Prasterol 10
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Prasterol 10: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
PRASTEROL 10 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa contiene:
principio attivo: pravastatin sale sodico 10 mg
Per gli eccipienti vedere 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Compresse
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
PRASTEROL è indicato:
– In aggiunta alla dieta in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.
– Nei pazienti con cardiopatia coronarica per ridurre il rischio di mortalità dovuta alla malattia coronarica, di eventi coronarici, di infarto miocardico, di eventi cerebrovascolari e il rischio di essere sottoposti ad interventi di rivascolarizzazione (bypass aorto-coronarico e angioplastica coronarica percutanea transluminale).
– Per la prevenzione della malattia coronarica in soggetti di sesso maschile senza storia di infarto miocardico, in cui persista una condizione di ipercolesterolemia nonostante la dieta ipocolesterolemizzante.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il paziente deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare la terapia con PRASTEROL e continuarla poi durante il trattamento farmacologico.
La posologia iniziale è di 10 mg al dì, alla sera. In base alla periodica valutazione del quadro lipidico, aggiustamenti posologici possono essere fatti ad intervalli di circa 4 settimane, sempre utilizzando un’unica somministrazione serale, fino a raggiungere un massimo di 40 mg/die.
Qualora i livelli plasmatici di colesterolo totale si riducano al di sotto di 140 mg/dl, deve essere presa in considerazione la riduzione della posologia.
PRASTEROL può essere assunto prima, durante o dopo i pasti.
In pazienti in terapia con ciclosporina e pravastatin, in associazione o meno con altri farmaci immunosoppressori, la posologia iniziale di pravastatin sarà di 10 mg al dì ed il progressivo aumento del dosaggio dovrà essere attuato con cautela.
A molti pazienti trattati con questi due farmaci in combinazione la dose massima di pravastatin somministrata è stata di 20 mg al giorno.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o a sostanze strettamente equivalenti dal punto di vista chimico.
Epatopatie in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche di natura non accertata. Gravidanza ed allattamento. Età pediatrica.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Funzione epatica: così come per altri farmaci ipolipidemizzanti, sono stati descritti anche per PRASTEROL dei modesti incrementi delle transaminasi fino a tre volte i limiti superiori della norma. Solo nello 0,5% dei pazienti in trattamento negli studi clinici sono stati notati incrementi delle transaminasi sensibili e persistenti (più di tre volte i limiti superiori della norma).
Essi non sono mai stati accompagnati da ittero o altri segni o sintomi e sono sempre scomparsi dopo sospensione del trattamento. Nonostante la scarsa incidenza di modificazioni della funzione epatica, si raccomanda di eseguire prove di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, periodicamente. Nei pazienti in cui dovesse verificarsi un incremento delle transaminasi, le indagini di laboratorio andranno eseguite più frequentemente.
Nella maggior parte dei pazienti trattati con PRASTEROL, gli incrementi delle transaminasi tendono a scomparire anche se la terapia viene proseguita alla stessa posologia.
Qualora l’incremento persista e si faccia marcato (uguale o superiore a 3 volte i limiti superiori della norma) si dovrà sospendere il trattamento.
PRASTEROL è pertanto da usare con cautela nei pazienti con una precedente storia di epatopatia e negli alcolisti. Malattie epatiche in fase attiva o aumenti persistenti delle transaminasi costituiscono una controindicazione all’uso di PRASTEROL (vedere sez. 4.3).
Apparato muscolare: la terapia con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) è stata associata a mialgia, a miopatia e, molto raramente, a rabdomiolisi.
Si deve considerare una miopatia in ogni paziente in terapia con statine che presenti sintomi muscolari inspiegabili come dolorabilità, debolezza o crampi muscolari. In questi casi i livelli di creatin-chinasi (CK) devono essere misurati (vedere oltre).
La terapia con statine deve essere interrotta temporaneamente quando i livelli di CK sono maggiori di cinque volte i limiti superiori della norma o quando si manifestino sintomi clinici gravi. Molto raramente (circa un caso su 100.000 pazienti/anno) si manifesta rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta potenzialmente fatale del muscolo scheletrico che può svilupparsi in ogni momento durante il trattamento ed è caratterizzata da una distruzione massiva del muscolo con un aumento notevole del CK (generalmente 30-40 volte i limiti superiori della norma) che porta alla mioglobinuria.
Il rischio di miopatia con le statine appare essere in relazione all’esposizione e perciò può variare da statina a statina (a seguito della lipofilia e delle differenze farmacocinetiche), anche in relazione al dosaggio e al potenziale di interazioni farmacologiche. Sebbene non ci sia alcuna controindicazione muscolare alla prescrizione di una statina, certi fattori predisponenti possono aumentare il rischio di tossicità muscolare e perciò giustificano una valutazione attenta del rapporto rischio/beneficio e un controllo clinico particolare. In questi pazienti è indicato un controllo dei livelli di CK prima di iniziare il trattamento (vedere oltre).
Il rischio e la gravità dei disturbi muscolari aumenta in seguito alla somministrazione contemporanea di farmaci potenzialmente in grado di interagire con le statine.
L’uso dei soli fibrati è occasionalmente associato a miopatia. L’uso combinato di statine e fibrati deve essere generalmente evitato.
L’uso contemporaneo di pravastatin e acido nicotinico deve essere attuato con cautela.
Inoltre, un aumento dell’incidenza di miopatia è stato descritto nei pazienti in terapia con altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450.
Questo può essere il risultato di interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per pravastatin (vedere sez. 4.5).
Dato che ci si può attendere una moderata interazione farmacocinetica tra pravastatin e ciclosporina, si raccomanda un’attenta supervisione medica dei pazienti trattati con questa combinazione (vedere sez. 4.2 e 4.5).
I sintomi muscolari, quando associati alla terapia con statine, di solito regrediscono alla sospensione del farmaco.
Misurazione dei livelli di creatin chinasi e sua interpretazione: nei pazienti asintomatici in terapia con statine non si raccomanda un controllo di routine dei livelli di creatinchinasi (CK) o altri enzimi muscolari. Tuttavia se ne raccomanda la determinazione prima di iniziare una terapia con statine nei pazienti con particolari fattori predisponenti, e in pazienti che sviluppino sintomi muscolari durante il trattamento con statine, come descritto oltre. Se i livelli di CK sono significativamente elevati (maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma) prima di iniziare la terapia, questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per una conferma. Quando rilevati, i livelli di CK devono essere interpretati alla luce di altri fattori potenziali che possano causare danni muscolari transitori come esercizio strenuo o traumi muscolari.
Prima del trattamento: esercitare cautela nei pazienti con fattori predisponenti come disfunzione renale, ipotiroidismo, storia pregressa di tossicità muscolare con una statina o un fibrato, storia personale o familiare di disturbi muscolari su base ereditaria, abuso di alcol. In questi casi si devono misurare i livelli di CK prima di iniziare il trattamento. La determinazione dei livelli di CK deve essere considerata inoltre nei pazienti sopra i 70 anni di età specialmente in presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato e i livelli rivalutati dopo 5-7 giorni. I livelli basali di CK possono essere un utile riferimento nel caso di un loro aumento successivo alla terapia con statine.
Durante il trattamento: si devono avvisare i pazienti di riferire prontamente la comparsa di dolorabilità, debolezza o crampi muscolari senza causa apparente. In questi casi occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli marcatamente elevati di CK (maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma) occorre interrompere la terapia con statine. È opportuno interrompere il trattamento inoltre in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK rimangono al di sotto di 5 volte i limiti su periori della norma. Se i sintomi regrediscono e i valori di CK ritornano normali, si può considerare di iniziare nuovamente la terapia ai dosaggi più bassi e con un controllo attento. Nel caso si sospettasse una malattia muscolare ereditaria in questi pazienti, il ripristino della terapia non è raccomandato.
Cristallino: negli studi condotti sull’uomo per periodi anche superiori ad un anno, non sono state notate differenze significative rispetto al gruppo di controllo, sia nell’insorgenza di nuove opacità del cristallino sia nell’eventuale peggioramento di quelle già esistenti.
Ipercolesterolemia familiare omozigote: non esistono dati sull’efficacia del PRASTEROL in questi pazienti.
Ipertrigliceridemia: pravastatin ha soltanto un effetto moderato nel ridurre i trigliceridi e non è indicato dove l’ipertrigliceridemia è l’anormalità di maggior rilievo (per es.: iperlipidemie di tipo I, IV, V).
Pazienti anziani: la somministrazione a lungo termine nel paziente anziano (>65 anni), non ha evidenziato ne’ riduzioni dell’efficacia ne’ della sicurezza d’uso del farmaco rispetto ai soggetti più giovani.
Uso in pediatria: poiché non ci sono dati sulla efficacia e sicurezza del farmaco nei pazienti in età pediatrica (<18 anni), allo stato attuale PRASTEROL non deve essere impiegato in tale età (vedere sez. 4.3).
Il prodotto contiene lattosio quindi non è adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono state descritte interazioni farmacologiche con ac. acetilsalicilico, ne’ con warfarin.
Al contrario degli altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, pravastatin non viene metabolizzato in maniera clinicamente significativa dal citocromo P450. Questa è la ragione per cui farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P450 o che siano suoi inibitori possono essere aggiunti ad un trattamento stabile con pravastatin senza causare modificazioni significative nei livelli plasmatici di pravastatin, come invece osservato con le altre statine. L’assenza di un’interazione farmacocinetica significativa è stata specificatamente dimostrata per molti farmaci, in particolare quelli che sono substrati/inibitori del CYP3A4, come ad esempio diltiazem, eritromicina, claritromicina, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi, succo di pompelmo, e del CYP2C9 come ad esempio il fluconazolo.
Quindi i livelli plasmatici di pravastatinin vivo non risultano elevati in caso di inibizione del citocromo P450 . Analogamente, non provocando alterazioni del citocromo P450, non sono da attendersi interazioni con quei farmaci che normalmente vengono metabolizzati attraverso questa via (es. fenitoina, chinidina).
Ciclosporina: la somministrazione contemporanea di pravastatin e ciclosporina porta ad un aumento dell’esposizione sistemica al pravastatin (fino a circa 4 volte) senza un aumento dell’emivita di eliminazione. Il pravastatin non ha effetto sull’esposizione sistemica alla ciclosporina. Nei pazienti che richiedono entrambi i farmaci si raccomanda un attento controllo (vedere sez. 4.2 e 4.4).
L’associazione terapeutica con altri farmaci ipolipidemizzanti, quali l’acido nicotinico e derivati, il probucol ed il gemfibrozil non determina alterazioni nella biodisponibilità di PRASTEROL.
Fibrati: l’uso dei soli fibrati è occasionalmente associato a miopatia. È stato descritto un aumentato rischio di eventi avversi muscolari quando i fibrati sono somministrati con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi Non si possono escludere questi eventi con l’uso di pravastatin, e perciò l’uso combinato con i fibrati deve essere generalmente evitato (vedere sez.4.4).
La biodisponibilità di PRASTEROL non è modificata ne’ dagli antiacidi assunti un’ora prima, ne’ dalla cimetidina.
La somministrazione di pravastatin 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipol e un pasto standard non ha determinato diminuzioni significative dal punto di vista clinico nella biodisponibilità o nell’effetto terapeutico del pravastatin; si è tuttavia osservata una diminuzione dell’AUC media tra il 40 e il 50% quando somministrati contemporaneamente.
Non sono state riportate interazioni con i principali farmaci cardiovascolari: diuretici, antipertensivi, digitale, ACE-Inibitori, calcioantagonisti, beta-bloccanti o nitrati.
04.6 Gravidanza e allattamento
Vedere anche sezione 4.3.
Non ci sono dati sulla sicurezza d’uso del PRASTEROL in gravidanza.
Nonostante gli studi di preclinica non abbiano evidenziato teratogenicità, PRASTEROL dovrebbe essere somministrato alle donne in età fertile solo qualora la gravidanza sia altamente improbabile e devono essere informate del rischio potenziale. La donna che in corso di terapia con PRASTEROL vada incontro a gravidanza deve sospendere il trattamento e deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Nonostante la concentrazione di farmaco nel latte umano sia trascurabile, l’eventuale allattamento dovrà essere sospeso, quando il trattamento con PRASTEROL sia ritenuto indispensabile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Nessuno noto.
04.8 Effetti indesiderati
Gli eventi avversi (indipendentemente da un rapporto di causalità) riportati nel 2% o più dei pazienti trattati fino a 4 mesi (e controllati verso placebo) sono riassunti di seguito: nausea/vomito, diarrea, costipazione, dolore addominale, flatulenza, dolore muscolo-scheletrico localizzato, mialgia, raffreddore comune, rinite, cefalea, vertigine, astenia, dolore toracico cardiaco e non, rash.
In sette studi clinici a lungo termine randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo che hanno coinvolto oltre 10.000 pazienti trattati con pravastatin (che rappresentano oltre 47.000 pazienti-anno di esposizione), la sicurezza e la tollerabilità nel gruppo pravastatin sono risultate sovrapponibili a quelle del gruppo placebo. Eventi avversi con relazione causale probabile, possibile o incerta che si sono manifestati in almeno l’1% dei pazienti trattati con pravastatin in 7 studi a lungo termine di mortalità e morbilità sono i seguenti:
Cardiovascolari: angina pectoris;
Dermatologici: rash;
Gastrointestinali: dispepsia, bruciore gastrico, dolore addominale, nausea/vomito, flatulenza, costipazione;
Generali: affaticamento, dolore toracico;
Muscoloscheletrici: dolori muscoloscheletrici (inclusa artralgia)(6,0% vs 5,8% pravastatin vs placebo), crampi muscolari (2,0% vs 1,8%), mialgia (1,4% vs 1,4%);
Sistema nervoso: vertigine, cefalea, disturbi del sonno, depressione, nervosismo/ansia;
Renali/genitourinari: disturbi della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia);
Respiratori: dispnea, infezioni delle vie aeree superiori, tosse;
Organi di senso: disturbi del visus (inclusa visione offuscata e diplopia).
Raramente (<1%) sono stati segnalati i seguenti eventi (studi clinici combinati e riportati anche per altri farmaci della stessa classe): prurito, dermatite, secchezza della cute, anomalie del cuoio capelluto e dei capelli (inclusa alopecia), orticaria, disfunzioni sessuali, modificazioni della libido, diminuzione dell’appetito, febbre, arrossamenti, allergie, edemi del collo e del capo, debolezza muscolare (0,1% vs <0,1% pravastatin vs placebo), artrite (0,3% vs 0,2%), parestesie, vertigini, insonnia, disturbi della memoria, tremori, neuropatie (anche periferiche), opacità del cristallino (vedere sez. 4.4), disturbi del gusto. Tutti questi eventi sono comparsi con frequenza sovrapponibile sia nel gruppo in trattamento attivo sia nel gruppo di controllo.
Nei tre più ampi studi clinici controllati con placebo WOSCOPS, LIPID, vedere sez. 5.1) che hanno coinvolto più di 19.000 pazienti seguiti per una media di 4,8-5,9 anni (45.406 pazienti-anno di esposizione al pravastatin), gli incrementi del CK superiori a 3 volte i limiti superiori della norma si sono verificati nel 1,6% dei casi sia nel gruppo pravastatin che nel gruppo placebo.
Successivamente alla commercializzazione sono stati segnalati molto raramente angioedema, ittero (anche colestatico) epatite e necrosi epatica fulminante, sindrome lupoide, pancreatite, e trombocitopenia. Per questi eventi non è stato possibile accertare un rapporto di causa-effetto.
Miopatia e rabdomiolisi con disfunzione renale secondaria a mioglobinuria è stata riportata raramente con pravastatin.
Alterazioni dei test di laboratorio: aumenti di solito modesti e transitori delle transaminasi epatiche (SGOT, SGPT) e della CPK sono stati riportati raramente (vedere sez. 4.4).
04.9 Sovradosaggio
Non sono state descritte nell’uomo sindromi da sovradosaggio di PRASTEROL.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Ipocolesteromizzanti ed ipotrigliceridemizzanti, inibitori della HMG-CoA reduttasi
Codice ATC: C10AA03
Pravastatin è un farmaco ipolipidemizzante che appartiene alla classe degli inibitori competitivi dell’enzima 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi.
Tale enzima catalizza la reazione di sintesi del mevalonato a partire dall’HMG-CoA, passaggio precoce e limitante la velocità dell’intero processo di sintesi endogena del colesterolo.
In aggiunta alla dieta, riduce i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B.
Pravastatin sale sodico è una polvere bianca cristallina, facilmente solubile in acqua e metanolo, solubile in etanolo, poco in n-octanolo ed insolubile in acetonitrile. Il colesterolo ed i trigliceridi sono trasportati in circolo dalle lipoproteine. PRASTEROL, nei pazienti con ipercolesterolemia primaria, ha prodotto una riduzione del colesterolo totale fino al 27% e dei livelli di colesterolo LDL fino al 34%.
Inoltre, il trattamento con PRASTEROL determina un decremento dei trigliceridi plasmatici, un incremento del colesterolo HDL e, pertanto, un’utile modificazione del rapporto LDL/HDL e di quello tra colesterolo totale e HDL.
Una prima evidente risposta terapeutica si ottiene già dopo una settimana di trattamento, la massima risposta si raggiunge dopo 4 settimane ed è mantenuta costante nel trattamento a lungo termine.
I livelli ematici delle lipoproteine sono regolati, con meccanismo di feed-back, dalla concentrazione di colesterolo all’interno della cellula epatica.
Il meccanismo d’azione del pravastatin consiste in una inibizione competitiva dell’enzima HMG-CoA reduttasi, enzima chiave nella regolazione della sintesi endogena del colesterolo. Tale inibizione, svolta in maniera SELETTIVA A LIVELLO DELL’EPATOCITA, determina una riduzione del pool intracellulare di colesterolo. A ciò segue un aumento della sintesi di quei recettori cellulari capaci di legare lipoproteine più ricche in colesterolo (LDL) sottraendole al circolo e pertanto riducendo la colesterolemia. Inoltre, PRASTEROL esercita anche una inibizione diretta della sintesi epatica delle VLDL, precursori delle LDL. Studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che il pravastatin, composto idrofilo, presenta una significativa selettività cellulare.
Pravastatin penetra selettivamente nell’epatocita, cellula bersaglio del trattamento e non penetra significativamente nelle cellule non epatiche.
In studi condotti sugli animali, il pravastatin non è stato ritrovato nel liquido cefalorachidiano.
La monoterapia con pravastatin, in studi controllati condotti in pazienti con ipercolesterolemia moderata con o senza patologie cardiovascolari su base aterosclerotica, ha ridotto la progressione della malattia aterosclerotica e gli eventi cardiovascolari (per es.: infarto del miocardio fatale e non fatale) o i casi di morte.
Prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari
PRASTEROL è efficace nel ridurre il rischio di morte per malattia coronarica, (infarto miocardico fatale e morte improvvisa) e infarto del miocardio non fatale e nell’aumentare la sopravvivenza in pazienti ipercolesterolemici che non abbiano subito un precedente infarto del miocardio.
Il West of Scotland Study (WOSCOPS), studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, è stato condotto su 6595 pazienti maschi (età compresa tra 45 e 66 anni) con ipercolesterolemia da moderata a grave [C-LDL=156-254 mg/dl (4-6,6 mmol/l)] e senza pregresso infarto del miocardio.
I pazienti sono stati trattati con regime dietetico in aggiunta a pravastatin (3302 pazienti) o placebo (3293 pazienti) per una durata media di 4 anni e 8 mesi. Lo studio è stato progettato per valutare l’effetto del pravastatin sulla malattia coronarica fatale e non fatale.
Pravastatin ha ridotto significativamente il rischio di morte per malattia coronarica e infarto del miocardio non fatale del 31% (p=0,0001).
L’effetto della terapia con pravastatin si è evidenziato già dopo sei mesi di trattamento. Tale effetto è stato egualmente significativo per tutti i livelli di colesterolo LDL e per tutti i gruppi di età. È stata osservata una riduzione significativa del 32% (p=0,03) della mortalità cardiovascolare. Tra i pazienti trattati con pravastatin è stata osservata anche una riduzione della mortalità totale, aggiustata per i fattori di rischio basali, del 24% (p=0,039). Non c’è stata differenza statisticamente significativa tra i gruppi in trattamento nella mortalità non-cardiovascolare, inclusa la morte per cancro. Pravastatin inoltre ha diminuito la necessità di sottoporre il paziente a procedure di rivascolarizzazione miocardica del 37% (p=0,009) (bypass artero-coronarico o angioplastica coronarica) e di angiografia coronarica del 31% (p=0,007).
Prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari
La monoterapia con pravastatin, in alcuni studi controllati condotti in pazienti con ipercolesterolemia moderata e patologie cardiovascolari su base aterosclerotica, ha ridotto la progressione della malattia aterosclerotica e gli eventi cardiovascolari.
Nello studio LIPID 9.014 pazienti con colesterolemia tra 155 e 271 mg/dl e storia di infarto miocardico o ospedalizzazione per angina instabile nei precedenti 3-36 mesi sono stati trattati per 6,1 anni con 40 mg di pravastatin o placebo. Alla fine dello studio è stata dimostrata una riduzione della mortalità totale dal 14,1 all’11% (p<0,001) e una riduzione degli interventi di rivascolarizzazione dal 15,7 al 13% (p<0,001).
Il PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), studio clinico multicentrico della durata di 3 anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, è stato condotto su 408 pazienti con ipercolesterolemia moderata (valore medio del C-LDL = 163 mg/dl, C-Totale = 231 mg/dl) e malattia coronarica.
La monoterapia con pravastatin ha favorito un rallentamento della progressione delle stenosi coronariche rilevate con angiografia quantitativa.
L’analisi prospettica degli eventi clinici verificatisi a partire dal 90° giorno dall’inizio della terapia ipocolesterolemizzante, ha dimostrato che pravastatin ha portato una diminuzione del 74% dei casi di infarto del miocardio (fatale e non) ed una diminuzione del 62% dei casi di infarto del miocardio (fatale e non) più morte per tutte le cause.
Il PLAC II (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Carotid Arteries), studio clinico della durata di 3 anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, è stato condotto su 151 pazienti con ipercolesterolemia moderata (valore medio del C-LDL = 164 mg/dl, C-Totale = 234 mg/dl) e aterosclerosi coronarica e carotidea.
Pravastatin ha mostrato una riduzione significativa nella progressione dell’aterosclerosi carotidea, studiata con metodica ultrasonografica.
Tra i pazienti trattati, pravastatin ha portato una diminuzione dell’80% dei casi di infarto del miocardio (fatale e non) ed una diminuzione del 61% dei casi di infarto del miocardio (fatale e non) più morte per tutte le cause.
Dall’analisi della casistica cumulata del PLAC I e del PLAC II è risultato che il trattamento con pravastatin ha portato ad una riduzione pari al 63% di infarto del miocardio (fatale e non) e ad una riduzione pari al 52% di infarto del miocardio (fatale e non) più morte per tutte le cause.
Nello studio CARE 4.159 pazienti con colesterolemia <240 mg/dl e storia di infarto miocardico nei precedenti 3-20 mesi sono stati trattati con 40 mg di pravastatin o placebo per 4,9 anni. Alla fine dello studio è stata dimostrata una riduzione della mortalità cardiaca dal 5,7 al 4,6% (p=0,10) e una riduzione degli interventi di rivascolarizzazione dal 18,8 al 14,1% (p<0,001).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale il pravastatin è rapidamente assorbito in forma attiva e la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta dopo 1-1,5 ore.
Valutando la quantità di farmaco marcato con radioisotopi eliminata con le urine, è stato calcolato che l’assorbimento per via orale di PRASTEROL è di circa il 34% della dose somministrata, con una biodisponibilità assoluta di circa il 17%.
La risposta terapeutica del farmaco è simile sia quando esso venga assunto con il cibo che un’ora prima dei pasti.
Il pravastatin subisce una prima consistente estrazione dal circolo a livello del fegato (first pass extraction), principale sito d’azione, ed è successivamente eliminato con la bile. Circa il 50% del farmaco presente in circolo è legato alle proteine plasmatiche.
L’emivita plasmatica del pravastatin è compresa tra un’ora e mezzo e due ore. Circa il 20% della dose orale marcata con radioisotopi è eliminata con le urine ed il 70% con le feci.
Dopo somministrazione endovenosa in volontari sani, circa il 47% di pravastatin marcato con radioisotopi viene eliminato con le urine ed il 53% per via non renale (escrezione biliare e biotrasformazione). Si può verificare accumulo del farmaco e/o dei suoi metaboliti in pazienti con insufficienza renale o epatica, sebbene, essendoci due vie di eliminazione, esista la possibilità di eliminazione compensatoria attraverso una delle due vie.
Il maggior prodotto di degradazione del pravastatin è un metabolita che conserva un potere di inibizione enzimatica pari a circa 1/10 – 1/40 di quello del farmaco.
Il pravastatin non è metabolizzato significativamente dal citocromo P450 né sembra essere un substrato o un inibitore della glicoproteina-P.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La DL50 orale è risultata essere nel topo maschio di 10.590 mg/kg, nel ratto > 12.000 mg/kg e nel cane > 800 mg/kg.
Studi di cancerogenesi condotti sul topo, utilizzando dosaggi fino a 100 mg/kg per 21 mesi non hanno evidenziato potere cancerogeno del pravastatin. Uno studio di cancerogenesi condotto per due anni su ratti Fisher (40 mg/kg/die), non ha evidenziato potere cancerogeno del farmaco.
In un altro studio condotto su ratti Charles-River, e ai soli dosaggi 125 volte superiori la massima dose umana (100 mg/kg/die), in un gruppo di ratti maschi è stata rilevata un’incidenza di tumori epatici significativamente più alta rispetto al gruppo di controllo. Tali lesioni epatiche non sono state notate nei ratti trattati con dosaggi 50 volte superiori la massima dose umana (40 mg/kg/die), ne’ nelle femmine Charles-River, anche se trattate con il dosaggio massimo.
Negli studi sulla riproduzione non sono stati rilevati effetti teratogeni o embriotossici.
Non ci sono evidenze di mutagenicità, né di alterazione della fertilità indotte dal pravastatin.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato, polivinilpirrolidone, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellose, magnesio stearato, magnesio ossido, ferro ossido giallo (E 172).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Le confezioni di PRASTEROL compresse vanno conservate nelle normali condizioni ambientali (+8/+30 °C). Proteggere dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister contenente 20 compresse da 10 mg.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
LUSOFARMACO
Istituto Luso Farmaco d’Italia S.p.A.
Via Carnia, 26 – Milano
Su licenza E.R. Squibb & Sons Inc.
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
A.I.C. n. 027776020
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Febbraio 1993 / febbraio 2003
10.0 Data di revisione del testo
Luglio 2003