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Norvir Soluzione Orale: Scheda Tecnica del Farmaco

Norvir Soluzione Orale

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Norvir Soluzione Orale: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Norvir Soluzione Orale: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Norvir 80 mg/ml soluzione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di soluzione orale contiene 80 mg di ritonavir. Eccipienti con effetti noti

Alcol (43,2% v/v)

Glicole propilenico (26,0% v/v) Olio di ricino poliossetilene 35 Giallo tramonto (E110)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione orale.

La soluzione è di colore arancione, praticamente limpida indicata per la somministrazione orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Ritonavir è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di pazienti affetti da HIV-1 (adulti e bambini di età pari o superiore ai 2 anni).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Ritonavir deve essere prescritto da medici specialisti che hanno maturato esperienza nel trattamento dell’infezione da HIV.

Norvir soluzione viene somministrato per via orale e deve essere assunto preferibilmente a stomaco pieno.

Posologia

Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico

Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per quel particolare inibitore della proteasi. I seguenti inibitori della proteasi HIV-1 sono stati approvati per essere usati in associazione a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note.

Adulti

Amprenavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno.

Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Lopinavir co-formulato con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400mg/100mg o 800mg/200mg.

Saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). In pazienti ART-naïve iniziare il trattamento con saquinavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni, quindi saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno (tipranavir con ritonavir non deve essere usato in pazienti naïve).

Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno può essere utilizzato in alcuni pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir per ulteriori informazioni sulla posologia âE.£una volta al giornoâE.� in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART).

Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in pazienti ART-naïve.

Bambini e adolescenti

Ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento alle caratteristiche del prodotto relative agli altri inibitori della proteasi approvati in co-somministrazione con ritonavir.

Popolazioni speciali

Insufficienza Renale

Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, potrebbe essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza renale, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti affetti da insufficienza renale non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale. Per informazioni più specifiche sul dosaggio da utilizzare nei pazienti affetti da insufficienza renale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Insufficienza Epatica

Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.3). In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con insufficiena epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare estrema cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, questo perchè si potrebbe verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Le raccommandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza epatica sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. È necessario prendere in esame l’RCP dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio in questa popolazione di pazienti.

Ritonavir usato come agente antiretrovirale

Adulti

Il dosaggio raccomandato di Norvir soluzione è di 600 mg (7,5 ml) due volte al giorno, per via orale.

Aumentare gradualmente la dose di ritonavir all’inizio della terapia può aiutare a migliorare la tollerabilità. Il trattamento deve essere iniziato con 300 mg (3,75 ml) due volte al giorno per un periodo di tre giorni ed aumentato di 100 mg (1,25 ml) due volte al giorno fino a 600 mg due volte al giorno in un periodo di tempo non superiore ai 14 giorni. I pazienti non devono assumere 300 mg due volte al giorno per più di 3 giorni.

Bambini e adolescenti (di età pari o superiore ai 2 anni)

Il dosaggio raccomandato di Norvir soluzione nei bambini è di 350 mg/m² per bocca due volte al giorno e non si devono superare i 600 mg due volte al giorno. La dose iniziale di Norvir è di 250 mg/m², incrementata ad intervalli di 2-3 giorni di 50 mg/m2 due volte al giorno. La dose deve essere somministrata usando una siringa dosatrice calibrata.

Linee guida per il dosaggio pediatrico di Norvir soluzione orale

Superficie Corporea*(m²) Dose due volte al giorno 250 mg/m² Dose due volte al giorno 300 mg/m² Dose due volte al giorno 350 mg/m²
0,250,8 ml (62,5 mg)0,9 ml (75 mg)1,1 ml (87,5 mg)
0,501,6 ml (125 mg)1,9 ml (150 mg)2,2 ml (175 mg)
1,03,1 ml (250 mg)3,8 ml (300 mg)4,4 ml (350 mg)
1,253,9 ml (312,5mg)4,7 ml (375 mg)5,5 ml (437,5 mg)
1,54,7 ml (375 mg)5,6 ml (450 mg)6,6 ml (525 mg)

* La superficie corporea può essere calcolata con la seguente equazione:

SC(m²) = √ (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)

Dosi per superfici corporee intermedie non incluse nella tabella possono essere calcolate usando la seguente equazione:

per calcolare il volume da somministrare (in ml) la superficie corporea deve essere moltiplicata per un fattore 3,1 per una dose da 250 mg/m²; 3,8 per una dose da 300 mg/m² e 4,4 per una dose da 350 mg/m².

La soluzione orale di Ritonavir contiene anche glicole propilenico (26,0% v/v). Deve essere considerato il quantitativo totale di alcol e glicole propilenico derivante da tutti i medicinali, incluso ritonavir soluzione orale, che deve essere somministrato ai bambini al fine di evitare la tossicità da parte di questi eccipienti (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Anziani

I dati farmacocinetici hanno indicato che non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Attualmente, non esistono dati specifici per questa tipologia di pazienti e non è quindi possibile raccomandare dosaggi specifici. La clearance renale di ritonavir risulta trascurabile; pertanto, nei pazienti affetti da insufficienza renale, non sono attese diminuzioni della clearance corporea totale. Poichè ritonavir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere eliminato in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Insufficienza epatica

Ritonavir è metabolizzato ed eliminato essenzialmente a livello epatico. Dati farmacocinetici indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Norvir nei bambini al di sotto dei 2 anni d’età non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Il sapore amaro di Norvir può essere attenuato se il medicinale viene miscelato a latte e cioccolato.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo all’inibitore della proteasi co-somministrato per le informazioni relative alle controindicazioni.

Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata.

Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6. L’impiego dei seguenti medicinali in associazione a ritonavir è controindicato e, se non diversamente specificato, la controindicazione è basata sulla potenziale inibizione da parte di ritonavir del metabolismo del medicinale co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del medicinale co-somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi.

L’effetto di ritonavir di modulare l’enzima può essere dose-dipendente. Per alcuni prodotti, la controindicazione può essere più forte nei casi in cui ritonavir viene utilizzato come farmaco antiretrovirale piuttosto che come potenziatore farmacocinetico (ad esempio, rifabutin e voriconazole):

Classe del Medicinale Medicinali inclusi nella ClasseRazionale
Concomitante incremento o diminuzione del livello del medicinale
Antagonista α1-AdrenorecettoreAlfuzosinaAumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che può determinare grave ipotensione (vedere paragrafo 4.5).
AnalgesiciPetidina, piroxicam, propoxifeneAumento delle concentrazioni plasmatiche di norpetidina, piroxicam e propoxifene. Di conseguenza, aumento del rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali.
AntiaritmiciAmiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidinaAumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o di altre reazioni avverse gravi dovute all’uso di questi medicinali.
AntibioticiAcido FusidicoAumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico e ritonavir.
AntimicoticiVoriconazoloL’uso concomitante di ritonavir (400 mg due volte al giorno e più) e voriconazolo è controindicato a causa del verificarsi della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e pertanto di possibile perdita dell’efficacia terapeutica (vedere paragrafo 4.5).
AntigottosiColchicinaPossibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
AntistaminiciAstemizolo, terfenadinaAumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali.
AntimicobattericiRifabutinaE’ controindicato l’impiego concomitante di ritonavir usato come farmaco antiretrovirale (500 mg due volte al giorno) e rifabutina a causa di un aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina e del rischio di effetti indesiderati tra cui l’uveite (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni sull’impiego di ritonavir come potenziatore farmacocinetico in associazione a rifabutina sono riportate nel paragrafo 4.5.
Antipsicotici/ NeuroletticiClozapina, pimozideAumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina e pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di serie anomalie ematologiche, o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali.
QuetiapinaAumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che può portare al coma. La somministrazione concomitante con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Derivati dell’ErgotinaDiidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovinaAumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergotina che danno luogo a tossicità acuta da ergotina, tra cui vasospasmo ed ischemia.
Agenti della motilità gastrointestinaleCisaprideAumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali.
Inibitore della HMG Co-A-ReduttasiLovastatina, simvastatinaAumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della PDE5AvanafilAumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
SildenafilControindicato quando usato solo per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (IAP). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e 4.5 per la co-somministrazione di sildenafil in pazienti con disfunzione erettile.
VardenafilAumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Sedativi/ipnoticiClorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolamAumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria dovute a questi medicinali. (Per le avvertenze su midazolam somministrato per uso parenterale, vedere paragrafo 4.5).
Diminuzione dei livelli di Ritonavir
Prodotti a base di erbeErba di San GiovanniProdotti a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ritonavir non rappresenta una cura per l’infezione da HIV-1 o l’AIDS. I pazienti che assumono ritonavir o si sottopongono a qualsiasi altra terapia antiretrovirale potrebbero essere soggetti a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze legate all’infezione da HIV-1.

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri inibitori della proteasi, devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni d’impiego relative a quel particolare inibitore della proteasi, pertanto deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare inibitore della proteasi.

Ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento

Nei casi di diarrea è necessario esercitare un controllo maggiore. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir può compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (dovuta a ridotta aderenza) del ritonavir o di altri medicinali concomitanti. La presenza di vomito profuso e persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir potrebbe compromettere anche la funzione renale. In pazienti con insufficienza renale è consigliato il monitoraggio della funzionalità renale.

Emofilia

Sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare fattore VIII supplementare. Inoltre nella metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici:

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Pancreatite

Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatite nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi nel siero o dell’amilasi) suggestivi di pancreatite. I pazienti che presentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con Norvir sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti HIV-positivi che, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), presentano immunodeficienza severa potrebbero verificarsi reazioni infiammatorie da agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare la comparsa di condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate generalmente durante le prime settimane di trattamento o nel corso dei primi mesi di terapia CART. Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo di tipo infiammatorio deve essere attentamente valutato e sottoposto a terapia quando necessario.

Durante la immunoricostituzione sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Patologia epatica

Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.2). I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale combinata sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenza di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi medicinali.

I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti – quali l’epatite cronica attiva – presentano con maggiore frequenza la comparsa di alterazioni della funzionalità epatica, in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e pertanto devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita. Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia.

Patologie renali

La clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non sono attese riduzioni della clearance corporea totale nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedere anche ìl paragrafo 4.2).

Con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati insufficienza renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Ritonavir soluzione orale contiene olio di ricino poliossetilene che può causare disturbi gastrici e diarrea. Ritonavir soluzione orale contiene anche il colorante giallo tramonto (E110) che potrebbe causare reazioni allergiche.

Ritonavir soluzione orale contiene alcol (43% v/v), ovvero fino a 2572,5 mg per una dose massima di 600 mg, equivalente a 81 ml di birra (4%), 23 ml di vino (14%) per dose. Ciascuna dose da 100 mg contiene fino a 428,8 mg di alcol e ciascuna dose da 200 mg contiene 857,5 mg di alcol. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di Norvir e disulfiram o di medicinali in grado di causare reazioni simili al disulfiram (ad esempio, il metronidazolo) deve essere evitata. Inoltre, la presenza di etanolo deve essere presa in considerazione anche in caso di gravidanza, allattamento, età pediatrica e in gruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da epatopatia o epilessia.

Rischio particolare di tossicità in relazione al quantitativo di alcol e glicole propilenico contenuto nella soluzione orale di Norvir.

Gli operatori sanitari devono sapere che Norvir soluzione orale è altamente concentrato e che contiene gli eccipienti alcol (43,2% v/v) e glicole propilenico (26,0% v/v). 5 ml di soluzione di Norvir (come antiretrovirale) contengono 1,7 g di alcol e 1,3 g di glicole propilenico. 1 ml di soluzione di Norvir (come potenziatore farmacocinetico) contiene 344,0 mg di alcol e 265,7 mg di glicole propilenico.

Errore nella somministrazione del farmaco

Si deve prestare particolare attenzione al calcolo accurato della dose di Norvir, alla trascrizione della ricetta, alle informazioni sulla dispensazione e alle istruzioni circa il dosaggio al fine di minimizzare il rischio di errori di prescrizione e sovradosaggio. Ciò è particolarmente importante per i neonati e i bambini.

Deve essere considerata la quantità totale di alcol e glicole propilenico, derivante da tutti i medicinali che devono essere somministrati ai neonati, al fine di evitare la tossicità di questi eccipienti. I neonati devono essere strettamente monitorati per la tossicità relativa a Norvir soluzione orale, tra cui: iperosmolalità, con o senza acidosi lattica, tossicità renale, depressione (compreso stupore, coma, e apnea) del sistema nervoso centrale (SNC), crisi epilettiche, ipotonia, aritmie cardiache e modifiche dell’ECG, ed emolisi. Nel post-marketing sono stati riportati casi potenzialmente fatali di tossicità cardiaca (compresi blocco atrioventricolare (AV) completo, bradicardia, e cardiomiopatia), acidosi lattica, insufficienza renale acuta, depressione del SNC e complicazioni respiratorie che hanno condotto a morte, soprattutto nei neonati pretermine che ricevono ritonavir soluzione orale (vedere paragrafì 4.3 e 4.9).

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

È stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano medicinali già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir) (vedere paragrafo 5.1).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Uso di Ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale

Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 > CYP2D6. La co-somministrazione di ritonavir e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro medicinale, con potenziale incremento o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi. Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo. Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore. L’effetto inibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della P-gp può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata âE.£Effetti di ritonavir sui medicinali non antiretroviraliâE.�). Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e potrebbe determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico.

Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Medicinali che influenzano i livelli di ritonavir

I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di prodotti a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto ad una induzione degli enzimi che metabolizzano il medicinali da parte dell’erba di S. Giovanni. Pertanto preparazioni a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, deve interromperne l’assunzione e controllare se possibile la carica virale. Interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.3).

I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati da particolari medicinali co-somministrati (per esempio delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina). Queste interazioni sono state riportate nelle seguenti tabelle sulle interazioni farmacologiche.

Medicinali che sono influenzati dall’uso di ritonavir.

L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti:

Interazioni con altri medicinali – Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi
Medicinale co-somministratoDosaggio del Medicinale co-somministrato (mg)Dosaggio di NORVIR (mg) Medicinale valutatoAUCC min
Amprenavir600 q12h100 q12hAmprenavir²↑ 64%↑ 5 volte
Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di 600 mg di amprenavir due volte al giorno assunto in associazione ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Norvir soluzione orale non deve essere co-somministrato con amprenavir soluzione orale nei bambini, a causa del rischio di tossicità dovuto agli eccipienti presenti nelle due formulazioni. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di amprenavir.
Atazanavir300 q24h100 q24hAtazanavir↑ 86%↑11 volte
Atazanavir¹↑ 2 volte↑3-7 volte
Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose pari a 300 mg di atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir.
Darunavir600, singola100 q12hDarunavir↑ 14 volte
Ritonavir aumenta i livelli sierici di darunavir come risultato dell’inibizione del CYP3A. Darunavir deve essere somministrato con ritonavir per assicurare il suo effetto terapeutico. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno in associazione a darunavir. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir.
Fosamprenavir700 q12h100 q12hAmprenavir↑2.4 volte↑11 volte
Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) in seguito all’inibizione del CYP3A4. Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico. I trial clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fosamprenavir.
Indinavir800 q12h100 q12hIndinavir³↑ 178%ND
Ritonavir↑ 72%ND
400 q12h400 q12hIndinavir³↑ 4 volte
Ritonavir
Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi appropriati per questa combinazione di medicinali, in relazione a efficacia e sicurezza. È stato osservato che è possibile ottenere un beneficio minimo derivante dal potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir somministrando dosi superiori a 100 mg due volte al giorno. Nei casi in cui si co-somministrino ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre usare molta cautela poiché il rischio di nefrolitiasi potrebbe aumentare.
Nelfinavir1250 q12h100 q12hNelfinavir↑20-39%ND
750, singola500 q12hNelfinavir↑ 152%ND
Ritonavir
Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi appropriati per questa combinazione di medicinali, in relazione ad efficacia e sicurezza. È stato osservato che è possibile ottenere un beneficio minimo derivante dal potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir somministrando dosi superiori a 100 mg due volte al giorno.
Saquinavir1000 q12h100 q12hSaquinavir4↑ 15 volte↑ 5 volte
Ritonavir
400 q12h400 q112hSaquinavir4↑ 17 volteND
Ritonavir
Ritonavir aumenta i livelli sierici di saquinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Saquinavir dovrebbe essere somministrato solo in associazione a ritonavir. Una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno assunta insieme a saquinavir 1000 mg due volte al giorno fornisce un’esposizione sistemica a saquinavir per 24 ore simile o superiore alle esposizioni raggiunte somministrando 1200 mg di saquinavir tre volte al giorno senza ritonavir. In uno studio clinico eseguito su volontari sani, effettuato allo scopo di studiare l’interazione della rifampicina 600 mg al giorno e saquinavir 1000 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno, dopo un periodo di 1- 5 giorni di co- somministrazione, è stata osservata tossicità epatocellulare grave, con incremento delle transaminasi fino a 20 volte il limite più elevato di normalità. A causa del rischio di epatossicità, saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di saquinavir.
Tipranavir500 q12h200 q12hTipranavir↑11 volte↑29 volte
Ritonavir↓ 40%ND
Ritonavir aumenta i livelli sierici di tipranavir come risultato dell’inibizione del CYP3A. Tipranavir deve essere co-somministrato con ritonavir assunto a basso dosaggio al fine di garantirne l’effetto terapeutico. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poiché potrebbero alterare l’efficacia della combinazione. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tipranavir.
ND: Non determinato.
1. In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno da solo, effettuato durante uno studio incrociato.
2. In base ad un confronto con una dose pari a 1200 mg di amprenavir due volte al giorno somministrato da solo, effettuato durante uno studio incrociato.
3. In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, effettuato durante uno studio incrociato.
4. In base ad un confronto con una dose pari a 600 mg di saquinavir tre volte al giorno somministrato da solo, effettuato durante uno studio incrociato.
Interazioni con altri medicinali – Ritonavir associato ad agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi
Medicinale co-somministrato Dose di Medicinale co-somministrato (mg) Dose di NORVIR (mg) Medicinale Valutato AUC C min
Didanosina 200 q12h 600 q12h, 2 h dopo Didanosina ↓13%
Poiché si raccomanda di assumere ritonavir insieme ai pasti ed, invece, didanosina deve essere assunta a stomaco vuoto, l’assunzione di questi due medicinali deve essere effettuata rispettando un intervallo di 2,5 ore tra una somministrazione e l’altra. Non è necessario modificarne la posologia.
Delavirdina 400 q8h 600 q12h Delavirdina¹
Ritonavir ↑ 50% ↑ 75%
In base al confronto effettuato con i dati disponibili, la farmacocinetica di delavirdina non sembra essere influenzata da ritonavir. Nel caso in cui ritonavir venga usato in associazione a delavirdina, dovrebbe essere presa in considerazione l’eventualità di una riduzione del dosaggio di ritonavir.
Efavirenz 600 q24h 500 q12h Efavirenz ↑ 21%
Ritonavir ↑ 17%
È stato osservato che la frequenza con cui compaiono le reazioni avverse (ad esempio, capogiri, nausea, parestesia) e con cui si manifestano alterazioni dei valori di laboratorio (enzimi epatici elevati), risulta aumentata nel caso in cui efavirenz venga co-somministrato con ritonavir al dosaggio di agente antiretrovirale.
Maraviroc 100 q12h 100 q12h Maraviroc ↑ 161% ↑ 28%
Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’ inibizione del CYP3A. Maraviroc può essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni, fare a riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc.
Nevirapina 200 q12h 600 q12h Nevirapina
Ritonavir
La somministrazione combinata di ritonavir e nevirapina non determina alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di nevirapina o di ritonavir.
Raltegravir 400 singola 100 q12h Raltegravir ↓ 16% ↓ 1%
La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir porta ad una minore riduzione dei livelli di raltegravir.
Zidovudina 200 q8h 300 q6h Zidovudina ↓ 25% ND
Ritonavir può indurre la glicuronidazione di zidovudina, il che determina una lieve diminuzione dei livelli di zidovudina. Non sembrano necessari aggiustamenti della dose.
ND: Non determinato
1. In base al confronto con un gruppo parallelo.
Interazioni con altri medicinali – Ritonavir associato ad agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi
Medicinale co-somministratoDose di Medicinale co-somministrato (mg)Dose di NORVIR (mg)Medicinale ValutatoAUCC min
Didanosina200 q12h600 q12h, 2 h dopoDidanosina↓13%
Poiché si raccomanda di assumere ritonavir insieme ai pasti ed, invece, didanosina deve essere assunta a stomaco vuoto, l’assunzione di questi due medicinali deve essere effettuata rispettando un intervallo di 2,5 ore tra una somministrazione e l’altra. Non è necessario modificarne la posologia.
Delavirdina400 q8h600 q12hDelavirdina¹
Ritonavir↑ 50%↑ 75%
In base al confronto effettuato con i dati disponibili, la farmacocinetica di delavirdina non sembra essere influenzata da ritonavir. Nel caso in cui ritonavir venga usato in associazione a delavirdina, dovrebbe essere presa in considerazione l’eventualità di una riduzione del dosaggio di ritonavir.
Efavirenz600 q24h500 q12hEfavirenz↑ 21%
Ritonavir↑ 17%
È stato osservato che la frequenza con cui compaiono le reazioni avverse (ad esempio, capogiri, nausea, parestesia) e con cui si manifestano alterazioni dei valori di laboratorio (enzimi epatici elevati), risulta aumentata nel caso in cui efavirenz venga co-somministrato con ritonavir al dosaggio di agente antiretrovirale.
Maraviroc100 q12h100 q12hMaraviroc↑ 161%↑ 28%
Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’ inibizione del CYP3A. Maraviroc può essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni, fare a riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc.
Nevirapina200 q12h600 q12hNevirapina
Ritonavir
La somministrazione combinata di ritonavir e nevirapina non determina alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di nevirapina o di ritonavir.
Raltegravir400 singola100 q12hRaltegravir↓ 16%↓ 1%
La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir porta ad una minore riduzione dei livelli di raltegravir.
Zidovudina200 q8h300 q6hZidovudina↓ 25%ND
Ritonavir può indurre la glicuronidazione di zidovudina, il che determina una lieve diminuzione dei livelli di zidovudina. Non sembrano necessari aggiustamenti della dose.
ND: Non determinato
1. In base al confronto con un gruppo parallelo.
Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati
Medicinale co-somministratoDose di Medicinale co-somministrato (mg)Dose di NORVIR (mg)Effetto sull’ AUC del Medicinale co-somministratoEffetto sulla C max del Medicinale co-somministrato
Antagonisti alfa1-Adrenorecettori
AlfuzosinaÈ probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Derivati dell’Amfetamina
AmfetaminaÈ’ probabile che ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6; di conseguenza, è atteso un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4).
Analgesici
Buprenorfina16q24h100 q 12h↑ 57%↑ 77%
Norbuprenorfina↑ 33%↑ 108%
Metaboliti glucuronidiÂÂ
L’incremento nei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non hanno indotto modifiche farmacodinamiche clinicamente significative in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppiacei. L’aggiustamento della dose di buprenorfina o di ritonavir può pertanto non essere necessario quando i due sono somministrati insieme. Quando ritonavir viene utilizzato in combinazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio.
Petidina, piroxicam, propoxifeneÈ probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di petidina, piroxicam, e propoxifene ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
FentanilRitonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume aumenti le concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse (inclusa la depressione respiratoria) qualora fentanil venga co-somministrato con ritonavir.
Metadone¹5, dose singola500 q12h,↓ 36%↓ 38%
Potrebbe essere necessario somministrare dosi maggiori di metadone se assunto in concomitanza con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale a causa dell’induzione della glicuronidazione. Deve essere considerato un eventuale aggiustamento della dose in funzione della risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.
MorfinaI livelli di morfina – se co-somministrata con ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale- potrebbero ridursi come risultato dell’induzione della glicuronidazione.
Antiaritmici
Amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidinaÈ’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina0,5 dose singola somministrata per endovena300 q12h,3giorni↑ 86%ND
0.4 dose orale singola200 q12h, 13 giorni↑ 22%Â
Tale interazione potrebbe essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come antiretrovirale. I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4).
Antiasmatico
Teofillina¹3 mg/kg q8h500 q12h↓ 43%↓ 32%
Potrebbe essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2.
Agenti Antitumorali
Dasatinib, nilotinib, vincristina, vimblastinaQuando co-somministrati con ritonavir le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare, determinando un potenziale incremento dell’incidenza degli eventi avversi.
Anticoagulanti
Rivaroxaban10, dose singola600 q12h↑ 153%↑ 55%
L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta all’aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici del rivaroxaban che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Di conseguenza, l’utilizzo di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban.
WarfarinSWarfarin R-Warfarin5, dose singola400 q12h↑ 9% ↓ 33%↓ 9% ↔
L’induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 determina una diminuzione dei livelli di R-warfarin mentre l’effetto farmacocinetico osservato sull’S-warfarin risulta meno marcato quando somministrato in concomitanza al ritonavir. La diminuzione dei livelli dell’R-warfarin potrebbe determinare una riduzione degli effetti anticoagulati. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione di warfarin e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, si raccomanda di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione.
Anticonvulsivanti
CarbamazepinaRitonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4, come risultato di questa inibizione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui la carbamazepina venga co-somministrata con ritonavir.
Divalproex, lamotrigina, fenitoinaRitonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio attento dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di questi medicinali qualora siano co-somministrati con ritonavir. Fenoitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir.
Antidepressivi
Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralinaRitonavir usato come agente antiretrovirale probabilmente inibisce il CYP2D6; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche della imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi di questi medicinali qualora vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4).
Desipramina100 dose orale singola500 q12h↑ 145%↑ 22%
L’AUC e la Cmax del 2-idrossi metabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, rispettivamente. Si raccomanda di effettuare una riduzione del dosaggio di desipramina qualora venga somministrata in associazione a ritonavir a dosaggio antiretrovirale pieno.
Trazodone50, dose singola200 q12h↑ 2.4-volte↑ 34%
Quando trazodone è stato somministrato insieme a ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, è stato osservato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate a trazodone. Qualora trazodone venga somministrato in concomitanza con ritonavir, l’associazione di questi due medicinali deve essere utilizzata con cautela, iniziando a somministrare trazodone al dosaggio più basso, monitorandone la risposta clinica e la tollerabilità.
Trattamenti anti-gotta
ColchicinaSi prevede un aumento delle concentrazioni di colchicina quando co-somministrata con ritonavir. Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e ritonavir (inibizione di CYP3A4 e P-gp) in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di colchicina.
Antistaminici
Astemizolo, terfenadinaÉ probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
FexofenadinaRitonavir – usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. L’incremento dei livelli di fexofenadina si può attenuare nel tempo grazie al fenomeno dell’induzione.
LoratadinaRitonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antriretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora loratadina venga co-somministrata con ritonavir.
Antinfettivi
Acido fusidicoÉ probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina¹150 al giorno500 q12h,↑ 4 volte↑ 2,5 volte
Metabolita attivo 25-O-desacetil rifabutina↑ 38 volte↑ 16 volte
A causa del marcato aumento dell’AUC della rifabutina, l’uso concomitante di rifabutina e ritonavir utilizzato come agente antiretrovirale è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Nel caso di co-somminiatrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana. E’ necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per poter disporre di dati più precisi sulle raccomandazioni specifiche da seguire. Si devono inoltre tenere in considerazione le indicazioni ufficiali per il trattameno della tubercolosi nei pazienti HIV-positivi.
RifampicinaSebbene la rifampicina può indurre il metabolismo di ritonavir, dati limitati indicano che quando alte dosi di ritonavir (600 mg due volte al giorno) sono co-somministrate con rifampicina, l’effetto induttore addizionale della rifampicina (prossimo a quello dello stesso ritonavir) è piccolo e può non avere un effetto clinico rilevante sui livelli di ritonavir in monoterapia ad alto dosaggio. L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto.
Voriconazolo200 q12h400 q12h↓ 82%↓ 66%
200 q12h100 q12h↓ 39%↓ 24%
L’uso concomitante di ritonavir, come agente antiretrovirale, e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni di voriconazolo (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione voriconazolo e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico, deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo.
AtovaquoneRitonavir, usato come antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di atovaquone nel caso in cui venga co-somministrato con ritonavir.
BedaquilinaNessuno studio di interazione solo con ritonavir è disponibile. In uno studio di interazione di bedaquilina monodose e dose multipla con lopinavir/ritonavir, l’AUC della bedaquilina risultava aumentata del 22%. Tale incremento è probabilmente dovuto al ritonavir e un effetto più pronunciato può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata. A causa del rischio di eventi avversi correlati alla bedaquilina, la co-somministrazione deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).
Claritromicina500 q12h,200 q8h↑ 77%↑ 31%
Metabolita attivo 14-OH claritromicina↓ 100%↓ 99%
Vista l’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni della dose di questo medicinale nei pazienti con funzionalità renale normale. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad lg al giorno in concomitanza a ritonavir, sia come agente antiretrovirale che come potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti affetti da insufficienza renale, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: nei pazienti che presentano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min, la dose deve essere ridotta del 50%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, la dose deve essere ridotta del 75%.
DelamanidNon sono disponibili studi di interazione con il solo ritonavir. In uno studio di interazione del farmaco su volontari sani di delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni, l’esposizione del metabolita di delamanid, DM-6705, era aumentata del 30%. A causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid).
Eritromicina, itraconazoloRitonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora l’eritromicina o l’itroconazolo vengano co-somministrati con ritonavir.
Chetoconazolo200 al giorno500 q12h↑ 3.4 volte↑ 55%
Ritonavir inibisce il metabolismo del chetoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza delle reazioni avverse a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre il dosaggio di chetoconazolo qualora questo medicinale è co-somministrato con ritonavir, usato come agente aniretrovirale o come potenziatore farmacocinetico.
Sulfametoxazolo/Trimetoprim²800/160, dose singola500 q12h↓ 20% / ↑ 20%
Non è necessario un aggiustamento della dose di sulfametossazolo/trimetoprim in corso di concomitante terapia con ritonavir.
Antipsicotici/ Neurolettici
Clozapina, pimozideÉ probabile che la co-somministrazione Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Aloperidolo, risperidone, tioridazinaRitonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisce probabilmente il CYP2D6; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale.
QuetiapinaA causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, è previsto un aumento delle concentrazioni di quetiapina. La somministrazione concomitante di Norvir e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina (vedere paragrafo 4.3).
Agonisti-β2 (lunga durata d’azione)
SalmeteroloRitonavir inibisce CYP3A4 e come risultato è previsto un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. Pertanto non ne è raccomandato un uso concomitante.
Calcio-antagonisti
Amlodipina, diltiazem, nifedipinaRitonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei calcio antagonisti. Si raccomanda pertanto un attento controllo degli effetti terapeautici ed avversi in caso di co-somministrazione di questi medicinali e ritonavir.
Antagonisti dell’endotelina
BosentanLa co-somministrazione di bosentan e ritonavir può aumentare la concentrazione massima (Cmax) del bosentan allo steady state e l’area sotto la curva (AUC).
Derivati dell’Ergotina
Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovinaLa co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati della segale cornuta. E’ pertanto contraindicata (vedere paragrafo 4.3).
Agenti della motilità gastrointestinale
CisaprideLa co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. E’ pertanto contraindicata (vedere paragrafo 4.3).
HCV Inibitori della Proteasi
Simeprevir200 una volta al giorno100 q12h↑ 7.2 volte↑ 4.7 volte
Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di simeprevir come risultato dell’inibizione del CYP3A4. Non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir con simeprevir.
Inibitori della HMG Co-A -Reduttasi
Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, SimvastatinaE’ atteso un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA- reduttasi che hanno un metabolismo dipendente in larga misura dal CYP3A, quali la lovastatina e la simvastatina, quando co-somministrati con ritonavir, sia usato come agente antiretrovirale sia come potenziatore farmacocinetico. Poiché gli aumenti delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina possono esporre i pazienti ad un rischio maggiore di insorgenza di miopatie, compresa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali e ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Il metabolismo dell’atorvastatina dipende in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir è stato osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Qualora l’atorvastatina o la rosuvastatina vengano utilizzate insieme a ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosuvastatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi medicinali e ritonavir. Nei casi in cui sia necessario effettuare una terapia con un inibitore della HMG-CoA- riduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina.
Contraccettivi ormonali
Etinil-estradiolo50 mcg dose singola500 q12h↓ 40%↓ 32%
Poichè ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinil-estradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali. È probabile che ritonavir alteri il profilo emorraggico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4).
Immunosoppressori
Ciclosporina, tacrolimus, everolimusRitonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina, di tacrolimus o everolimus. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir.
Inibitori della Fosfodiesterasi (PDE5)
Avanafil50, dose singola600 q 12h↑ 13 volte↑ 2.4 volte
L’uso concomitante di avanafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Sildenafil100, dose singola500 q12h↑ 11 volte↑ 4 volte
La co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir – come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – richiede cautela e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4). La co-somministrazione di sildenafil e ritonavir è controindicata nei pazienti che presentano ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3).
Tadalafil20, dose singola200 q12h↑ 124%
La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir – come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Quando tadalafil è co-somministrato con ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, fare risferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tadalafil
Vardenafil5, dose singola600 q12h↑ 49 volte↑ 13 volte
L’uso concomitante di vardenafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Sedativi/ipnotici
Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam somministrato per via orale e parenteraleÉ’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un incremento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione di midazolam e Norvir potrebbe causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla co-somministrazione di Norvir e benzodiazepine. In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Di conseguenza, Norvir non deve essere co-somministrato con midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si deve usare la massima cautela in caso di co-somministrazione di Norvir e midazolam qualora quest’ultimo venga somministrato per via parenterale. I dati derivanti dalla co-somministrazione con midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3 – 4 volte. Nel caso in cui Norvir venga co-somministrato con midazolam per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (Intensive care unit, ICU) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata gestione clinica in caso di depressione dell’attività respiratoria e/o di sedazione prolungata. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam, soprattuto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam.
Triazolam0.125 dose singola200, 4 dosi↑ >20 volte↑ 87%
É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un incremento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Petidina50 dose orale singola500 q12h↓ 62%↓ 59%
metabolita Norpetidina↑ 47%↑ 87%
L’uso di petidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita, lanorpetidina, che esplica sia un’azione analgesica che una funzione stimolante del SNC. Concentrazioni elevate di norpetidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti avversi a carico del SNC (ad esempio,crisi convulsive), vedere il paragrafo 4.3.
Alprazolam1, dose singola200 q12h, 2 giorni↑2,5 volte
500 q12h, 10 giorni↓ 12%↓ 16%
Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo l’introduzione di ritonavir. Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir. Pertano è necessaria particolare cautela durante i primi giorni di co-somministrazione di alprazolam e ritonavir – come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam.
BuspironeRitonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione, è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui buspirone venga co-somministrato con ritonavir.
Medicinali ipnoinduttori
Zolpidem5200, 4 dosi↑ 28%↑ 22%
Zolpidem e ritonavir possono essere co-somministrati monitorando attentamente gli eccessivi effetti sedativi.
Prodotti per smettere di fumare
Bupropione150100 q12h↓22%↓21%
150600 q12h↓66%↓62%
Il Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. E’ attesa una diminuzione delle concentrazioni di bupropione quando co-somministrato con dosi ripetute di ritonavir. Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione. Comunque, poichè ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. Diversamente da quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il buproprione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir.
Steroidi
Fluticasone propionato spray nasale200 mcg al giorno100 q12h↑ ≅350 volte↑ ≅ 25 volte
Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir co-somministrato con fluticasone proprionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione dell’ 86%); potrebbero verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come, ad esempio, budesonide. Di conseguenza, non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, e di questi glicocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia combinata non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare la possibilità di una riduzione della dose del glicocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici. In alternativa, si potrebbe passare all’uso di un altro glicocorticoide che non sia substrato per il CYP3A4 (come, ad esempio, il beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glicocorticoidi, potrebbe essere necessario effettuare la progressiva riduzione di dosaggio per un periodo più prolungato.
DesametasoneRitonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche del dexametasone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora tale medicinale venga co-somministrato con ritonavir.
Prednisolone20200 q12h↑ 28%↑ 9%
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse in caso di co-somministrazione di prednisolone e ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone aumenta del 37 e 28% dopo 4 e 14 giorni con ritonavir, rispettivamente.
ND: Non determinato
1. In base ad un confronto con un gruppo parallelo
2. Sulfametoxazolo è stato co-somministrato con trimetoprim.

Sono stati segnalati eventi cardiaci e neurologici in caso di co-somministrazione di ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazodone. Non si può escludere la possibilità che si tratti di interazioni farmacologiche.

Oltre alle interazioni elencate qui sopra, poichè ritonavir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, deve essere considerata la possibilità di un aumento degli effetti terpeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico di altri medicinali assunti in concomitanza a ritonavir.

Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico

Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che si possono verificare con ritonavir impiegato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Inibitori di pompa protonica ed antagonisti del recettore-H2

Gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore-H2 (ad es. omeprazolo o ranitidina) potrebbero diminuire le concentrazioni di inibitori della proteasi co-somministati. Per le specifiche informazioni riguardanti l’impatto degli antiacidi co-somministrati, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato. Sulla base dei risultati di interazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), è emerso che la co-somministrazione di omeprazolo o ranitidina non modifica in maniera significativa l’efficacia di ritonavir in quanto potenziatore farmacocinetico, nonostante una lieve modifica della sua esposizione (circa 6-18%).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Un numero limitato (> 800) di donne in gravidanza è stato esposto a ritonavir nel corso della gravidanza; un numero molto limitato (< 300) di donne in gravidanza è stato esposto a ritonavir nel corso del primo trimestre. Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia combinata e non a dosi terapeutiche, ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi. Questi dati limitati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi osservati nei sistemi di controllo di popolazione dei difetti alla nascita. I dati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere 5.3). L’uso di ritonavir può essere preso in considerazione in gravidanza solo quando i benefici superano il rischio a carico del feto.

Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Di conseguenza, durante il trattamento, si deve ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.

Allattamento

Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Negli studi sugli animali non e’ stata valutata l’escrezione nel latte; tuttavia uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti sullo sviluppo della prole, durante l’allattamento, compatibili con l’escrezione del ritonavir nel latte. Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione dell’ HIV.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di ritonavir sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi di ritonavir sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il capogiro è un effetto indesiderato noto di questo medicinale che deve essere tenuto in considerazione durante la guida di un’auto o l’uso di macchinari.

Norvir soluzione orale contiene alcol (43% v/v).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico

Le reazioni avverse associate all’impiego di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato. Per informazioni sulle reazioni avverse fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato.

Ritonavir usato come agente antiretrovirale

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing nei pazienti adulti Le reazioni avverse più frequentemente riportate tra i pazienti trattati con ritonavir da solo o in combinazione con altri medicinali antiretrovirali sono state quelle gastrointestinali (tra cui diarrea, nausea, vomito, dolore addominale (superiore e inferiore)), disturbi neurologici (compresa parestesia e parestesia orale) ed affaticamento/astenia.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse di intensità variabile da moderata a grave, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse vengono presentate in ordine decrescente di gravità: molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1.000, <1/100); raro (1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti riportati come aventi frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza post-marketing.

Reazioni avverse osservate nel corso di studi clinici e post-marketing in pazienti adulti
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoieticoComuneRiduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione dell’emoglobina, riduzione dei neutrofili, incremento degli eosinofili, trombocitopenia
Non comuneIncremento dei neutrofili
Disturbi del sistema immunitarioComuneIpersensibilità, inclusa orticaria ed edema del volto.
RaroAnafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneComuneIpercolesterolemia, ipertrigliceridemia, gotta, edema ed edema periferico, disidratazione (solitamente associata a sintomi gastrointestinali)
Non comuneDiabete mellito
RaroIperglicemia
Patologie del sistema nervosoMolto comuneDisgeusia, parestesia orale e periferica, cefalea, capogiro, neuropatia periferica
ComuneInsonnia, ansia, confusione, disturbo dell’attenzione, sincope, crisi convulsive
Patologie dell’occhioComuneVisione offuscata
Patologie cardiacheNon comuneInfarto del miocardio
Patologie vascolariComuneIpertensione, ipotensione inclusa ipotensione ortostatica, sensazione di freddo alle estremità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheMolto comuneFaringite, dolore orofaringeo, tosse
Patologie gastrointestinaliMolto comuneDolore addominale (superiore ed inferiore), nausea, diarrea (anche grave con squilibrio elettrolitico), vomito, dispepsia
ComuneAnoressia, flatulenza, ulcere orali, emorragia gastrointestinale, malattia da reflusso gastroesofageo, pancreatite
Patologie epatobiliariComuneEpatite (incluso aumento delle AST, ALT, GGT), aumento della bilirubinemia (incluso ittero)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoMolto comunePrurito, rash (incluso eritematoso e maculopapulare)
ComuneAcne
RaroSindrome di Stevens Johnson, Necrolisi tossica epidermica (TEN)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMolto comuneArtralgia e dolore dorsale
ComuneMiosite, rabdomiolisi, mialgia, miopatia/aumento della creatin-fosfochinasi
Patologie renali e urinarieComuneAumento della minzione, danno renale (ad es. oliguria, creatinina elevata)
Non comuneInsufficienza renale acuta
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaComuneMenorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneMolto comuneAffaticamento inclusa astenia, rossore, sensazione di calore
ComuneFebbre, calo ponderale
Esami diagnosticiComuneIncremento delle amilasi, riduzione della tiroxina libera e totale
Non comuneIperglicemia, ipermagnesemia, incremento della fosfatasi alcalina

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Incrementi nelle transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore o normale, epatite clinicamente manifesta ed ittero sono stati riscontrati in pazienti in trattamento con ritonavir da solo o in combinazione con altri antiretrovirali.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti HIV-positivi affetti da grave immunodeficienza, nel corso del periodo iniziale della terapia antiretrovirale combinata (CART) si potrebbero verificare reazioni infiammatorie o infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in terapia con ritonavir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale. Pazienti con conclamata infezione HIV possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

L’esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, risolta dopo la diminuzione della dose. È stato segnalato un caso di insufficienza renale con eosinofilia.

Sono stati riportati sovradosaggi con altre soluzioni orali a base di ritonavir (incluso esito fatale). I seguenti eventi sono stati riportati in associazione a sovradosaggi non intenzionali in neonati pretermine: blocco atrioventricolare completo, cardiomiopatia, acidosi lattica e insufficienza renale acuta.

I segni di tossicita’ osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attivita’, atassia, dispnea e tremori.

Gestione

Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il trattamento deve consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l’intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, e’ improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale. Comunque, la dialisi può rimuovere sia l’alcol che il glicole propilenico in caso di sovradosaggio di ritonavir soluzione orale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE03

Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico

Il potenziamento farmacocinetico realizzato da ritonavir si basa sull’attività esercitata da questo medicinale quale potente inibitore del metabolismo mediato dal CYP3A. L’entità del potenziamento è correlata al ciclo metabolico dell’inibitore della proteasi co-somministrato e all’impatto che l’inibitore della proteasi co-somministrato ha sul metabolismo di ritonavir. L’inibizione massima del metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato viene generalmente raggiunta somministrando ritonavir a dosi pari a 100 mg al giorno o pari a 200 mg due volte al giorno e dipende dall’inibitore della proteasi co-somministrato. Per ulteriori informazioni sull’effetto di ritonavir sul metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato, vedere il paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato.

Ritonavir usato come agente antiretrovirale

Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi dell’HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L’inibizione della proteasi dell’HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione. Ritonavir ha un’affinità selettiva per la proteasi dell’HIV ed ha una bassa attività inibente nei confronti delle aspartil proteasi dell’uomo.

Ritonavir è stato il primo inibitore della proteasi (approvato nel 1996) per il quale è stata provata l’efficacia in uno studio con endpoint clinici. Tuttavia, grazie alle sue caratteristiche proprietà di inibizione metabolica, l’impiego prevalente di ritonavir nella pratica clinica è quello di potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi (vedere paragrafo 4.2).

Effetti sull’Elettrocardiogramma

L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) e crossover, condotto su 45 soggetti sani adulti, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco delle 12 ore nel Giorno 3. La differenza media massima (margine superiore di confidenza al 95%) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo per il ritonavir 400 mg due volte al giorno è risultata pari a 5,5 (7,6). Nel Giorno 3 l’esposizione di ritonavir è risultata approssimativamente 1,5 volte più elevata di quella osservata allo steady state con 600 mg due volte al dì . Nessun soggetto ha presentato un aumento del QTcF > 60 msec rispetto al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia, potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico, di 500 msec.

Nel Giorno 3 dello stesso studio è stato osservato un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano ritonavir. Le variazioni medie rispetto al basale nell’intervallo PR sono state comprese tra 11,0 e 24,0 msec nell’intervallo di 12 h post-dose. La misurazione massima dell’intervallo PR è stata di 252 msec e non sono stati osservati blocchi cardiaci di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).

Resistenza

Sono stati selezionati ceppi dell’HIV-1 resistenti al ritonavir in vitro e sono stati isolati da pazienti trattati con ritonavir a dosi terapeutiche.

La riduzione dell’attività antiretrovirale di ritonavir è principalmente associata alle mutazioni della proteasi V82A/F/T/S e I84V. Anche l’accumulo di altre mutazioni nel gene della proteasi (comprese quelle in posizione 20, 33, 36, 46, 54, 71, e 90) può contribuire alla resistenza a ritonavir. In genere, con l’accumularsi delle mutazioni associate a resistenza al ritonavir, si può verificare una riduzione della sensibilità agli altri inibitori della proteasi per il fenomeno della resistenza crociata. Per avere informazioni specifiche sulle mutazioni del gene della proteasi associate a ridotta risposta a questi medicinali si consultino il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi e gli aggiornamenti continui della letterarura sull’argomento.

Dati clinici farmacodinamici

Gli effetti del ritonavir (somministrato in monoterapia o in associazione con altri medicinali antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei CD4 e la carica virale, sono stati valutati in vari studi condotti su pazienti con infezione da HIV-1. Gli studi piu’ importanti sono elencati di seguito.

Uso in Adulti

In uno studio clinico controllato, concluso nel 1996, ove la terapia con ritonavir e’ stata aggiunta alla terapia antiretrovirale di base in pazienti con infezione da HIV-1, ampiamente trattati in precedenza con analoghi nucleosidici e con conta di CD4 basale < 100 cellule/µl, e’ stata dimostrata una riduzione della mortalita’ e della incidenza di eventi clinici che determinano l’AIDS. Dopo 16 settimane di terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base e’ stata di -0,79 log10 (diminuzione media massima: 1,29 log10) nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a –0,01 log10 nel gruppo di controllo. Gli analoghi nucleosidici piu’ frequentemente utilizzati in questo studio sono stati zidovudina, stavudina, didanosina e zalcitabina.

In uno studio clinico concluso nel 1996 che ha reclutato pazienti con infezione da HIV-1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500 cellule/µl), e che non avevano ricevuto precedente terapia antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed ha determinato un aumento della conta dei CD4. La variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in 48 settimane di trattamento, e’ stata di -0,88 log10 nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a –0,66 log10 nel gruppo trattato con ritonavir+zidovudina e –0,42 log10 nel gruppo trattato con sola zidovudina.

Il prosieguo della terapia con ritonavir deve essere valutato sulla base della carica virale a causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale, come descritto al Paragarafo 4.1 Indicazioni terapeutiche.

Uso pediatrico

In uno studio clinico, concluso nel 1998, condotto in aperto su bambini HIV-infetti, in condizioni cliniche stabili, dopo 48 settimane di trattamento, c’è stata una differenza significativa (p =0,03) nei livelli di RNA rilevabili a favore di un triplo regime (ritonavir, zidovudina e lamivudina) .

In uno studio completato nel 2003, 50 bambini HIV-1 positivi, di età compresa tra le 4 settimane e i 2 anni, che non erano mai stati precedentemente trattati con inibitori della proteasi e con lamivudina, hanno assunto ritonavir a dosaggio pari a 350 o a 450 mg/m2 ogni 12 ore, somministrato in associazione a 160 mg/m2 di zidovudina ogni 8 ore ed a 4 mg/kg di lamivudina ogni 12 ore. All’analisi intent-to-treat, il 72% e 36% dei soggetti hanno raggiunto valori di RNA HIV-1 £ 400 copie/ml alla 16a settimana ed alla 104a settimana, rispettivamente. La risposta è risultata simile per entrambi i regimi di dosaggio e per le diverse classi di età.

In uno studio completato nel 2000, 76 bambini di età compresa tra i sei mesi ed i 12 anni, affetti da HIV-1 che non erano stati precedentemente trattati con inibitore della proteasi nè con lamivudina e/o stavudina hanno assunto ritonavir a dosaggio pari a 350 o 450 mg/m2 ogni 12 ore somministrato in associazione a lamivudina e stavudina. All’analisi intent-to-treat il 50% e il 57% dei soggetti nei gruppi di dosaggio di 350 e 450 mg/m2 rispettivamente, ha raggiunto valori di RNA HIV-1 £ 400 copie/ml alla 48a settimana.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Poichè non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non sono state determinate l’entità di assorbimento e la biodisponibilità assoluta. La farmacocinetica di ritonavir in corso di regimi a dosaggio multiplo è stata studiata in volontari adulti HIV-positivi non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple, l’accumulo di ritonavir è risultato lievemente inferiore rispetto ai valori previsti dagli studi con dosi singole a causa di un aumento dose-dipendente e correlato al tempo della clearance apparente (Cl/F).

Le concentrazioni di valle di ritonavir diminuiscono nel tempo, probabilmente a causa dell’induzione enzimatica, ma si è osservata una stabilizzazione entro la fine della seconda settimana. Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione di picco (Tmax) è rimasto costante, con valori di circa 4 ore con incremento della dose. La clearance renale è risultata in media inferiore a 0,1 l/ora e si è dimostrata relativamente costante con tutto il range di dosaggi studiati.

La seguente tabella riporta i parametri farmacocinetici osservati nel corso dei vari regimi posologici studiati somministrando ritonavir da solo.

Regime Posologico di Ritonavir
100 mg una volta al giorno100 mg due volte al giorno¹200 mg una volta al giorno200 mg due volte al giorno600 mg due volte al giorno
Cmax (mcg/ml)0,84 ± 0,390,893,4 ± 1,34,5 ± 1,311,2 ± 3,6
Cminima (mcg/ml)0,8 ± 0,040,220,16 ± 0,100,6 ± 0,23,7 ± 2,6
AUC12 o 24 (mcg•h/ml)6,6 ± 2,46,220,0 ± 5,621,92 ± 6,4877,5 ± 31,5
t½ (h)≅5≅5≅4≅8≅3 to 5
Cl/F (L/h)17,2 ± 6.616,110,8 ± 3,110,0 ± 3,28,8 ± 3,2

¹ I valori sono espressi come medie geometriche. Nota Bene: ritonavir è stato somministrato dopo i pasti in tutti i casi sopraelencati.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale

L’assunzione di ritonavir insieme ai pasti determina una minore esposizione al ritonavir rispetto all’assunzione del medicinale a digiuno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente (VB/F) di ritonavir è pari a circa 20 – 40 l dopo una dose singola di 600 mg. Il legame proteico del ritonavir nel plasma umano è pari a circa 98 ↑ 99% ed è per tutto l’intervallo di concentrazione compreso tra 1,0 e 100 mg /ml. Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa 1-umana (AAG) che all’albumina sierica umana (HSA) con affinità sovrapponibile.

Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir-C14 marcato nei ratti hanno dimostrato che ritonavir si concentra con valori massimi in fegato, ghiandole surrenali, pancreas, reni e tiroide. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantità minima.

Biotrasformazione

è stato osservato che il ritonavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, soprattutto dall’isoenzima CYP3A4 e in misura minore dall’isoenzima CYP2D6. Gli studi eseguiti sugli animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il ritonavir subisce soprattutto un metabolismo di tipo ossidativo. Nell’uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti del ritonavir. Il metabolita dell’ossidazione, l’isopropiltiazolo (M-2) è il principale, ed esplica un’attività antivirale simile a quella del medicinale originario. Tuttavia, l’AUC del metabolita M-2 è risultata pari a circa il 3% dell’AUC del medicinale originario.

E’ stato dimostrato che ritonavir a basse dosi esercita effetti marcati sulla farmacocinetica degli altri inibitori della proteasi (e degli altri prodotti metabolizzati dal CYP3A4) e che gli altri inibitori della proteasi possono influenzare la farmacocinetica di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Gli studi condotti sull’uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che l’eliminazione di ritonavir avviene principalmente mediante il sistema epatobiliare; circa l’86% del ritonavir radiomarcato è stato rinvenuto nelle feci, e si presume che parte di questo prodotto recuperato sia probabilmente ritonavir non assorbito. In questi studi, l’eliminazione per via renale non è risultata essere la principale via di eliminazione di ritonavir. Tali osservazioni sono risultate conformi a quelle effettuate negli studi sugli animali.

Popolazioni Speciali

Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative tra i valori relativi all’AUC o alla Cmax tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente significativa al peso corporeo o alla massa corporea calcolata eliminando i lipidi. Le esposizioni plasmatiche di Ritonavir in pazienti di età compresa tra i 50 ed i 70 anni quando è stato dosato a 100 mg in associazione a lopinavir o a dosi più elevate, senza la somministrazione concomitante di altri inibitori della proteasi, sono simili a quelle osservate nei giovani adulti.

Pazienti con insufficienza epatica

Dopo dosaggio multiplo di ritonavir in volontari sani (500 mg due volte al giorno) ed in soggetti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Classe A e B di Child Pugh, 400 mg due volte al giorno) l’esposizione a ritonavir dopo normalizzazione della dose non era significativamente differente nei due gruppi.

Pazienti affetti da insufficienza renale

I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono stati studiati nei pazienti affetti da insufficienza renale. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, si presume che nei pazienti affetti da insufficienza renale non si verifichino variazioni della clearance corporea totale.

Pazienti pediatrici

Sono stati valutati i parametri farmacocinetici allo steady-state in bambini HIV infetti di età superiore ai 2 anni, che hanno ricevuto una dose da 250 mg/m² a 400 mg/m² due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute dopo 350-400 mg/m² due volte al giorno nei bambini sono state comparate con quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto 600 mg (approssimativamente 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è risultata essere 1,5 – 1,7 volte più rapida nei pazienti pediatrici di età superiore ai 2 anni rispetto ai soggetti adulti.

I parametri farmacocinetici di ritonavir sono stati valutati allo steady state nei bambini HIV positivi di età inferiore ai 2 anni che hanno assunto dosi comprese tra 350 e 450 mg/m²due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir in questo studio sono risultate alquanto inferiori, ed estremamente variabili, rispetto a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto 600 mg (circa 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è diminuita con l’età con valori medi pari a 9,0 L/ora/ m² nei bambini di età inferiore ai 3 mesi, con valori medi pari a 7,8 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra i 3 mesi e i 6 mesi ed a 4,4 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra i 6 mesi ed i 24 mesi.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su animali hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina, la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state associate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell’epitelio del pigmento retinico (RPE) e degenerazione retinica sono state evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere secondarie a fosfolipidosi.

Tuttavia gli studi clinici non hanno evidenziato modificazioni oculari indotte dal medicinale nell’uomo. Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo interruzione del trattamento con ritonavir. Le sperimentazioni cliniche nell’uomo non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di funzionalità della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, non sono state rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di sperimentazioni cliniche.

La tossicità a carico dello sviluppo osservata nei ratti (letalità embrionale, riduzione del peso corporeo fetale, ritardi nell’ossificazione ed alterazioni viscerali, tra cui ritardo della discesa dei testicoli) si è verificata soprattutto a dosi tossiche per la madre. La tossicità a carico dello sviluppo nei conigli (letalità embrionale, riduzione delle dimensioni dei cuccioli e riduzione del peso corporeo fetale) si è verificata a dosi tossiche per la madre.

Non e’ stata dimostrata mutagenicita’ o clastogenicita’ dovuta al ritonavir in una serie di tests in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli , il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

Gli studi a lungo termine con ritonavir sulla carcinogenicità in topi e ratti hanno evidenziato una potenzialità oncogenica specifica per queste specie, ma nessuna rilevanza per l’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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alcol,

acqua depurata,

olio di ricino poliossetilene 35, propilenglicole,

acido citrico anidro, saccarina sodica,

essenza di menta piperita, aroma caramello,

giallo tramonto E110.

06.2 Incompatibilità

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Norvir non va diluito con acqua.

06.3 Periodo di validità

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6 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore a25°C e usare entro la data di scadenza riportata sul flacone. Non refrigerare o congelare.

Evitare l’esposizione al calore eccessivo. Tenere il flacone ben chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Norvir soluzione orale è fornito in flaconi color ambra da 90 ml in polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple.

Norvir soluzione orale è disponibile in due presentazioni:

1 flacone da 90 ml (90 ml) più una siringa dosatrice da 7.5 ml.

Confezione multipla 450 ml (5 flaconi da 90 ml) soluzione orale più cinque siringhe dosatrici da

7.5 ml.

La siringa dosatrice da 7.5 ml è graduata da 0.8 ml a 7.5 ml.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Agitare bene prima dell’uso. Se, dopo aver agitato il flacone, nella soluzione sono visibili piccole particelle o cristalli, il paziente deve assumere una nuova dose e rivolgersi al medico per avere una nuova confezione.

Dopo l’uso, la siringa deve essere immediatamente lavata con acqua calda e detersivo per piatti. Se pulita immediatamente, il medicinale residuo viene eliminato. Il dispositivo deve essere perfettamente asciugato prima dell’uso.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/96/016/001 EU/1/96/016/008

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 26 Agosto 1996 Data del rinnovo più recente: 26 Agosto 2006

10.0 Data di revisione del testo

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14/07/2017

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983