Ramipril Fg
Ramipril Fg è mutuabile (prescrivibile SSN)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ramipril Fg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ramipril Accord 2,5 mg compresse Ramipril Accord 5 mg compresse Ramipril Accord 10 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
em> Una compressa contiene: principio attivo: ramipril 2,5 mg.
Ramipril Accord 5 mg compresse
Una compressa contiene: principio attivo: ramipril 5 mg.
Ramipril Accord 10 mg compresse
Una compressa contiene: principio attivo: ramipril 10 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse. La compressa può essere divisa in due metà uguali
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione
-Prevenzione cardiovascolare: riduzione dalla morbilità e mortalità cardiovascolare in pazienti con: Patologie cardiovascolari aterotrombotiche conclamate (pregresse patologie coronariche o ictus, o patologie vascolari) o Diabete con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1) Trattamento delle patologie renali:
Nefropatia glomerulare diabetica incipiente, definita dalla presenza di microalbuminuria
Nefropatia glomerulare diabetica conclamata, definita da macroproteinuria in pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1) Nefropatia glomerulare non diabetica conclamata definita da macroproteinuria ≥ 3 g/die
(vedere paragrafo 5.1) Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità dopo la fase acuta dell’infarto miocardico in pazienti con segni clinici di insufficienza cardiaca quando iniziato dopo 48 ore dall’insorgenza dell’infarto miocardico acuto.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Si raccomanda che Ramipril Accord venga assunto ogni giorno alla stessa ora.
Ramipril Accord può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2) Ramipril Accord deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato.
Adulti
Pazienti in trattamento con un diuretico
Dopo l’inizio del trattamento con Ramipril Accord si può verificare ipotensione; questa è più probabile in pazienti trattati contemporaneamente con diuretico. Per questi pazienti è raccomandata quindi cautela in quanto possono presentare deplezione di volume plasmatico e/o di sali.
Il diuretico dovrebbe essere sospeso, se possibile, 2 o 3 giorni prima dell’inizio della terapia con Ramipril Accord (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti ipertesi nei quali il diuretico non è stato sospeso la terapia con Ramipril Accord deve essere iniziata con la dose 1,25 mg. Si devono monitorare la funzione renale e il potassio sierico. Il dosaggio successivo di Ramipril Accord deve essere aggiustato in base al valore di pressione arteriosa che si vuole raggiungere.
La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa.
Ramipril Accord può essere usato in monoterapia o in combinazione con altre classi di farmaci antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).
Dose iniziale
Il trattamento con Ramipril Accord deve essere iniziato gradualmente, con una dose iniziale raccomandata di 2,5 mg al giorno.
Pazienti con una iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono presentare un calo eccessivo della pressione arteriosa dopo l’assunzione della dose iniziale. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 1,25 mg, e che l’inizio del trattamento avvenga sotto il controllo del medico (vedere paragrafo 4.4).
Titolazione e dose di mantenimento
La dose può essere raddoppiata ad intervalli di 2-4 settimane in modo da raggiungere progressivamente il valore di pressione arteriosa richiesto; la dose massima di Ramipril Accord è di 10 mg al giorno. La dose viene di solito assunta in monosomministrazione giornaliera.
Prevenzione cardiovascolare
Dose iniziale
La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di Ramipril Accord una volta al giorno.
Titolazione e dose di mantenimento
Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo una o due settimane di trattamento e – dopo ulteriori due o tre settimane – di incrementarla fino al raggiungimento della dose target di mantenimento di 10 mg di Ramipril Accord una volta al giorno.
Vedere anche la posologia descritta sopra per i pazienti trattati con un diuretico.
Trattamento delle patologie renali
In pazienti con diabete e microalbuminuria:
Dose iniziale
La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di Ramipril Accord una volta al giorno.
Titolazione e dose di mantenimento
Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.
Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due settimane e dopo ulteriori due settimane a 5 mg.
In pazienti con diabete ed almeno un fattore di rischio cardiovascolare
Dose iniziale
La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di Ramipril Accord una volta al giorno.
Titolazione e dose di mantenimento
Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.
Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 5 mg di Ramipril Accord dopo una o due settimane e quindi a 10 mg di Ramipril Accord dopo ulteriori due o tre settimane. La dose giornaliera target è 10 mg.
In pazienti con nefropatia non diabetica, definita da macroproteinuria ≥3g/die.
Dose iniziale
La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di Ramipril Accord una volta al giorno.
Titolazione e dose di mantenimento
Il dosaggio deve esser gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.
Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due settimane e quindi a 5 mg dopo ulteriori due settimane.
Insufficienza cardiaca sintomatica
Dose iniziale
In pazienti stabilizzati con diuretica, la dose iniziale raccomandata è 1,25 mg al giorno.
Titolazione e dose di mantenimento
Ramipril Accord deve essere titolato mediante il raddoppio della dose ogni una o due settimane fino ad una dose massima giornaliera di 10 mg. Sono preferibili due somministrazioni al giorno.
Prevenzione secondaria in pazienti con progresso infarto miocardico acuto e con insufficienza cardiaca Dose iniziale
Dopo 48 ore dall’infarto del miocardio, in pazienti clinicamente ed emodinamicamente stabili, la dose iniziale è 2,5 mg due volte al giorno per tre giorni. Se la dose iniziale da 2,5 mg non è tollerata, deve essere somministrata una dose da 1,25 mg due volte al giorno per due giorni prima di aumentare a 2,5 mg e a 5 mg due volte al giorno.
Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto. Vedere anche la posologia descritta sopra i pazienti trattati con un diuretico.
Titolazione e dose di mantenimento
La dose giornaliera è successivamente aumentata raddoppiando ad intervalli da uno a tre giorni fino alla dose di mantenimento di 5 mg due volte al giorno.
Quando possibile, la dose di mantenimento viene suddivisa in due somministrazioni al giorno.
Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto. Non esiste ancora un’esperienza sufficiente nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (NYHA IV) immediatamente dopo infarto del miocardio. Se si decide di trattare questi pazienti si raccomanda di iniziare la terapia con una dose da 1,25 mg una volta al giorno e di esercitare particolare cautela in ogni incremento di dose.
Popolazioni speciali
Pazienti con funzionalità renale compromessa
La dose giornaliera in pazienti con insufficienza renale deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2): Se la clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima è di 10 mg; Se la clearance della creatinina è compresa tra 30-60 ml/min non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è 5 mg;
Se la clearance della creatinina è compresa tra 10-30 ml/min, la dose iniziale è 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è 5 mg; In pazienti ipertesi in emodialisi ramipril è scarsamente dializzabile; la dose iniziale è 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg; la specialità medicinale deve essere somministrata poche ore dopo l’effettuazione della dialisi.
Pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2) Nei pazienti con insufficienza epatica il trattamento con Ramipril Accord deve essere iniziato solo sotto controllo medico e la dose massima giornaliera di Ramipril Accord è 2,5 mg.
Popolazione anziana
La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere molto graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati in particolare in pazienti molto anziani o debilitati.
Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridotta di ramipril di 1,25 mg.
Pazienti pediatrici
La sicurezza e l’efficacia del ramipril non sono state ancora stabilite nei bambini. I dati attualmente disponibili per Ramipril Accord sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1, 5.2 e 5.3 ma non può essere fatta nessuna specifica raccomandazione sulla posologia.
Modo di somministrazione
Uso orale.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad uno dei qualsiasi eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altri ACE-inibitori (inibitore dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina).
Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRAs).
Uso concomitante di terapia con sacubitril/valsartan; Ramipril Accord non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).
Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.
secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Ramipril non deve essere usato in pazienti con ipotensione o emodinamicamente instabili.
L’uso concomitante di Ramipril Accord con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Popolazioni speciali
La terapia con ACE inibitori, come ramipril, o Antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/ AIIRAs. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRAs deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione
Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina- aldosterone
I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: pazienti con ipertensione grave;
pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene funzionante;
pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici); pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;
durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).
Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico
Pazienti a rischio di ischemica cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta
La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.
Popolazione anziana
Vedere paragrafo 4.2.
Chirurgia
Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico.
Monitoraggio della funzione renale
La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di compromissione della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.
Ipersensibilità/Angioedema
Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8).
L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di Ramipril Accord. Il trattamento con Ramipril Accord non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.
In caso di angioedema, Ramipril Accord deve essere interrotto:
Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso Ramipril Accord, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).
Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti
La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o di altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril Accord.
Potassio sierico
Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso Ramipril Accord.
Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa, età > 70 anni, con diabete mellito non controllato e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio, o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, si può verificare iperkaliemia.
I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).
Monitoraggio elettrolitico: Iponatriemia
Sindrome da inappropriata secrezione di ormone anti-diuretico (SIADH) e conseguente iponatriemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ramipril. Si raccomanda che i livelli sierici di sodio siano regolarmente monitorati nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.
Neutropenia/agranulocitosi
Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, cosi come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo.
Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia.
Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) Differenze etniche
Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione a basso livello di renina.
Con l’uso di ACE inibitori, è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Associazioni controindicate
Trattamenti extracorporei che portano al contatto il sangue con superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema
L’uso concomitante di ACE inibitori con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema. Occorre cautela all’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Precauzioni per l’uso
Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli di potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim, anche in combinazione a dose fissa con sulfametoxazolo, tacrolimus): Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con Ramipril Accord si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare Ramipril Accord in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di Ramipril Accord con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcol, baclofene, alfuzosina, doxazosina, pranzosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici).
Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamide, dopamide, adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di Ramipril Accord: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE-inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati.
Antidiabetici inclusa insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Pertanto si raccomanda uno stretto controllo della glicemia.
Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.
L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento della kaliemia.
.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di Ramipril Accord non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Gravidanza
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione, oliguria e l’iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Poiché le informazioni sull’uso di ramipril durante l’allattamento sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2), Ramipril Accord non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli).
Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute all’ipotensione. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema, iperkaliemia, danno epatico o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.
La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando le seguenti convenzioni:
Molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, < 1/100); rari (≥1/10.000, < 1/1.000); molto rari (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Classificazione per sistemi e organi |
Comuni | Non comuni | Rari | Molti rari | Non nota |
Patologie | Ischemica | ||||
cardiache | miocardica | ||||
quale angina | |||||
pectoris o | |||||
infarto del | |||||
miocardio, | |||||
tachicardia, | |||||
aritmia, | |||||
palpitazioni, |
edema periferico |
|||||
Patologie del sistema emolinfopoietic o | Eosinofilia |
Diminuzione del numero dei globuli bianchi (quale neutropenia o agranulocito si), diminuzione del numero dei globuli rossi, diminuzione della concentrazio ne di emoglobina, diminuzione del numero delle piastrine. |
Depressione del midollo osseo, pancitopeni a, anemia emolitica. | ||
Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiri | Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia | Tremore, disordini dell’equilibri o |
Ischemica cerebrale quale ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotori e, sensazione di bruciore, parosmia |
|
Patologie dell’occhio |
Disturbi della vista inclusa visione offuscata |
Congiuntivit e | |||
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Danni all’udito, tinnito |
||||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse secca non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea |
Broncospasm o incluso aggravament o dell’asma, congestione nasale |
Patologie gastrointestinali | Infiammazion e gastrointestin ale, disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, diarrea, nausea, vomito |
Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalme nte casi ad esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema del piccolo intestino, dolore nella parte alta dell’addome quale gastrite, stipsi, secchezza delle fauci. |
Glossite | Afte, stomatiti | |
Patologie renali e urinarie |
Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, peggiorament o di proteinuria preesistente, aumento dell’azotemia , aumento della creatininemia |
||||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Rash in particolare maculopapula re |
Angioedema; in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioede ma può avere esito fatale; prurito, iperidrosi. |
Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi | Fotosensibilizzaz ioni |
Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamen to della psoriasi, dermatite |
psoriasifor me, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia |
|||||
Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo |
Spasmi muscolari, mialgia | Artralgia | |||
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Aumento della kaliemia |
Anoressia, diminuzione dell’appetito |
Diminuizio ne della sodiemia |
||
Patologie vascolari |
Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope |
Vampate |
Stenosi vascolare, ipoperfusion e, vasculite |
Fenomeno di Raynaud | |
Patologie sistemiche condizioni relative alla sede di somministrazio ne |
Dolore al petto, affaticamento | Piressia | Astenia | ||
Disturbi del sistema immunitario |
Reazioni anafilattiche o anafilattoidi , aumento degli anticorpi antinucleo |
||||
Patologie Epatobiliari | Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata | Ittero colestatico, danno epatocellular e |
Insufficienz a epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale) |
||
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Impotenza erettile transitoria, diminuzione della libido |
Ginecomast ia | |||
Disturbi | Umore | Stato | Disturbi |
psichiatrici |
depresso, ansietà, nervosismo, irritabilità, disturbi del sonno inclusa sonnolenza |
confusionale | dell’attenzio ne | ||
Patologie endocrine |
Sindrome da secrezione inappropriat a di ormone antidiuretic o (SIADH) |
Pazienti pediatrici
La sicurezza del ramipril è stata monitorata in 325 bambini e adolescenti di età compresa tra i 2 e i 16 anni nel corso di due studi clinici. Sebbene la natura e la gravità degli effetti indesiderati siano state simili a quelle osservate negli adulti, la frequenza dei seguenti effetti indesiderati è stata maggiore nei bambini: Tachicardia, congestione nasale e rinite, sono “Comune” (cioè ≥ 1/100 e < 1/10) nei pazienti pediatrici e “Non comune” (cioè ≥ 1/1.000 e < 1/100) negli adulti.
Congiuntivite è “Comune” (cioè ≥ 1/100 e < 1/10) nei pazienti pediatrici mentre è “Raro” (cioè ≥ 1/10.000 e < 1/1000) negli adulti.
Tremore e orticaria sono “Non comuni” (cioè ≥ 1/1.000 e < 1/100) nella popolazione pediatrica mentre sono “Raro” (cioè ≥ 1/10.000 e < 1/1000) negli adulti.
Il profilo di sicurezza complessivo per il ramipril nei pazienti pediatrici non è significativamente diverso dal profilo di sicurezza negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti scompenso renale.
Gestione
I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori; codice A.T.C.: C09AA05 Meccanismo d’azione.
Il Ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone.
La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.
Effetti farmacodinamici. Proprietà antipertensive: La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche nè il flusso plasmatico renale, nè l’indice di filtrazione glomerulare.
La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta che in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antiipertensiva si manifesta dopo 1 o 2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L’effetto antiipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3-4 settimane di trattamento.
È stato dimostrato che l’effetto antiipertensivo si mantiene anche per terapie protratte fino a 2 anni. L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.
Insufficienza cardiaca:
Ramipril ha mostrato di essere efficace, in aggiunta alla terapia convenzionale con diuretici e glucosidi cardiaci, in pazienti con classi funzionali II-IV definite dalla New-York Heart Association. Il farmaco ha avuto effetti benefici sull’emodinamica cardiaca (diminuzione della pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare totale periferica, aumento della portata cardiaca, e miglioramento dell’indice cardiaco). Riduce inoltre l’attivazione neuroendocrina.
Efficacia e sicurezza clinica
Prevenzione cardiovascolare/nefroprotezione:
E’ stato condotto uno studio di prevenzione controllato con placebo (lo studio HOPE) in cui ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in più di 9.200 pazienti. Pazienti con un aumentato rischio di patologie cardiovascolari conseguenti a patologie cardiovascolari aterotrombotiche (coronaropatia, ictus o patologie vascolari periferiche) o diabete mellito con almeno un fattore di rischio aggiuntivo (microalbunina documentata, ipertensione, livello del colesterolo totale elevato, basso livello di colesterolo HDL, o fumo), sono stati inclusi nello studio.
Lo studio ha mostrato che ramipril diminuisce in maniera statisticamente significativa l’incidenza dell’infarto miocardico, la morte per cause cardiovascolari e l’ictus, da soli o combinati (eventi primari combinati).
Studio HOPE: principali risultati
Ramipril | Placebo |
Rischio relativo (intervallo di confidenza 95%) |
p-value | |
Tutti i pazienti | n = 4,645 | n = 4,652 | ||
Evento primario combinato | 14.0 | 17.8 | 0.78 (0.70 – 0.86) | <0.001 |
Infarto del miocardio | 9.9 | 12.3 | 0.80 (0.70 – 0.90) | <0.001 |
Morte per cause cardiovascolari |
6.1 | 8.1 | 0.74 (0.64 – 0.87) | <0.001 |
Ictus | 3.4 | 4.9 | 0.68 (0.56 – 0.84) | <0.001 |
Endpoint secondari | ||||
Morte per ogni causa | 10.4 | 12.2 | 0.84 (0.75 – 0.95) | 0.005 |
Necessità di rivascolarizzazione |
16.0 | 18.3 | 0.85 (0.77 – 0.94) | 0.002 |
Ospedalizzazione per angina instabile |
12.1 | 12.3 | 0.98 (0.87 – 1.10) | NS |
Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca |
3.2 | 3.5 | 0.88 (0.70 – 1.10) | 0.25 |
Complicazioni collegate al diabete |
6.4 | 7.6 | 0.84 (0.72 – 0.98) | 0.03 |
Lo studio MICRO – HOPE, un sottostudio predefinito dallo studio HOPE, ha valutato l’effetto dell’aggiunta del ramipril 10 mg all’attuale regime verso placebo in 3.577 pazienti con età ≥ 55 anni (senza limite superiore di età), la maggioranza con diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio CV) normotesi o ipertesi.
L’analisi primaria dei risultati ha mostrato che 117 (6,5%) partecipanti trattati con ramipril e 149 (8,4%) trattati con placebo hanno sviluppato nefropatia conclamata, che corrisponde a una Riduzione del Rischio Relativo (RRR) del 24%; 95% IC [3-40], p = 0.027.
Lo studio REIN, multicentrico randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli, controllato con placebo, era mirato a dimostrare l’effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di diminuzione della funzione glomerulare (GFR) in 352 pazienti normotesi o ipertesi (18-70 anni di età) con proteinuria lieve (cioè escrezione urinaria di proteine > 1 e < 3 g/24 ore) o grave (≥3 g/24 ore) dovuta a nefropatia cronica di origine non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico.
L’analisi principale dei pazienti affetti dalla proteinuria più grave (strato prematuramente separato a causa del beneficio riscontrato nel gruppo del ramipril) ha mostrato che la velocità media della diminuzione del GFR per mese è stata più bassa con ramipril rispetto al placebo; – 0,54 (0,66) vs.-0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenza tra gruppi è stata 0,34 [0,03-0,65] per mese, e circa 4 ml/min/anno; il 23,1% dei pazienti nel gruppo del ramipril ha raggiunto l’endpoint secondario combinato di raddoppiamento della concentrazione basale della creatinina sierica e/o insufficienza renale terminale (ESRD) (necessità di dialisi o di trapianto renale) contro il 45,5% nel gruppo del placebo (p = 0,02).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto
Lo studio AIRE ha incluso più di 2.000 pazienti con segni clinici transitori/persistenti di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico documentato. Il trattamento con ramipril è iniziato 3-10 giorni dopo l’infarto miocardico acuto. Lo studio ha indicato che dopo un tempo medio di follow-up di 15 mesi la mortalità nei pazienti trattati con ramipril è stata del 16,9% mentre nei pazienti trattati con placebo è stata del 22,6%. Ciò significa una riduzione assoluta di mortalità di 5,7% e una riduzione del rischio relativo di 27% (CI di 95% [11-40%]).
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco che ha coinvolto 244 pazienti pediatrici con ipertensione (73% con ipertensione primaria), di età compresa tra i 6 ed i 16 anni di età, i pazienti hanno ricevuto una dose bassa, media o alta di ramipril tali da raggiungere concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti negli adulti all’intervallo di dose di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg sulla base del peso corporeo. Al termine di 4 settimane, il ramipril era inefficace nel soddisfare l’end-point di riduzione della pressione sanguigna sistolica mentre risultava efficace nel ridurre la pressione sanguigna diastolica alla dose più alta. Sia le dosi medie che le alte dosi di ramipril hanno portato ad una significativa riduzione sia della pressione sanguigna sistolica che diastolica nei bambini con ipertensione confermata.
Questo effetto non era stato osservato in uno studio clinico di sospensione, randomizzato, in doppio cieco, con aumento scalare del dosaggio della durata di 4 settimane, condotto su 218 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 16 anni (75% con ipertensione primaria), in cui sia la pressione sanguigna diastolica che sistolica hanno mostrato un modesto effetto rebound ma non un ritorno statisticamente significativo al livello di base, per tutti e tre i livelli di dose di ramipril valutati, bassa dose (0,625 mg – 2,5 mg), dose media (2,5 mg – 10 mg) o alta dose (5 mg – 20 mg) sulla base del peso corporeo. Il ramipril non ha avuto una risposta dose-dipendente lineare nella popolazione pediatrica studiata.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Farmacocinetica e Metabolismo
Assorbimento
Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato, dopo somministrazione orale, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%.
Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa.
Distribuzione
Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.
Biotrasformazione
Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperanzina, a forma acida della dichetopiperanzina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato.
Eliminazione
L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale.
Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.
Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato.
Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2) L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina.
Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti con funzione epatica alterata, la metabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dall’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale.
Allattamento
Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del suo metabolita nel latte materno. Tuttavia, l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto.
Pazienti pediatrici
Il profilo farmacocinetico del ramipril è stato studiato in 30 pazienti pediatrici ipertesi, di età compresa tra i 2 ed i 16 anni, di peso ≥ 10 kg. Dopo somministrazione di dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg, il ramipril è stato rapidamente e intensamente metabolizzato a ramiprilato. Il picco della concentrazione plasmatica di ramiprilato si presenta entro 2-3 ore. La clearance del ramiprilato è altamente correlata al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) cosi come della dose (p<0,001). La clearance ed il volume di distribuzione aumentano all’aumentare dell’età dei bambini per ogni gruppo di dose. La dose di 0,05 mg/kg nei bambini fa raggiungere livelli di esposizione comparabili a quelli riscontrati negli adulti trattati con 5 mg di ramipril. La dose di 0,2 mg/kg nei bambini si traduce in livelli di esposizione maggiori rispetto alla massima dose raccomandata pari a 10 mg al giorno per gli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La somministrazione orale del ramipril si è rilevata priva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici nelle tre specie. Come espressione dell’attività farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell’apparato juxtaglomerulare nel cane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/Kg. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/Kg rispettivamente senza effetti nocivi. Un danno renale irreversibile è stato osservato nei ratti molto giovani trattati con una singola dose di ramipril.
Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rilevato proprietà teratogene. La fertilità non è stata modificata nei ratti maschi o femmine.
La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/Kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione delle pelvi renali) nella prole.
Il test di mutagenicità, condotto utilizzando vari sistemi di prova, non ha fornito prove che il ramipril possiede proprietà mutagene o genotossiche.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Ramipril Accord 2,5 mg compresse
ipromellosa
amido di mais pregelatinizzato cellulosa microcristallina sodio stearilfumarato
ossido di ferro giallo E172.
Ramipril Accord 5 mg compresse
ipromellosa
amido di mais pregelatinizzato cellulosa microcristallina sodio stearilfumarato
ossido di ferro rosso E 172.
Ramipril Accord 10 mg compresse
ipromellosa
amido di mais pregelatinizzato cellulosa microcristallina sodio stearilfumarato.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC bianco opaco e alluminio, termosaldati. Ramipril Accord 2,5 mg compresse28 compresse divisibili Ramipril Accord 5 mg compresse14 compresse divisibili Ramipril Accord 10 mg compresse, 28 compresse divisibili
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ad i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Ramipril Accord 2,5 mg compresse – 28 compresse A.I.C. n.: 038209019 Ramipril Accord 5 mg compresse – 14 compresse A.I.C. n.: 038209021 Ramipril Accord 10 mg compresse – 28 compresse A.I.C. n.: 038209033
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 10 Aprile 2009 Data del rinnovo più recente: 30 Maggio 2017
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/09/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 21/01/2024
Torna all’indice
Ramipril acc – 28 cp 10 mg (Ramipril)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09AA05 AIC: 038209033 Prezzo: 5,69 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl
Ramipril acc – 14 cp 5 mg (Ramipril)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09AA05 AIC: 038209021 Prezzo: 2,17 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl
Ramipril acc – 28 cp 2,5 mg (Ramipril)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente)Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: C09AA05 AIC: 038209019 Prezzo: 2,74 Ditta: Accord Healthcare Italia Srl
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Eclipse – 28 cp divis 2,5 mg
- Herzatec – 28 cp 10 mg
- Krupil – 28 cp divis 10 mg
- Norapril – 28 cp 10 mg
- Quark – 28 cp divis 2,5 mg
- Ramipril abc – 14 cp 5 mg
- Ramipril acc – 28 cp 10 mg
- Ramipril alm – 28 cp 2,5 mg
- Ramipril ari – 28 cp 2,5 mg
- Ramipril doc – 28 cp divis 10 mg
- Ramipril eg – 28 cp 10 mg
- Ramipril git – 28 cp 10 mg
- Ramipril hex – 28 cp 5 mg
- Ramipril ig – 14 cp 5 mg
- Ramipril ipso – 28 cp 10 mg
- Ramipril krka – 14 cp 5 mg
- Ramipril my – 28 cp 5 mg
- Ramipril pensa – 28 cp 2,5 mg
- Ramipril pharmeg – 14 cp 5 mg
- Ramipril rat – 28 cp 10 mg
- Ramipril rat – 28 cp 2,5 mg
- Ramipril sandoz – 28 cp 10 mg
- Tensiram – 28 cp divis 2,5 mg
- Triatec – 14 cp divis 5 mg
- Unipril – 28 cp divis 10 mg