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Ribavirina Sandoz

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ribavirina Sandoz: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Ribavirina Sandoz

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Ribavirina Sandoz 200 mg capsule rigide

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di ribavirina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Capsule rigide.

Capsule bianche, riempite con polvere bianca, recanti le diciture in inchiostro blu “Ribavirina 200 mg” sul cappuccio e “GG 608” sul corpo.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Triterapia

Ribavirina Sandoz in combinazione con boceprevir e peginterferone alfa-2b è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite cronica C (CHC) genotipo 1 nei pazienti adulti (18 anni di età e oltre) con malattia epatica compensata, che non sono mai stati trattati in precedenza o che hanno fallito una precedente terapia.

Fare riferimento agli RCP di peginterferone alfa-2b e di boceprevir quando si usa Ribavirina Sandoz in combinazione con questi medicinali.

Biterapia

Ribavirina Sandoz è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite cronica C negli adulti, nei bambini a partire dai 3 anni di età e negli adolescenti e deve essere utilizzato solo come parte di un regime terapeutico combinato con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. La monoterapia con Ribavirina Sandoz non deve essere utilizzata.

Fare riferimento agli RCP di interferone alfa-2b e di peginterferone alfa-2b quando si usa Ribavirina Sandoz in combinazione con questi medicinali.

Non sono disponibili informazioni sull’efficacia e sulla sicurezza d’uso di Ribavirina Sandoz con altre forme di interferone (per esempio diverse da alfa-2b).

Pazienti mai trattati in precedenza (naïve)

Pazienti adulti (a partire dai 18 anni): Ribavirina Sandoz è indicato per:

triterapia – in combinazione con peginterferone alfa-2b e boceprevir per il trattamento dei pazienti adulti con infezione da virus dell’epatite cronica C genotipo 1 e con malattia epatica compensata;

biterapia – in combinazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b per il trattamento dei

pazienti adulti con epatite cronica C, non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, con elevata alanina aminotransferasi (ALT), positivi per l’acido ribonucleico del virus dell’epatite C (HCV-RNA);

biterapia – per il trattamento dell’infezione da CHC in combinazione con peginterferone alfa-2b nei pazienti con cirrosi compensata e/o co-infezione da HIV clinicamente stabile (vedere ìl paragrafo 4.4).

Biterapia

Pazienti pediatrici (bambini a partire dai 3 anni di età e adolescenti): Ribavirina Sandoz è indicato, in un regime di combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa– 2b, per il trattamento di bambini a partire dai 3 anni di età e di adolescenti affetti da epatite cronica C, non trattati in precedenza, senza scompenso epatico e positivi per l’HCV-RNA.

Quando si decide di non rimandare il trattamento all’età adulta, è importante considerare il fatto che la terapia di combinazione ha indotto un’inibizione della crescita, la cui reversibilità è incerta. La decisione di trattare deve essere presa su base individuale, caso per caso (vedere ìl paragrafo 4.4).

Pazienti trattati in precedenza

Pazienti adulti: Ribavirina Sandoz è indicato per:

triterapia – in combinazione con peginterferone alfa-2b e boceprevir per il trattamento dei pazienti adulti con infezione da virus dell’epatite cronica C genotipo 1 e con malattia epatica compensata;

biterapia – in combinazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b per il trattamento dei

pazienti adulti con epatite cronica C mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, con elevata alanina aminotransferasi (ALT), positivi per l’acido ribonucleico del virus dell’epatite C (HCV-RNA);

biterapia – per il trattamento dell’infezione da CHC in combinazione con peginterferone alfa-2b

nei pazienti con cirrosi compensata e/o co-infezione da HIV clinicamente stabile (vedere ìl paragrafo 4.4).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione dell’epatite cronica C. Ribavirina Sandoz 200 mg capsule rigide deve essere usato in combinazione con interferone alfa-2b.

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di interferone alfa-2b per informazioni dettagliate relative alla prescrizione.

Dose da somministrare

La dose di Ribavirina Sandoz è basata sul peso corporeo del paziente (Tabella 1). Le capsule di Ribavirina Sandoz devono essere assunte per via orale tutti i giorni suddivise in due dosi (mattino e sera) con del cibo.

Pazienti adulti

La dose di Ribavirina Sandoz è basata sul peso corporeo del paziente (Tabella 1).

Ribavirina Sandoz deve essere usato in combinazione con interferone alfa-2b (3 milioni di unità internazionali [MUI] tre volte alla settimana). Il regime deve essere scelto sulla base dell’efficacia e della sicurezza previste per il trattamento di combinazione per ogni singolo paziente (vedere il paragrafo 5.1).

Tabella 1 Dose di ribavirina sulla base del peso corporeo
Peso del paziente (kg) Dose quotidiana di ribavirina Numero di capsule da 200 mg
<65 800 mg 4a
65-80 1000 mg 5a
81-105 1200 mg 6c
>105 1400 mg 7d

a: 2 al mattino, 2 alla sera

b: 2 al mattino, 3 alla sera c: 3 al mattino, 3 alla sera d: 3 al mattino, 4 alla sera

Ribavirina Sandoz 200 mg capsule rigide in combinazione con interferone alfa-2b

Sulla base dei risultati degli studi clinici, si raccomanda che i pazienti siano trattati per almeno sei mesi. Nel corso di questi studi clinici, in cui i pazienti sono stati trattati per un anno, i pazienti che dopo 6 mesi di trattamento non avevano ottenuto una risposta virologica (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità) difficilmente hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità sei mesi dopo l’interruzione del trattamento).

Bambini di 3 anni e oltre e adolescenti

Nota: per i pazienti con peso corporeo <47 kg o che non sono in grado di deglutire le capsule sono disponibili e, se necessario devono essere usati, altri prodotti medicinali a base di ribavirina sotto forma di soluzione orale.

Il dosaggio per i bambini e gli adolescenti viene determinato sulla base del peso corporeo per ribavirina e della superficie corporea per interferone alfa-2b.

Negli studi clinici condotti in questa popolazione ribavirina e interferone alfa-2b sono stati usati rispettivamente alle dosi di 15 mg/kg/die e 3 milioni di unità internazionali (MUI)/m² tre volte la settimana (Tabella 2).

Tabella 2 Dose di Ribavirina basata sul peso corporeo quando usata in combinazione con interferone alfa-2b nei bambini e negli adolescenti
Peso del paziente (kg) Dose quotidiana di ribavirina Numero di capsule da 200 mg
47-49 600 mg 3 capsule a
50-65 800 mg 4 capsule b
>65 Fare riferimento al dosaggio per gli adulti (Tabella 1)

a: 1 al mattino, 2 alla sera

b: 2 al mattino, 2 alla sera

Durata del trattamento nei bambini e negli adolescenti

Genotipo 2 o 3: la durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane.

Aggiustamento posologico per tutti i pazienti

Se durante la terapia con Ribavirina Sandoz 200 mg capsule rigide e interferone alfa-2b insorgono gravi reazioni avverse o anomalie dei valori di laboratorio, modificare se necessario i dosaggi di ciascun prodotto fino alla risoluzione delle reazioni avverse. Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate linee guida per l’aggiustamento posologico (vedere Linee guida per l’aggiustamento posologico, Tabella 3). Poiché l’aderenza al regime terapeutico può essere importante per l’esito della terapia, il dosaggio deve essere mantenuto il più possibile vicino a quello raccomandato. Il potenziale impatto negativo della riduzione della dose di ribavirina sui risultati di efficacia non può essere escluso.

Tabella 3 Linee guida per l’aggiustamento posologico basate sui parametri di laboratorio
Valori di laboratorio Ridurre il dosaggio quotidiano di ribavirina (vedere nota 1) solo se: Ridurre il dosaggio di interferone alfa-2b (vedere nota 2) solo se: Interrompere la terapia di combinazione quando si riporta il seguente valore di laboratorio:**
Emoglobina <8,5 g/dl
Adulti: emoglobina nei pazienti con anamnesi di malattia cardiaca stabile. Bambini e adolescenti: non pertinente (vedere il paragrafo 4.4) Diminuzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento (riduzione permanente della dose) < 12 g/dl dopo 4 settimane di riduzione del dosaggio
Globuli bianchi < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l
Neutrofili < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l
Piastrine < 50 x 109/l (adulti) < 25 x 109/l (adulti)
< 70 x 109/l (bambini e adolescenti) < 50 x 109/l (bambini e adolescenti)
Bilirubina diretta 2,5 x ULN*
Bilirubina indiretta >5 mg/dl >4 mg/dl (adulti)
>5 mg/dl (per 4 settimane) (bambini e adolescenti)
Creatinina sierica >2,0 mg/dl
Clearance della creatinina Sospendere ribavirina se ClCr < 50 ml/min
Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) 2 x valori al basale e > 10 x ULN * o 2 x valori al basale e > 10 x ULN*

* Limite superiore del valore normale

** Fare riferimento all’RCP di interferone alfa-2b per l’aggiustamento della dose e l’interruzione della terapia.

Nota 1: nei pazienti adulti la prima riduzione della dose di ribavirina si effettua con decrementi di 200 mg/die (eccetto i pazienti che ricevono 1400 mg, per i quali la riduzione della dose deve essere effettuata con decrementi di 400 mg/die). Se necessario, effettuare una seconda riduzione della dose con decrementi di ulteriori 200 mg/die. I pazienti nei quali la dose di ribavirina è ridotta a 600 mg al giorno ricevono una capsula da 200 mg al mattino e 2 capsule da 200 mg alla sera.

Nei bambini e negli adolescenti trattati con ribavirina più interferone alfa-2b, ridurre la dose di ribavirina a 7,5 mg/kg/die.

Nota 2:

Nei pazienti adulti e nei bambini e negli adolescenti trattati con ribavirina più interferone alfa-2b, ridurre la dose di interferone alfa-2b della metà.

Popolazioni speciali

Uso nella compromissione renale: la farmacocinetica di ribavirina risulta alterata nei pazienti con disfunzione renale, a causa della riduzione della clearance della creatinina apparente (vedere paragrafo 5.2). Pertanto si raccomanda di valutare la funzionalità renale di tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Ribavirina Sandoz 200 mg capsule rigide. I pazienti con clearance della creatinina <50 ml/minuto non devono essere trattati con Ribavirina Sandoz 200 mg capsule rigide (vedere paragrafo 4.3). I soggetti con compromissione della funzionalità renale devono essere monitorati più attentamente per quanto riguarda l’insorgenza di anemia. Se la creatinina sierica aumenta a livelli maggiori di 2mg/dl (Tabella 3), Ribavirina Sandoz 200 mg capsule rigide e peginterferone alfa-2b/interferone alfa-2b devono essere sospesi.

Uso nella compromissione epatica: non sembra esserci interazione farmacocinetica tra ribavirina e la funzionalità epatica (vedere il paragrafo 5.2). Pertanto nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è richiesto un aggiustamento della dose di Ribavirina Sandoz 200 mg capsule rigide

Uso nei pazienti anziani (≥65 anni): non sembra esserci un significativo effetto correlato all’età sulla farmacocinetica di ribavirina. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, prima della somministrazione di Ribavirina Sandoz 200 mg capsule rigide deve essere determinata la funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2).

Uso nei pazienti di età inferiore ai 18 anni: Ribavirina Sandoz 200 mg capsule rigide può essere usato in combinazione con interferone alfa-2b nei bambini di 3 anni o più e negli adolescenti. La scelta della formulazione è basata sulle caratteristiche individuali del paziente. La sicurezza e l’efficacia di ribavirina con altre forme di interferone (cioè non alfa-2b) in questi pazienti non è stata valutata.

Pazienti co-infettati con HCV/HIV: i pazienti che ricevono una terapia con inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI) in combinazione con ribavirina e interferone alfa-2b possono presentare un maggior rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e scompenso epatico (vedere il paragrafo 4.4). Fare riferimento anche alle informazioni relative ai prodotti medicinali anti-retrovirali.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

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Donne in gravidanza (vedere ì paragrafì 4.4, 4.6 e 5.3). Ribavirina Sandoz non deve essere iniziato fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia.

Allattamento.

Un’anamnesi di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata, nei sei mesi precedenti (vedere ìl paragrafo 4.4).

Pazienti in condizioni cliniche gravi e debilitanti.

Pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min e/o in emodialisi.

Grave compromissione epatica (classificazione Child-Pugh B o C) o cirrosi scompensata del fegato.

Emoglobinopatie (per esempio talassemia, anemia falciforme).

Iniziare la terapia con peginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con HCV/HIV e con cirrosi e un punteggio Child-Pugh ≥6.

Bambini e adolescenti:

Esistenza o anamnesi di gravi disturbi psichiatrici in particolare depressione grave, ideazioni suicide o tentativi di suicidio.

A causa della somministrazione concomitante di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b:

Epatite autoimmune o anamnesi di malattie autoimmuni.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Disturbi psichiatrici e a carico del sistema nervoso centrale (SNC):

Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Tra i bambini e gli adolescenti, trattati con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b, l’ideazione suicidaria o il tentato suicidio sono stati osservati con maggiore frequenza rispetto ai pazienti adulti (2,4% vs. 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti hanno sperimentato altri eventi avversi di tipo psichiatrico (per esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con gli interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC, inclusi comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri [ideazione omicida]), disturbo bipolare, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere monitorati attentamente per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono il medico prescrivente deve

prendere in considerazione sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o se si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con Ribavirina Sandoz e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b e di seguire il paziente, ricorrendo a un trattamento psichiatrico se necessario.

Pazienti con presenza o anamnesi di gravi disturbi psichiatrici: se il trattamento con Ribavirina Sandoz in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b viene ritenuto necessario nei pazienti adulti con presenza o anamnesi di gravi disturbi psichiatrici, esso deve essere iniziato solo dopo che sia stata effettuata una diagnosi individuale appropriata e una gestione terapeutica del disturbo psichiatrico. L’uso di Ribavirina Sandoz e interferone alfa-2b nei bambini e negli adolescenti con presenza o anamnesi di gravi disturbi psichiatrici è controindicato (vedere ìl paragrafo 4.3).

Pazienti con uso/abuso di sostanze stupefacenti

I pazienti con infezione da HCV che abusano in modo concomitante di sostanze stupefacenti (alcool, cannabis etc) sono a rischio aumentato di sviluppare disturbi psichiatrici o l’esacerbazione di disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con interferone alfa. Se il trattamento con interferone alfa in questi pazienti è considerato necessario, la presenza di co-morbosità psichiatriche e il potenziale per l’uso di altre sostanze devono essere attentamente valutati e adeguatamente gestiti prima di iniziare la terapia. Se necessario, prendere in considerazione un approccio interdisciplinare che comprenda l’assistenza di uno specialista in malattie mentali o in tossicodipendenza per la valutazione, il trattamento e il monitoraggio del paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce per la ricomparsa o lo sviluppo di disturbi psichiatrici e di abuso di sostanze stupefacenti.

Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti):

In corso di un trattamento con interferone (standard e pegilato)/ribavirina durato fino a 48 settimane in pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, si sono manifestate comunemente perdita di peso e inibizione della crescita (vedere ì paragrafì 4.8 e 5.1). Anche i dati più a lungo termine disponibili nei bambini trattati con la terapia di combinazione con interferone standard e ribavirina sono indicativi di un sostanziale ritardo nella crescita (decremento dell’altezza rispetto al basale >15° percentile) nel 21% dei bambini, nonostante fossero ormai fuori trattamento da oltre 5 anni.

Valutazione del rischio/beneficio caso per caso nei bambini:

Il beneficio previsto del trattamento deve essere attentamente valutato rispetto ai profili di sicurezza osservati nei bambini e negli adolescenti nel corso degli studi clinici (vedere ì paragrafì 4.8 e 5.1).

È importante considerare che la terapia di combinazione ha indotto un’inibizione della

crescita, la reversibilità della quale è incerta.

Questo rischio deve essere valutato rispetto alle caratteristiche della malattia del bambino, come l’evidenza di progressione della malattia (in particolare la fibrosi), le co-morbilità che possono influenzare negativamente la progressione della malattia (come la co-infezione da HIV), così come i fattori prognostici della risposta (genotipo HCV e carico virale).

Se possibile, il bambino deve essere trattato dopo la crescita puberale, in modo da ridurre il rischio di inibizione della crescita. Non sono disponibili dati sugli effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale.

Sulla base dei risultati degli studi clinici, l’uso di ribavirina in monoterapia non è efficace e Ribavirina Sandoz non deve essere somministrato da solo. La sicurezza e l’efficacia di questa combinazione è stata stabilita solo utilizzando ribavirina capsule insieme a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b soluzione iniettabile.

Tutti i pazienti negli studi sull’epatite cronica C avevano avuto una biopsia epatica prima dell’inclusione, ma in certi casi (per esempio i pazienti con genotipo 2 e 3) il trattamento può essere possibile senza conferma istologica. Devono essere consultate le linee guida di trattamento attuali per valutare se la biopsia epatica sia necessaria prima di iniziare il trattamento.

Emolisi: negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a <10 g/dl in una percentuale fino al 14% dei pazienti adulti e al 7% dei bambini e degli adolescenti in trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata a ribavirina può provocare un deterioramento della funzionalità cardiaca o l’esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica o entrambi. Pertanto Ribavirina Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere ìl paragrafo 4.3). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’inizio della terapia e monitorate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento, il trattamento deve essere sospeso (vedere ìl paragrafo 4.2).

Patologie cardiovascolari: i pazienti adulti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con alterazioni cardiache pre-esistenti si raccomanda di eseguire controlli elettrocardiografici prima e in corso di trattamento.

Le aritmie cardiache (in prevalenza sopraventricolari) in genere rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento. Non ci sono dati nei bambini o negli adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.

Ipersensibilità acuta: se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (per esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Ribavirina Sandoz deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita un’appropriata terapia medica. I rash transitori non richiedono l’interruzione del trattamento.

Alterazioni oculari: ribavirina viene utilizzata in terapia di combinazione con gli interferoni alfa. In rari casi con la terapia di combinazione con interferoni alfa sono state segnalate retinopatie, inclusi emorragie retiniche, essudati retinici, papilledema, neuropatia ottica e occlusione dell’arteria o della vena retinica, che possono provocare la perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a una visita oculistica basale. Ogni paziente che lamenta una diminuzione o una perdita dell’acuità visiva deve sottoporsi a un esame oculistico immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmici pre-esistenti (per esempio retinopatia diabetica o ipertensiva) devono sottoporsi periodicamente a esami oftalmologici durante la terapia di combinazione con gli interferoni alfa. La terapia di combinazione con gli interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o un peggioramento degli stessi.

Funzionalità epatica: i pazienti che durante il trattamento sviluppano alterazioni significative della funzionalità epatica devono essere strettamente monitorati. Nei pazienti che sviluppano un prolungamento dei marker di coagulazione che possono indicare uno scompenso epatico il trattamento deve essere interrotto.

Potenziale di peggioramento dell’immunosoppressione: in letteratura sono state riportate pancitopenia e soppressione del midollo osseo entro 3-7 settimane dopo la somministrazione di un peginterferone e di

ribavirina in concomitanza con azatioprina. Questa mielotossicità si è rivelata reversibile entro 4-6 settimane dopo la sospensione della terapia antivirale HCV e di azatioprina concomitante e non si è ripresentata dopo la reintroduzione di ciascun trattamento da solo (vedere ìl paragrafo 4.5).

Monitoraggio supplementare della funzionalità tiroidea specifico per bambini e adolescenti

Circa il 12-21% dei bambini trattati con ribavirina e interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) hanno sviluppato un aumento dell’ormone stimolante la tiroide (TSH). Un altro 4% circa ha sviluppato un decremento transitorio sotto il limite inferiore del normale. Prima dell’inizio della terapia con interferone alfa-2b, i livelli di TSH devono essere valutati e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con una terapia convenzionale. La terapia con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nell’intervallo di normalità con una terapia farmacologica. Durante il trattamento con ribavirina e interferone alfa-2b e durante il trattamento con ribavirina e peginterferone alfa-2b è stata osservata disfunzione tiroidea. In caso vengano rilevate alterazioni della tiroide, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato. I bambini e gli adolescenti devono essere monitorati ogni 3 mesi per eventuali disfunzioni tiroidee (per esempio TSH).

Co-infezione da HCV/HIV:

Tossicità mitocondriale e acidosi lattica:

Deve essere posta particolare attenzione nel caso dei soggetti HIV-positivi co-infettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI – soprattutto ddI e d4T) associato al trattamento con interferone alfa-2b/ribavirina. Nella popolazione HIV positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica quando viene somministrata ribavirina. In particolare:

la somministrazione concomitante di Ribavirina Sandoz e didanosina non è raccomandata, a causa del

rischio di tossicità mitocondriale (vedere ìl paragrafo 4.5)

la somministrazione concomitante di Ribavirina Sandoz e stavudina deve essere evitata, per limitare il rischio di tossicità mitocondriale sovrapposta.

Scompenso epatico nei pazienti co-infettati con HCV/HIV e con cirrosi in fase avanzata:

I pazienti co-infettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia anti-retrovirale altamente attiva (HAART) possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte.

L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in combinazione con ribavirina può aumentare il rischio in questo sottogruppo di pazienti. Altri fattori basali nei pazienti co-infettati che possono essere associati a un più alto rischio di scompenso epatico includono il trattamento con didanosina e concentrazioni sieriche elevate di bilirubina.

I pazienti co-infettati che ricevono sia il trattamento anti-retrovirale (ARV) sia il trattamento anti-epatite devono essere attentamente monitorati, con valutazione del punteggio di Child-Pugh durante il trattamento. Nei pazienti in progressione verso lo scompenso epatico il trattamento anti-epatite deve essere immediatamente interrotto e il trattamento ARV rivalutato.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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I pazienti co-infettati con HCV/HIV che ricevono il trattamento con peginterferone alfa-2b/ribavirina e HAART possono essere a rischio aumentato di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti HCV mono-infettati. Anche se la maggior parte di questi può essere gestita da una riduzione della dose, in questa popolazione di pazienti deve essere istituito un attento monitoraggio dei parametri ematologici (vedere ìl paragrafo 4.2, “Esamì dì laboratorìo”, dì seguìto, e ìl paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia; pertanto l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere ìl paragrafo 4.5).

Pazienti con bassa conta CD4:

Nei pazienti co-infettati con HCV/HIV sono disponibili dati limitati sull’efficacia e la sicurezza (n=25) nei soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cellule/μl. Si raccomanda quindi cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4.

Fare riferimento al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali anti-retrovirali che devono essere assunti contemporaneamente alla terapia HCV per la conoscenza e la gestione delle tossicità specifiche di ciascun prodotto e per il potenziale di tossicità sovrapposte con Ribavirina Sandoz e peginterferone alfa-2b.

Disturbi dentali e periodontali: nei pazienti che ricevevano una terapia di combinazione con ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b sono stati riportati disturbi dentali e periodontali, che possono causare la perdita dei denti. Inoltre la secchezza delle fauci può avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con la combinazione di ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono sperimentare vomito. Se si verifica questa reazione, i pazienti devono risciacquare a fondo la bocca subito dopo.

Esami di laboratorio: in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia devono essere effettuati gli esami ematologici ed ematochimici standard (esame emocromocitometrico completo [CBC] e differenziale, conta delle piastrine, elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico). I valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con ribavirina sono:

emoglobina Adulti ≥12 g/dl (femmine); ≥13 g/dl (maschi)

Bambini e Adolescenti: ≥11 g/dl (femmine); ≥12 g/dl (maschi)

piastrine ≥100.000/mm3

conta dei neutrofili ≥1500/mm3

Le valutazioni di laboratorio devono essere effettuate alle settimane 2 e 4 di trattamento e in seguito periodicamente, se clinicamente indicato. In corso di trattamento l’HCV-RNA deve essere misurato periodicamente (vedere ìl paragrafo 4.2).

Pazienti di sesso femminile in età fertile: le pazienti di sesso femminile devono effettuare mensilmente un test di gravidanza di routine, durante il trattamento e nei quattro mesi successivi. Le partner dei pazienti maschi devono effettuare mensilmente un test di gravidanza di routine durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedere ìl paragrafo 4.6).

Con Ribavirina Sandoz 200 mg capsule rigide il livello di acido urico può aumentare, a causa dell’emolisi; pertanto nei pazienti predisposti deve essere attentamente valutato il potenziale sviluppo di gotta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani sia di ratto non hanno indicato alcun metabolismo di ribavirina mediato dall’enzima del citocromo P450.

Ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Dagli studi di tossicità non è emersa alcuna indicazione che ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto il potenziale di interazioni basate sull’enzima P450 è minimo.

Ribavirina, essendo dotata di un effetto inibitorio sull’inosina monofosfato deidrogenasi, può interferire con il metabolismo di azatioprina, provocando eventualmente un accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità nei pazienti trattati con azatioprina.

L’utilizzo di interferoni alfa pegilati e ribavirina in concomitanza con azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di ribavirina e azatioprina supera i rischi potenziali, si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio ematologico durante l’uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere ìl paragrafo 4.4).

Non sono stati effettuati studi di interazione con ribavirina e altri prodotti medicinali, a eccezione di peginterferone alfa-2b, interferone alfa-2b e antiacidi.

Interferone alfa-2b: in uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Antiacidi: la biodisponibilità di ribavirina 600 mg è stata diminuita dalla co-somministrazione di un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone; l’AUCtf è diminuita del 14%. È possibile che la diminuzione di biodisponibilità in questo studio sia stata dovuta al transito ritardato di ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.

Analoghi nucleosidici: l’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in combinazione con altri nucleosidi, ha provocato acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività può potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (per esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di Ribavirina Sandoz e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere ìl paragrafo 4.4).

È stata riportata esacerbazione dell’anemia dovuta a ribavirina quando nel regime terapeutico per il trattamento dell’infezione da HIV era compresa anche zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato, a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere ìl paragrafo 4.4).

Deve essere considerata la possibilità di sostituire zidovudina in un regime terapeutico anti-retrovirale (ART) combinato, se questo è già stato stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante nei pazienti con un’anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.

Qualsiasi potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emi-vite per ribavirina) dopo la sospensione della terapia con ribavirina, a causa della prolungata emivita (vedere ìl paragrafo 5.2).

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Non è stato dimostrato che ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.

In letteratura sono stati riportati risultati contrastanti sulla co-somministrazione di abacavir e ribavirina. Alcuni dati suggeriscono che i pazienti co-infettati da HIV/HCV che ricevono un trattamento anti- retrovirale (ART) contenente abacavir possono essere a rischio di una percentuale di risposta più bassa alla terapia con interferone pegilato/ribavirina. È necessario procedere con cautela quando i due medicinali sono co-somministrati.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

L’uso di Ribavirina Sandoz è controindicato durante la gravidanza.

Fertilità

Dati preclinici:

Fertilità: negli studi condotti sugli animali, ribavirina ha prodotto effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere ìl paragrafo 5.3).

Teratogenicità: in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi adeguati è stato dimostrato un

significativo potenziale teratogeno e/o embriocida per ribavirina, a dosi fino a un ventesimo della dose raccomandata nell’uomo (vedere ìl paragrafo 5.3).

Genotossicità: ribavirina induce genotossicità (vedere ìl paragrafo 5.3).

Donne in età fertile/contraccezione nei maschi e nelle femmine

Pazienti di sesso femminile: Ribavirina Sandoz non deve essere utilizzata dalle donne in gravidanza (vedere ì paragrafì 4.3 e 5.3). Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere ìl paragrafo 5.3). La terapia con ribavirina non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto un risultato negativo di un test di gravidanza subito prima dell’inizio della terapia. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo deve essere effettuato mensilmente un test di gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi alla sospensione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno di ribavirina per il feto.

Pazienti di sesso maschile e le loro partner: le partner dei maschi in trattamento con Ribavirina Sandoz devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere ì paragrafì 4.3 e 5.3). Ribavirina si accumula nelle cellule e viene eliminata dall’organismo molto lentamente. Non è noto se la quantità di ribavirina contenuta nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’embrione/feto umano. Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna a ribavirina non abbiano mostrato un rischio aumentato di malformazioni rispetto alla popolazione in generale né alcuno schema specifico di malformazione, si deve consigliare ai pazienti di sesso maschile o alle loro partner in età fertile di ricorrere a un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Ribavirina Sandoz e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. Agli uomini le cui partner siano in gravidanza deve essere raccomandato l’utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di trasferimento di ribavirina alla partner.

Allattamento

Non è noto se ribavirina venga escreta o meno nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Ribavirina Sandoz esercita un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia l’uso in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b può avere un effetto. Pertanto i pazienti che sviluppano affaticamento, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvertiti affinché evitino di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Pazienti adulti

La sicurezza di ribavirina capsule è stata valutata in quattro studi clinici condotti in pazienti mai esposti a interferone: ribavirina è stata esaminata in due studi in combinazione con interferone alfa-2b e in due studi in combinazione con peginterferone alfa-2b.

È probabile che i pazienti che sono stati trattati con interferone alfa-2b e ribavirina in seguito a recidiva da terapia con interferone o che sono stati trattati per un periodo di tempo inferiore manifestino un profilo di sicurezza migliore di quello descritto di seguito.

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 4 sono basate sull’esperienza derivante dagli studi clinici condotti su pazienti adulti mai trattati in precedenza per 1 anno e dall’uso post-marketing. Per riferimento la Tabella 4 elenca anche un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con interferone, ma che sono state segnalate nel contesto della terapia dell’epatite C (in combinazione con ribavirina). Inoltre, fare riferimento ai RCP di peginterferone alfa-2b e interferone alfa-2b per le reazioni avverse attribuibili alla monoterapia con interferone. Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse elencate sono suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto rara (<1/10.000); sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4 Reazioni avverse riportate durante gli studi clinici o in seguito all’uso commerciale di ribavirina con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b iniezioni
Classificazioni per organi Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: infezioni virali, faringite
Comune: infezioni batteriche (incluse sepsi), infezioni fungine, influenza, infezioni delle vie respiratorie, bronchite, otite media, sinusite, rinite, herpes simplex, infezioni delle vie urinarie
Non comune: infezioni al sito di iniezione, infezioni delle basse vie respiratorie
Rara Polmonite*
Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi)
Comune: neoplasia non specificata
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: anemia, neutropenia
Comune: anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatia, linfopenia
Molto rara: anemia aplastica*
Sconosciuta: aplasia eritroide pura, porpora trombocitopenica idiopatica, porpora trombocitopenica trombotica
Disturbi del sisitema immunitario
Non comune: ipersensibilità al farmaco
Molto rara: sarcoidosi*, artrite reumatoide (nuova o peggiorata)
Sconosciuta: sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistemico, vasculite, reazioni acute di ipersensibilità, compresa orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi
Patologie endocrine
Comune: ipotiroidismo, ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: anoressia
Comune: iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell’appetito
Non comune: diabete mellito, ipertrigliceridemia*
Disturbi psichiatrici
Molto comune: depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva
Comune: ideazione suicidaria, psicosi, comportamento aggressivo, confusione, agitazione, rabbia, umore alterato, disturbi del comportamento, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anomali, pianto, apatia, diminuzione della libido
Non comune: tentativi di suicidio, attacchi di panico, allucinazioni
Rara: disturbi bipolari*
Molto rara: suicidio*
Sconosciuta: ideazione omicida*, mania*, alterazione dello stato mentale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea, capogiri, secchezza delle fauci, diminuzione della concentrazione
Comune: amnesia, diminuzione della memoria, sincope, atassia, tremore, parestesia, disfonia, perdita del gusto, ipoestesia, iperestesia, sonnolenza, emicrania, ipertonia, disguesia, disturbi dell’attenzione
Non comune: neuropatia, neuropatia periferica
Rara: crisi epilettiche (convulsioni)*
Molto rara: emorragia cerebrovascolare*, ischemia cerebrovascolare*, encefalopatia*, polineuropatia*
Sconosciuta: paralisi faccia, mononeuropatie
Patologie dell’occhio
Comune: disturbi visivi, visione offuscata, congiuntivite, irritazione agli occhi, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi delle ghiandole lacrimali, secchezza oculare
Rara: emorragie retiniche*, retinopatie (compreso edema maculare)*, occlusione dell’arteria retinica*, occlusione della vena retinica*, nevrite ottica*, papilledema*, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo*, essudati retinici*
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: vertigini, compromissione/perdita dell’udito, tinnito, dolore alle orecchie
Patologie cardiache
Comune Palpitazioni, tachicardia
Non comune: infarto miocardico
Rara: cardiomiopatia*, aritmia*
Molto rara: ischemia cardiaca*
Sconosciuta: effusione pericardica*, pericardite*
Patologie vascolari
Comune: ipotensione, ipertensione, vampate di calore
Rara: vasculite
Molto rara: ischemia periferica*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: dispnea, tosse
Comune: epistassi, disturbi respiratori, congestione del tratto respiratorio, congestione dei seni, congestione nasale, rinorrea, aumento della secrezione delle alte vie respiratorie, dolore faringolaringeo, tosse non produttiva
Molto rara: infiltrati polmonari*, polmonite*, polmonite interstiziale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale
Comune: stomatite ulcerativa, ulcerazioni della bocca, stomatite, colite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, reflusso gastroesofageo*, glossite, cheilite, distensione addominale, gengive sanguinanti, gengivite, feci molli, disturbi dentali, costipazione, flatulenza
Non comune: pancreatite, dolore del cavo orale
Rara: colite ischemica
Molto rara: colite ulcerativa*
Sconosciuta: disturbi periodontali, disturbi dentali
Patologie epatobiliari
Comune: epatomegalia, iettero, iperbilirubinemia*
Molto rara: epatotossicità (compresi casi fatali)*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash
Comune: psoriasi, peggioramento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, rash eritematoso, sudorazione notturna, iperidrosi, dermatite, acne, foruncoli, eritema, orticaria, disturbi della pelle, ematomi, aumento della sudorazione, alterazioni della consistenza dei capelli, disturbi delle unghie*
Rara: sarcoidosi cutanea
Molto rara: sindrome di Stevens-johnson*, necrolisi epidermica tossica*, eritema multiforme*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico
Comune: artrite, mal di schiena, spasmi muscolari, dolori alle estremità
Non comune: dolore osseo, debolezza muscolare
Rara: rabdomiolisi*, miosite*
Patologie renali e urinarie
Comune: minzione frequente, poliuria, anomalie urinarie
Rara: insufficienza renale*
Molto rara: sindrome nefrotica*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, dismenorrea, dolore al seno, disturbi ovarici, disturbi vaginali.
Uomini: impotenza, prostatite, disfunzione erettile.
Disfunzione sessuale (non specificata)*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede si somministrazione
Molto comune: infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, piressia, malattia simil-influenzale, astenia, irritabilità
Comune: dolore toracico, fastidio al torace, edema periferico, malessere, dolore al sito di iniezione, sensazione di anormalità, sete
Non comune: edema facciale
Rara: necrosi al sito di iniezione
Esami diagnostici
Molto comune: diminuzione del peso
Comune: soffio cardiaco

* Poiché ribavirina viene sempre prescritta con un interferone alfa e gli eventi avversi elencati, che riflettono l’esperienza post-marketing, non permettono una precisa quantificazione della frequenza, la frequenza riportata sopra deriva dagli studi clinici con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b (pegilato o non pegilato).

Nel 30% dei pazienti trattati con ribavirina e peginterferone alfa-2b e nel 37% dei pazienti trattati con ribavirina + interferone alfa-2b è stata osservata una riduzione della concentrazione di emoglobina >4 g/dl. I livelli di emoglobina sono scesi sotto i 10 g/dl in una percentuale fino al 14% dei pazienti adulti e al 7% dei bambini e degli adolescenti trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b (solo adulti) o con interferone alfa-2b.

La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia è stata di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO). Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità nei pazienti trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21%] e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7%]); nel 7% di questo gruppo di trattamento è stata inoltre riportata leucopenia di grado 3 WHO.

In alcuni pazienti trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b negli studi clinici è stato osservato un incremento dei valori di acido urico e di bilirubina indiretta associato a emolisi, ma i valori sono ritornati ai livelli basali entro quattro settimane dopo il termine della terapia. Tra i pazienti con livelli di acido urico elevati, pochissimi di quelli trattati con la combinazione hanno sviluppato gotta clinicamente manifesta, e nessuno di questi ha richiesto la modifica del trattamento o l’esclusione dagli studi clinici.

Pazienti co-infettati con HCV/HIV

Nei pazienti co-infettati con HCV/HIV trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa- 2b altri effetti indesiderati (non riportati nei pazienti mono-infetti) riportati negli studi con una frequenza >5% sono stati: candidiasi orale (14%), lipodistrofia acquisita (13%), diminuzione dei linfociti CD4 (8%), diminuzione dell’appetito (8%), aumento della gamma-glutamiltransferasi (9%), dolore alla schiena (5%), aumento dell’amilasi nel sangue (6%), aumento dell’acidosi lattica nel sangue (5%), epatite citolitica (6%), aumento della lipasi (6%) e dolore agli arti (6%).

Tossicità mitocondriale: nei pazienti HIV positivi che ricevevano un regime di NRTI e ribavirina associata per la co-infezione da HCV sono state segnalate tossicità mitocondriale e acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4).

Valori di laboratorio nei pazienti co-infettati con HCV/HIV: sebbene le tossicità ematologiche come neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti co-infettati con HCV/HIV, la maggior parte può essere risolta con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Le anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente nei pazienti in trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b rispetto ai pazienti in trattamento con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b. Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1) è stata osservata una diminuzione dei livelli della conta assoluta dei neutrofili sotto 500 cellule/mm³ nel 4% dei pazienti (8/194) e una diminuzione delle piastrine sotto 50.000/mm³ nel 4% dei pazienti (8/194) trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b. L’anemia (emoglobina <9,4 g/dl) è stata riportata nel 12% dei pazienti (23/194) trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b.

Diminuzione dei linfociti CD4: il trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b è stato associato a una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione della percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ è stata reversibile in seguito alla riduzione della dose o all’interruzione della terapia. L’uso di ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b non ha avuto un evidente impatto negativo sul controllo della viremia HIV durante la terapia o il follow-up. Sono disponibili limitati dati di sicurezza (n=25) nei pazienti co-infettati con conta delle cellule CD4+ <200/mcl (vedere paragrafo 4.4).

Fare riferimento al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei farmaci anti-retrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV, per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale di tossicità sovrapposta con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa- 2b.

Bambini e adolescenti

In combinazione con peginterferone alfa-2b

In uno studio clinico condotto in 107 bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni di età) trattati con la terapia di combinazione peginterferone alfa-2b e ribavirina, modifiche del dosaggio sono state necessarie nel 25% dei pazienti, più comunemente a causa di anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale il profilo delle reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello osservato negli adulti, anche se esiste una preoccupazione specifica per i bambini che riguarda l’inibizione della crescita. Durante la terapia di combinazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b pegilato e ribavirina è stata osservata inibizione della crescita, la cui reversibilità è incerta (vedere paragrafo 4.4). La perdita di peso e l’inibizione della crescita sono risultate molto comuni durante il trattamento (alla fine del trattamento il decremento medio rispetto al basale dei percentili di peso e altezza è stato rispettivamente del 15° percentile e dell’8° percentile) e la velocità di crescita è risultata inibita (<3° percentile nel 70% dei pazienti).

Alla fine della settimana 24 di follow-up post-trattamento, il decremento medio rispetto al basale nei percentili di peso e altezza era ancora rispettivamente pari al 3° percentili e al 7° percentile e il 20% dei bambini ha continuato ad avere inibizione della crescita (velocità di crescita <3° percentile). Sulla base dei dati ad interim relativi al follow-up a lungo termine di questo studio, il 22% (16/74) dei bambini ha avuto una diminuzione della crescita >15° percentile, dei quali 3 bambini (4%) hanno avuto una diminuzione della crescita >30° percentile, nonostante il fatto che fossero senza trattamento da più di un anno. In particolare, la diminuzione nel tasso medio di crescita percentile nel primo anno del periodo di follow-up a lungo termine è stata più consistente nei bambini in età pre-puberale (vedere paragrafo 4.4).

In questo studio gli effetti indesiderati prevalenti in tutti i soggetti sono stati piressia (80%), mal di testa (62%), neutropenia (33%), affaticamento (30%), anoressia (29%) e eritema al sito di iniezione (29%). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia a seguito di una reazione avversa (trombocitopenia). La maggioranza degli effetti indesiderati riportati nello studio era lieve o moderata. Gli effetti indesiderati gravi sono stati riportati nel 7% (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1%), dolore alle estremità (1%), mal di testa (1%), neutropenia (1%) e piressia (4%). Le importanti reazioni avverse emergenti dal trattamento verificatesi in questa popolazione di pazienti sono state nervosismo (8%), aggressività (3%), rabbia (2%), umore depresso/depressione (4%) e ipotiroidismo (3%) e 5 soggetti sono stati trattati con levotiroxina per la presenza di ipotiroidismo/TSH elevato.

In combinazione con interferone alfa-2b

Nel corso di studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni il 6% ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi. In generale, il profilo degli eventi avversi nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti, anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, poiché durante il trattamento è stato osservato un decremento percentile di altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita del 9° percentile) e di peso (decremento percentile medio del 13° percentile). Entro i 5 anni di follow-up del periodo post-trattamento i bambini hanno avuto un’altezza media del 44° percentile, che è al di sotto della mediana di una popolazione normale e inferiore rispetto all’altezza media basale (48° percentile).

Venti (21%) dei 97 bambini hanno avuto una diminuzione della crescita >15° percentile, dei quali 10 hanno avuto una diminuzione della crescita >30° percentile dall’inizio del trattamento alla fine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni). Durante la terapia di combinazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b e ribavirina è stata osservata un’interruzione della crescita, la cui reversibilità è incerta. In particolare il decremento percentile medio di crescita dal basale alla fine del follow-up a lungo termine è stato più importante nei bambini in età pre-puberale (vedere paragrafo 4.4).

Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% vs. 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altre reazioni avverse psichiatriche (per esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza – vedere paragrafo 4.4). Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva si sono verificate più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state necessarie nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.

Le reazioni avverse riportate, elencate nella Tabella 5, sono basate sull’esperienza nei bambini e negli adolescenti derivante da due studi clinici multicentrici che hanno utilizzato ribavirina con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b. Nell’ambito della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse elencate sono suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10) e non comune (da ≥1/1000 a <1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5 Reazioni avverse molto comune, comune e non comune riportate nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b

Reazioni avverse

Infezioni e infestazioni

Molto comune: Infezioni virali, faringite

Comune: Infezioni fungine, infezioni batteriche, infezioni polmonari, nasofaringite, faringite streptococcica, otite media, sinusite, ascesso dentale, influenza, herpes orale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite

Non comune: Polmonite, ascaridiasi, enterobiasi, herpes zoster, cellulite

Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi)

Comune: Neoplasia non specificata

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Anemia, neutropenia

Comune: Trombocitopenia, linfoadenopatia

Patologie endocrine

Molto comune: Ipotiroidismo

Comune: Ipertiroidismo, virilismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Anoressia, aumento dell’appetito, diminuzione dell’appetito

Comune: Ipertrigliceridemia, iperuricemia

Disturbi psichiatrici

Molto comune: Depressione, insonnia, labilità emotiva

Comune: Ideazioni suicidarie, aggressione, confusione, labilità affettiva, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, alterazioni dell’umore, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia

Non comune: Anomalie del comportamento, umore depresso, disturbi emotivi, paura, incubi

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Cefalea, capogiri

Comune: Ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza, disturbo dell’attenzione, scarsa qualità del sonno

Non comune: Nevralgia, letargia, iperattività psicomotoria

Patologie dell’occhio

Comune: Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi delle ghiandole lacrimali

Non comune: Emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite, visione offuscata, fotofobia

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: Vertigini

Patologie cardiache

Comune: Tachicardia, palpitazioni

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Patologie vascolari

Comune: Pallore, malattia di Raynaud, vampate di calore

Non comune: Ipertensione

Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche

Comune: Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione nasale, rinorrea, starnuti, dolore faringolaringeo

Non comune: Sibilo, malessere nasale

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Dolore addominale, dolore addominale superiore, vomito, diarrea, nausea

Comune: Ulcerazioni della bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, stomatite aftosa, dispepsia, cheilosi, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi rettali, disturbi gastrointestinali, costipazione, feci molli, mal di denti, disturbi dentali, fastidio allo stomaco, dolore orale

Non comune: Gengivite

Patologie epatobiliari

Comune: Funzionalità epatica anomala

Non comune: Epatomegalia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Alopecia, rash

Comune: Prurito, reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, iperidrosi, acne, disturbi della pelle, disturbi delle unghie, scolorimento della cute, secchezza cutanea, eritema, ematomi

Non comune: Disturbo della pigmentazione, dermatite atopica, esfoliazione della pelle

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico

Comune: Dolore alle estremità, mal di schiena, contratture muscolari

Patologie renali e urinarie

Comune: Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria, proteinuria

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comune: Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginali; uomini: dolore ai testicoli

Non comune: Donne: dismenorrea

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, eritema al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, piressia, malattia simil-influenzale, astenia, malessere, irritabilità

Comune: Dolore toracico, edema, dolore, prurito al sito di iniezione, rash al sito di iniezione, secchezza al sito di iniezione, sensazione di freddo

Non comune: Fastidio al torace, dolore facciale, indurimento al sito di iniezione

Esami diagnostici

Molto comune: Decremento del tasso di crescita (calo di altezza e/o peso in rapporto all’età)

Comune: Aumento dell’ormone stimolante la tiroide nel sangue, aumento della tiroglobulina

Non comune: Anticorpo anti-tiroide positivo

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: Lacerazione della cute

Non comune: Contusioni

La maggior parte delle variazioni dei valori di laboratorio osservate negli studi clinici con ribavirina/peginterferone alfa-2b è stata lieve o moderata. La diminuzione dei valori di emoglobina, globuli bianchi, piastrine e neutrofili e l’aumento dei valori di bilirubina possono richiedere riduzioni della dose o l’interruzione permanente della terapia (vedere paragrafo 4.2). Se in alcuni pazienti trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b nello studio clinico sono stati osservati cambiamenti dei valori di laboratori, entro poche settimane dal termine della terapia detti valori sono ritornati ai livelli basali.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Triterapia

Fare riferimento al RCP di boceprevir.

Biterapia Negli studi clinici con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa- 2b il massimo sovradosaggio riportato è stato una dose totale di 10 g di ribavirina (50 capsule x 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente che tentava il suicidio. Il paziente è stato tenuto sotto osservazione in un reparto di medicina d’urgenza per due giorni, nel corso dei quali non è stato riscontrato alcuna reazione avversa da sovradosaggio.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa).

Codice ATC: J05A B04.

Ribavirina è un analogo nucleosidico sintetico che ha dimostrato un’attività in vitro contro l’RNA e il DNA di alcuni virus. Il meccanismo con cui ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b esercita i suoi effetti contro l’HCV è sconosciuto. Le formulazioni orali di ribavirina in monoterapia sono state valutate per il trattamento dell’epatite cronica C in numerosi studi clinici. I risultati di questi studi mostrano che ribavirina in monoterapia non ha alcun effetto nell’eliminare il virus dell’epatite (HCV-RNA) o nel migliorare l’istologia epatica dopo 6-12 mesi di terapia e 6 mesi di follow up.

Studi clinici con ribavirina negli adulti

L’utilizzo di ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b è stato valutato in un certo numero di studi clinici. I pazienti idonei a questi studi soffrivano di epatite cronica C confermata da un test positivo di reazione a catena della polimerasi (PCR) dell’HCV-RNA (>30 UI/ml), da una biopsia epatica coerente con una diagnosi istologica di epatite cronica in assenza di altre cause di epatite cronica e da livelli sierici di ALT anormali.

Pazienti mai trattati in precedenza

Tre studi clinici hanno esaminato l’uso di interferone nei pazienti mai trattati in precedenza, due con ribavirina + interferone alfa-2b (C95-132 e I95-143) e uno con ribavirina + peginterferone alfa-2b (C/I98- 580). In tutti i casi il trattamento è stato di un anno con un follow-up di sei mesi. La risposta sostenuta alla fine del trattamento è stata aumentata in modo significativo dall’aggiunta di ribavirina a interferone alfa-2b (41% vs. 16%, p <0,001).

Negli studi clinici C95-132 e I95-143, la combinazione di ribavirina + interferone alfa-2b ha dimostrato di essere significativamente più efficace della monoterapia con interferone alfa-2b (raddoppio delle risposte sostenute). La terapia di combinazione ha diminuito anche la frequenza delle recidive. Questo è avvenuto per tutti i genotipi HCV.

Nello studio clinico C/I98-580 1530 pazienti mai trattati in precedenza sono stati sottoposti a terapia con uno dei seguenti regimi di combinazione: ribavirina (800 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg/settimana) (n=511) ribavirina (1000/1200 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg/settimana per un mese seguiti da 0,5 mcg /kg/settimana per 11 mesi) (n=514) ribavirina (1000/1200 mg/die) + interferone alfa-2b (3 MUI tre volte la settimana) (n=505).

Questo studio ha dimostrato che la combinazione di ribavirina + peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg/settimana) è stata significativamente più efficace della combinazione di ribavirina e interferone alfa-2b, in particolare in pazienti infettati con il genotipo 1. La risposta sostenuta è stata valutata mediante il tasso di risposta sei mesi dopo la fine del trattamento.

Il genotipo HCV e i valori basali di carico virale sono fattori prognostici noti per essere in grado di influire sul tasso di risposta. Tuttavia i tassi di risposta in questo studio hanno dimostrato di essere dipendenti anche dalla dose di ribavirina somministrata in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Indipendentemente dal genotipo e dal carico virale, nei pazienti che hanno ricevuto ribavirina a dosi >10,6 mg/kg (equivalenti a 800 mg nel paziente tipo di 75 kg), i tassi di risposta sono stati significativamente più elevati rispetto ai pazienti trattati con dosi di ribavirina ≤10,6 mg/kg (Tabella 6), mentre il tasso di risposta dei pazienti trattati con dosi di ribavirina >13,2 mg/kg è stato ancora più elevato.

Tabella 6 Tasso di risposta sostenuta con ribavirina + peginterferone alfa-2b (per dosi di ribavirina [mg/kg], genotipo e carico virale)
Genotipo HCV Dose di ribavirina (mg/kg) P 1,5/R P 0,5/R I/R
Tutti i genotipi Tutti 54% 47% 47%
≤10,6 50% 41% 27%
>10,6 61% 48% 47%
Genotipo 1 Tutti 42% 34% 33%
≤10,6 38% 25% 20%
>10,6 48% 34% 34%
Genotipo 1 ≤600.000 UI/ml Tutti 73% 51% 45%
≤10,6 74% 25% 33%
>10,6 71% 52% 45%
Genotipo 1 >600.000 UI/ml Tutti 30% 27% 29%
≤10,6 27% 25% 17%
>10,6 37% 27% 29%
Genotipi 2/3 Tutti 82% 80% 79%
≤10,6 79% 73% 50%
>10,6 88% 80% 80%

P1,5/R ribavirina (800 mg) + peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg)

P0,5/R ribavirina (1000/1200 mg) + peginterferone alfa-2b (da 1,5 a 0,5 mcg /kg) I/R ribavirina (1000/1200 mg) + interferone alfa-2b (3 MUI)

Pazienti co-infettati con HCV/HIV

Nei pazienti coinfettati con HIV e HCV sono stati condotti due studi. La risposta al trattamento in entrambi questi studi è riportata nella Tabella 7. Lo Studio 1 (RIBAVIC; P01017), randomizzato e multicentrico, ha arruolato 412 pazienti adulti mai trattati in precedenza con epatite cronica C co-infettati con HIV. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ribavirina (800 mg/die) più peginterferone alfa-2b (1,5 mcg/kg/settimana) oppure ribavirina (800 mg/die) più interferone alfa-2b (3 MUI 3 volte alla settimana) per 48 settimane, con un periodo di follow-up di 6 mesi. Lo Studio 2 (P02080), randomizzato e condotto in un singolo centro, ha arruolato 95 pazienti adulti mai trattati in precedenza con epatite cronica C co-infettati con HIV. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ribavirina (800-1200 mg/die in base al peso) più peginterferone alfa-2b (100 or 150 mcg/settimana in base al peso) oppure ribavirina (800-1200 mg/die in base al peso) più interferone alfa-2b (3 MUI 3 volte alla settimana). La durata della terapia è stata di 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi, tranne per i pazienti infetti con genotipi 2 o 3 e carico virale <800.000 UI/ml (Amplicor), che sono stati trattati per 24 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi. (Amplicor), che sono stati trattati per 24 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.

Tabella 7 Risposta virologica sostenuta in base al genotipo dopo il trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b in pazienti coinfettati con HCV/HIV
Studio 1¹ Studio 2²
Ribavirina (800 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg/ settimana) Ribavirina (800 mg/die) + interferone alfa-2b (3 MUI TVS) Valore di pa Ribavirina (800- 1200 mg/die)d+ peginterferone alfa-2b (100 o 150c mcg/settimana) Ribavirina (800- 1200 mg/day)d + interferone alfa-2b (3 MUI TVS) Valore di Pb
Tutti 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017
Genotipi 1, 4 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007
Genotipi 2, 3 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15) 0,730

MUI = milioni di unità internazionali; TVS = tre volte alla settimana.

a: valore di p in base al test di Cochran-Mantel Haenszel Chi-quadro.

b: valore di p in base al test del chi-quadro.

c: i soggetti di peso <75 kg hanno ricevuto 100 mcg/settimana di peginterferone alfa-2b e i soggetti di peso ≥75 kg hanno ricevuto 150 mcg/settimana di peginterferone alfa-2b.

d: la dose di ribavirina è stata di 800 mg per i pazienti di peso <60 kg, di 1000 mg per i pazienti di peso 60-75 kg e di 1200 mg per i pazienti di peso >75 kg.

1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Risposta istologica

Prima e dopo il trattamento nello Studio 1 sono state ottenute biopsie epatiche, che sono state disponibili per 210 dei 412 soggetti (51%). Sia il punteggio Metavir sia il grado Ishak sono diminuiti nei soggetti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b. Questa diminuzione è stata significativa tra i pazienti responder (-0,3 per Metavir e -1,2 per Ishak) e stabile (-0,1 per Metavir e -0,2 per Ishak) fra i pazienti non- responder. In termini di attività, circa un terzo dei soggetti con risposta sostenuta ha mostrato un miglioramento e nessuno ha mostrato un peggioramento. In questo studio non è stato osservato alcun miglioramento in termini di fibrosi. La steatosi è significativamente migliorata nei pazienti infettati con HCV genotipo 3.

– Ritrattamento con terapia di combinazione ribavirina e interferone alfa-2b dei pazienti con recidiva

Due studi clinici hanno valutato il trattamento di combinazione ribavirina + interferone alfa-2b in pazienti con recidiva (C95-144 e I95-145); 345 pazienti con epatite cronica che avevano recidivato dopo un precedente trattamento con interferone sono stati trattati per sei mesi con sei mesi di follow-up. La terapia di combinazione ribavirina + interferone alfa-2b ha determinato una risposta virologica sostenuta 10 volte superiore a quella ottenuta con interferone alfa-2b in monoterapia (49% vs. 5%, p <0,0001). Questo beneficio si è mantenuto indipendentemente dai fattori predittivi standard di risposta a interferone alfa-2b, quali la viremia, il genotipo HCV e la stadiazione istologica.

Dati di efficacia a lungo termine – Adulti

In due ampi studi di follow-up sono stati arruolati 1071 e 567 pazienti precedentemente trattati in altri studi rispettivamente con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) e interferone pegilato alfa-2b (con o senza ribavirina). L’obiettivo degli studi era quello di valutare la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e l’impatto della negatività virale continua sugli esiti clinici. Almeno 5 anni di follow-up sono stati completati rispettivamente in 462 e 327 pazienti. Dodici dei 492 pazienti con risposta sostenuta e solo 3 dei 366 pazienti con risposta sostenuta hanno evidenziato recidiva nei rispettivi studi.

La stima Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua per 5 anni è stata del 97% (IC 95%: 95-99%) nei pazienti trattati con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) e del 99% (IC 95%: 98-100%) nei pazienti trattati con interferone pegilato alfa-2b (con o senza ribavirina). La risposta virologica sostenuta dopo il trattamento dell’HCV cronica con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato, con o senza ribavirina) è risultata in un’eliminazione del virus a lungo termine che determina la risoluzione dell’infezione epatica e la "guarigione" clinica dall’HCV cronica. Tuttavia questo non preclude il verificarsi di eventi epatici nei pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).

Studi clinici con ribavirina nei bambini e negli adolescenti

Ribavirina in associazione con interferone alfa-2b

Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite cronica C compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono stati arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto ribavirina 15 mg/kg al giorno più interferone alfa-2b 3 MUI/m² tre volte la settimana per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento. È stato arruolato un totale di 118 pazienti: 57% uomini, 80% caucasici e 78% genotipo 1, 64% ≤12 anni di età. La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambini con epatite C da lieve a moderata. Nei due studi multicentrici i tassi di risposta virologica sostenuta nei bambini e negli adolescenti sono risultati simili a quelli degli adulti. A causa della mancanza di dati in questi due studi multicentrici sui bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamente valutato il rapporto rischio/beneficio della combinazione ribavirina e interferone alfa-2b (vedere paragrafi 4.14.4 4.8). I risultati degli studi vengono riassunti nella Tabella 8 .

Tabella 8 Risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti mai trattati in Precedenza
Ribavirina 15 mg/kg/die+interferone alfa-2b 3 MUI/m2 3 volte la settimana
Risposta complessiva¹ (n=118) 54 (46%)*
Genotipo 1 (n=92) 33 (36%)*
Genotipi 2/3/4 (n=26) 21 (81%)*

* Numero (%) di pazienti

1: definita come HCV-RNA inferiore al limite di rilevabilità utilizzando un test sperimentale RT-PCR alla fine del trattamento e durante il periodo di follow-up.

Dati di efficacia a lungo termine – Bambini e adolescenti

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In uno studio di follow-up a lungo termine basato su osservazioni durato 5 anni sono stati arruolati 97 pazienti pediatrici con epatite cronica C provenienti dai due studi multicentrici sopra menzionati. Il 70% (68/97) di tutti i pazienti arruolati ha completato questo studio, dei quali il 75% (42/56) ha ottenuto una risposta virologica sostenuta. Lo scopo dello studio era quello di valutare annualmente la risposta virologica sostenuta (SVR) e di valutare l’impatto della negatività virale continua sugli esiti clinici nei pazienti che avevano avuto una risposta virologica sostenuta dopo 24 settimane delle previste 48 settimane di terapia con interferone alfa-2b e ribavirina. Tutti i soggetti pediatrici tranne uno hanno mantenuto una risposta virologica sostenuta durante il follow-up a lungo termine dopo il completamento del trattamento con interferone alfa-2b e ribavirina. La stima di Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua oltre i 5 anni è del 98% [IC 95%: 95%, 100%] per i pazienti pediatrici trattati con interferone alfa-2b e ribavirina. Inoltre, il 98% (51/52) con livelli di ALT normali alla settimana 24 di follow-up ha mantenuto livelli normali di ALT all’ultima visita.

L’SVR dopo il trattamento dell’HCV cronico con interferone alfa-2b non pegilato e ribavirina produce una clearance del virus a lungo termine che determina la risoluzione dell’infezione epatica e la "guarigione" clinica dall’HCV cronica. Tuttavia questo non preclude il verificarsi di eventi epatici nei pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Ribavirina è assorbita rapidamente dopo la somministrazione orale di una dose singola (Tmax media = 1,5 ore), seguita da una rapida distribuzione e da fasi prolungate di eliminazione (le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione per dose singola sono rispettivamente 0,05, 3,73 e 79 ore). L’assorbimento è esteso, con circa il 10% di una dose radiomarcata escreta nelle feci. Tuttavia la biodisponibilità assoluta è del 45-65% circa, apparentemente a causa del metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e l’AUCtf in seguito a una dose singola di 200-1200 mg di ribavirina. Il volume di distribuzione è di circa 5000 l. Ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.

Ribavirina dopo dosi orali singole ha mostrato di produrre un’elevata variabilità farmacocinetica inter- e intra-soggettiva (variabilità intra-soggettiva pari a circa il 30% sia per l’AUC sia per la Cmax), che può essere dovuta all’elevato metabolismo di primo passaggio e al trasferimento dentro e oltre il compartimento plasmatico.

Il trasporto di ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato approfonditamente negli eritrociti ed è stato dimostrato avvenire principalmente attraverso un trasportatore equilibrativo di nucleosidi di tipo es. Questo tipo di trasportatore è praticamente presente in tutti i tipi di cellule e può essere responsabile dell’elevato volume di distribuzione di ribavirina. Il rapporto tra le concentrazioni di ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste come ribavirina nucleotide sequestrata negli eritrociti.

Ribavirina segue due vie metaboliche:

1) una fosforilazione reversibile;

2) una degradazione che coinvolge deribosilazione e idrolisi ammidica che porta al metabolita carbossiacido triazolico. Sia ribavirina sia i suoi metaboliti carbossamide triazolico e acido carbossilico triazolico vengono egualmente escreti per via renale.

In seguito a somministrazioni multiple, ribavirina si accumula in modo esteso nel plasma, con un’AUC12h sei volte superiore a quella relativa a una dose singola. Dopo somministrazione orale di 600 mg 2 volte al giorno lo steady state è stato raggiunto in quattro settimane circa, con concentrazioni plasmatiche medie allo steady state di circa 2200 ng/ml. Dopo la sospensione della somministrazione, l’emivita è stata di circa 298 ore, un valore che probabilmente riflette la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.

Effetto del cibo: è stato riscontrato un aumento della biodisponibilità di una dose orale singola di ribavirina quando la somministrazione è stata accompagnata dall’assunzione di un pasto ricco di grassi (AUCtf e Cmax aumentate del 70%). È possibile che l’aumento di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato di ribavirina o al pH modificato. Non si conosce la rilevanza clinica di questi risultati. Nello studio clinico fondamentale di efficacia, i pazienti sono stati istruiti ad assumere ribavirina con il cibo al fine di raggiungere la massima concentrazione plasmatica di ribavirina.

Funzionalità renale: la farmacocinetica di ribavirina dopo somministrazione singola risulta alterata (AUCtf e Cmax aumentate) nei pazienti con disfunzione renale rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina >90 ml/minuto). Questo sembra essere dovuto alla riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Le concentrazioni di ribavirina sono essenzialmente inalterate dall’emodialisi.

Funzionalità epatica: la farmacocinetica di ribavirina dopo somministrazione singola in pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave (classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.

Pazienti anziani (età ≥65 anni): non sono state condotte specifiche valutazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani. Tuttavia uno studio di farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l’età non costituisce un fattore chiave per la cinetica di ribavirina; la funzionalità renale è invece un fattore limitante.

È stata realizzata un’analisi della farmacocinetica di popolazione utilizzando i valori di concentrazione sierica in campioni raccolti in quattro studi clinici controllati. Il modello di clearance sviluppato ha dimostrato che le co-variabili principali erano peso corporeo, sesso, età e creatinina sierica. Per i uomini la clearance è stata superiore del 20% circa rispetto a quella delle donne. La clearance è aumentata in funzione del peso corporeo e diminuita sopra i 40 anni. Gli effetti di queste co-variabili sulla clearance di ribavirina sembrano avere un significato clinico limitato, a causa della sostanziale variabilità residua non stimata dal modello.

Bambini e adolescenti:

Ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b

Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di ribavirina capsule e interferone alfa-2b nei bambini e negli adolescenti tra i 5 e i 16 anni di età con epatite cronica C sono riassunte nella Tabella 9. La farmacocinetica di ribavirina e interferone alfa-2b (a dosi normalizzate) è simile nei pazienti adulti e nei bambini o negli adolescenti.

Tabella 9 Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di interferone alfa-2b e ribavirina capsule somministrati a bambini o adolescenti con epatite cronica C
Parametro Ribavirina 15 mg/kg/die in 2 dosi separate (n=17) Interferone alfa-2b 3 MUI/m² 3 volte la settimana (n=54)
Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36)
Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)
AUC* 29.774 (26) 622 (48)
Clearance apparente l/h/kg 0,27 (27) Non valutato

*AUC12 (ng.h/ml) per ribavirina; AUC0-24 (UI.h/ml) per interferone alfa-2b.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Ribavirina: ribavirina è embriotossica o teratogena, o entrambe, in tutte le specie animali in cui sono stati condotti gli studi, a dosi ben inferiori alla dose raccomandata nell’uomo. Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni è aumentata con la dose. La sopravvivenza del feto e della prole sono state ridotte.

In uno studio di tossicità in ratti giovani, i neonati trattati dal giorno 7 al giorno 63 dopo la nascita con 10, 25 e 50 mg/kg di ribavirina hanno evidenziato una diminuzione dose-dipendente della crescita generale, che si è manifestata successivamente come una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza totale del corpo e delle ossa. Al termine del periodo di recupero, le variazioni a livello tibiale e femorale sono state minime, anche se in genere statisticamente significative rispetto ai controlli nei maschi a tutte le dosi e nelle femmine trattate con le due dosi più alte. Non sono stati osservati effetti istopatologici sulle ossa. Non sono stati rilevati effetti di ribavirina sullo sviluppo neuro-comportamentale e riproduttivo. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte nei ratti neonati sono risultate inferiori alle concentrazioni rilevate nel plasma umano dopo esposizione alle dosi terapeutiche.

Studi negli animali hanno evidenziato che gli eritrociti sono il bersaglio primario della tossicità di ribavirina. L’anemia si verifica subito dopo le prime somministrazioni, ma è rapidamente reversibile dopo la sospensione del trattamento.

In studi di 3 e 6 mesi condotti sui topi per indagare gli effetti indotti da ribavirina sui testicoli e sullo sperma, sono stati riscontrate anormalità nello sperma a dosi di 15 mg/kg e superiori. Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell’uomo a dosi terapeutiche. Dopo la sospensione del trattamento si è verificato un recupero praticamente totale dalla tossicità testicolare indotta da ribavirina entro uno o due cicli di spermatogenesi (vedere ìl paragrafo 4.6).

Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che ribavirina esercita una certa attività genotossica. Ribavirina è risultata attiva nel test di trasformazione in vitro Balb/3T3. L’attività genotossica è stata osservata nel test del linfoma di topo e in un test del micronucleo di topo a dosaggi di 20-200 mg/kg. Un test dominante letale nei ratti è risultato negativo, a indicare che se si verificano mutazioni nei ratti esse non sono trasmesse attraverso i gameti maschili.

Studi convenzionali sulla carcinogenicità nei roditori con un’esposizione bassa in confronto a quella nell’uomo in condizioni terapeutiche (fattore 0,1 nei ratti e 1 nei topi) non hanno rivelato alcuna carcinogenicità di ribavirina. Inoltre, in uno studio di carcinogenicità della durata di 26 settimane che ha usato un modello di topo eterozigote p53(+/-), ribavirina non ha provocato tumori alla massima dose tollerata di 300 mg/kg (fattore di esposizione plasmatica 2,5 circa in confronto a quella nell’uomo). Questi studi suggeriscono che nell’uomo un potenziale carcinogenico di ribavirina è improbabile.

Ribavirina più interferone: quando utilizzata in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, ribavirina non induce alcun effetto non evidenziato in precedenza con il principio attivo da solo. La principale alterazione correlata al trattamento è stata un’anemia reversibile di grado da medio a moderato, la gravità della quale era maggiore rispetto a quella indotta da ciascuna delle due sostanze singolarmente.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Contenuto della capsula

Mannitolo

Ipromellosa 2910 Povidone Croscarmellosa sodica Magnesio stearato

Rivestimento della capsula Titanio diossido E 171 Gelatina

Inchiostro blu TekPrint SB-6026 (gommalaccapropilenglicole titanio diossido E 171 lacca di alluminio contenente indaco carminio) Amido di mais

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in alluminio/PVC/PCTFE (policlorotrifluoroetilene) Confezioni:

Blister: 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, 91, 98, 105, 112, 119, 126, 133, 140, 147, 154, 161,

168, 175, 182, 189 and 196 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna precauzione particolare per lo smaltimento.

Qualsiasi prodotto medicinale o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le normative locali vigenti.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz SpA

Largo U. Boccioni, 1 21040 – Origgio (VA)

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 040558013 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 7 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558025 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 14 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558037 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 21 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558049 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 28 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558052 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 35 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558064 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 42 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558076 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 49 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558088 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 56 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558090 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 63 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558102 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 70 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558114 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 77 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558126 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 84 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558138 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 91 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558140 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 98 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558153 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 105 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558165 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 112 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558177 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 119 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558189 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 126 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558191 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 133 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558203 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 140 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558215 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 147 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558227 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 154 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558239 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 161 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558241 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 168 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558254 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 175 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558266 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 182 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558278 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 189 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE AIC n. 040558280 – "200 MG CAPSULE RIGIDE" 196 CAPSULE IN BLISTER AL/PVC/PCTFE

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Maggio 2011

 

10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2014

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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  • Copegus 200 mg compresse rivestite con film – fl 112 Cpr Riv 200 mg
  • Copegus 400 mg compresse rivestite con film – fl 56 Cpr Riv 400 mg
  • Moderiba 200 mg cp riv film 168 cp in fl hdpe chiusura a – fl 168 Cpr Riv 200 mg
  • Rebetol 200 mg capsule rigide – 84 Cps 200 mg
  • Rebetol 40 mg/ml soluzione orale – Os fl 100 ml 40 mg/ml
  • Ribavirina Aurobindo 200 mg cps rigide 140 cps in blister – 140 Cps 200 mg
  • Ribavirina teva 200 mg capsule rigide – 168 Cps 200 mg
  • Ribavirina teva pharma b.v. 200 mg compresse rivestite con film – 42 Cpr 200 mg

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