Redesk

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Redesk: ultimo aggiornamento pagina: 17/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

REDESK 0,5 mg compresse REDESK 0,75 mg compresse REDESK 1,0 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

REDESK 0,5 mg: ogni compressa contiene 0,5 mg di anagrelide (come anagrelide cloridrato monoidrato) e 44,4 mg di lattosio anidro.

REDESK 0,75 mg: ogni compressa contiene 0,75 mg di anagrelide (come anagrelide cloridrato monoidrato) e 66,6 mg di lattosio anidro.

REDESK 1,0 mg: ogni compressa contiene 1,0 mg di anagrelide (come anagrelide cloridrato monoidrato) e 88,8 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa

Le compresse di REDESK da 0,5 mg sono di colore da bianco a biancastro, rotonde, con diametro di circa 6,5 mm, e con la dicitura "0,5" incisa su un lato e linea di frattura sull’altro.

Le compresse di REDESK da 0,75 mg sono di colore da bianco a biancastro, rotonde, con diametro di circa 8 mm, e con la dicitura "0,75" incisa su un lato e linea di frattura sull’altro.

Le compresse di REDESK da 1,0 mg sono di colore da bianco a biancastro, rotonde, con diametro di circa 9 mm, e con la dicitura "1" incisa su un lato e linea di frattura sull’altro.

Le compresse possono essere divise in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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REDESK è indicato per ridurre la conta piastrinica elevata e i sintomi clinici associati nei pazienti con trombocitemia essenziale (TE) ad alto rischio.

Per pazienti con trombocitemia essenziale ad alto rischio si intende un paziente che presenti una o più delle caratteristiche riportate di seguito:

età ≥60 anni

conta piastrinica ≥1.000.000/µL

aumento della conta piastrinica oltre 300.000/µL entro 3 mesi

anamnesi di sintomi trombo-emorragici o ischemici gravi.

fattori di rischio vascolari

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con REDESK deve essere iniziato da un medico con esperienza nella gestione della trombocitemia essenziale.

Il dosaggio di REDESK deve essere determinato e controllato singolarmente per ogni paziente e sorvegliato dal medico.

Posologia

La dose iniziale raccomandata di anagrelide va da 0,5 mg a 1,0 mg al giorno.

La dose iniziale deve essere mantenuta per almeno una settimana. Successivamente, la dose può essere aggiustata singolarmente per ottenere il dosaggio minimo necessario per mantenere la conta piastrinica inferiore a 600.000/μL. Idealmente, la conta piastrinica dovrebbe essere compresa tra 150.000/μL e 400.000/μL. Non aumentare la dose di oltre 0,5 mg/die nell’arco della stessa settimana; la massima dose singola consigliata non deve superare 2,5 mg. È consigliabile non somministrare un dosaggio superiore a 5 mg al giorno.

Se la dose complessiva giornaliera è superiore a 0,5 mg al giorno, REDESK deve essere somministrato due volte al giorno (ogni 12 ore) o tre volte al giorno (ogni 8 ore).

Si raccomanda di rivalutare regolarmente il trattamento. Gli effetti del trattamento con anagrelide devono essere monitorati regolarmente (vedere paragrafo 4.4).

Si consiglia di controllare le conte piastriniche ogni settimana dall’inizio della terapia fino all’ottenimento della risposta terapeutica nel singolo paziente (cioè normalizzazione o riduzione della conta piastrinica sotto a 600.000/μL).

Successivamente, si consiglia di controllare le conte piastriniche a intervalli regolari a discrezione del medico.

In genere, si osserva un calo della conta piastrinica entro 14-21 giorni dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti si ottiene e viene mantenuta una risposta terapeutica adeguata alla dose di 1 – 3 mg/giorno.

REDESK è destinato all’uso continuativo. All’interruzione di REDESK, la conta piastrinica aumenta entro 4 – 8 giorni, ed entro 10 – 14 giorni si raggiungono i valori pre-terapia. Si consiglia di effettuare il passaggio da un altro medicinale mantenendo una sovrapposizione.

Anziani

Il trattamento dei pazienti anziani con REDESK non ha fatto emergere la necessità di modifiche della dose specifiche per l’età.

Popolazione pediatrica

L’esperienza nei bambini è limitata.

Compromissione renale

Allo stato attuale non sono disponibili dati farmacocinetici specifici per questa popolazione di pazienti. Pertanto, i potenziali rischi e benefici della terapia con REDESK nei pazienti con funzione renale compromessa devono essere valutati prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Compromissione epatica

Allo stato attuale non sono disponibili dati farmacocinetici specifici per questa popolazione di pazienti. Tuttavia, il metabolismo epatico è la via principale di clearance del medicinale e la funzione epatica può quindi influenzare questo processo. Prima di iniziare un trattamento nei pazienti con lieve compromissione della funzione epatica devono essere valutati i potenziali rischi e vantaggi della terapia con REDESK (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Il trattamento con REDESK nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave è controindicato (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Modo di somministrazione

Le compresse di anagrelide devono essere assunte con una piccola quantità di liquido.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malattia cardiovascolare di Grado 3 con valutazione negativa del rapporto rischi/benefici, o di Grado 4 (Southwest Oncology Group)

Compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min).

Compromissione epatica da moderata a grave.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generale

La terapia richiede una stretta supervisione clinica del paziente che comprende l’esame emocromocitometrico completo (emoglobina, conte leucocitarie e conte piastriniche), come pure test della funzione epatica (ad es. GPT/ALAT e GOT/ASAT), della funzione renale (creatinina sierica e urea) e degli elettroliti (potassio, magnesio e calcio).

Effetti cardiovascolari

Sono stati segnalati eventi avversi cardiovascolari gravi, inclusi casi di torsione di punta, tachicardia ventricolare, cardiomiopatia, cardiomegalia e insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.8).

Fare attenzione nell’uso di anagrelide nei pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell’intervallo QT, come ad esempio sindrome congenita del QT lungo, anamnesi nota di prolungamento acquisito del QTc, medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc, e ipokaliemia.

Fare attenzione anche nelle popolazioni che possono avere una massima concentrazione plasmatica (C_max) di anagrelide o del suo metabolita attivo, 3-idrossi- anagrelide, più elevata, ad es. in caso di compromissione epatica o uso di inibitori di CYP1A2 (vedere paragrafo 4.5).

Si consiglia un attento monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc.

Prima di iniziare la terapia con anagrelide si raccomanda una visita cardiovascolare pretrattamento, che comprenda ECG basale ed ecocardiografia. I pazienti devono essere monitorati durante il trattamento per qualsiasi evidenza di effetti cardiovascolari che possono richiedere ulteriori esami e indagini cardiovascolari. Si consiglia di correggere l’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia prima della somministrazione di anagrelide e di monitorarle periodicamente durante la terapia.

Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III dell’AMP ciclico e, a causa dei suoi effetti inotropi positivi, anagrelide deve essere usato con cautela nei pazienti di qualsiasi età con cardiopatia nota o sospetta. Inoltre, si sono verificati eventi avversi cardiovascolari gravi anche in pazienti senza cardiopatia sospetta e con visita cardiovascolare pretrattamento normale.

Anagrelide deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici della terapia superano i potenziali rischi.

Ipertensione polmonare

Nei pazienti trattati con anagrelide sono stati segnalati casi di ipertensione polmonare. Prima dell’inizio e durante la terapia con anagrelide i pazienti devono essere valutati per evidenziare eventuali segni e sintomi di una malattia cardiopolmonare sottostante.

Sono state frequentemente osservate palpitazioni e cefalea, soprattutto all’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Questi effetti indesiderati possono essere ridotti aumentando lentamente il dosaggio, con una dose iniziale da 0,5 a 1,0 mg al giorno, e si riducono normalmente entro poche settimane.

Compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3):

Nei pazienti con funzione epatica compromessa, soprattutto all’inizio della terapia, è necessario il monitoraggio frequente della funzione epatica.

Compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3):

Nei pazienti con funzione renale compromessa, soprattutto all’inizio della terapia, è necessario il monitoraggio frequente della funzione renale.

REDESK contiene lattosio.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Finora sono stati condotti solo limitati studi farmacocinetici e/o farmacodinamici che indagavano le possibili interazioni tra anagrelide e altri medicinali.

I seguenti medicinali sono stati cosomministrati con REDESK: acido acetilsalicilico, acetaminofene, ß-bloccanti, ACE-inibitori, clopidogrel, cumarine, acido folico, amlodipina, carbamazepina, idroclorotiazide, indapamide, furosemide, ferro, isosorbide mononitrato, levotiroxina sodica, simvastatina, ticlopidina, ranitidina, idrossiurea, allopurinolo e digossina.

Ad eccezione dell’acido acetilsalicilico (aumento dei sanguinamenti) non si sono verificate interazioni significative.

Interazioni farmacologiche: effetti di altri medicinali sull’anagrelide

L’anagrelide viene metabolizzato principalmente dal CYP1A2. È noto che il CYP1A2 viene inibito da diversi medicinali, tra cui fluvoxamina, enoxacina e omeprazolo, e tali medicinali potrebbero teoricamente influenzare negativamente la clearance dell’anagrelide.

Studi di interazione in vivo nell’uomo hanno dimostrato che la digossina e il warfarin non influenzano le proprietà farmacocinetiche dell’anagrelide.

Fare attenzione all’uso di anagrelide nei pazienti che assumono medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc e l’ipokaliemia.

Interazioni farmacologiche: effetti dell’anagrelide su altre sostanze

L’anagrelide dimostra un’attività inibitoria limitata verso il CYP1A2, cosa che può costituire un potenziale teorico di interazione con altri medicinali cosomministrati che condividono lo stesso meccanismo di clearance, come ad es. la teofillina.

L’anagrelide è un inibitore della PDE III. Gli effetti dei medicinali con proprietà simili come gli inotropi milrinone, enoximone, amrinone, olprinone e cilostazolo possono essere esacerbati dall’anagrelide.

Uno studio in vitro con sangue intero umano ha dimostrato che gli effetti antipiastrinici dell’acido acetilsalicilico erano additivi, ma non sinergicamente aumentati dalla presenza di anagrelide.

Alle dosi raccomandate per l’uso nel trattamento della trombocitemia essenziale, l’anagrelide può teoricamente potenziare gli effetti di altri medicinali che inibiscono o modificano la funzione piastrinica, come ad es. l’acido acetilsalicilico.

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di anagrelide e acido acetilsalicilico può migliorare gli effetti di anti-aggregazione piastrinica di entrambi i medicinali, rispetto alla somministrazione dell’acido acetilsalicilico da solo. In alcuni pazienti affetti da TE, trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico e anagrelide, si sono verificate emorragie maggiori. Pertanto, data la mancanza di dati nei pazienti affetti da TE, i potenziali rischi dell’uso concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico devono essere valutati prima di iniziare il trattamento, in particolare nei pazienti con profilo di rischio per emorragia elevato.

Interazioni farmacologiche: effetti dell’anagrelide su altri medicinali

L’anagrelide può causare disturbi intestinali in alcuni pazienti e compromettere l’assorbimento dei contraccettivi orali ormonali.

Interazioni con gli alimenti

Gli alimenti ritardano l’assorbimento dell’anagrelide, ma non alterano significativamente l’esposizione sistemica. Gli effetti del cibo sulla biodisponibilità non sono considerati clinicamente rilevanti nell’uso di anagrelide. È stato dimostrato che il succo di pompelmo inibisce il CYP1A2 e può quindi anche ridurre la clearance dell’anagrelide.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Per l’uomo non sono disponibili dati sufficienti sulla somministrazione di anagrelide durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva a dosi molto elevate (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’uso di anagrelide non è

raccomandato durante la gravidanza. Se si utilizza anagrelide durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante l’uso del medicinale, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante il trattamento con anagrelide.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sull’escrezione di anagrelide o dei suoi metaboliti nel latte materno. Poiché molti medicinali passano nel latte materno, e a seguito del potenziale di reazioni avverse nei neonati durante l’allattamento naturale, si raccomanda alle madri di interrompere l’allattamento durante l’assunzione di anagrelide. I dati disponibili sugli animali hanno evidenziato l’escrezione dell’anagrelide o dei suoi metaboliti nel latte.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità riguardanti anagrelide.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Nello sviluppo clinico, i capogiri erano un effetto indesiderato segnalato frequentemente. Si consiglia ai pazienti di non guidare veicoli e non usare macchinari mentre assumono REDESK se si avvertono capogiri.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati più comunemente segnalati associati al medicinale, per lo più di lieve intensità e che sono diminuiti nel corso della terapia, erano cefalea, palpitazioni, edema, nausea e diarrea.

Si prevede che questi effetti indesiderati siano dovuti all’effetto farmacologico dell’anagrelide (inibizione della fosfodiesterasi III, vedere paragrafo 5.1).

Aumentando lentamente il dosaggio con una dose di inizio da 0,5 a 1,0 mg al giorno, questi effetti possono essere ridotti.

I seguenti effetti indesiderati sono classificati in base alla classificazione per sistemi e organi e alla loro frequenza: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza delle reazioni avverse
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia Ecchimosi	Trombocitopenia Sanguinamento Ematomi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Edema	Aumento di peso
Patologie del sistema nervoso	Cefalee	Vertigini Insonnia Parestesia	Depressione Nervosismo Xerostomia Emicrania
Patologie dell’occhio			Congiuntivite Anomalie della visione
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Tinnito
Patologie cardiache		Tachicardia Palpitazioni Ipertensione	Insufficienza cardiaca, Insufficienza cardiaca congestizia Tachicardia ventricolare Tachicardia sopraventricolare Aritmia Sincope	Infarto miocardico Fibrillazione atriale Angina pectoris Ipotensione ortostatica	Torsione di punta
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Epistassi	Dispnea Infezione respiratoria Ipertensione polmonare	Polmonite Versamento pleurico Asma	Fibrosi polmonare
Patologie gastrointestinali		Diarrea Nausea Dispepsia	Vomito Flatulenza Dolore addominale Stitichezza ostinata	Gastrite Perdita dell’appetito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eczema	Alopecia Prurito	Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mal di schiena	Artralgia Mialgia

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza delle reazioni avverse
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Patologie renali e urinarie			Insufficienza renale Infezione delle vie urinarie	Nicturia	Nefrite tubulointerstizi ale
Patologie epatobiliari				Aumento dei valori degli enzimi epatici
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticament o	Dolore Debolezza	Sindrome simil- influenzale Febbre ricorrente Malessere

La letteratura segnala i seguenti effetti indesiderati dell’anagrelide:

pancitopenia, ritenzione idrica, perdita di peso, stato confusionale, amnesia, sonnolenza, incoordinazione, disartria, diplopia, cardiomegalia, cardiomiopatia, versamento pericardico, vasodilatazione, versamento pleurico, infiltrati polmonari, alveolite allergica, anoressia, pancreatite, emorragia gastrointestinale, disturbi gastrointestinali, colite, sanguinamento gengivale, cute secca, valori della creatinina sierica aumentati, dolore toracico, febbre, astenia, impotenza.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

04.9 Sovradosaggio

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A dosi superiori a quelle raccomandate l’anagrelide riduce la pressione arteriosa, cosa che può scatenare ipotensione e tachicardia. Una singola dose di 5 mg di anagrelide può causare un calo della pressione arteriosa, di solito accompagnato da vertigini.

È stato segnalato un numero limitato di casi di sovradosaggio con anagrelide. I sintomi segnalati includono tachicardia sinusale e vomito. I sintomi si sono risolti con un trattamento conservativo.

Non è stato identificato un antidoto specifico per l’anagrelide.

In caso di sovradosaggio, è necessaria una stretta supervisione clinica del paziente; ciò include il monitoraggio della trombocitopenia mediante conta piastrinica. Se necessario, ridurre la dose o interrompere la somministrazione finché la conta piastrinica non rientra nell’intervallo normale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX35.

Effetti sulla frequenza cardiaca e sull’intervallo QTc

Uno studio cross-over randomizzato, in doppio cieco, controllato contro placebo e con controllo attivo, condotto su adulti sani di entrambi i sessi ha valutato l’effetto di due livelli di dose di anagrelide (0,5 mg e 2,5 mg in dosi singole) sulla frequenza cardiaca e sull’intervallo QTc.

Nelle prime 12 ore è stato osservato un aumento della frequenza cardiaca correlato alla dose, con l’aumento massimo coincidente all’incirca con il tempo delle concentrazioni massime. La variazione massima della frequenza cardiaca media si è manifestata 2 ore dopo la somministrazione ed era pari a +7,8 battiti per minuto (bpm) per la dose di 0,5 mg e di +29,1 bpm per la dose di 2,5 mg.

Per entrambe le dosi è stato osservato un aumento transitorio del QTc medio nei periodi di aumento della frequenza cardiaca e la variazione massima del QTcF (correzione di Fridericia) medio è stata di +5,0 msec a 2 ore per la dose di 0,5 mg e di

+10,0 msec a 1 ora per la dose di 2,5 mg. Nell’uomo, l’anagrelide riduce le conte piastriniche con modalità dose-dipendente e selettiva: lo specifico meccanismo d’azione è sconosciuto. Questo effetto è specie-specifico; finora non è stato osservato un effetto di riduzione delle piastrine in nessun modello animale. Pertanto, molto probabilmente l’anagrelide agisce attraverso un metabolita, che viene generato solo nell’uomo.

Studi in vitro sulla megacariocitopoiesi nell’uomo hanno dimostrato che l’effetto inibitorio sulla produzione di piastrine è causato da un ritardo nella maturazione e da una riduzione in termini di dimensioni e ploidia dei megacariociti. Biopsie del midollo osseo dei pazienti trattati hanno fornito l’evidenza di effetti simili in vivo.

Alle dosi terapeutiche, l’anagrelide non causa variazioni significative nei globuli bianchi e nei parametri della coagulazione, ma può causare variazioni minori nei globuli rossi.

Ad alte dosi, non terapeutiche, l’anagrelide inibisce la fosfodiesterasi di c-AMP e l’aggregazione dei trombociti indotta da ADP e collagene.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di anagrelide nell’uomo, almeno il 75% viene assorbito dal tratto gastrointestinale.

Negli individui sani, il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica (T_max) era pari a circa 1,38 ore e anche l’emivita media di eliminazione era pari a circa 1,38 ore.

Uno studio di farmacocinetica ha evidenziato un ritardo nella Tmax e una riduzione di Cmax e AUC di REDESK rispetto a un altro medicinale contenente anagrelide. Questo passaggio ritardato del principio attivo di REDESK, nonostante abbia la stessa attività, può essere la ragione del diverso profilo degli effetti indesiderati.

L’assorbimento dell’anagrelide da parte del tratto gastrointestinale è ritardato dall’ingestione simultanea. Il picco del massimo livello plasmatico può essere ritardato fino a 2 ore. Ciò non ha alcun effetto significativo sulla biodisponibilità e sull’attività clinica.

Distribuzione

L’anagrelide ha un volume di distribuzione elevato (12 l/kg). La distribuzione nei singoli compartimenti, cosi come l’entità del legame con le proteine plasmatiche non sono note.

Biotrasformazione

Mentre l’anagrelide viene metabolizzato intensamente, emergono numerosi metaboliti. Quelli quantitativamente rilevanti sono 3-idrossi anagrelide e 2-ammino- 5,6-dicloro-3,4,-diidrochinazolina. Mentre la 2-ammino-5,6-dicloro-3,4,- diidrochinazolina è biologicamente inattiva, la 3-idrossi anagrelide ha, come l’anagrelide, un impatto sulla megacariopoiesi e mostra un effetto ancora più forte per quanto riguarda l’inibizione della fosfodiesterasi III.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di anagrelide marcata con ¹⁴C, circa il 75% della radioattività veniva escreta entro 6 giorni nell’urina, e il 10% nelle feci.

Data la breve emivita, non si prevede un accumulo di anagrelide in caso di somministrazione a lungo termine. Questa ipotesi è confermata dai dati clinici che mostrano una perdita di efficacia entro 4 – 8 giorni dall’interruzione dell’anagrelide.

Popolazioni speciali

Anziani

Sono stati analizzati i dati farmacocinetici di pazienti con malattia mieloproliferativa trattati con anagrelide per 4 settimane. I livelli plasmatici erano comparabili nei pazienti di età <65 anni (n=16) e in quelli di età

≥65 anni (n=18).

Popolazione pediatrica

I dati farmacocinetici di bambini e adolescenti (fascia d’età 7 – 14 anni) a digiuno, con trombocitemia essenziale indicano che l’esposizione normalizzata per dose e peso corporeo, cioè Cmax e AUC, dell’anagrelide era inferiore nei bambini/adolescenti rispetto agli adulti. È stata evidenziata, inoltre, la tendenza verso un’esposizione inferiore al metabolita attivo. Queste osservazioni possono indicare una maggiore efficienza della clearance metabolica nei pazienti più giovani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità a dosi ripetute

Dopo la somministrazione ripetuta di anagrelide in dosi da 1 mg/kg o più (12-16 volte la massima dose terapeutica) nei cani sono state osservate emorragia subendocardica e necrosi miocardica focale.

Tossicità riproduttiva

Dosi di anagrelide >60 mg/kg/giorno (corrispondenti a >720 volte la dose terapeutica), hanno evidenziato tossicità nelle femmine di ratto e di coniglio gravide ed erano associate ad un aumento dei casi di riassorbimento embrionale e di mortalità fetale.

Potenziale mutageno e cancerogeno

Studi sul potenziale genotossico dell’anagrelide non hanno mostrato alcuna evidenza di mutagenicità o clastogenicità.

In uno studio di cancerogenicità nel ratto, della durata di due anni, sono stati osservati riscontri non neoplastici, associati o attribuiti a un effetto farmacologico eccessivo.

Inoltre, l’incidenza di feocromocitoma surrenale, rispetto al gruppo di controllo, nei maschi era aumentata in qualsiasi livello di dose (>3 mg/kg/giorno) e nelle femmine a una dose >10 mg/kg/giorno e superiore. La dose minima nei maschi (3 mg/kg/giorno) corrisponde a 37 volte l’esposizione all’AUC nell’uomo dopo una dose di 1 mg due volte al giorno. Gli adenocarcinomi uterini di origine epigenetica potrebbero essere associati all’induzione enzimatica della famiglia CYP1. Sono stati osservati in femmine che avevano ricevuto 30 mg/kg/giorno, corrispondenti a 572 volte l’esposizione all’AUC nell’uomo alla dose di 1 mg due volte al giorno.