Pradaxa 150 mg capsule rigide

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Pradaxa 150 mg capsule rigide: ultimo aggiornamento pagina: 09/07/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Pradaxa 150 mg capsule rigide: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Pradaxa 150 mg capsule rigide

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula rigida contiene 150 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Capsula rigida.

Capsule con testa color blu chiaro, opaco e corpo color bianco, opaco di misura 0 riempita con pellet di color giallognolo. Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “R150”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti

Le dosi raccomandate di Pradaxa nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP sono illustrate in tabella 1.

Tabella 1: Dosi raccomandate per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP

Dose raccomandata
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in
pazienti adulti con fibrillazione atriale non- valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio
Pradaxa 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno
Trattamento della trombosi venosa profonda
(TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti
Pradaxa 300 mg assunti come una capsula da 150 mg
due volte al giorno, successivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni
Raccomandazione di riduzione della dose
Pazienti di età ≥80 anni Dose giornaliera di Pradaxa 220 mg, come una capsula da 110 mg due volte al giorno
Pazienti in trattamento concomitante con
verapamil
Riduzione della dose da prendere in

considerazione

Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni La dose giornaliera di Pradaxa di 300 mg o di 220 mg deve essere identificata su base individuale valutando
il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento
Pazienti con compromissione renale
moderata (CLCr 30-50 ml/min)
Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso
gastroesofageo
Altri pazienti ad aumentato rischio di
sanguinamento

Per TVP/EP, la raccomandazione all’uso di 220 mg di Pradaxa assunti come una capsula da 110 mg

due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche, infatti Pradaxa

110 mg e non è stato studiato in questo setting clinico. Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di seguito.

In caso di intolleranza a Pradaxa, i pazienti devono essere istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, che li possa trasferire ad opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP.

Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con Pradaxa

In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale potrebbe essere frequente in questo gruppo d’età:

La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 ml/min) (vedere ì paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni:

La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con Pradaxa almeno una volta all’anno o più frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in ml/min) è il metodo di Cockcroft- Gault.

Durata del trattamento

La durata del trattamento con Pradaxa nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP è illustrata in tabella 2.

Tabella 2: Durata del trattamento per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP

Indicazione Durata del trattamento
Prevenzione
di ictus in pazienti con fibrillazione atriale
La terapia deve essere continuata a lungo termine.
TVP/EP La durata della terapia deve essere stabilita dopo un’attenta valutazione del beneficio
della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
La scelta della terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di più lunga durata su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP.

Mancata assunzione di una dose

La dose di Pradaxa dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Sospensione dell’assunzione di Pradaxa

Il trattamento con Pradaxa non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).

Switching

Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale:

Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da Pradaxa ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa:

Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare Pradaxa 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere

paragrafo 4.5).

Da Pradaxa a antagonisti della vitamina K(AVK):

L’inizio della terapia con l’AVK deve essere regolato sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni:

CLCr ≥ 50 ml/min, si deve iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di Pradaxa

CLCr ≥ 30-< 50 ml/min, si deve iniziare l’AVK 2 giorni prima della sospensione di Pradaxa

Poiché Pradaxa influisce sul valore del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Pradaxa. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.

Da AVK a Pradaxa:

L’AVK deve essere sospeso. Pradaxa può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.

Cardioversione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con Pradaxa.

Ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

È possibile effettuare l’ablazione transcatetere in pazienti in trattamento con Pradaxa 150 mg due volte al giorno. Non è necessario interrompere il trattamento con Pradaxa (vedere paragrafo 5.1).

Intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale)

I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che si sottopongono a PCI con stent possono essere trattati con Pradaxa in combinazione con antiaggreganti piastrinici una volta raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1).

Popolazioni speciali

Anziani

Per le modifiche della dose in questa popolazione vedere la tabella 1 sopra riportata.

Pazienti a rischio di sanguinamento

I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafì 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia). L’aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo la valutazione del beneficio e del rischio potenziale per singolo paziente (vedere tabella 1 sopra rìportata). Un test di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran. Quando è identificata un’eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose ridotta pari a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto.

Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso grastroesofageo, una dose ridotta può essere presa in considerazione a causa dell’elevato rischio di sanguinamento gastro-intestinale maggiore (vedere tabella 1 sopra rìportata e paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Il trattamento con Pradaxa in pazienti con compromissione renale grave (CLCr < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CLCr 50–

≤ 80 ml/min). Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30–50 ml/min) la dose raccomandata di Pradaxa è pari a 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno.

Tuttavia, per i pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose di Pradaxa a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale.

Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P–glicoproteina (P–gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.2).

Si raccomandano delle riduzioni della dose per i pazienti in trattamento concomitante con verapamil (vedere tabella 1 sopra rìportata e paragrafì 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e verapamil devono essere assunti insieme.

Peso

Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere paragrafo 4.4).

Genere

Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti con FANV.

Per la TVP/PE la sicurezza e l’efficacia di Pradaxa nei bambini dalla nascita fino a 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di somministrazione

Pradaxa è per uso orale.

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Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Pradaxa deve essere inghiottito intero con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico.

I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafì 5.2 e 6.6).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Pazienti con grave compromissione renale (CLCr < 30 ml/min)

Sanguinamento attivo clinicamente significativo

Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali

Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Quali il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso o quando l’ENF è somministrata durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale(vedere paragrafo 4.5)

Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza

Trattamento concomitante con seguenti i forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo e dronedarone (vedere paragrafo 4.5)

Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Rischio emorragico

Pradaxa deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con Pradaxa. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.

In caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab) (vedere paragrafo 4.9).

Negli studi clinici, Pradaxa è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI). Un aumento del rischio è stato osservato negli anziani (≥ 75 anni) con la posologia di 150 mg somministrata due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio (vedere anche la tabella 3) comprendono l’assunzione concomitante di antiaggreganti piastrinici come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo.

Fattori di rischio

La tabella 3 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.

Tabella 3: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento

Fattori farmacodinamici e cinetici Età ≥ 75 anni
Fattori che aumentano i livelli plasmatici di
dabigatran
Maggiori:
Minori:

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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paragrafo 4.5)

Patologie / procedure con rischi emorragici
speciali

Compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min)
Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafì 4.3 e 4.5)
Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es.
amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5)
Basso peso corporeo (< 50 kg)
ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel
FANS
SSRI o SNRI
Altri medicinali che possono alterare l’emostasi
Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
Biopsia recente, trauma maggiore
Endocardite batterica
Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo
I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
Precauzioni e gestione del rischio emorragico
Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.
Valutazione del rapporto beneficio/rischio
La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Pradaxa deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
Stretto controllo clinico
È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 3 sopra rìportata).
È richiesta particolare cautela quando Pradaxa viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione dell’assunzione di Pradaxa
I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Pradaxa (vedere anche paragrafo 4.3).
Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l’origine del sanguinamento analizzata e si potrebbe considerare l’uso dell’inattivatore specifico Praxbind (idarucizumab) (vedere paragrafo 4.9 Gestìone delle complìcazìonì emorragìche).
Riduzione della dose
Si raccomanda o deve essere considerata una riduzione della dose come indicato al paragrafo 4.2.
Uso di inibitori della pompa protonica
Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI).
Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione
Anche se Pradaxa non richiede un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.
Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità intra-test (vedere paragrafo 5.1).
Il test INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) non è attendibile nei pazienti in trattamento con Pradaxa e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR.
Pertanto il test INR non deve essere effettuato.
La tabella 4 mostra i valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1)
Tabella 4: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento

Test (valore di valle) Indicazione
Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP
dTT [ng/ml] > 200
ECT [x-volte maggiore del limite superiore della
norma]
> 3
aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della
norma]
> 2
INR Non deve essere effettuato

Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto

Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale.

Chirurgia e interventi

I pazienti in trattamento con Pradaxa che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di Pradaxa.

I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con Pradaxa. Non è necessario interrompere il trattamento con Pradaxa (150 mg due volte al giorno) in pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.2).

Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafì 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora compromessa.

Intervento chirurgico o procedure di emergenza

Pradaxa deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab)

La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con Pradaxa può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di Praxbind (idarucizumab), se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un’emostasi adeguata.

Intervento chirurgico o procedure subacute

Pradaxa deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.

Chirurgia elettiva

Se possibile, Pradaxa deve essere sospeso almeno 24 ore prina della procedura invasiva o chirurgica. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di Pradaxa 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico.

La tabella 5 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche.

Tabella 5: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche

Funzionalità renale (CLCr in ml/min) Emivita stimata (ore) L’assunzione di Pradaxa deve essere interrotta prima della chirurgia elettiva
Elevato rischio di
sanguinamento o chirurgia maggiore
Rischio standard
≥ 80 ~ 13 2 giorni prima 24 ore prima
≥ 50-< 80 ~ 15 2–3 giorni prima 1–2 giorni prima
≥ 30-< 50 ~ 18 4 giorni prima 2–3 giorni prima
( >48 ore)

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare

Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di Pradaxa. Questi

pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.

Fase post-operatoria

Il trattamento con Pradaxa deve essere ripreso/iniziato non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi.

I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici

I dati di efficacia e sicurezza disponibili per Pradaxa in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.

Compromissione epatica

I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).

Interazioni con induttori della P-gp

Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafì 4.5 e 5.2).

Infarto miocardico (IM)

Nello studio di fase III RE–LY (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, vedere paragrafo 5.1) l’incidenza totale di IM era rispettivamente 0,82, 0,81 e 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 29% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40%, pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo.

Nei tre studi clinici di fase III su TVP/EP controllati verso confronto attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato statisticamente significativo (p=0,022).

Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo.

Pazienti con tumore in atto (TVP/EP)

L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni del trasportatore

Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P–gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P–gp (vedere tabella 6) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.

Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co–somministrato con forti inibitori della P– gp. In combinazione con alcuni inibitori della P-gp potrebbero rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafì 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

Tabella 6: Interazioni del trasportatore

Inibitori della P-gp
Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3)
Ketoconazolo Il ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di
AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente di 2,38 volte e 2,35 volte, e rispettivamente di 2,53 volte e 2,49 volte, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno.
Dronedarone Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i
valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg.
Itraconazolo e ciclosporina Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello di ketoconazolo.
Uso concomitante non raccomandato
Tacrolimus In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a
quello osservato per itraconazolo e ciclosporina.
Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus.
Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp.
Uso concomitante con cautela (vedere paragrafì 4.2 e 4.4)
Verapamil Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per
via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte).
L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e aumento dell’AUC di circa 1,5 volte).
Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e aumento dell’AUC di circa 1,2 volte).
Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore.
Amiodarone Quando Pradaxa è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di
amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate.
L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente.
Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Chinidina La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose
totale di 1.000 mg.
Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina.
L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di
1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Claritromicina Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte.
Ticagrelor Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata
contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte.
Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor b.i.d.
l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per l’AUC e la Cmax.
La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.
Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.
Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale.
La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor BID (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.
Posaconazolo Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente.
La co-somministrazione di Pradaxa e posaconazolo deve essere effettuata con cautela.
Induttori della P-gp
Uso concomitante da evitare
es.
rifampicina,
erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina
È atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di
dabigatran.
La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%.
L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il
settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina.
Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.
Inibitori della proteasi come ritonavir
Uso concomitante non raccomandato
es.
ritonavir e le
sue associazioni con altri inibitori della proteasi
Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori).
Poiché non
sono stati studiati, l’uso concomitante con Pradaxa non è raccomandato.
Substrato della P-gp
Digossina In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell’esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran.

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).

L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).

Tabella 7: Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

FANS I FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione hanno mostrato di non
essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando associati a dabigatran etexilato.
L’uso cronico di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin.
Clopidogrel In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di
dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia.
Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste
essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi
mono-trattamenti.
Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4).
ASA La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno
può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).
EBPM L’uso concomitante di EBPM quali enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato
valutato in modo specifico.
Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg).
È stata osservata una maggiore attività
anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal
pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo.
Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante.
I risultati di altri test di attività anti-coagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina.

Altre interazioni

Tabella 8: Altre interazioni

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI)
SSRI e SNRI Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi
di trattamento dello studio RE-LY.
Sostanze che influenzano il pH gastrico
Pantoprazolo Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata
osservata una riduzione di circa il 30% dell’AUC di dabigatran.
Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi clinici e non si è osservata riduzione dell’efficacia di Pradaxa.
Ranitidina La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti
sull’assorbimento di dabigatran.

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento con Pradaxa. Gravidanza

È disponibile un limitato numero di dati riguardanti l’uso di Pradaxa in donne in gravidanza.

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario. Allattamento

Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell’uomo.

Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica

4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

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04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Pradaxa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Pradaxa è stata valutata in uno studio registrativo che investigava la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti affetti da fibrillazione atriale, in due studi di trattamento di TVP/EP controllati verso confronto attivo e in uno studio di prevenzione di TVP/EP controllato verso confronto attivo. In questi quattro studi di fase III, 16.709 pazienti sono stati esposti a Pradaxa (vedere la tabella 9).

Tabella 9: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera negli studi di fase III

Indicazione Numero di pazienti trattati con Pradaxa Dose giornaliera massima
Prevenzione di ictus ed
embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale
6.059
5.983
300 mg
220 mg
Trattamento di TVP/EP
(RE-COVER, RE- COVER II)
2.553 300 mg
Prevenzione di TVP/EP (RE-MEDY, RE- SONATE) 2.114 300 mg

In totale il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse.

Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e del 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EP. Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-SONATE.

Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse classi di sistemi e organi (SOC), nelle successive tabelle 11- 14 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione.

Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 10 mostra le reazioni avverse identificate nello studio di prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale e negli di studi di trattamento e prevenzione di TVP/EP ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 10: Reazioni avverse

Frequenza
SOC / Termini preferiti Prevenzione di ictus ed
embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale
Trattamento di TVP/EP e
prevenzione di TVP/EP
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia Comune Non comune
Calo dell’emoglobina Non comune Non nota
Trombocitopenia Non comune Raro
Calo dell’ematocrito Raro Non nota
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale Non comune Non comune
Rash cutaneo Non comune Non comune
Prurito Non comune Non comune
Reazione anafilattica Raro Raro
Angioedema Raro Raro
Orticaria Raro Raro
Broncospasmo Non nota Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica Non comune Raro
Patologie vascolari
Ematoma Non comune Non comune
Emorragia Non comune Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi Comune Comune
Emottisi Non comune Non comune
Patologie gastrointestinali
Emorragia gastrointestinale Comune Comune
Dolore addominale Comune Non comune
Diarrea Comune Non comune
Dispepsia Comune Comune
Nausea Comune Non comune
Emorragia rettale Non comune Comune
Emorragia emorroidale Non comune Non comune
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea Non comune Non comune
Gastroesofagite Non comune Non comune
Malattia da reflusso gastroesofageo Non comune Non comune
Vomito Non comune Non comune
Disfagia Non comune Raro
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica alterata / Test di
funzionalità epatica alterati
Non comune Non comune
Aumento dell’alanina
aminotransferasi
Non comune Non comune
Aumento dell’aspartato
aminotransferasi
Non comune Non comune
Aumento degli enzimi epatici Raro Non comune
Iperbilirubinemia Raro Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea Comune Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi Raro Non comune
Patologie renali e urinarie
Emorragia genitourinaria, inclusa
ematuria
Comune Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione Raro Raro
Emorragia al sito di inserzione del catetere Raro Raro
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia traumatica Raro Non comune
Emorragia al sito di incisione Raro Raro

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sanguinamenti

A causa dell’attività farmacologica di Pradaxa, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con Pradaxa a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali concomitanti che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere

paragrafo 4.4 Rischio emorragico). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.

Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione sono state riportate per Pradaxa. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9).

Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

La tabella 11 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio principale che valutava la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale.

Tabella 11: Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale

Pradaxa 110 mg due
volte al giorno
Pradaxa 150 mg due
volte al giorno
Warfarin
Soggetti randomizzati 6.015 6.067 6.022
Sanguinamento maggiore 347 (2,92%) 409 (3,40%) 426 (3,61%)
Sanguinamento
intracranico
27 (0,23%) 39 (0,32%) 91 (0,77%)
Sanguinamento GI 134 (1,13%) 192 (1,60%) 128 (1,09%)
Sanguinamento fatale 26 (0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%)
Sanguinamento minore 1.566 (13,16%) 1.787 (14,85%) 1.931 (16,37%)
Qualsiasi sanguinamento 1.759 (14,78%) 1.997 (16,60%) 2.169 (18,39%)

I soggetti randomizzati a Pradaxa 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p< 0,05]. Entrambe le dosi di Pradaxa mostravano anche un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a Pradaxa 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81

[p< 0,0027]). I soggetti randomizzati a Pradaxa 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggiore di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p< 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni.

I benefici clinici di dabigatran etexilato riguardo alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali anti-aggreganti o inibitori della P-gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anti-coagulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per Pradaxa è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (trattamento di DVT/EP)

La tabella 12 mostra gli eventi di sanguinamento nella analisi combinata degli studi registrativi RE- COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Nell’analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari relativi a sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5%.

Tabella 12: Eventi di sanguinamento negli studi RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP)

Pradaxa 150 mg due
volte al giorno
Warfarin Hazard ratio verso
warfarin (95% intervallo di
confidenza)
Pazienti inclusi nell’analisi
di sicurezza
2.456 2.462
Eventi di sanguinamento
maggiore
24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36-0,99)
Sanguinamento
Intracranico
2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09-2,74)
Sanguinamento GI
maggiore
10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36-1,93)
Sanguinamento
pericoloso per la vita
4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19-2,36)
Eventi di sanguinamento
maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti
109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45-0,71)
Qualsiasi sanguinamento 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59-0,77)
Qualsiasi
sanguinamento GI
70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90-1,82)

Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di Pradaxa o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con Pradaxa. Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale.

La tabella 13 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti in trattamento con Pradaxa, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin.

Tabella 13: Eventi di sanguinamento nello studio RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP)

Pradaxa
150 mg due volte al giorno
Warfarin Hazard ratio verso
warfarin (95% intervallo di
confidenza
Pazienti trattati 1.430 1.426
Eventi di sanguinamento
maggiore
13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25-1,16)
Sanguinamento
intracranico
2 (0,1%) 4 (0,3%) Non calcolabile*
Sanguinamento GI
maggiore
4 (0,3%) 8 (0,5%) Non calcolabile*
Sanguinamento pericoloso per la vita 1 (0,1%) 3 (0,2%)) Non calcolabile*
Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41-0,72)
Qualsiasi sanguinamento 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61-0,83)
Qualsiasi
sanguinamento GI
45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87-2,20)

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in una delle due coorti/trattamenti

La tabella 14 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio registrativo RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). La percentuale della combinazione sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con Pradaxa.

Tabella 14: Eventi di sanguinamento nello studio RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP)

Pradaxa
150 mg due volte al giorno
Placebo Hazard ratio verso
placebo (95% intervallo di
confidenza
Pazienti trattati 684 659
Eventi di sanguinamento
maggiore
2 (0,3%) 0 Non
calcolabile*
Sanguinamento
intracranico
0 0 Non
calcolabile*
Sanguinamento GI
maggiore
2 (0,3%) 0 Non
calcolabile*
Sanguinamento
pericoloso per la vita
0 0 Non
calcolabile*
Eventi di sanguinamento
maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti
36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43,
5,07)
Qualsiasi sanguinamento 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20-2,61)
Qualsiasi
sanguinamento GI
5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46-12,27)

*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti

Popolazione pediatrica (TVP/EP)

Nello studio clinico 1160.88 in totale 9 pazienti adolescenti (età da 12 a < 18 anni) con diagnosi di TEV primario hanno ricevuto una dose iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 (± 10%) mg/kg di peso corporeo. Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran determinate con il tempo di trombina su plasma diluito e sulla valutazione clinica, la dose di dabigatran etexilato è stata aggiustata al valore di 2,14

(± 10%) mg/kg di peso corporeo. Durante il trattamento 2 pazienti (22,1%) hanno manifestato lievi eventi avversi correlati (reflusso gastroesofageo / dolore addominale; disturbo addominale) e

1 paziente (11,1%) ha manifestato un grave evento avverso non correlato (recidiva di TEV alla gamba) nel periodo successivo al trattamento, più di 3 giorni dopo la sospensione di dabigatran etexilato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Dosi di Pradaxa superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.

In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure ad es. la dialisi.

L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con Pradaxa. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).

Gestione delle complicazioni emorragiche

Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con Pradaxa deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. In funzione del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.

Nelle situazioni in cui si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di Pradaxa, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di Pradaxa (vedere paragrafo 4.4).

Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o il fattore VIIa. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.

In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un esperto di coagulazione.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07.

Meccanismo d’azione

Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.

Poiché la trombina (proteasi della serina) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.

Effetti farmacodinamici

Studi effettuati sugli animali in vivo ed ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.

Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT.

Il Tempo di Trombina (dTT), saggio calibrato quantitativo per dabigatran su plasma diluito, fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. Quando il test dTT calibrato fornisce una concentrazione plasmatica di dabigatran al limite o al di sotto del limite di determinazione, deve essere preso in considerazione un ulteriore test di coagulazione quale il TT, l’ECT o l’aPTT.

L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Sebbene valori elevati di aPTT devono essere interpretati con cautela, un elevato valore di aPTT indica che il paziente è scoagulato.

In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle (per i valori soglia di aPTT vedere paragrafo 4.4, tabella 4) sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento.

Allo stato stazionario la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, era di 175 ng/ml, con un intervallo pari a 117-275 ng/ml (25°–75° percentile). La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata al mattino alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era mediamente di 91,0 ng/ml, con un intervallo pari a 61,0–143 ng/ml (25°-75° percentile).

Nei pazienti con FANV trattati per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno,

il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10- 16 ore dopo la dose precedente), era di circa 200 ng/ml,

un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa 3 volte il limite superiore della norma si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 103 secondi,

un aPTT ratio maggiore di 2 volte il limite superiore della norma (prolungamento dell’aPTT di circa 80 secondi) al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) riflette il 90° percentile delle osservazioni.

Nei pazienti trattati per TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, la media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata entro 10-16 ore dopo la dose, alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo la dose serale di 150 mg di dabigatran), era di 59,7 ng/ml con un intervallo di 38,6 – 94,5 ng/ml (25°–75° percentile). Per il trattamento di TVP e EP, con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno,

il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (10- 16 ore dopo la dose precedente), era di circa 146 ng/ml,

un ECT misurato al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente), maggiore di circa

2,3 volte il valore basale si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di 74 secondi,

il 90° percentile dell’aPTT al tempo di valle (10-16 ore dopo la dose precedente) era 62 secondi, ovvero 1,8 volte rispetto al valore basale.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti trattati per la prevenzione delle recidive di TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno.

Efficacia e sicurezza clinica

Origine etnica

Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio

L’evidenza clinica dell’efficacia di dabigatran etexilato è derivata dallo studio RE–LY (Randomized Evaluation of Long – term anticoagulant therapy) uno studio multi-centrico, internazionale, randomizzato, a gruppi paralleli che ha confrontato due dosi di dabigatran etexilato somministrato in cieco (110 mg e 150 mg due volte al giorno) rispetto a warfarin in aperto, in pazienti con fibrillazione atriale e a rischio da moderato a elevato di ictus ed embolia sistemica. L’obiettivo primario dello studio era determinare se dabigatran etexilato era non inferiore a warfarin nel ridurre il tasso dell’endpoint composito di ictus ed embolia sistemica. È stata valutata anche la superiorità statistica.

Nello studio RE–LY, sono stati randomizzati un totale di 18.113 pazienti, con un’età media di

71,5 anni e un punteggio CHADS2 medio di 2,1. La popolazione di pazienti era composta al 64% da uomini, al 70% da caucasici e al 16% da asiatici. Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media del tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2–3) era del 64,4% (TTR mediano 67%).

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Lo studio RE–LY ha dimostrato che dabigatran etexilato, a una dose di 110 mg due volte al giorno, è non inferiore a warfarin nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in soggetti con fibrillazione atriale, con un rischio ridotto di ICH, sanguinamento totale e sanguinamento maggiore. La dose di 150 mg due volte al giorno, riduce in modo significativo il rischio di ictus ischemico e emorragico, morte vascolare, ICH e sanguinamento totale rispetto a warfarin. L’incidenza del sanguinamento maggiore con questa dose era comparabile a warfarin. L’incidenza dell’infarto miocardico era lievemente aumentata con dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno e 150 mg due volte al giorno rispetto a warfarin (rispettivamente rischio relativo 1,29; p=0,929 e rischio relativo 1,27; p=0,1240). Con un migliore monitoraggio dell’INR i benefici osservati con dabigatran etexilato rispetto a warfarin diminuiscono.

Le tabelle 15–17 mostrano i dettagli dei risultati chiave nella popolazione complessiva:

Tabella 15: Analisi dell’incidenza di ictus o embolia sistemica (endpoint primario) durante il periodo dello studio RE–LY.

Pradaxa
110 mg due volte al giorno
Pradaxa
150 mg due volte al giorno
Warfarin
Soggetti randomizzati 6.015 6.076 6.022
Ictus e/o embolia
sistemica
Incidenza (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Rischio relativo rispetto a warfarin (95% IC) 0,89 (0,73-1,09) 0,65 (0,52-0,81)
valore di p per
superiorità
p = 0,2721 p = 0,0001

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento

Tabella 16: Analisi dell’incidenza di ictus ischemico o emorragico durante periodo dello studio RE–LY.

Pradaxa
110 mg due volte al giorno
Pradaxa
150 mg due volte al giorno
Warfarin
Soggetti randomizzati 6.015 6.076 6.022
Ictus
Incidenza (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
0,91 (0,74-1,12) 0,64 (0,51-0,81)
valore di p 0,3553 0,0001
Embolia sistemica
Incidenza (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
0,71 (0,37-1,38) 0,61 (0,30-1,21)
valore di p 0,3099 0,1582
Ictus ischemico
Incidenza (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
1,13 (0,89-1,42) 0,76 (0,59-0,98)
valore di p 0,3138 0,0351
Ictus emorragico
Incidenza (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
0,31 (0,17-0,56) 0,26 (0,14-0,49)
valore di p 0,0001 < 0,0001

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento

Tabella 17: Analisi dell’incidenza di mortalità per tutte le cause della mortalità cardiovascolare durante periodo dello studio RE–LY.

Pradaxa
110 mg due volte al giorno
Pradaxa
150 mg due volte al giorno
Warfarin
Soggetti randomizzati 6.015 6.076 6.022
Mortalità per tutte le cause
Incidenza (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
0,91 (0,80-1,03) 0,88 (0,77-1,00)
valore di p 0,1308 0,0517
Mortalità vascolare
Incidenza (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
Rischio relativo vs.
warfarin (95% IC)
0,90 (0,77-1,06) 0,85 (0,72-0,99)
valore di p 0,2081 0,0430

la % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento
Le tabelle 18-19 mostrano i risultati di efficacia primaria e l’endpoint di sicurezza nelle sotto– popolazioni di maggiore rilevanza:
Per l’endpoint primario, ictus ed embolia sistemica, non sono stati individuati sottogruppi (cioè età, peso, genere, funzionalità renale, etnia, ecc.) con un diverso rapporto di rischio rispetto a warfarin.
Tabella 18: Rischio relativo e 95% IC di ictus/embolia sistemica per sottogruppi

Endpoint Pradaxa
110 mg due volte al giorno vs.
warfarin
Pradaxa
150 mg due volte al giorno vs.
warfarin
Età (anni)
< 65 1,10 (0,64-1,87) 0,51 (0,26-0,98)
65 ≤ e < 75 0,86 (0,62-1,19) 0,67 (0,47-0,95)
≥ 75 0,88 (0,66-1,17) 0,68 (0,50-0,92)
≥ 80 0,68 (0,44-1,05) 0,67 (0,44-1,02)
CLCr (ml/min)
30 ≤ e < 50 0,89 (0,61-1,31) 0,48 (0,31-0,76)
50 ≤ e < 80 0,91 (0,68-1,20) 0,65 (0,47-0,88)
≥ 80 0,81 (0,51-1,28) 0,69 (0,43-1,12)

Per l’endpoint primario di sicurezza sanguinamento maggiore, si è verificata un’interazione tra gli effetti del trattamento e l’età. Il rischio relativo di sanguinamento aumentava con l’età, con dabigatran rispetto a warfarin. Il rischio relativo era superiore in pazienti ≥ 75 anni. L’utilizzo concomitante degli antiaggreganti ASA o clopidogrel approssimativamente raddoppia l’incidenza di ESM sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Non c’era interazione significativa con gli effetti del trattamento nei sottogruppi della funzionalità renale e del punteggio CHADS2.

Tabella 19: Rischio relativo e 95% IC di sanguinamenti maggiori per sottogruppi

Endpoint Pradaxa
110 mg due volte al giorno vs.
warfarin
Pradaxa
150 mg due volte al giorno vs.
warfarin
Età (anni)
< 65 0,32 (0,18-0,57) 0,35 (0,20-0,61)
65 ≤ e < 75 0,71 (0,56-0,89) 0,82 (0,66-1,03)
≥ 75 1,01 (0,84-1,23) 1,19 (0,99-1,43)
≥ 80 1,14 (0,86-1,51) 1,35 (1,03-1,76)
CLCr (ml/min)
30 ≤ e < 50 1,02 (0,79-1,32) 0,94 (0,73-1,22)
50 ≤ e < 80 0,75 (0,61-0,92) 0,90 (0,74-1,09)
≥ 80 0,59 (0,43-0,82) 0,87 (0,65-1,17)
Utilizzo di ASA 0,84 (0,69-1,03) 0,97 (0,79-1,18)
Utilizzo di Clopidogrel 0,89 (0,55-1,45) 0,92 (0,57-1,48)

RELY-ABLE (studio multicentrico di estensione a lungo termine del trattamento con dabigatran in pazienti con fibrillazione atriale che hanno completato lo studio RE-LY)

L’estensione dello studio RE-LY (RELY-ABLE) ha fornito ulteriori dati di sicurezza per una coorte di pazienti che ha continuato ad assumere la stessa dose di dabigatran etexilato in accordo al trattamento assegnato nello studio RE-LY. I pazienti erano eleggibili per lo studio RELY-ABLE se non avevano sospeso in modo permanente il medicinale in studio al momento della visita finale dello studio RE-LY. I pazienti arruolati hanno continuato a ricevere, in doppio cieco, la stessa dose di dabigatran etexilato alla quale erano stati randomizzati nello studio RE-LY, per un follow up prolungato fino a 43 mesi dopo RE-LY (follow up medio RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 anni). Sono stati arruolati 5.897 pazienti, che rappresentavano il 49% dei pazienti originariamente randomizzati a ricevere dabigatran etexilato nello studio RE-LY e l’86% dei pazienti eleggibili per RELY-ABLE.

Durante gli ulteriori 2,5 anni di trattamento nel corso dello studio RELY-ABLE, con un’esposizione massima di oltre 6 anni (esposizione totale in RE-LY + RELY-ABLE), il profilo di sicurezza a lungo termine di dabigatran etexilato è stato confermato per entrambi i dosaggi 110 mg b.i.d. e 150 mg b.i.d. Non sono stati osservati nuovi dati sulla sicurezza.

L’incidenza degli eventi, inclusi gli eventi di sanguinamento maggiore e altri eventi di sanguinamento, è risultata consistente con quanto osservato nello studio RE-LY.

Dati degli studi non interventistici

Uno studio non interventistico (GLORIA-AF) ha raccolto in modo prospettico (nella sua seconda fase) dati di sicurezza ed efficacia in pazienti con FANV di nuova diagnosi, trattati con dabigatran etexilato in condizioni di real world. Lo studio includeva 4.859 pazienti che assumevano dabigatran etexilato (il 55% trattati con 150 mg bid, il 43% trattati con 110 mg bid, il 2% trattati con 75 mg bid). I pazienti sono stati sottoposti a follow-up per 2 anni. I punteggi CHADS2 e HAS-BLED medi erano

rispettivamente 1,9 e 1,2. Il tempo medio di follow-up durante la terapia è stato di 18,3 mesi. Si sono

verificate 0,97 emorragie maggiori per 100 anni-paziente. Sono state segnalate 0,46 emorragie potenzialmente fatali per 100 anni-paziente, 0,17 emorragie intracraniche per 100 anni-paziente e 0,60 emorragie gastrointestinali per 100 anni-paziente. Si sono verificati 0,65 ictus per 100 anni- paziente.

Inoltre, in uno studio non interventistico [Graham DJ et al., Circulation 2015;131:157-164] in più di

134.000 pazienti anziani con FANV negli Stati Uniti (con un contributo di oltre 37.500 anni□paziente di tempo di follow-up durante la terapia) dabigatran etexilato (84% dei pazienti trattati con 150 mg bid, il 16% dei pazienti trattati con 75 mg bid) era associato ad un rischio ridotto di ictus ischemico (hazard ratio 0,80, intervallo di confidenza [IC] al 95% 0,67 – 0,96), emorragia intracranica (hazard ratio 0,34, IC 0,26 – 0,46), mortalità (hazard ratio 0,86, IC: 0,77 – 0,96) e aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (hazard ratio 1,28, IC 1,14 – 1,44) rispetto a warfarin. Non è stata riscontrata alcuna differenza per le emorragie maggiori (hazard ratio 0,97, IC 0,88 – 1,07).

Queste osservazioni in condizioni di real world sono coerenti con il profilo di sicurezza ed efficacia dimostrato per dabigatran etexilato nello studio RE-LY in questa indicazione.

Pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale

È stato condotto uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico, esplorativo e in aperto con valutazione dell’endpoint in cieco aggiudicato centralmente (RE-CIRCUIT) su 704 pazienti in trattamento stabile con anticoagulanti. Nell’ambito dello studio è stato confrontato dabigatran etexilato 150 mg somministrato due volte al giorno senza interruzione del trattamento con warfarin (INR target 2,0 – 3,0) somministrato in modo ininterrotto durante ablazione transcatetere per fibrillazione atriale parossistica o persistente. Su 704 pazienti arruolati, 317 sono stati sottoposti ad ablazione della fibrillazione atriale senza interruzione del trattamento con dabigatran e 318 sono stati sottoposti ad ablazione della fibrillazione atriale mentre erano in trattamento ininterrotto con warfarin. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ecocardiografia transesofagea (TEE) prima dell’ablazione transcatetere. L’outcome primario (sanguinamenti giudicati maggiori, secondo i criteri ISTH) si è verificato in 5 (1,6%) pazienti del gruppo trattato con dabigatran etexilato e in 22 (6,9%) pazienti del gruppo trattato con warfarin (differenza di rischio −5,3%; 95% IC −8,4, −2,2; P=0,0009). Dal momento dell’ablazione e fino a 8 settimane dopo l’ablazione, non si è verificato alcun evento dell’endpoint composito di ictus/embolia sistemica/attacco ischemico transitorio (TIA) nel braccio dei pazienti in trattamento ininterrotto con dabigatran etexilato, mentre si è verificato un evento (TIA) nel braccio trattato con warfarin. Lo studio esplorativo ha dimostrato che nell’ambito dell’ablazione, dabigatran etexilato era associato a una riduzione significativa dell’incidenza di sanguinamenti maggiori rispetto a warfarin (INR target 2,0 – 3,0).

Pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent

È stato condotto uno studio di fase IIIb, prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione degli endpoint in cieco (PROBE) su 2.725 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con stent (RE-DUAL PCI) volto a valutare la duplice terapia con dabigatran etexilato (110 mg o

150 mg bid) più clopidogrel o ticagrelor (antagonista di P2Y12) verso la triplice terapia con warfarin (INR 2,0-3,0) più clopidogrel o ticagrelor ed aspirina. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg bid oppure dabigatran etexilato 150 mg bid o la

triplice terapia con warfarin. I pazienti anziani al di fuori degli Stati Uniti (età ≥80 anni per tutti i paesi, età ≥70 anni per il Giappone) sono stati assegnati in modo randomizzato al gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg o al gruppo trattato con triplice terapia con warfarin. L’endpoint primario era un endpoint composito di emorragie maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti sulla base della definizione dell’ISTH.

L’incidenza dell’endpoint primario è stata del 15,4% (151 pazienti) nel gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto al 26,9% (264 pazienti) nel gruppo trattato con triplice terapia con warfarin (HR 0,52; IC al 95%: 0,42, 0,63; P<0,0001 per la non inferiorità e P<0,0001 per

la superiorità) e 20,2% (154 pazienti) nel gruppo trattato con duplice terapia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto al 25,7% (196 pazienti) nel gruppo corrispondente trattato con triplice terapia con warfarin (HR 0,72; IC al 95%: 0,58, 0,88; P<0,0001 per la non inferiorità e P=0,002 per la superiorità). Come parte dell’analisi descrittiva, le emorragie maggiori secondo la definizine TIMI

(Thrombolysis In Myocardial Infarction) sono state inferiori in entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato rispetto al gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin: 14 eventi (1,4%) nel gruppo trattato con la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto ai 37 eventi (3,8%) nel gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,37; IC al 95%: 0,20, 0,68; P=0,002) e 16 eventi (2,1%) nel gruppo trattato con la duplice terapia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 30 eventi (3,9%) nel gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,51; IC al 95%: 0,28, 0,93; P=0,03). Per entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia con

dabigatran etexilato sono stati riscontrati tassi più bassi di emorragia intracranica rispetto al gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin: 3 eventi (0,3%) nel gruppo trattato con la duplice terapia con dabigatran etexilato 110 mg rispetto a 10 eventi (1,0%) nel gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,30; IC al 95%: 0,08, 1,07; P=0,06) e 1 evento (0,1%) nel gruppo trattato con la duplice terapia con dabigatran etexilato 150 mg rispetto a 8 eventi (1,0%) nel gruppo corrispondente trattato con la triplice terapia con warfarin (HR 0,12; IC al 95%: 0,02, 0,98; P=0,047). L’incidenza dell’endpoint composito di efficacia relativo a mortalità, eventi tromboembolici (infarto del miocardio, ictus o embolia sistemica) o rivascolarizzazione non pianificata nei due gruppi combinati trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato non era inferiore al gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin (rispettivamente 13,7% verso 13,4%; HR 1,04; IC al 95%: 0,84, 1,29; P=0,0047 per la non inferiorità). Tra entrambi i gruppi trattati con la duplice terapia con dabigatran etexilato e il gruppo trattato con la triplice terapia con warfarin non sono state rilevate differenze statistiche nei singoli componenti degli endpoint di efficacia.

Questo studio ha dimostrato che, nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a PCI con stent, il trattamento con la duplice terapia con dabigatran etexilato e un antagonista di P2Y12 ha ridotto in modo significativo il rischio di emorragie verso il trattamento con la triplice terapia cone warfarin, con una non inferiorità per gli eventi tromboembolici compositi.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) negli adulti (trattamento di TVP/EP)

L’efficacia e la sicurezza sono state studiate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, gemelli RE-COVER e RE-COVER II. Questi studi confrontavano dabigatran etexilato (150 mg BID) con warfarin (INR target 2,0-3,0) in pazienti con TVP e/o EP acuta. L’obiettivo

primario di questi studi era determinare se dabigatran etexilato era non-inferiore a warfarin nel ridurre il manifestarsi dell’endpoint primario composito di recidiva di TVP e/o EP sintomatica e di morti correlate entro i 6 mesi di trattamento.

Negli studi RE-COVER e RE-COVER II sono stati randomizzati 5.153 pazienti e 5.107 sono stati trattati.

La durata del trattamento con dose fissa di dabigatran è stata di 174,0 giorni senza controllo della coagulazione. Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR da 2,0 a 3,0) era del 60,6%.

Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno era non inferiore al trattamento con warfarin (margine di non inferiorità per RE-COVER e RE-COVER II: 3,6 per la differenza di rischio e 2,75 per hazard ratio).

Tabella 20: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per gli studi RE-COVER e RE-COVER II

Pradaxa
150 mg due volte al giorno
Warfarin
Pazienti trattati 2.553 2.554
Recidive di TEV
sintomatiche e morti correlate a TEV
68 (2,7%) 62 (2,4%)
Hazard ratio verso
warfarin
(intervallo di confidenza 95%)
1,09
(0,77-1,54)
Endpoints secondari di
efficacia
Recidive di TEV
sintomatiche e morti per tutte le cause
109 (4,3%) 104 (4,1%)
Intervallo di confidenza
95%
3,52-5,13 3,34-4,91
TVP sintomatica 45 (1,8%) 39 (1,5%)
Intervallo di confidenza
95%
1,29-2,35 1,09-2,08
EP sintomatica 27 (1,1%) 26 (1,0%)
Intervallo di confidenza
95%
0,70-1,54 0,67-1,49
Morti correlate a TEV 4 (0,2%) 3 (0,1%)
Intervallo di confidenza
95%
0,04-0,40 0,02-0,34
Morti per tutte le cause 51 (2,0%) 52 (2,0%)
Intervallo di confidenza
95%
1,49-2,62 1,52-2,66

Prevenzione delle recidive di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) negli adulti (prevenzione di TVP/EP)

Sono stati condotti due studi randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco in pazienti precedentemente trattati con terapia anticoagulante. Lo studio RE-MEDY, controllato verso warfarin, ha arruolato pazienti già trattati da 3 a 12 mesi e che necessitavano di un ulteriore trattamento anticoagulante, lo studio RE-SONATE, controllato verso placebo, ha arruolato pazienti già trattati da 6 a 18 mesi con inibitori della vitamina K.

L’obiettivo dello studio RE-MEDY era di confrontare la sicurezza e l’efficacia di dabigatran etexilato per via orale (150 mg bid) con warfarin (INR target 2,0-3,0) per il trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive di TVP sintomatiche e/o EP. Un totale di 2.866 pazienti sono stati randomizzati e 2.856 trattati. La durata del trattamento con dabigatran etexilato era compresa tra 6 e 36 mesi (mediana 534,0 giorni). Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) era 64,9%.

Lo studio RE-MEDY ha dimostrato che il trattamento con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno era non inferiore a warfarin (margine di non inferiorità: 2,85 per hazard ratio e 2,8 per la differenza di rischio).

Tabella 21: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per lo studio RE-MEDY

Pradaxa
150 mg due volte al giorno
Warfarin
Pazienti trattati 1.430 1.426
Recidive di TEV sintomatiche e morti
correlate a TEV
26 (1,8%) 18 (1,3%)
Hazard ratio verso warfarin
(intervallo di confidenza 95%)
1,44
(0,78-2,64)
Margine di non inferiorità 2,85
Pazienti con evento a 18 mesi 22 17
Rischio cumulativo a

18 mesi (%)

1,7 1,4
Differenza di rischio verso warfarin
(%)
0,4
Intervallo di confidenza 95%
Margine di non inferiorità 2,8
Endpoint secondari di efficacia
Recidive di TEV sintomatici e morti
per tutte le cause
42 (2,9%) 36 (2,5%)
Intervallo di confidenza 95% 2,12-3,95 1,77-3,48
TVP sintomatica 17 (1,2%) 13 (0,9%)
Intervallo di confidenza 95% 0,69-1,90 0,49-1,55
EP sintomatica 10 (0,7%) 5 (0,4%)
Intervallo di confidenza 95% 0,34-1,28 0,11-0,82
Morti correlate a TEV 1 (0,1%) 1 (0,1%)
Intervallo di confidenza 95% 0,00-0,39 0,00-0,39
Morti per tutte le cause 17 (1,2%) 19 (1,3%)
Intervallo di confidenza 95% 0,69-1,90 0,80-2,07

L’obiettivo dello studio RE-SONATE era di valutare la superiorità di dabigatran etexilato verso placebo nella prevenzione delle recidive di TVP sintomatica e/o EP in pazienti che avevano già completato da 6 a 8 mesi di trattamento con AVK. La terapia prevedeva 6 mesi di trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno senza necessità di monitoraggio.

Lo studio RE-SONATE ha dimostrato che dabigatran etexilato era superiore al placebo nella prevenzione delle recidive di episodi di TVP/EP sintomatiche incluse morti per cause non spiegate, con una riduzione del rischio da 5,6% a 0,4% (riduzione relativa del rischio del 92% basata su hazard ratio) durante il periodo di trattamento (p<0,0001). Tutte le analisi secondarie e di sensibilità dell’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari hanno mostrato la superiorità di dabigatran etexilato sul placebo.

Lo studio includeva un periodo di follow-up osservazionale di 12 mesi dopo la conclusione del trattamento. Dopo la sospensione dello studio l’effetto del medicinale si è mantenuto fino alla fine del periodo di follow-up, indicando che l’effetto iniziale del trattamento con dabigatran è sostenuto. Non è stato osservato effetto rebound. Alla fine del periodo di follow-up gli eventi di TEV nei pazienti

trattati con dabigatran etexilato erano 6,9% verso 10,7% rispetto al gruppo trattato con placebo (hazard ratio 0,61 (95% IC 0,42, 0,88), p=0,0082).

Tabella 22: Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per lo studio RE-SONATE

Pradaxa
150 mg due volte al giorno
Placebo
Pazienti trattati 681 662
Recidive di TEV
sintomatiche e morti correlate
3 (0,4%) 37 (5,6%)
Hazard ratio verso
placebo
(intervallo di confidenza 95%)
0,08
(0,02-0,25)
Valore di p per superiorità < 0,0001
Endpoint secondari di efficacia
Recidive di TEV sintomatiche e morti per tutte le cause 3 (0,4%) 37 (5,6%)
Intervallo di confidenza
95%
0,09-1,28 3,97-7,62
TVP sintomatica 2 (0,3%) 23 (3,5%)
Intervallo di confidenza 95% 0,04-1,06 2,21-5,17
EP sintomatica 1 (0,1%) 14 (2,1%)
Intervallo di confidenza
95%
0,00-0,82 1,16-3,52
Morti correlate a TEV 0 (0) 0 (0)
Intervallo di confidenza 95% 0,00-0,54 0,00-0,56
Morti non spiegate 0 (0) 2 (0,3%)
Intervallo di confidenza
95%
0,00-0,54 0,04-1,09
Morti per tutte le cause 0 (0) 2 (0,3%)
Intervallo di confidenza
95%
0,00-0,54 0,04-1,09

Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache

Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell’immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

La farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran etexilato, somministrato due volte al giorno per tre giorni consecutivi (in totale 6 dosi) alla fine della terapia anticoagulante standard, sono state valutate in uno studio in aperto di sicurezza e tollerabilità condotto in 9 adolescenti clinicamente

stabili (età da 12 a < 18 anni). Tutti i pazienti hanno ricevuto una dose orale iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 (± 10%) mg/kg (80% della dose per l’adulto di 150 mg/70 kg aggiustata per il peso del paziente). Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran e sulla valutazione clinica, la dose è stata successivamente modificata al valore di 2,14 (± 10%) mg/kg di dabigatran etexilato (100% della dose per l’adulto aggiustata per il peso del paziente). In questo piccolo gruppo di adolescenti, le capsule di dabigatran etexilato sono state apparentemente tollerate con solo tre eventi avversi gastrointestinali lievi e transitori, riportati da due pazienti. Coerentemente con l’esposizione relativamente bassa, la

coagulazione a 72 ore (presunto livello di dabigatran al tempo di valle allo stato stazionario o prossimo alle condizioni dello stato stazionario) era solo leggermente prolungata con aPTT al massimo di

1,60 volte, ECT di 1,86 volte e Hemoclot® TT (Anti-FIIa) 1,36 volte rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran osservate a 72 ore erano relativamente basse, tra 32,9 ng/ml e

97,2 ng/ml alle dosi finali comprese tra 100 mg e 150 mg (Media geometrica normalizzata della concentrazione plasmatica totale di dabigatran di 0,493 ng/ml/mg).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6,5%. Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in

0,5 – 2,0 ore dopo l’assunzione.

Assorbimento

Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi GI ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.

Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.

La Cmax e l’AUC erano proporzionali alla dose.

Quando i pellet sono assunti privi della capsula di HPMC (idrossipropilmetilcellulosa), la biodisponibilità orale può aumentare del 75% dopo una dose singola e del 37% allo stato stazionario rispetto alla formulazione di riferimento con la capsula. Quindi l’integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

È stato osservato un basso legame (34–35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60 – 70 L supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.

Biotrasformazione

Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radioattivo per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%). L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.

Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1–O, 2–O, 3–O, 4–O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 ml/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12 – 14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 23.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.

In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale (CLCr 10 – 30 ml/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabella 23: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa.

Velocità di filtrazione
glomerulare (CLCr) [ml/min]
gMedia (gCV%; intervallo)
emivita [h]
≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80 15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
≥ 30-< 50 18,4 (18,5%; 13,3-23,0)
< 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

L’esposizione a dabigatran (al tempo di valle e di picco) è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico prospettico in aperto randomizzato su pazienti affetti da FANV con compromissione renale grave (definita come clearance della creatinina [CrCl] pari a 15-30 mL/min) che assumevano dabigatran etexilato 75 mg due volte al giorno.

Questo regime posologico ha determinato una concentrazione media geometrica di valle di 155 ng/mL (gCV pari al 76,9%), misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva e una concentrazione media geometrica di picco di 202 ng/mL (gCV pari al 70,6%) misurata due ore dopo la somministrazione dell’ultima dose.

La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 ml/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 ml/min che di 350-390 ml/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 ml/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura.

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La CLCr mediana nello studio RE–LY era di 68,4 ml/min. Quasi la metà (45,8%) dei pazienti di RE– LY avevano una CLCr > 50 –< 80 ml/min. I pazienti con compromissione renale moderata (CLCr tra 30 – 50 ml/min) avevano in media concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pre– e post–dose, rispettivamente superiori di 2,29 volte e di 1,81 volte, rispetto ai pazienti senza compromissione renale (CLCr ≥ 80 ml/min).

La CLCr mediana nello studio RE-COVER era di 100,4 ml/min. Il 21,7% dei pazienti aveva una compromissione renale lieve (CLCr > 50 – < 80 ml/min) e il 4,5% dei pazienti aveva una compromissione renale moderata (CLCr tra 30 e 50 ml/min). I pazienti con compromissione renale lieve e moderata avevano mediamente, allo stato stazionario, concentrazioni plasmatiche di dabigatran rispettivamente 1,8 volte e 3,6 volte più alte prima della dose rispetto ai pazienti con

CLCr > 80 ml/min. Valori simili di CLCr sono stati trovati nello studio RE-COVER II.

La CLCr mediana negli studi RE-MEDY e RE-SONATE era rispettivamente di 99,0 ml/min e di 99,7 ml/min. Il 22,9% e il 22,5% dei pazienti aveva una CLCr > 50-< 80 ml/min, e il 4,1% e il 4,8% avevano una CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min negli studi RE-MEDY e RE-SONATE.

Pazienti anziani

Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani.

L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE–LY con una

concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31% nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22% nei soggetti di età < 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Peso corporeo

Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20% nei pazienti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). I dati disponibili in pazienti di peso ≤ 50 kg sono limitati.

Genere

L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento della dose. Nelle pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale l’esposizione al principio attivo è stata del 30% superiore rispetto ai pazienti di sesso maschile sia al tempo di valle che dopo somministrazione della dose. Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Origine etnica

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran.

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P–gp) e diclofenac (CYP2C9).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta e genotossicità.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.

È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della

mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg.

Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell’ambiente.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula Acido tartarico

Gomma arabica Ipromellosa Dimeticone 350 Talco Idrossipropilcellulosa

Capsula Carragenina Potassio cloruro Titanio diossido

Indigo carminio (E132) Ipromellosa

Inchiostro nero per stampa Gommalacca

Ferro ossido nero (E172) Potassio idrossido

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

Blister e flacone 3 anni

Una volta aperto il flacone, il prodotto medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Indice

Blister

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Flacone

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Confezioni contenenti 10 x 1, 30 x 1 o 60 x 1 capsule rigide in blister strip di alluminio, divisibili per dose unitaria.

Confezione multipla contenente 3 confezioni da 60 x 1 capsule rigide (180 capsule rigide) in blister strip di alluminio, divisibili per dose unitaria.

Confezione multipla contenente 2 confezioni da 50 x 1 capsule rigide (100 capsule rigide) in blister strip di alluminio, divisibili per dose unitaria.

Confezioni contenenti 6 blister strip bianchi di alluminio, divisibili per dose unitaria (60 x 1). Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Quando si utilizza Pradaxa confezionato in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

Un’unità del blister deve essere separata dal blister intero lungo la linea perforata.

Il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore deve essere sollevato e la capsula può essere estratta.

La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il foglio di alluminio del blister.

Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida. Quando si utilizzano le capsule confezionate in flacone, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo.

Dopo aver estratto la capsula, il tappo deve essere subito riposizionato sul flacone ed il flacone deve essere chiuso fermamente.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/08/442/009 EU/1/08/442/010 EU/1/08/442/011 EU/1/08/442/012 EU/1/08/442/013 EU/1/08/442/016 EU/1/08/442/019

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2008 Data del rinnovo più recente: 8 gennaio 2018

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 28/10/2017

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Pradaxa – 60 Cps 150 mg (Dabigatran Etexilato Mesilato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Verifica della appropriatezza prescrittiva, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Medicinale analogo a quelli gia classificati OSP2, PG ATC: B01AE07 AIC: 038451112 Prezzo: 105 Ditta: Boehringer Ingelheim It.spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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