico | Ã� probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Rifabutina¹ Metabolita attivo 25-O-desacetil rifabutina | 150 al giorno | 500 q12h, | ↑ 4 volte ↑ 38 volte | ↑ 2,5 volte ↑ 16 volte | |
| A causa del marcato aumento dell’AUC della rifabutina, l’uso concomitante di rifabutina e ritonavir utilizzato come agente antiretrovirale è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Nel caso di co-somministrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana. È necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per poter disporre di dati più precisi sulle raccomandazioni specifiche da seguire. Si devono inoltre tenere in considerazione le indicazioni ufficiali per il trattameno della tubercolosi nei pazienti HIV-positivi. | |||||
| Rifampicina | Sebbene la rifampicina può indurre il metabolismo di ritonavir, dati limitati indicano che quando alte dosi di ritonavir (600 mg due volte al giorno) sono co-somministrate con rifampicina, l’effetto induttore addizionale della rifampicina (prossimo a quello dello stesso ritonavir) è piccolo e può non avere un effetto clinico rilevante sui livelli di ritonavir in monoterapia ad alto dosaggio. L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto | ||||
| Voriconazolo | 200 q12h | 400 q12h | ↓ 82% | ↓ 66% | |
| 200 q12h | 100 q12h | ↓ 39% | ↓ 24% | ||
| L’uso concomitante di ritonavir, come agente antiretrovirale, e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni di voriconazolo (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico, deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo. | |||||
| Atovaquone | Ritonavir, usato come antiretrovirale ocome potenziatore farmacocinetico, induce la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di atovaquone nel caso in cui venga co-somministratocon ritonavir. | ||||
| Claritromicina Metabolita attivo 14-OH claritromicina | 500 q12h, | 200 q8h | ↑ 77% ↓ 100% | ↑ 31% ↓ 99% | |
| Vista l’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni della dose di questo medicinale nei pazienti con funzionalità renale normale. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad 1 g al giorno in concomitanza a ritonavir, come agente antiretrovirale che come potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti affetti da insufficienza renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: nei pazienti che presentano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min, la dose deve essere ridotta del 50%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, la dose deve essere ridotta del 75%. | |||||
| Eritromicina, itraconazolo | Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 come conseguenza di questa interazioneè atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora l’eritromicina o l’itroconazolo vengano co-somministrati con ritonavir. | ||||
| Chetoconazolo | 200 al giorno | 500 q12h | ↑ 3.4 volte | ↑ 55% | |
| Ritonavir inibisce il metabolismo di chetoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza delle reazioni avverse a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre il dosaggio di chetoconazolo quando questo medicinale è co-somministrato con ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico. | |||||
| Sulfametoxazolo/Trimetoprim² | 800/160, dose singola | 500 q12h | ↓ 20% / ↑ 20% | ↔ | |
| Non è necessario un aggiustamento della dose di sufametoxazolo/trimetoprim in corso di concomitante terapia con ritonavir. | |||||
| Antipsicotici/Neurolettici | |||||
| Clozapina, pimozide | Ã� probabile che la co-somministrazionecon ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Aloperidolo, risperidone, tioridazina | Ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisce probabilmente il CYP2D6; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministraticon ritonavir usato come agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Agonisti-β2 (lunga durata d’azione) | |||||
| Salmeterolo | Ritonavir inibisce CYP3A4 e come risultato è previsto un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. Pertanto non ne è raccomandato un uso concomitante. | ||||
| Calcio-antagonisti | |||||
| Amlodipina, diltiazem, nifedipina | Ritonavir,come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei calcio antagonisti. Si raccomanda pertanto un attento controllo degli effetti terapeautici ed avversi in caso di co-somministrazione di questi medicinali e ritonavir. | ||||
| Antagonisti dell’endotelina | |||||
| Bosentan | La co-somministrazione di bosentan e ritonavir può aumentare la concentrazione massima (Cmax) del bosentan allo steady state e l’area sotto la curva (AUC) | ||||
| Derivati della Segale Cornuta o Ergotina | |||||
| Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina | La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati della segale cornuta. È pertanto contraindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Agenti della motilità gastrointestinale | |||||
| Cisapride | La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. È pertanto contraindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||||
| Inibitori della HMG Co-A – Reduttasi | |||||
| Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravstatina, Rosuvastatina, Simvastatina | È atteso un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA- reduttasi che hanno un metabolismo dipendente in larga misura dal CYP3A, quali la lovastatina e la simvastatina, quando co-somministraticon ritonavir, sia usato come agente antiretrovirale sia come potenziatore farmacocinetico. Poiché gli aumenti delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina possono esporre i pazienti ad un rischio maggiore di insorgenza di miopatie, compresa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali e ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Il metabolismo dell’atorvastatina dipende in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir è stato osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Qualora l’atorvastatina o rosuvastatina vengano utilizzati insieme a ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosovustatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi medicinali e ritonavir. Nei casi in cui sia necessario effettuare una terapia con un inibitore della HMG-CoA- reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina. | ||||
| Contraccettivi ormonali | |||||
| Etinil-estradiolo | 50 mcg dose singola | 500 q12h | ↓ 40% | ↓ 32% | |
| Poichè ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinil-estradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali. È probabile che ritonavir alteri il profilo emorraggico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4). | |||||
| Immunosoppressori | |||||
| Ciclosporina, tacrolimus, everolimus | Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina, tacrolimus o di everolimus. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir. | ||||
| Inibitori della Fosfodiesterasi | |||||
| Sildenafil | 100, dose singola | 500 q12h | ↑ 11 volte | ↑ 4 volte | |
| La co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir -come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – richiede cautela e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4). La co-somministrazione di sildenafil e ritonavir è controindicata nei pazienti che presentano ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3). | |||||
| Tadalafil | 20, dose singola | 200 q12h | ↑ 124% | ↔ | |
| La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir -come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Quando tadalafil è co-somministrato con ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, fare risferimento al RCP o al foglio illustrativo di tadalafil | |||||
| Vardenafil | 5, dose singola | 600 q12h | ↑ 49 volte | ↑ 13 volte | |
| La co-somministrazione di vardenafil e ritonavir -come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte di vardenafil non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con un monitoraggio più attento delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). | |||||
| Sedativi/ipnotici | |||||
| Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam somministrato per via orale e parenterale e triazolam | Ã�’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione di midazolam e Norvir potrebbe causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla co-somministrazione di Norvir e benzodiazepine. In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Di conseguenza, Norvir non deve essere co-somministrato con midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si deve usare la massima cautela in caso di co-somministrazione di Norvir e midazolam qualora quest’ultimo venga assunto per via parenterale. I dati derivanti dalla co-somministrazione con midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3 – 4 volte. Nel caso in cui Norvir venga co-somministrato con midazolam per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata gestione clinica in caso di depressione dell’attività respiratoria e/o di sedazione prolungata. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam, soprattuto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam. | ||||
| Triazolam | 0,125 dose singola | 200, 4 dosi | ↑ >20 volte | ↑ 87% | |
| Ã� probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |||||
| Petidina metabolita Norpetidina | 50 dose orale singola | 500 q12h | ↓ 62% ↑ 47% | ↓ 59% ↑ 87% | |
| L’uso di petidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita, lanorpetidina, che esplica sia un’azione analgesica sia una funzione stimolante del SNC. Concentrazioni elevate di norpetidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti avversi a carico del SNC (ad esempio, crisi convulsive), vedere il paragrafo 4.3. | |||||
| Alprazolam | 1, dose singola | 200 q12h, 2 giorni | ↑2,5 volte | ↔ | |
| 500 q12h, 10 giorni | ↓ 12% | ↓ 16% | |||
| Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo l’introduzione di ritonavir. Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir. Pertano è necessaria particolare cautela durante i primi giorni dico-somministrazione di alprazolam e ritonavir -come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam. | |||||
| Buspirone | Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione, è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui buspirone venga co-somministrato con ritonavir. | ||||
| Farmaci ipnoinduttori | |||||
| Zolpidem | 5 | 200, 4 dosi | ↑ 28% | ↑ 22% | |
| Zolpidem e ritonavir possono essere co-somministrati monitorandone attentamente gli eccessivi effetti sedativi. | |||||
| Prodotti per smettere di fumare | |||||
| Bupropione | 150 150 | 100 q12h 600 q12h | ↓22% ↓66% | ↓21% ↓62% | |
| Il Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. È attesa una diminuzione delle concentrazioni di bupropione quando co-somministrato con dosi ripetute di ritonavir. Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione. Comunque, poichè ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. Diversamente da quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il bupropione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir. | |||||
| Steroidi | |||||
| Fluticasone propionato spray nasale | 200 mcg quattro volte al giorno | 100 q12h | ↑ ~350 volte | ↑ ~ 25 volte | |
| Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir co-somministrato con fluticasone proprionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione dell’ 86%); potrebbero verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come, ad esempio, budesonide. Di conseguenza, non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir, usato come agente antiretrovirale ocome potenziatore farmacocinetico, e di questi glicocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia combinata non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare la possibilità di una riduzione della dose del glicocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici. In alternativa, si potrebbe passare all’uso di un altro glicocorticoide che non sia substrato per il CYP3A4 (come, ad esempio, il beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glicocorticoidi, potrebbe essere necessario effettuare la progressiva riduzione di dosaggio per un periodo più prolungato. | |||||
| Desametasone | Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche del dexametasone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora tale medicinale venga co-somministrato con ritonavir. | ||||
| Prednisolone | 20 | 200 q12h | ↑ 28% | ↑ 9% | |
| Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse in caso di co-somministrazione di prednisolone e ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone aumenta da 37 e 28% dopo 4 e 14 giorni con ritonavir, rispettivamente. | |||||
| ND: Non determinato 1. In base ad un confronto con un gruppo parallelo 2. Sulfametoxazolo è stato somministrato contemporaneamente a trimetoprim. | |||||
Sono stati segnalati eventi cardiaci e neurologici in caso di co-somministrazione di ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazadone. Non si può escludere la possibilità che si tratti di interazioni farmacologiche.
Oltre alle interazioni elencate qui sopra, poichè ritonavir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, deve essere considerata la possibilità di un aumento degli effetti terapeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico di altri medicinali assunti in concomitanza a ritonavir
Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico
Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che si possono verificare con ritonavir impiegato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Inibitori di pompa protonica ed antagonisti del recettore-H2 :Gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore-H2 (ad es. omeprazolo o ranitidina) potrebbero diminuire le concentrazioni di inibitori della proteasi co-somministati. Per le specifiche informazioni riguardanti l’impatto degli anti-acidi co-somministrati, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato. Sulla base dei risultati di interazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), è emerso che la co-somministrazione di omeprazolo o ranitidina non modifica in maniera significativa l’efficacia di ritonavir in quanto potenziatore farmacocinetico, nonostante una lieve modifica della sua esposizione (circa 6-18%)
04.6 Gravidanza e allattamento
Un numero limitato (> 800) di donne in gravidanza è stato esposto a ritonavir nel corso della gravidanza; un numero molto limitato (< 300) di donne in gravidanza è stato esposto a ritonavir nel corso del primo trimestre. Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia combinata e non a dosi terapeutiche ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi. Questi dati limitati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi osservati nei sistemi di controllo di popolazione dei difetti alla nascita. I dati sugli animali hanno dimostrato la presenza di tossicità a carico della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). L’uso di Norvir può essere preso in considerazione in gravidanza solo quando i benefici superano il rischio a carico del feto.
Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Di conseguenza, nel corso del trattamento, si deve ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.
Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Negli studi sugli animali non e’ stata valutata l’escrezione nel latte; tuttavia uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti sullo sviluppo della prole, durante l’allattamento, compatibili con l’escrezione del ritonavir nel latte. Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione dell’ HIV.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari. Poiche’ sonnolenza e vertigine sono noti effetti indesiderati di questo medicinale, questo deve essere tenuto in considerazione durante la guida di un’auto o l’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico
Le reazioni avverse associate all’impiego di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato. Per informazioni sulle reazioni avverse fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato.
Ritonavir usato come agente antiretrovirale
Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing nei pazienti adulti Le reazioni avverse più frequentemente riportate tra i pazienti trattati con ritonavir da solo o in combinazione con altri farmaci antiretrovirali sono state quelle gastrointestinali (tra cui diarrea, nausea, vomito, dolore addominale (superiore e inferiore)), disturbi neurologici (compresa parestesia e parestesia orale) ed affaticamento/astenia.
Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse di intensità variabile da moderata a grave, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); non nota (non deducibile dai dati disponibili).
Gli effetti riportati come aventi frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza post-marketing.
| Reazioni avverse osservate nel corso di studi clinici e post- marketing in pazienti adulti | ||
| Classificazioni per sistemi ed organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione dell’ emoglobina, riduzione dei neutrofili, incremento degli eosinofili, trombocitopenia |
| Non comune | Incremento dei neutrofili | |
| Disturbi del sistema immunitario | Comune | Ipersensibilità, inclusa orticaria ed edema del volto |
| Raro | Anafilassi | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, gotta, lipodistrofia acquisita, edema ed edema periferico, disidratazione (solitamente associata a sintomi gastrointestinali) |
| Non comune | Diabete mellito | |
| Raro | Iperglicemia | |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Disgeusia, parestesia orale e periferica, cefalea, vertigini, neuropatia periferica |
| Comune | Insonnia, ansia, confusione, disturbo dell’attenzione, sincope, crisi convulsive | |
| Patologie dell’occhio | Comune | Visione offuscata |
| Patologie cardiache | Non comune | Infarto del miocardio |
| Patologie vascolari | Comune | Ipertensione, ipotensione inclusa ipotensione ortostatica, sensazione di freddo alle estremità. |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Faringite, dolore orofaringeo, tosse |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Dolore addominale (superiore ed inferiore), nausea, diarrea (anche grave con squilibrio elettrolitico), vomito, dispepsia |
| Comune | Anoressia, flatulenza, ulcere orali, emorragia gastrointestinale, malattia da reflusso gastroesofageo, pancreatite | |
| Patologie epatobiliari | Comune | Epatite (incluso aumento delle AST, ALT, GGT), aumento della bilirubinemia (incluso ittero) |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Prurito, rash (incluso eritematoso e maculopapulare) |
| Comune | Acne | |
| Raro | Sindrome di Stevens Johnson, Necrolisi tossica epidermica (TEN) | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Artralgia e dolore dorsale |
| Comune | Miosite, rabdomiolisi, mialgia, miopatia/aumento della Creatin Fosfochinasi | |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Aumento della minzione, danno renale (ad es. oliguria, creatinina elevata) |
| Non comune | Insufficienza renale acuta | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Comune | Menorragia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Affaticamento inclusa astenia, rossore, sensazione di calore |
| Comune | Febbre, calo ponderale | |
| Esami diagnostici | Comune | Incremento delle amilasi, riduzione della tiroxina libera e totale |
| Non comune | Iperglicemia, ipermagnesemia, incremento della fosfatasi alcalina | |
Pazienti in trattamento con ritonavir da solo o associato ad altri antiretrovirali hanno mostrato transaminasi fino a 5 volte il valore normale, epatiti clinicamente manifeste e ittero.
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) incluso il calo del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia nascente ed accumulo del grasso nella zona dorsocervicale (gibbo).
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata con anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattosemia (vedere paragrafo 4.4).
All’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti in terapia con ritonavir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale. Pazienti con conclamata infezione HIV possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
04.9 Sovradosaggio
L’esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, risolta dopo la diminuzione della dose. È stato segnalato un caso di insufficienza renale con eosinofilia.
I segni di tossicita’ osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attivita’, atassia, dispnea e tremori.
Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il trattamento deve consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l’intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, e’ improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmaco-terapeutico: antivirale per uso sistemico, inibitori della proteasi. Codice ATC: J05AE03
Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico
Il potenziamento farmacocinetico realizzato da ritonavir si basa sull’attività esercitata da questo medicinale quale potente inibitore del metabolismo mediato dal CYP3A. L’entità del potenziamento è correlata al ciclo metabolico dell’inibitore della proteasi co-somministrato e all’impatto che l’inibitore della proteasi co-somministrato ha sul metabolismo di ritonavir. L’inibizione massima del metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato viene generalmente raggiunta somministrando ritonavir a dosi pari a 100 mg al giorno o pari a 200 mg due volte al giorno e dipende dall’inibitore della proteasi co-somministrato. Per ulteriori informazioni sull’effetto di ritonavir sul metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato, vedere il paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato.
Ritonavir usato come agente antiretrovirale
Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi dell’HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L’inibizione della proteasi dell’HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione. Ritonavir ha un’affinità selettiva per la proteasi dell’HIV ed ha una bassa attività inibente nei confronti delle aspartil proteasi dell’uomo.
Ritonavir è stato il primo inibitore della proteasi (approvato nel 1996) per il quale è stata provata l’efficacia in uno studio con endpoint clinici. Tuttavia, grazie alle sue caratteristiche proprietà di inibizione metabolica, l’impiego prevalente di ritonavir nella pratica clinica è quello di potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi (vedere paragrafo 4.2).
Effetti sull’Elettrocardiogramma
L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) e crossover, condotto su 45 soggetti sani adulti, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco delle 12 ore nel Giorno 3. La differenza media massima (margine superiore di confidenza al 95%) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo per il ritonavir 400 mg due volte al giorno è risultata pari a 5,5 (7,6). Nel Giorno 3 l’esposizione di ritonavir è risultata approssimativamente 1,5 volte più elevata di quella osservata allo steady state con 600 mg due volte al di. Nessun soggetto ha presentato un aumento del QTcF > 60 msec rispetto al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia, potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico, di 500 msec.
Nel Giorno 3 dello stesso studio è stata osservato un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano ritonavir. Le variazioni medie rispetto al basale nell’intervallo PR sono state comprese tra 11,0 e 24,0 msec nell’intervallo di 12 h post-dose. La misurazione massima dell’intervallo PR è stata di 252 msec e non sono stati osservati blocchi cardiaci di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).
Resistenza
Sono stati selezionati ceppi dell’HIV-1 resistenti al ritonavir in vitro e sono stati isolati a partire dai pazienti trattati con dosi terapeutiche di ritonavir
La riduzione dell’attività antiretrovirale di ritonavir è principalmente associata alle mutazioni della proteasi V82A/F/T/S e I84V. Anche l’accumulo di altre mutazioni nel gene della proteasi (comprese quelle in posizione 20, 33, 36, 46, 54, 71, e 90) può contribuire alla resistenza a ritonavir. In genere, con l’accumularsi delle mutazioni associate a resistenza al ritonavir, si può verificare una riduzione della sensibilità agli altri inibitori della proteasi per il fenomeno della resistensa crociata. Per avere informazioni specifiche sulle mutazioni del gene della proteasi associate a ridotta risposta a questi medicinali si consultino il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi e gli aggiornamenti continui della letterarura sull’argomento.
Dati clinici farmacodinamici
Gli effetti del ritonavir (somministrato in monoterapia o in associazione con altri medicinali antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei CD4 e la carica virale, sono stati valutati in vari studi condotti su pazienti con infezione da HIV-1. Gli studi piu’ importanti sono elencati di seguito.
Uso in Adulti:
In uno studio clinico controllato, concluso nel 1996, ove la terapia con ritonavir e’ stata aggiunta alla terapia antiretrovirale di base in pazienti con infezione da HIV-1, ampiamente trattati in precedenza con analoghi nucleosidici e con conta di CD4 basale < 100 cellule/µl, e’ stata dimostrata una riduzione della mortalita’ e della incidenza di eventi clinici che determinano l’AIDS. Dopo 16 settimane di terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base e’ stata di -0.79 log10 (diminuzione media massima: 1.29 log10) nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.01 log10 nel gruppo di controllo. Gli analoghi nucleosidici piu’ frequentemente utilizzati in questo studio sono stati zidovudina, stavudina, didanosina e zalcitabina.
In uno studio clinico concluso nel 1996, che ha reclutato pazienti con infezione da HIV-1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500 cellule/µl), e che non avevano ricevuto precedente terapia antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed ha determinato un aumento della conta dei CD4. La variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in 48 settimane di trattamento, e’ stata di -0.88 log10 nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.66 log10 nel gruppo trattato con ritonavir+zidovudina e -0.42 log10 nel gruppo trattato con sola zidovudina.
Il prosieguo della terapia con ritonavir deve essere valutato sulla base della carica virale a causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale, come descritto al paragrafo 4.1 Indicazioni terapeutiche.
Uso pediatrico:
In uno studio clinico concluso nel 1998, aperto su bambini HIV-infetti, in condizioni cliniche stabili, dopo 48 settimane di trattamento, c’è stata una differenza significativa (p = 0,03) nei livelli di RNA rilevabili a favore di un triplo regime (ritonavir, zidovudina e lamivudina) .
In uno studio completato nel 2003, 50 bambini HIV-1 positivi, di età compresa tra le 4 settimane e i 2 anni, che non erano mai stati precedentemente trattati con inibitori della proteasi e con lamivudina, hanno assunto ritonavir a dosaggio pari a 350 o a 450 mg/m2 ogni 12 ore, somministrato in associazione a 160 mg/m2 di zidovudina ogni 8 ore ed a 4 mg/kg di lamivudina ogni 12 ore.
All’analisi intent-to-treat, il 72% e 36% dei soggetti hanno raggiunto valori di RNA HIV-1 400 copie/ml alla 16a settimana ed alla 104a settimana, rispettivamente. La risposta è risultata simile per entrambi i regimi di dosaggio e per le diverse classi di età.
In uno studio completato nel 2000, 76 bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 12 anni, affetti da HIV- 1 che non erano stati precedentemente trattati con inibitore della proteasi nè con lamivudina e/o stavudina hanno assunto ritonavir a dosaggio pari a 350 o 450 mg/m2 ogni 12 ore somministrato in associazione a lamivudina e stavudina. All’analisi intent-to-treat il 50% e il 57% dei soggetti nei gruppi di dosaggio di 350 e 450 mg/m2 rispettivamente, ha raggiunto valori di RNA HIV-1 400 copie/ml alla 48a settimana.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento:
Poichè non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non sono state determinate l’entità di assorbimento e la biodisponibilità del farmaco. La farmacocinetica di ritonavir somministrato adottando regimi a dosi multiple è stata studiata in volontari adulti HIV-positivi non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple, l’accumulo di ritonavir è risultato lievemente inferiore rispetto ai valori previsti dagli studi con dosi singole, a causa di un aumento dose-dipendente e correlato al tempo della clearance apparente (Cl/F).
Le concentrazioni di valle di ritonavir diminuiscono nel tempo, probabilmente a causa dell’induzione enzimatica, ma si è osservata una stabilizzazione entro la fine della seconda settimana. Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione di picco (Tmax) è rimasto costante, con valori di circa 4 ore con incremento della dose. La clearance renale è risultata in media inferiore a 0,1 l/ora e si è dimostrata relativamente costante con tutto il range di dosaggi studiati.
La seguente tabella riporta i parametri farmacocinetici osservati nel corso dei vari regimi posologici studiati somministrando ritonavir da solo.
| Regime Posologico di Ritonavir | |||||
| 100 mg una volta al giorno | 100 mg due volte al giorno¹ | 200 mg una volta al giorno | 200 mg due volte al giorno | 600 mg due volte al giorno | |
| Cmax (mcg/ml) | 0,84 ± 0,39 | 0,89 | 3,4 ± 1,3 | 4,5 ± 1,3 | 11,2 ± 3,6 |
| Cminima (mcg/ml) | 0,8 ± 0,04 | 0,22 | 0,16 ± 0,10 | 0,6 ± 0,2 | 3,7 ± 2,6 |
| AUC12 o 24 (mcg•h/ml) | 6,6 ± 2,4 | 6,2 | 20,0 ± 5,6 | 21,92 ± 6,48 | 77,5 ± 31,5 |
| t½ (h) | ~5 | ~5 | ~4 | ~8 | ~3 to 5 |
| Cl/F (L/h) | 17,2 ± 6.6 | 16,1 | 10,8 ± 3,1 | 10,0 ± 3,2 | 8,8 ± 3,2 |
¹ I valori sono espressi sotto forma di medie geometriche. Nota Bene: ritonavir è stato somministrato dopo i pasti in tutti casi sopraelencati.
Effetti del cibo sull’assorbimento orale:
L’assunzione di ritonavir insieme ai pasti determina un’esposizione maggiore al ritonavir rispetto all’assunzione del medicinale a digiuno.
Distribuzione:
Il volume di distribuzione apparente (VB/F) di ritonavir è pari a circa 20 – 40 l dopo una dose singola di 600 mg. Il legame proteico del ritonavir nel plasma umano è pari a circa 98 Â- 99% ed è per tutto l’intervallo di concentrazione compreso tra 1,0 e 100 mg /ml. Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa 1-umana (AAG) che all’albumina sierica umana (HSA) con affinità sovrapponibile.
Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir-C14 marcato nei ratti hanno dimostrato che ritonavir si concentra con valori massimi in fegato, ghiandole surrenali, pancreas, reni e tiroide. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantità minima.
Metabolismo:
È stato osservato che il ritonavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, soprattutto dall’isoenzima CYP3A4 e in misura minore dall’isoenzima CYP2D6. Gli studi eseguiti sugli animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il ritonavir subisce soprattutto un metabolismo di tipo ossidativo. Nell’uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti del ritonavir. Il metabolita dell’ossidazione, l’isopropiltiazolo (M-2) è il principale, ed esplica un’attività antivirale simile a quella del medicinale originario. Tuttavia, l’AUC del metabolita M-2 è risultata pari a circa il 3% dell’AUC del medicinale originario.
È stato dimostrato che ritonavir a basse dosi esercita effetti marcati sulla farmacocinetica degli altri inibitori della proteasi (e degli altri prodotti metabolizzati dal CYP3A4) e che gli altri inibitori della proteasi possono influenzare la farmacocinetica di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione:
Gli studi condotti sull’uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che l’eliminazione di ritonavir avviene principalmente mediante il sistema epatobiliare; circa l’86% del ritonavir radiomarcato è stato rinvenuto nelle feci, e si presume che parte di questo prodotto recuperato sia probabilmente ritonavir non assorbito. In questi studi, l’eliminazione per via renale non è risultata la via di eliminazione principale di ritonavir. Tali osservazioni sono risultate conformi a quelle effettuate negli studi sugli animali.
Popolazioni speciali: Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative di AUC o Cmax tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra. Le esposizioni plasmatiche di Ritonavir in pazienti di età compresa tra i 50 ed i 70 anni quando è stato dosato a 100 mg in associazione a lopinavir o a dosi più elevate, senza la somministrazione concomitante di altri inibitori della proteasi, sono simili a quelle osservate nei giovani adulti.
Pazienti con insufficienza epatica: dopo dosaggio multiplo di ritonavir in volontari sani (500 mg due volte al giorno) ed in soggetti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Classe A e B di Child Pugh, 400 mg due volte al giorno) l’esposizione a ritonavir dopo normalizzazione della dose non era significativamente differente nei due gruppi.
Pazienti affetti da insufficienza renale: I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono stati studiati nei pazienti affetti da insufficienza renale. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, si presume che nei pazienti affetti da insufficienza renale, non si debbano verificare variazioni della clearance corporea totale.
Pazienti in età pediatrica: Sono stati valutati i parametri farmacocinetici allo steady state in bambini HIV infetti di età superiore ai 2 anni, che hanno assunto dosi comprese tra 250 mg/m² due volte al giorno a 400 mg/m² due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute dopo assunzione di ritonavir 350-400 mg/m² due volte al giorno nei pazienti pediatrici sono risultate paragonabili a quelle ottenute in soggetti adulti che hanno assunto ritonavir 600 mg (approssimativamente 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è risultata essere 1,5 – 1,7 volte più rapida nei pazienti pediatrici di età superiore ai 2 anni rispetto ai soggetti adulti.
I parametri farmacocinetici di ritonavir sono stati valutati allo steady state nei bambini HIV positivi di età inferiore ai 2 anni che hanno assunto dosi comprese tra 350 mg/m² due volte al giorno e 450 mg/m² due volte al giorno. In questo studio, le concentrazioni di ritonavir sono risultate estremamente variabili ed alquanto più basse di quelle ottenute negli adulti che hanno assunto dosaggi di 600 mg (circa 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è diminuita con l’età con valori medi pari a 9,0 L/ora/ m² nei bambini di età inferiore ai 3 mesi, a 7,8 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra i 3 mesi e i 6 mesi ed a 4,4 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra i 6 ed i 24 mesi di età.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Gli studi di tossicità con dosi ripetute su animali hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina, la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state associate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell’epitelio del pigmento retinico (RPE) e degenerazione retinica sono state evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere secondarie a fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici non hanno evidenziato modificazioni oculari indotte dal medicinale nell’uomo. Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo interruzione del trattamento con ritonavir. Le sperimentazioni cliniche nell’uomo non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di funzionalità della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, non sono state rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di sperimentazioni cliniche.
La tossicità a carico dello sviluppo osservata nei ratti (letalità embrionale, riduzione del peso corporeo fetale, ritardi nell’ossificazione ed alterazioni viscerali, tra cui ritardo della discesa dei testicoli) si è verificata soprattutto a dosi tossiche per la madre. La tossicità a carico dello sviluppo nei conigli
(letalità embrionale, riduzione delle dimensioni dei cuccioli e riduzione del peso corporeo fetale) si è verificata a dosi letali per la madre.
Non e’ stata dimostrata mutagenicita’ o clastogenicita’ dovuta al ritonavir in una serie di tests in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli , il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.
Gli studi a lungo termine con ritonavir sulla carcinogenicità in topi e ratti hanno evidenziato una potenzialità oncogenica specifica per queste specie, ma nessuna rilevanza per l’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Le capsule contengono: alcol
butil idrossitoluene (E321) acido oleico
olio di ricino poliossile 35
L’involucro della capsula: gelatina
“sorbitolo speciale” (per esempio sorbitolo sorbitolanidride e mannitolo) glicerina
biossido di titanio (colore bianco) trigliceridi a catena media lecitina
inchiostro nero contenente: glicole propilenico, ossido di ferro nero, polivinilacetato ftalato, polietilenglicole 400 e idrossido di ammonio.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C) prima di essere consegnato al paziente. La conservazione in frigorifero da parte del paziente non è necessaria se il prodotto viene consumato entro 30 giorni e conservato a temperatura inferiore a 25°C.
Evitare l’esposizione al calore eccessivo ed al congelamento.Conservare il flacone ben chiuso.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Norvir capsule molli è fornito in flaconi bianchi di polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con un tappo in polipropilene contenenti 84 capsule.
Norvir capsule molli è disponibile in due presentazioni:
1 flacone da 84 capsule (84 capsule)
Confezione multipla contenente 336 (4 flaconi da 84) capsule molli.
E’ possibile che non tutte le confezionisiano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AbbVie Ltd
Maidenhead
SL6 4XE
Regno Unito
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
“100 MG CASPULA MOLLE- USO ORALE” FLACONE (HDPE) 84 CAPSULE MOLLI 030081044
100 MG CAPSULA MOLLE CONFEZIONE CONTENENTE 4 FLACONI IN POLIETILENE DI ALTA DENSIT CON 84 CAPSULE MOLLI NORVIR DA 100 MG CIASCUNO- USO ORALE 030081032
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26 Agosto 1996
Data del rinnovo più recente: 26 Agosto 2006
10.0 Data di revisione del testo
25/05/2016
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Norvir Os 30 Bus100 mg+2 Sir+1 Bic – 30 Bust 100 mg+2 Sir+1 Bic
- Novir 100 mg compresse rivestite con film – fl 30 Cpr Riv 100 mg