Ponvory
Ponvory è mutuabile (prescrivibile SSN)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ponvory: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ponvory 2 mg compresse rivestite con film Ponvory 3 mg compresse rivestite con film Ponvory 4 mg compresse rivestite con film Ponvory 5 mg compresse rivestite con film Ponvory 6 mg compresse rivestite con film Ponvory 7 mg compresse rivestite con film Ponvory 8 mg compresse rivestite con film Ponvory 9 mg compresse rivestite con film Ponvory 10 mg compresse rivestite con film Ponvory 20 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ponvory 2 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di ponesimod
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa contiene 23 mg di lattosio. Ponvory 3 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di ponesimod
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa contiene 22 mg di lattosio. Ponvory 4 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di ponesimod
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa contiene 21 mg di lattosio. Ponvory 5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di ponesimod
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa contiene 118 mg di lattosio. Ponvory 6 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 6 mg di ponesimod
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa contiene 117 mg di lattosio.
Ponvory 7 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 7 mg di ponesimod
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa contiene 117 mg di lattosio. Ponvory 8 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 8 mg di ponesimod
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa contiene 116 mg di lattosio. Ponvory 9 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 9 mg di ponesimod
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa contiene 115 mg di lattosio. Ponvory 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ponesimod
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa contiene 114 mg di lattosio. Ponvory 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di ponesimod
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa contiene 104 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
a rivestita con film (compressa)
Ponvory 2 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film, bianca, rotonda, biconvessa, di 5 mm di diametro, con impresso “2” su un lato e un arco sull’altro lato.
Ponvory 3 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film, rossa, rotonda, biconvessa, di 5 mm di diametro, con impresso “3” su un lato e un arco sull’altro lato.
Ponvory 4 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film, viola, rotonda, biconvessa, di 5 mm di diametro, con impresso “4” su un lato e un arco sull’altro lato.
Ponvory 5 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film, verde, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “5” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.
Ponvory 6 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film, bianca, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “6” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.
Ponvory 7 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film, rossa, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “7” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.
Ponvory 8 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film, viola, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “8” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.
Ponvory 9 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film, marrone, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “9” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.
Ponvory 10 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film, arancione, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “10” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.
Ponvory 20 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film, gialla, rotonda, biconvessa, di 8,6 mm di diametro, con impresso “20” su un lato e un arco e una “A” sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ponvory è indicato per il trattamento di pazienti adulti con forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR) con malattia attiva definita sulla base di caratteristiche cliniche o radiologiche.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.
Posologia
Inizio del trattamento
Il trattamento deve essere iniziato con la confezione di inizio del trattamento da 14 giorni (vedere paragrafo 6.5). Il trattamento ha inizio il giorno 1 con una compressa da 2 mg per via orale una volta al giorno, e l’incremento della dose procede secondo lo schema di titolazione specificato nella Tabella 1.
Tabella 1. Regime di titolazione della dose
| Giorno di titolazione | Dose giornaliera |
| Giorni 1 e 2 | 2 mg |
| Giorni 3 e 4 | 3 mg |
| Giorni 5 e 6 | 4 mg |
| Giorno 7 | 5 mg |
| Giorno 8 | 6 mg |
| Giorno 9 | 7 mg |
| Giorno 10 | 8 mg |
| Giorno 11 | 9 mg |
| Giorni 12, 13 e 14 | 10 mg |
Se la titolazione della dose viene interrotta, devono essere seguite le istruzioni per le dosi saltate (vedere anche paragrafo 4.2, “Ripresa della terapia dopo l’interruzione del trattamento durante la titolazione della dose o il periodo di mantenimento”).
Dose di mantenimento
Dopo il completamento della titolazione della dose (vedere anche paragrafo 4.2 “Inizio del trattamento”)la dose di mantenimento raccomandata di Ponvory è una compressa da 20 mg assunta per via orale una volta al giorno.
Ripresa della terapia dopo l’interruzione del trattamento durante la titolazione della dose o il periodo di mantenimento: se vengono saltate meno di 4 dosi consecutive, riprendere il trattamento con la prima dose saltata se vengono saltate 4 o più dosi consecutive, ricominciare il trattamento dal giorno 1 (2 mg) del regime di titolazione (nuova confezione di inizio del trattamento).
Quando vengono saltate 4 o più dosi consecutive di ponesimod durante i periodi di titolazione o mantenimento, si raccomanda lo stesso monitoraggio della prima dose come per l’inizio del trattamento.
Popolazioni speciali
Anziani
Gli studi clinici di ponesimod non hanno incluso pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni. Ponesimod deve essere prescritto con cautela nei pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni a causa dell’assenza di dati su sicurezza ed efficacia.
Compromissione renale
Sulla base di studi di farmacologia clinica, non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve ( Child-Pugh classe A) (vedere paragrafo 5.2).
Ponvory è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh classe B e C) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Ponvory in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Ponesimod deve essere somministrato per via orale una volta al giorno. Ponesimod può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Stato di immunodeficienza (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA), insufficienza cardiaca scompensata con necessità di ricovero o insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la classificazione New York Heart Association (NYHA).
Pazienti che presentano blocco atrioventricolare (BAV) di secondo grado tipo Mobitz II, blocco atrioventricolare (BAV) di terzo grado o sindrome del seno malato, se non sono portatori di un pacemaker (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni attive severe, infezioni attive croniche.
Neoplasie maligne attive.
Compromissione epatica moderata o severa (Child-Pugh classe B e C).
Durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Bradiaritmia
Inizio del trattamento con ponesimod
Prima dell’inizio del trattamento con ponesimod è necessario ottenere un elettrocardiogramma (ECG) in tutti i pazienti, per determinare se sono presenti anomalie di conduzione preesistenti. In pazienti con determinate condizioni preesistenti, si raccomanda il monitoraggio della prima dose (vedere di seguito).
L’inizio del trattamento con ponesimod può causare una transitoria riduzione della frequenza cardiaca (FC) e ritardi della conduzione atrioventricolare (vedere paragrafi 4.8 e 5.1), pertanto deve essere utilizzato uno schema di incremento graduale per raggiungere la dose di mantenimento di ponesimod (20 mg) (vedere paragrafo 4.2).
Dopo la prima dose di ponesimod, la riduzione della FC inizia normalmente entro un’ora e raggiunge il valore più basso entro 2-4 ore. Di solito la FC ritorna ai livelli basali 4-5 ore dopo la somministrazione. La riduzione media della FC il giorno 1 della somministrazione (2 mg) è stata di 6 bpm. Con l’incremento graduale della dose dopo il giorno 1, la riduzione della FC è meno pronunciata e dopo il giorno 3 non si osserva alcuna riduzione post-dose ulteriore della FC.
È necessario prestare cautela quando si inizia ponesimod in pazienti che sono in trattamento con un beta-bloccante, a causa degli effetti additivi nel ridurre la frequenza cardiaca; potrebbe essere necessaria l’interruzione temporanea del trattamento beta-bloccante prima di iniziare ponesimod (vedere paragrafo seguente e paragrafo 4.5).
Per i pazienti che stanno ricevendo una dose stabile di un beta-bloccante, è necessario considerare la FC a riposo prima di avviare il trattamento con ponesimod. Se la FC a riposo è superiore a 55 battiti al minuto (bpm) sotto trattamento cronico con un beta-bloccante, può essere avviato il trattamento con ponesimod. Se la FC a riposo è pari o inferiore a 55 bpm, il trattamento con un beta-bloccante deve essere interrotto fino a quando la FC basale non sia superiore a 55 bpm. Il trattamento con ponesimod può quindi essere avviato e quello con un beta-bloccante può essere ripreso dopo che la dose di ponesimod è stata incrementata gradualmente fino a raggiungere la dose di mantenimento (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento con un beta-bloccante può essere avviato nei pazienti che ricevono dosi stabili di ponesimod.
Monitoraggio della prima dose in pazienti con determinati problemi cardiaci preesistenti
Poiché l’inizio del trattamento con ponesimod può comportare una riduzione della FC, si raccomanda un monitoraggio di 4 ore dalla prima somministrazione nei pazienti con bradicardia sinusale [FC inferiore a 55 battiti al minuto (bpm)], BAV di primo o secondo grado [tipo Mobitz I], o storia clinica di infarto miocardico o insufficienza cardiaca verificatisi più di 6 mesi prima dell’inizio del trattamento e in condizioni cliniche stabili (vedere paragrafo 5.1).
Somministrare la prima dose di ponesimod in un ambiente in cui siano disponibili le risorse per gestire in modo appropriato la bradicardia sintomatica. Monitorare i pazienti per 4 ore dopo la prima dose per segni e sintomi di bradicardia, con misurazioni di polso e pressione sanguigna almeno ogni ora.
Ottenere un ECG di questi pazienti al termine del periodo di osservazione di 4 ore.
È raccomandato un ulteriore monitoraggio dopo 4 ore se è presente una qualsiasi delle seguenti anomalie (anche in assenza di sintomi), proseguendo il monitoraggio fino a quando l’anomalia si risolve: 4 ore dopo la somministrazione, la FC è inferiore a 45 bpm
4 ore dopo la somministrazione, la FC è al valore più basso post-dose, suggerendo che il massimo effetto farmacodinamico sul cuore potrebbe non essersi ancora verificato l’ECG a 4 ore dalla somministrazione mostra nuova insorgenza di BAV di secondo grado o superiore.
Se dopo la somministrazione si manifestano bradicardia o bradiaritmia sintomatiche o si manifestano sintomi correlati alla conduzione, o se l’ECG a 4 ore dalla somministrazione mostra nuova insorgenza di BAV di secondo grado o superiore o intervallo QTc pari o superiore a 500 msec, avviare una gestione appropriata, iniziare un monitoraggio ECG continuo e proseguire il monitoraggio fino alla risoluzione dei sintomi, se non è richiesto alcun trattamento farmacologico. Se è necessario il trattamento farmacologico, proseguire il monitoraggio durante la notte e ripetere il monitoraggio di 4 ore dopo la seconda dose.
Consultare un cardiologo prima di iniziare ponesimod nei seguenti pazienti, al fine di determinare i rischi/benefici complessivi e la strategia di monitoraggio più appropriata Nei pazienti con prolungamento significativo del QT (QTc superiore a 500 msec) o già in trattamento con medicinali che prolungano il QT, con note proprietà aritmogene (rischio di torsioni di punta) Nei pazienti con flutter/fibrillazione atriale o aritmie trattati con medicinali antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina, procainamide) o classe III (ad es., amiodarone, sotalolo) (vedere paragrafo 4.5) Il trattamento non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica instabile, insufficienza cardiaca scompensata verificatasi più di 6 mesi prima dell’inizio del trattamento, storia di arresto cardiaco, malattia cerebrovascolare (TIA, ictus verificatosi più di 6 mesi prima dell’inizio del trattamento) e ipertensione non controllata, poiché una bradicardia importante può essere scarsamente tollerata in questi pazienti Nei pazienti con un’anamnesi di BAV di II grado di tipo Mobitz II o BAV di grado superiore, sindrome del seno malato o blocco senoatriale (vedere paragrafo 4.3) Nei pazienti con anamnesi di sincope ricorrente o bradicardia sintomatica
Nei pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci che riducono la frequenza cardiaca (ad es., beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici: diltiazem, verapamil e altri farmaci che possono ridurre la FC, come la digossina) (vedere sopra e paragrafo 4.5), prendere in considerazione la potenziale necessità di passare a medicinali che non riducano la FC. L’uso concomitante di questi medicinali durante l’inizio di ponesimod può essere associato a bradicardia severa e blocco cardiaco.
Rischio di infezioni
Ponesimod provoca una riduzione dose-dipendente nella conta dei linfociti periferici al 30-40% dei valori basali, a causa del sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi. Ponesimod può pertanto aumentare il rischio di infezioni (vedere paragrafo 4.8). Infezioni potenzialmente letali e rare infezioni fatali sono state segnalate in associazione con modulatori del recettore sfingosina 1-fosfato (S1P).
Prima di iniziare il trattamento con ponesimod devono essere valutati i risultati di un emocromo completo (complete blood count, CBC) recente (ovvero entro 6 mesi o dopo l’interruzione della terapia precedente), inclusa la conta linfocitaria. Le valutazioni dell’emocromo completo sono inoltre raccomandate periodicamente durante il trattamento. Una conta linfocitaria assoluta <0,2 x 109/L, se confermata, deve determinare l’interruzione della terapia con ponesimod fino al raggiungimento di una conta linfocitaria >0,8 x 109/L, quando potrà essere considerata la ripresa del trattamento con ponesimod.
In pazienti con infezione attiva severa, l’inizio del trattamento con ponesimod deve essere rinviato fino alla risoluzione.
Nei pazienti con sintomi di infezione durante la terapia devono essere impiegate strategie diagnostiche e terapeutiche efficaci . Si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento con ponesimod se un paziente sviluppa un’infezione severa.
Nel programma di sviluppo, effetti farmacodinamici, quali la riduzione della conta dei linfociti periferici, sono tornati alla normalità entro 1 settimana dopo l’interruzione di ponesimod. Nello studio OPTIMUM, la conta dei linfociti periferici è tornata alla normalità entro 2 settimane dall’interruzione di ponesimod, che è stata la prima valutazione effettuata. La vigilanza rispetto a segni e sintomi di infezione deve proseguire per 1-2 settimane dopo l’interruzione di ponesimod (vedere di seguito e il paragrafo 4.8).
Infezioni virali da herpes
Nel programma di sviluppo di ponesimod sono stati segnalati casi di infezione virale da herpes (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti senza un’anamnesi di varicella confermata da un professionista sanitario o senza documentazione di un ciclo completo di vaccinazione contro il virus varicella-zoster (varicella zoster virus, VZV) devono essere testati per gli anticorpi al VZV prima di iniziare il trattamento. Per i pazienti negativi agli anticorpi si raccomanda un ciclo completo di vaccinazione con vaccino antivaricella prima di iniziare il trattamento con ponesimod. Dopo la vaccinazione il trattamento con ponesimod deve essere ritardato di 4 settimane, per consentire di raggiungere il pieno effetto della vaccinazione. Vedere di seguito il paragrafo “Vaccinazioni”.
Infezioni criptococciche
Casi di meningite criptococcica (cryptococcal meningitis, CM) fatale e infezioni criptococciche disseminate sono stati segnalati con altri modulatori del recettore S1P. Nessun caso di CM è stato segnalato nei pazienti trattati con ponesimod nel programma di sviluppo. I medici devono prestare attenzione ai sintomi o segni clinici di CM. I pazienti con sintomi o segni compatibili con un’infezione criptococcica devono essere sottoposti a valutazione diagnostica e trattamento tempestivi. Il trattamento con ponesimod deve essere sospeso fino all’esclusione di un’infezione criptococcica. In caso di diagnosi di CM, deve essere iniziato un trattamento adeguato.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva
La leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) è un’infezione virale opportunistica del cervello, causata dal virus JC (JCV), che normalmente si manifesta solo nei pazienti immunocompromessi, e solitamente porta al decesso o a invalidità severa. I sintomi tipici associati alla LMP sono diversi, progrediscono col passare dei giorni o delle settimane, e includono una progressiva debolezza su un lato del corpo o intorpidimento degli arti, disturbi della vista e alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento, con conseguente stato di confusione e cambiamenti della personalità.
Non sono stati segnalati casi di LMP in pazienti trattati con ponesimod nel programma di sviluppo; tuttavia, la LMP è stata segnalata in pazienti trattati con un modulatore del recettore S1P e con altre terapie per la sclerosi multipla (SM), ed è stata associata ad alcuni fattori di rischio (ad es., pazienti immunocompromessi, politerapia con immunosoppressori). I medici devono prestare attenzione ai sintomi clinici o alle risultanze di risonanze magnetiche (RM) che potrebbero essere indicativi di LMP. Le risultanze della RM possono essere visibili prima della comparsa di segni o sintomi clinici. In caso di sospetta LMP, il trattamento con ponesimod deve essere sospeso fino ad esclusione della LMP. Se confermata, il trattamento con ponesimod deve essere interrotto.
Trattamento precedente e concomitante con terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive In pazienti che assumono terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive (inclusi corticosteroidi) o in caso di precedente uso di questi medicinali, considerare i possibili effetti additivi indesiderati sul sistema immunitario prima di iniziare il trattamento con ponesimod (vedere paragrafo 4.5).
Nel passaggio da medicinali con effetti immunitari prolungati a ponesimod, si devono considerare l’emivita e il meccanismo d’azione di questi medicinali, al fine di evitare un effetto additivo non intenzionale sul sistema immunitario e contemporaneamente ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia.
I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica indicano che la conta linfocitaria è tornata nell’intervallo di normalità in più del 90% dei soggetti sani entro 1 settimana dall’interruzione della terapia con ponesimod (vedere paragrafo 5.1). Nel programma di sviluppo, gli effetti farmacodinamici, come la riduzione della conta dei linfociti periferici, sono ritornati alla normalità entro 1 settimana dopo l’ultima dose.
L’uso di immunosoppressori può determinare un effetto additivo sul sistema immunitario, e pertanto deve essere esercitata cautela fino a 1 settimana dopo l’ultima dose di ponesimod (vedere paragrafo 4.5).
Vaccinazioni
Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni nei pazienti che assumono ponesimod. Le vaccinazioni possono essere meno efficaci se somministrate durante il trattamento con ponesimod.
Evitare l’uso di vaccini vivi attenuati mentre i pazienti assumono ponesimod. Se è indispensabile l’immunizzazione con vaccini vivi attenuati, il trattamento con ponesimod deve essere sospeso dalla settimana precedente alle 4 settimane successive a una vaccinazione pianificata (vedere paragrafo 4.5).
Edema maculare
Ponesimod aumenta il rischio di edema maculare (vedere paragrafo 4.8). Una valutazione oftalmologica del fondo oculare, inclusa la macula, è consigliata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento e di nuovo in qualsiasi momento se un paziente riferisce una qualsiasi alterazione della vista durante la terapia con ponesimod.
Negli studi clinici in pazienti a tutte le dosi di ponesimod, la maggior parte dei quali presentava fattori di rischio preesistenti o condizioni di comorbilità, la frequenza di edema maculare era dello 0,7%. La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 6 mesi di terapia.
Nei pazienti con edema maculare, non si deve iniziare la terapia con ponesimod fino alla risoluzione.
La continuazione della terapia con ponesimod nei pazienti con edema maculare non è stata valutata. I pazienti che presentano sintomi di edema maculare devono essere valutati e, in caso di conferma, il trattamento con ponesimod deve essere interrotto. La decisione relativa alla ripresa o meno del trattamento con ponesimod dopo la risoluzione deve considerare i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.
Edema maculare in pazienti con anamnesi di uveite o diabete mellito
I pazienti con storia di uveite e i pazienti con diabete mellito hanno un rischio aumentato di edema maculare durante la terapia con modulatori del recettore S1P. Pertanto, questi pazienti devono sottoporsi a esami regolari del fondo oculare, inclusa la macula, prima dell’inizio del trattamento con ponesimod e sottoporsi a valutazioni di follow-up durante la terapia.
Effetti respiratori
Riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e riduzioni della capacità di diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio (DLCO) sono state osservate nei pazienti trattati con ponesimod; tali effetti si sono verificati principalmente nel primo mese dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). I sintomi respiratori associati al trattamento con ponesimod possono essere invertiti con la somministrazione di un beta 2agonista a breve durata di azione.
Ponesimod deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia respiratoria severa, fibrosi polmonare e malattia polmonare ostruttiva cronica. Eseguire una valutazione spirometrica della funzionalità respiratoria durante la terapia con ponesimod se clinicamente indicato.
Danno epatico
Nei pazienti trattati con ponesimod possono verificarsi aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare la terapia con ponesimod devono essere esaminati i livelli recenti (ovvero entro gli ultimi 6 mesi) di transaminasi e bilirubina .
I pazienti che durante il trattamento sviluppano sintomi indicativi di disfunzione epatica come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, stanchezza, anoressia, eruzione cutanea con eosinofilia o ittero e/o urine scure, devono essere monitorati per epatotossicità. Ponesimod deve essere interrotto qualora sia confermato un danno epatico significativo (per esempio il valore dell’alanina amino transferasi ALT supera di 3 volte l’ULN e la bilirubina totale supera di 2 volte l’ULN).
Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente siano a maggior rischio di sviluppare valori elevati nei test di funzionalità epatica durante l’assunzione di ponesimod, deve essere usata cautela quando si utilizza ponesimod in pazienti con una storia di malattia epatica significativa (vedere paragrafo 4.2).
Aumento della pressione arteriosa
È stato osservato un lieve aumento reversibile della pressione arteriosa (variazione media inferiore a 3 mmHg) nei pazienti trattati con ponesimod (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con ponesimod la pressione arteriosa deve essere monitorata regolarmente e gestita in modo appropriato. Neoplasie cutanee Poiché vi è un potenziale rischio di neoplasie maligne della cute (vedere paragrafo 4.8), i pazienti trattati con ponesimod devono essere messi in guardia contro l’esposizione al sole senza protezione. Questi pazienti non devono ricevere concomitante fototerapia con raggi UV B o fotochemioterapia con PUVA.
Donne in età fertile
In base a studi su animali, ponesimod può causare danni al feto. A causa del rischio per il feto, ponesimod è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Prima di iniziare il trattamento nelle donne in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo al test di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Dato che è necessaria circa 1 settimana per eliminare ponesimod dal corpo, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci per evitare la gravidanza durante e fino a 1 settimana dopo l’interruzione del trattamento con ponesimod.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) sono stati segnalati in pazienti che ricevevano un modulatore del recettore S1P. Tali eventi non sono stati segnalati nei pazienti trattati con ponesimod nel programma di sviluppo.
Tuttavia, se un paziente trattato con ponesimod dovesse sviluppare sintomi/segni neurologici o psichiatrici inattesi (ad es., deficit cognitivi, cambiamenti comportamentali, disturbi visivi corticali o qualsiasi altro sintomo/segno neurologico corticale), qualsiasi segno/sintomo indicativo di un aumento della pressione intracranica, o un deterioramento neurologico accelerato, il medico dovrà prontamente programmare un esame obiettivo e neurologico completo e prendere in considerazione una RM. I sintomi di PRES sono solitamente reversibili, ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale. Il ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a disturbi neurologici permanenti. In caso di sospetta PRES, ponesimod deve essere interrotto.
Ritorno di attività della malattia dopo l’interruzione di ponesimod
Raramente è stata segnalata una severa esacerbazione della patologia, incluso un effetto rebound della stessa, dopo l’interruzione di un modulatore del recettore S1P. La possibilità di severa esacerbazione della malattia deve essere considerata dopo l’interruzione del trattamento con ponesimod. Dopo l’interruzione di ponesimod i pazienti devono essere osservati per una severa esacerbazione o per il ritorno di elevata attività della malattia, e deve essere istituito un trattamento appropriato, come richiesto (vedere sopra).
Eccipienti
Lattosio
Ponvory contiene lattosio (vedere paragrafo 2). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive
Ponesimod non è stato studiato in associazione a terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive. È necessario usare cautela durante la somministrazione concomitante a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante tali terapie e nelle settimane successive alla somministrazione (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali antiaritmici, medicinali che prolungano l’intervallo QT, medicinali che possono diminuire la frequenza cardiaca Ponesimod non è stato studiato in pazienti che assumono farmaci che prolungano il QT (vedere paragrafo 4.4).
Betabloccanti
Uno studio specifico di farmacodinamica e sicurezza ha valutato l’effetto cronotropo negativo della co-somministrazione di ponesimod e propranololo. L’aggiunta di ponesimod a propranololo allo stato stazionario ha un effetto additivo sugli effetti sulla FC.
In uno studio di interazione tra farmaci, il regime di incremento graduale della dose di ponesimod (vedere paragrafo 4.2) è stato somministrato a soggetti che ricevevano propranololo (80 mg) una volta al giorno, allo stato stazionario. Rispetto a ponesimod in monoterapia, l’associazione con propranololo dopo la prima dose di ponesimod (2 mg) aveva una diminuzione di 12,4 bpm (IC al 90%: da -15,6 a -9,1) della frequenza cardiaca media oraria e una diminuzione di 7,4 bpm (IC al 90%: da -10,9 a -3.9) della frequenza cardiaca media oraria alla prima dose di ponesimod dopo la titolazione (20 mg). Non è stata osservata alcuna modifica significativa nella farmacocinetica di ponesimod o propranololo.
Vaccini
Le vaccinazioni possono essere meno efficaci se somministrate durante il trattamento con ponesimod e fino a 1 settimana dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.4).
L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare il rischio di infezione e deve pertanto essere evitato durante il trattamento con ponesimod e fino a 1 settimana dopo l’interruzione del trattamento con ponesimod (vedere paragrafo 4.4).
Effetto di altri medicinali su ponesimod
È improbabile che inibitori dei principali enzimi CYP o UGT possano influenzare la farmacocinetica di ponesimod (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante di ponesimod con potenti induttori di molteplici vie metaboliche di ponesimod (vedere paragrafo 5.2) può ridurre l’esposizione sistemica di ponesimod. Non è chiaro se questa diminuzione sia clinicamente rilevante.
Ponesimod non è un substrato dei trasportatori di P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3. È improbabile che i medicinali che sono inibitori di questi trasportatori possano influenzare la farmacocinetica di ponesimod.
Effetto di ponesimod su altri medicinali
È improbabile che ponesimod e i suoi metaboliti mostrino qualsiasi potenziale interazione farmacologica clinicamente rilevante per gli enzimi CYP o UGT o i trasportatori (vedere paragrafo 5.2).
La co-somministrazione di ponesimod con un contraccettivo ormonale orale (contenente 1 mg di noretisterone/noretindrone e 35 mcg di etinilestradiolo) non ha dimostrato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con ponesimod. Pertanto, non si prevede che l’uso concomitante di ponesimod diminuisca l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Non sono stati effettuati studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici; tuttavia non è previsto un effetto di ponesimod sulla loro esposizione.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione femminile
Ponvory è controindicato in donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3). Prima di iniziare il trattamento con Ponvory in donne in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo al test di gravidanza, e le donne devono essere informate del potenziale grave rischio per il feto e della necessità di misure contraccettive efficaci durante il trattamento con ponesimod. Dal momento che occorre circa 1 settimana per eliminare ponesimod dall’organismo dopo l’interruzione del trattamento, il rischio potenziale per il feto può persistere, e le donne devono usare misure contraccettive efficaci durante questo periodo (vedere paragrafo 4.4).
Misure specifiche sono incluse anche nella check list per l’operatore sanitario. Tali misure devono essere attuate prima di prescrivere ponesimod a pazienti di sesso femminile e durante il trattamento.
Quando si interrompe la terapia con ponesimod per pianificare una gravidanza, deve essere tenuto in considerazione il possibile ritorno dell’attività della malattia (vedere paragrafo 4.4).
Ponvory è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non siano disponibili dati sull’uso di ponesimod in donne in gravidanza, studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento, ponesimod deve essere immediatamente interrotto. Deve essere fornita consulenza medica sul rischio di effetti nocivi per il feto associato al trattamento (vedere paragrafo 5.3) e devono essere eseguiti esami di follow-up.
Sulla base dell’esperienza clinica in pazienti che ricevono un altro modulatore del recettore S1P, l’uso è associato a un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori.
Allattamento
Non è noto se ponesimod/metaboliti siano escreti nel latte materno. Uno studio su ratti in allattamento ha indicato l’escrezione di ponesimod nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Ponvory non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità
L’effetto di ponesimod sulla fertilità umana non è stato valutato. I dati provenienti da studi preclinici non suggeriscono che ponesimod possa essere associato a un aumento del rischio di riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Ponvory non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono nasofaringite (19,7%), alanina aminotransferasi aumentata (17,9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (11%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate con ponesimod in studi clinici controllati e studi di estensione non controllati sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti elencate per prime. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse
|
Classificazione per sistemi e organi (SOC) |
Molto comune | Comune | Non comune |
| Infezioni ed infestazioni | nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori |
infezione delle vie urinarie, bronchite, influenza, rinite, infezione delle vie respiratorie, infezione virale delle vie respiratorie, faringite, sinusite, infezione virale, herpes zoster, laringite, polmonite |
|
|
Patologie del sistema emolinfopoietico |
linfopenia, conta linfocitaria diminuita | ||
| Disturbi psichiatrici | depressione, insonnia, ansia | ||
| Patologie del sistema nervoso |
capogiro, ipoestesia, sonnolenza, emicrania, crisi convulsive |
||
| Patologie dell’occhio | edema maculare | ||
|
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
vertigine | ||
| Patologie cardiache | bradicardia | ||
| Patologie vascolari | ipertensione | ||
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
dispnea, tosse | ||
| Patologie gastrointestinali | dispepsia | bocca secca | |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
dolore dorsale, artralgia, dolore a un arto, distorsione di legamento | tumefazione articolare | |
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
stanchezza, febbre, edema periferico, fastidio al torace |
| Esami diagnostici | alanina aminotransferasi aumentata |
aspartato aminotransferasi aumentata, ipercolesterolemia, enzimi epatici aumentati, proteina C-reattiva aumentata, transaminasi aumentate, colesterolo ematico aumentato |
iperkaliemia |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Bradiaritmia
Nello studio di Fase 3 OPTIMUM (vedere paragrafo 5.1), si è verificata bradicardia all’inizio del trattamento (bradicardia sinusale/FC inferiore a 50 bpm sull’ECG del giorno 1) nel 5,8% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto all’1,6% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. I pazienti che hanno manifestato bradicardia sono stati generalmente asintomatici. La bradicardia si è risolta in tutti i pazienti senza intervento e non ha richiesto l’interruzione del trattamento con ponesimod. Il giorno 1, 3 pazienti trattati con ponesimod avevano FC post-dose inferiore o uguale a 40 bpm asintomatica; tutti e 3 i pazienti avevano FC basale inferiore a 55 bpm.
L’inizio del trattamento con ponesimod è stato associato a transitori ritardi della conduzione atrioventricolare, che seguono un andamento temporale simile alla riduzione della FC osservata durante la titolazione della dose. I ritardi della conduzione atrioventricolare si sono manifestati come BAV di primo grado (intervallo PR prolungato all’ECG), verificatosi nel 3,4% dei pazienti trattati con ponesimod e nell’1,2% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg nello studio OPTIMUM. Nessun BAV di secondo grado di tipo Mobitz I (Wenckebach) è stato osservato in OPTIMUM. Le anomalie della conduzione erano normalmente transitorie, asintomatiche, risolte entro 24 ore senza intervento e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento con ponesimod.
Infezioni
Nello studio di Fase 3 OPTIMUM (vedere paragrafo 5.1), il tasso complessivo di infezioni era paragonabile fra i pazienti trattati con ponesimod e quelli trattati con teriflunomide 14 mg (rispettivamente 54,2% vs 52,1%). Nasofaringite e infezioni virali erano più comuni nei pazienti trattati con ponesimod. Infezioni gravi o severe si sono verificate con una frequenza pari a 1,6% nei pazienti trattati con ponesimod rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg.
In OPTIMUM il tasso di infezioni erpetiche non è stato differente tra i pazienti trattati con ponesimod e quelli trattati con teriflunomide 14 mg (4,8%).
Riduzione della conta linfocitaria
In OPTIMUM, il 3,2% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto a nessun paziente trattato con teriflunomide 14 mg ha manifestato una conta linfocitaria inferiore a 0,2 x 109/L con valori che generalmente tornavano maggiori di 0,2 x 109/L proseguendo nel trattamento con ponesimod.
Edema maculare
In OPTIMUM, è stato segnalato edema maculare nell’1,1% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto a nessun paziente trattato con teriflunomide 14 mg.
Aumento degli enzimi epatici
Nello studio OPTIMUM, l’ALT ha superato di tre e cinque volte il limite superiore della norma (ULN) rispettivamente nel 17,3% e 4,6% dei pazienti trattati con ponesimod, in confronto a 8,3% e 2,5% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. L’ALT ha superato di otto volte l’ULN nello 0,7% dei pazienti trattati con ponesimod rispetto al 2,1% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. La maggior parte degli aumenti si è verificata entro 6 o 12 mesi dall’inizio del trattamento. I livelli di ALT sono tornati alla normalità dopo l’interruzione di ponesimod. La maggior parte dei casi di aumenti di ALT ≥3 volte l’ULN si è risolta durante la prosecuzione del trattamento con ponesimod, e i restanti casi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento. Negli studi clinici, ponesimod è stato interrotto se l’innalzamento superava un aumento di 3 volte e il paziente mostrava sintomi associati a disfunzione epatica.
Effetti respiratori
Riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) sono state osservate in pazienti trattati con ponesimod (vedere paragrafo 4.4). In OPTIMUM, una percentuale maggiore di pazienti trattati con ponesimod (19,4%) ha avuto una riduzione di oltre il 20% rispetto al basale del valore percentuale predetto di FEV1 rispetto al 10,6% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. A 2 anni, la riduzione rispetto al basale del valore percentuale di FEV1 previsto era di 8,3% nei pazienti trattati con ponesimod rispetto al 4,4% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Le modifiche in FEV1 e DLCO sembrano essere parzialmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Nello studio OPTIMUM, 7 pazienti hanno interrotto ponesimod a causa di eventi avversi polmonari (dispnea). Ponesimod è stato testato in pazienti affetti da SM con asma da lieve a moderata o malattia polmonare ostruttiva cronica. Le modifiche in FEV1 erano simili in questo sottogruppo rispetto al sottogruppo di pazienti senza disturbi polmonari basali.
Aumento della pressione arteriosa
In OPTIMUM, i pazienti trattati con ponesimod hanno avuto un incremento medio di 2,9 mmHg nella pressione sistolica e di 2,8 mmHg nella pressione diastolica in confronto a, rispettivamente, 2,8 mmHg e 3,1 mmHg nei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Un aumento della pressione arteriosa con ponesimod è stato rilevato per la prima volta dopo circa 1 mese dall’inizio del trattamento e si è mantenuto con la prosecuzione del trattamento. I valori della pressione arteriosa dopo l’interruzione del trattamento con ponesimod indicano reversibilità. È stata segnalata ipertensione come reazione avversa nel 10,1% dei pazienti trattati con ponesimod e nel 9,0% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg.
Neoplasie cutanee
In OPTIMUM, sono stati segnalati un caso di melanoma maligno e due casi di carcinoma a cellule basali (0,4%) nei pazienti trattati con ponesimod rispetto a un caso di carcinoma a cellule basali (0,2%) nei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg. Un aumentato rischio di neoplasie cutanee maligne è stato segnalato in associazione a un altro modulatore del recettore S1P.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni
Nei pazienti con sovradosaggio di ponesimod, specialmente all’inizio/alla ripresa del trattamento, è importante l’osservazione di eventuali segni e sintomi di bradicardia nonché di blocchi della conduzione atrioventricolare, che può includere il monitoraggio notturno. Sono necessarie misurazioni regolari della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa e deve essere eseguito un ECG (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico a ponesimod. Né la dialisi né lo scambio plasmatico determinerebbe una rimozione significativa di ponesimod dal corpo. La riduzione della frequenza cardiaca indotta da ponesimod può essere annullata da atropina.
In caso di sovradosaggio, ponesimod deve essere interrotto e devono essere somministrate misure terapeutiche generali di supporto fino alla riduzione o risoluzione della tossicità clinica. Si consiglia di contattare un centro antiveleni allo scopo di ottenere le più recenti raccomandazioni per la gestione di un sovradosaggio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA50 Meccanismo d’azione
Ponesimod è un modulatore del recettore 1 della sfingosina-1-fosfato (S1P). Ponesimod si lega con alta affinità al recettore 1 della S1P situato sui linfociti.
Ponesimod blocca la capacità dei linfociti di uscire dai linfonodi, riducendo il numero di linfociti nel sangue periferico. Il meccanismo mediante il quale ponesimod esercita i suoi effetti terapeutici sulla sclerosi multipla può includere una riduzione della migrazione linfocitaria nel sistema nervoso centrale.
Effetti farmacodinamici
Sistema immunitario
In volontari sani, ponesimod induce una riduzione dose-dipendente della conta linfocitaria del sangue periferico a partire da una singola dose di 5 mg, con la massima riduzione osservata 6 ore dopo la somministrazione, causata dal sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi. Dopo 7 dosi giornaliere da 20 mg, la maggiore riduzione nella conta linfocitaria assoluta media è stata del 26% del basale (650 cellule/µl), osservata 6 ore dopo la somministrazione. Sono interessati i linfociti B [CD19+] e T [CD3+] nel sangue periferico e i sottogruppi cellulari T-helper [CD3+CD4+] e T-citotossici [CD3+CD8+], mentre non lo sono le cellule NK. Le cellule T-helper erano più sensibili agli effetti di ponesimod rispetto a quelle T-citotossiche.
I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica indicano che la conta linfocitaria tornava nell’intervallo di normalità in più del 90% dei soggetti sani entro 1 settimana dall’interruzione della terapia. Nel programma di sviluppo, la conta dei linfociti periferici tornava nell’intervallo di normalità entro 1 settimana dopo l’interruzione di ponesimod.
Nello studio OPTIMUM, la conta linfocitaria è tornata nell’intervallo di normalità nel 94% dei pazienti e al di sopra di 0,8 x 109 cellule/L nel 99% dei pazienti alla prima visita di follow-up programmata (giorno 15) una volta interrotto il trattamento con ponesimod.
Frequenza cardiaca e ritmo cardiaco
Ponesimod causa una riduzione transitoria, dose-dipendente, della FC e ritardi nella conduzione atrioventricolare all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Le riduzioni di FC si stabilizzavano a dosi pari o superiori a 40 mg, e gli eventi di bradiaritmia (BAV) venivano rilevati con un’incidenza più elevata per il trattamento con ponesimod rispetto al placebo. Questo effetto inizia entro la prima ora dalla somministrazione ed è massimo dopo 2-4 ore dalla somministrazione; la FC ritorna generalmente ai valori pre-dose entro 4-5 ore dalla somministrazione al giorno 1 e l’effetto diminuisce con somministrazioni ripetute, indicando tolleranza.
Incrementando gradualmente la dose di ponesimod, la riduzione della FC è meno pronunciata e non è stato osservato nessun BAV di secondo grado di tipo Mobitz II o di grado superiore.
La riduzione della FC indotta da ponesimod può essere annullata da atropina.
Effetto sull’intervallo QT/QTc ed elettrofisiologia cardiaca
In uno studio approfondito sull’intervallo QT di dosi sovraterapeutiche di ponesimod di 40 mg e 100 mg (rispettivamente 2 e 5 volte superiori alla dose di mantenimento raccomandata) allo stato stazionario, il trattamento con ponesimod portava a un lieve prolungamento dell’intervallo QT corretto individualmente (QTcI), con limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 90% (IC) a 11,3 ms (40 mg) e 14,0 ms (100 mg). Non vi era alcun segnale coerente di aumento dell’incidenza dei valori erratici del QTcI associati al trattamento con ponesimod, sia come valori assoluti sia come variazione rispetto al basale. In base al rapporto concentrazione/effetto, non è previsto alcun effetto clinicamente rilevante sull’intervallo QTc per la dose terapeutica di 20 mg (vedere paragrafo 4.4).
Funzionalità polmonare
Nei soggetti trattati con ponesimod sono state osservate riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato assoluto in 1 secondo, maggiori che nei soggetti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8).
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di ponesimod è stata valutata nello studio di fase 3 OPTIMUM, uno studio di superiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con controllo attivo in pazienti con SM recidivante (SMR) trattati per 108 settimane. Lo studio ha incluso pazienti con decorso recidivante della SM dall’insorgenza (SMRR o SMSP con recidive sovrapposte) e con un punteggio alla Expanded Disability Status Scale (EDSS) compreso tra 0 e 5,5, che avevano manifestato almeno una recidiva entro l’anno precedente, oppure due recidive entro i due anni precedenti, o che avevano almeno una lesione captante il gadolinio (Gd+) ad una RM cerebrale nei 6 mesi precedenti o al basale.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una volta al giorno ponesimod o teriflunomide 14 mg, iniziando con una titolazione della dose di 14 giorni (vedere paragrafo 4.2). Sono state effettuate valutazioni neurologiche ogni 12 settimane, nonché al momento di sospetta recidiva. Le RM cerebrali sono state effettuate al basale e alle Settimane 60 e 108.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di recidiva annualizzato (annualised relapse rate, ARR) dal basale alla fine dello studio (end of study, EOS). La sequenza gerarchica di test pre-specificata secondo la procedura di fallback includeva l’endpoint primario e endpoint secondari: numero cumulativo di lesioni attive uniche combinate (combined unique active lesions, CUAL, definite come nuove lesioni Gd+ in T1 più lesioni nuove o ingranditesi in T2 [senza doppio conteggio delle lesioni]) dal basale alla Settimana 108; tempo all’accumulo della disabilità confermata (confirmed disability accumulation, CDA) per 12 settimane dal basale alla EOS; e tempo al CDA per 24 settimane dal basale alla EOS. Un CDA per 12 settimane era definito come un aumento di almeno 1,5 nella scala EDSS per i soggetti con un punteggio EDSS al basale di 0 o un aumento di almeno 1,0 nella scala EDSS per i soggetti con un punteggio EDSS al basale da 1,0 a 5,0, o un aumento di almeno 0,5 nella scala EDSS per i soggetti con un punteggio EDSS al basale ≥5,5, confermato dopo 12 settimane.
In OPTIMUM, 1133 pazienti sono stati randomizzati a ricevere ponesimod (N=567) o teriflunomide 14 mg (N=566); l’86,4% dei pazienti trattati con ponesimod e l’87,5% dei pazienti trattati con teriflunomide 14 mg hanno completato lo studio come da protocollo. Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Al basale l’età media dei pazienti era di 37 anni (deviazione standard 8,74), il 97% erano bianchi e il 65% di sesso femminile. La durata media di malattia era 7,6 anni, il numero medio di recidive nell’anno precedente era 1,3 e il punteggio EDSS medio era 2,6; il 57% dei pazienti non aveva ricevuto alcun precedente trattamento modificante la malattia (disease modifying treatments, DMT) per la SM. Al basale il 40% dei pazienti trattati con ponesimod aveva una o più lesioni Gd+ in T1 alla RM cerebrale (media 1,9).
I risultati sono presentati nella Tabella 3. L’analisi delle popolazioni di pazienti con diversi livelli basali di attività di malattia, tra cui malattia attiva e altamente attiva, ha dimostrato che l’efficacia di ponesimod sugli endpoint primari e secondari era coerente con la popolazione complessiva.
Tabella 3. Risultati di efficacia dello studio OPTIMUM
| Ponesimod 20 mg | Teriflunomide 14 mg | |
| Endpoint clinico | N = 567 | N = 566 |
| Endpoint primario | ||
| Tasso di recidive annualizzato medioa | 0,202 | 0,290 |
| Riduzione relativa |
30,5% (p=0,0003)2 (LC al 95%: 15,2%, 43,0%) |
|
| Pazienti con almeno una recidiva confermata | 29,3% | 39,4% |
| Endpoint secondari | ||
| Accumulo di disabilità confermata (CDA) b | N = 567 | N = 566 |
| Pazientib con CDA per 12 settimane | 10,8% | 13,2% |
| Riduzione del rischio relativoc |
17% (p=0,2939) (LC al 95%: -18%, 42%) |
|
| Pazientib con CDA per 24 settimane | 8,7% | 10,5% |
| Riduzione del rischio relativoc |
16% (p=0,3720) (LC al 95%: -24%, 43%) |
|
| Endpoint RM | ||
| Numero cumulativo di lesioni attive uniche combinate (CUAL) | N = 539 | N = 536 |
| Numero medio di CUAL per annod | 1,41 | 3,16 |
| Riduzione relativa |
56% (p<0,0001)2 (LC al 95%: 45,8%, 63,6%) |
|
Tutte le analisi sono basate sull’analisi del set completo (FAS), che include tutti i pazienti randomizzati. “N” si riferisce al numero di pazienti incluso in ciascuna delle analisi di endpoint, per gruppo di trattamento.
Definito come recidive confermate per anno fino alla fine dello studio (modello di regressione binomiale negativo con variabili di stratificazione (EDSS ≤ 3,5 vs. EDSS > 3,5; DMT negli ultimi 2 anni prima della randomizzazione [Si/No]) e il numero di recidive nell’anno precedente l’ingresso nello studio (<=1, >= 2) come covariate) Sulla base del tempo al primo evento di CDA per 12/24 settimane fino alla fine dello studio (stime di Kaplan-Meier alla Settimana 108) Definito come il tempo al CDA per 12/24 settimane dal basale alla fine dello studio (Modello di Cox stratificato a rischi proporzionali, valore di p in base al test dei ranghi logaritmici stratificato). Due metodi di confronto indiretto predefiniti hanno mostrato un consistente effetto clinicamente significativo di ponesimod rispetto al placebo sul tempo al primo CDA per 12 settimane, l’approccio MAIC (Matching-Adjusted Indirect Comparison) ha dimostrato che ponesimod riduceva del 40% il CDA per 12 settimane rispetto al placebo (hazard ratio: 0,60 [IC al 95%: 0.34, 1,05]) e l’analisi MBMA (Model-Based Meta-Analysis) ha dimostrato che ponesimod riduceva il rischio di CDA per 12 settimane del 39% rispetto al placebo (rapporto di rischio: 0,61 [LC al 95%: 0,47, 0,80]).
Definito come nuove lesioni Gd+ in T1 più lesioni in T2 nuove o ingranditesi [senza doppio conteggio delle lesioni] all’anno dal basale alla Settimana 108 (modello di regressione binomiale negativo con fattori di stratificazione e lesioni Gd+ in T1 (presenti/assenti) al basale come covariate) * statisticamente significativo secondo la strategia predefinita di controllo dei test multipli, LC: Limiti di confidenza Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ponvory in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento della sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di ponesimod è simile in soggetti sani e soggetti con sclerosi multipla.
Il profilo farmacocinetico di ponesimod ha mostrato variabilità inter-soggetto “da bassa a moderata”, circa dal 6% al 33% e variabilità intra-soggetto “bassa”, circa dal 12% al 20%.
Assorbimento
Il tempo al raggiungimento della massima concentrazione plasmatica di ponesimod è di 2-4 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità orale assoluta di una dose da 10 mg è dell’83,8%.
Effetto del cibo
Il cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di ponesimod, quindi ponesimod può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa in soggetti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario di ponesimod è di 160 l.
Ponesimod è altamente legato alle proteine plasmatiche, (> 99%) ed è principalmente (78,5%) distribuito nella frazione plasmatica del sangue intero. Gli studi sugli animali mostrano che ponesimod attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica.
Biotrasformazione
Negli esseri umani ponesimod è ampiamente metabolizzato prima dell’escrezione, sebbene ponesimod immodificato sia stato il principale componente circolante nel plasma. Nel plasma umano sono stati identificati anche due metaboliti circolanti inattivi, M12 e M13. M13 rappresenta circa il 20% e M12 il 6% dell’esposizione totale correlata al farmaco. Entrambi i metaboliti sono inattivi ai recettori S1P a concentrazioni ottenute con dosi terapeutiche di ponesimod.
Studi in vitro con preparati di fegato umano indicano che il metabolismo di ponesimod avviene attraverso diversi sistemi enzimatici distinti, tra cui numerosi CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A, e CYP4F12), UGT (principalmente UGT1A1 e UGT2B7) ed enzimi ossidativi non CYP450, senza un contributo preponderante da parte di un singolo enzima.
Studi in vitro indicano che con la dose terapeutica di 20 mg una volta al giorno, ponesimod e il suo metabolita M13 non mostrano alcun potenziale di interazione farmacologica clinicamente rilevante per gli enzimi CYP o UGT, o per i trasportatori.
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione endovenosa, la clearance totale di ponesimod è di 3,8 l/ora. L’emivita di eliminazione dopo somministrazione orale è di circa 33 ore.
Dopo una singola somministrazione orale di 14C-ponesimod, tra il 57% e l’80% della dose era recuperato nelle feci (16% come ponesimod immodificato), e tra il 10% e il 18% nelle urine (nessuna quantità di ponesimod immodificato) Linearità
Dopo la somministrazione orale di ponesimod, Cmax e AUC aumentavano approssimativamente in modo proporzionale nell’intervallo posologico studiato (1-75 mg). I livelli allo stato stazionario sono circa da 2,0 a 2,6 volte superiori rispetto ad una singola dose, e sono raggiunti dopo 4 giorni di somministrazione della dose di mantenimento di ponesimod.
Popolazioni specifiche
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale. In soggetti adulti con compromissione renale moderata o severa (clearance stimata della creatinina (CrCl) come stabilito dalla Cockroft-Gault tra 30-59 mL/min per moderata e <30 mL/min per severa), non vi erano modifiche significative nelle Cmax e AUC di ponesimod rispetto a soggetti con funzionalità renale normale (CrCl > 90 mL/min). Gli effetti della dialisi sulla farmacocinetica di ponesimod non sono stati studiati. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche (superiore al 99%) di ponesimod, non si prevede che la dialisi alteri la concentrazione totale e libera di ponesimod, e in base a queste considerazioni non sono previsti aggiustamenti della dose.
Compromissione epatica
In soggetti adulti senza SM con insufficienza epatica lieve, moderata o severa (Child-Pugh classe A, B e C , N=8 per ciascuna classe) l’AUC0–∞ di ponesimod era aumentata rispettivamente di 1,3, 2,0 e 3,1 volte rispetto ai soggetti sani. Sulla base della valutazione farmacocinetica di popolazione in un gruppo più ampio di soggetti (N=1245), inclusi 55 soggetti con SM e compromissione epatica lieve (classificata sulla base dei criteri del gruppo di lavoro sulla disfunzione d’organo del National Cancer Institute), si è stimato un aumento di 1,1 volta dell’AUC0-∞ di ponesimod rispetto ai soggetti con funzione epatica normale.
Ponesimod è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata e severa, poiché il rischio di reazioni avverse può essere maggiore.
Nessun aggiustamento della dose è richiesto in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A ).
Età I risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione hanno indicato che l’età (range: da 17 a 65 anni) non influenza significativamente la farmacocinetica di ponesimod. Ponesimod non è stato studiato nella popolazione anziana (>65 anni).
Sesso
Il sesso non ha un’influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di ponesimod.
Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra soggetti giapponesi e caucasici o neri e bianchi.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Dopo 4 settimane di somministrazione di ponesimod, sono stati osservati nel polmone di topi, ratti e cani, in modo transitorio, istiocitosi polmonare adattativa e aumento del peso polmonare, che non erano però più presenti o erano meno pronunciati dopo un periodo di somministrazione da 13 a 52 settimane. I livelli di no-observed-adverse-effect (NOAEL) per i risultati polmonari sono stati identificati nel ratto e nel cane in studi di tossicità di 4 settimane e sono stati associati a valori di Cmax e AUC0-24 simili o inferiori ai valori di esposizione sistemica umana in seguito alla dose raccomandata per l’uomo (recommended human dose, RHD) di 20 mg/die.
Nel cane le lesioni arteriose osservate nel cuore erano dovute a cambiamenti emodinamici. Il cane è noto per essere particolarmente sensibile ai cambiamenti emodinamici nel cuore e la tossicità associata potrebbe essere specifica per la specie, e non è predittiva di un rischio negli esseri umani. Confrontato con le esposizioni sistemiche nell’uomo alla RHD di 20 mg/die, il NOAEL nel cane rappresentava 4,3 e 6,2 volte l’esposizione sistemica nell’uomo in base rispettivamente ad AUC0–24 e Cmax. Genotossicità e cancerogenicità Ponesimod non ha rivelato un potenziale genotossico in vitro e in vivo.
Studi sulla carcinogenicità orale di ponesimod sono stati condotti in topi e ratti per un massimo di 2 anni. Nei ratti non sono state osservate lesioni neoplastiche fino alla massima dose testata, corrispondente a un’esposizione a ponesimod del plasma (AUC) di 18,7 volte rispetto a quella nell’uomo alla RHD di 20 mg. Nei topi, ponesimod ha aumentato l’incidenza totale combinata di emangiosarcoma ed emangioma in tutti i maschi trattati e nelle femmine ad alto dosaggio. La dose più bassa testata nei soggetti di sesso femminile corrisponde al NOEL per la carcinogenesi, e l’AUC0–24 è 2,4 volte l’esposizione sistemica nell’uomo alla RHD di 20 mg. Fertilità e tossicità riproduttiva Ponesimod non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile nei ratti con esposizioni plasmatiche (AUC) fino a circa 18 e 31 volte (rispettivamente per i maschi e le femmine) quelle nell’uomo alla RHD di 20 mg/die.
Quando ponesimod è stato somministrato per via orale a femmine di ratto gravide durante il periodo di organogenesi, la sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo morfologico embrio-fetale sono stati gravemente compromessi. Sono stati inoltre osservati effetti teratogeni con importanti alterazioni viscerali e scheletriche. Quando ponesimod è stato somministrato per via orale a coniglie gravide durante il periodo di organogenesi, sono stati notati un leggero aumento delle perdite post-impianto ed esiti fetali (viscerali e scheletrici). L’esposizione plasmatica (AUC) nei ratti e nei conigli al NOAEL (1 mg/kg/die in entrambe le specie) è inferiore a quella nell’uomo alla RHD di 20 mg/die.
Quando ponesimod è stato somministrato per via orale a ratti femmina per tutta la gravidanza e l’allattamento, sono stati osservati ridotta sopravvivenza e aumento del peso corporeo nei cuccioli e ritardo nella maturazione sessuale della prole alla dose massima testata. La fertilità delle femmine F1 era ridotta. L’AUC0–24 al NOAEL di 10 mg/kg/die va da 1,2 a 1,5 volte quella nell’uomo alla RHD di 20 mg/die. Ponesimod era presente nel plasma dei cuccioli F1, indicando esposizione al latte della madre.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Sodio croscarmelloso Lattosio monoidrato Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Povidone K30 Silice anidra colloidale Sodio lauril solfato
Rivestimento della compressa
Ipromellosa 2910 Lattosio monoidrato Macrogol 3350 Titanio diossido Triacetina
Ponvory 3 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172)
Ponvory 4 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)
Ponvory 5 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172)
Ponvory 7 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172)
Ponvory 8 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)
Ponvory 9 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172)
Ponvory 10 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172)
Ponvory 20 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Il blister alluminio/alluminio con essiccante è costituito da un foglio laminato di alluminio di formatura a freddo con sostanze igroscopiche integrate e da un foglio di copertura push-through laminato in alluminio.
Confezione di inizio del trattamento
Ogni blister da 14 compresse rivestite con film per un piano di trattamento di 2 settimane contiene: 2 compresse rivestite con film da 2 mg 2 compresse rivestite con film da 3 mg 2 compresse rivestite con film da 4 mg 1 compressa rivestita con film da 5 mg 1 compressa rivestita con film da 6 mg 1 compressa rivestita con film da 7 mg 1 compressa rivestita con film da 8 mg 1 compressa rivestita con film da 9 mg 3 compresse rivestite con film da 10 mg Ponvory 20 mg compresse rivestite con film (confezione di mantenimento)
Confezione da 28 compresse rivestite con film o confezione multipla contenente 84 (3 confezioni da 28) compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/21/1550/001 EU/1/21/1550/002 EU/1/21/1550/003
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 19 maggio 2021
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 03/08/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 21/01/2024
Torna all’indice
Ponvory – 14 cp rivest (Ponesimod)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Prescrivibile SSN con compilazione di scheda di appropriatezza prescrittiva specifica, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: L04AE04 AIC: 049544012 Prezzo: 1715,89 Ditta: Janssen Cilag Spa
Ponvory – 28 cp rivest 20 mg (Ponesimod)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Prescrivibile SSN con compilazione di scheda di appropriatezza prescrittiva specifica, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP ATC: L04AE04 AIC: 049544024 Prezzo: 1715,89 Ditta: Janssen Cilag Spa