Rivaroxaban Medana 20 Rivestite
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Rivaroxaban Medana 20 Rivestite: ultimo aggiornamento pagina: 05/03/2022 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Rivaroxaban Medana 15 mg compresse rivestite con film Rivaroxaban Medana 20 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa da 15 mg rivestita con film contiene 15 mg di rivaroxaban. Ogni compressa da 20 mg rivestita con film contiene 20 mg di rivaroxaban.
Eccipiente con effetti noti:
Ogni compressa da 15 mg rivestita con film contiene 31,63 mg di lattosio monoidrato, 0,0741 mg di rosso allura AC e 0,0519 mg di giallo tramonto FCF (vedere paragrafo 4.4).
Ogni compressa da 20 mg rivestita con film contiene 42,17 mg di lattosio monoidrato e 0,68 mg di rosso allura AC (vedere paragrafo 4.4).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse rivestite con film da 15 mg, rotonde, biconvesse, di colore rosa (diametro 6,1±0,2 mm), con il numero "15" impresso su un lato.
Compresse rivestite con film da 20 mg, rotonde, biconvesse, di colore rosso (diametro 7,1±0,2 mm), con il numero "20" impresso su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto. (Vedere paragrafo 4.4 per pazienti EP emodinamicamente instabili.)
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP
La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è di 15 mg due volte al giorno nelle prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno, per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.
Una terapia di breve durata (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP causate da fattori di rischio transitori importanti (per es. un recente intervento chirurgico o trauma). Una terapia di durata maggiore va invece considerata nei pazienti con TVP o EP provocate, ma non correlate a fattori di rischio transitori importanti, TVP o EP non provocate, o in caso di anamnesi di TVP o EP recidivanti.
Quando è necessaria una profilassi di lunga durata delle recidive di TVP ed EP (dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP), la dose raccomandata è 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti in cui il rischio di TVP o EP recidivante è valutato alto, come quelli con comorbidità complicate o che hanno manifestato TVP o EP recidivante nel corso di profilassi di lunga durata con Rivaroxaban Medana 10 mg una volta al giorno, deve essere presa in considerazione una dose di Rivaroxaban Medana da 20 mg una volta al giorno.
La durata della terapia e la selezione della dose devono essere personalizzate, dopo un’attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).
| Periodo temporale | Schema posologico |
Dose giornaliera totale |
|
|---|---|---|---|
| Trattamento e prevenzione della TVP e della EP recidivante | Giorno 1-21 |
15 mg due volte al giorno |
30 mg |
| Giorni 22 e successivi |
20 mg una volta al giorno |
20 mg | |
| Prevenzione della TVP e della EP recidivante |
Dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP |
10 mg una volta al giorno oppure 20 mg una volta al giorno |
10 mg o 20 mg |
La confezione di inizio trattamento di 4 settimane di Rivaroxaban Medana è dedicata ai pazienti che cambieranno dose da 15 mg due volte al giorno a 20 mg una volta al giorno a partire dal giorno 22 (vedere paragrafo 6.5).
Per pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave, per i quali si è deciso un dosaggio dopo il giorno 22 di 15 mg una volta al giorno, sono disponibili altre confezioni contenenti solo compresse rivestite con film da 15 mg (vedere le istruzioni sul dosaggio nella sezione “Popolazioni Speciali”).
Se il paziente si dimentica una dose durante la fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorni 1- 21), dovrà assumere Rivaroxaban Medana immediatamente, per garantire l’assunzione giornaliera complessiva di 30 mg di Rivaroxaban Medana. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il paziente dovrà proseguire con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.
In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con assunzione di una compressa giornaliera, il paziente dovrà assumere Rivaroxaban Medana immediatamente e proseguire il giorno successivo con l’assunzione di una compressa al giorno raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.
Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Medana
Nei pazienti sottoposti a trattamento per la TVP, l’EP e nella prevenzione delle recidive, quando l’International Normalised Ratio (INR) è <2,5 il trattamento con AVK deve essere interrotto per iniziare la terapia con Rivaroxaban Medana.
Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Medana, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Medana i valori dell’INR saranno falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Medana e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da Rivaroxaban Medana agli antagonisti della vitamina K (AVK)
Durante la transizione da Rivaroxaban Medana agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante è necessario assicurare un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Medana può contribuire a innalzare l’INR. Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Medana agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a quando l’INR è ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard; successivamente sarà invece basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Medana e AVK, l’INR deve essere determinato dopo almeno 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Medana, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Medana, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che sono trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Medana
Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Medana da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).
Passaggio da Rivaroxaban Medana agli anticoagulanti parenterali
Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando sarebbe dovuta essere somministrata la dose successiva di Rivaroxaban Medana.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave comrpmissione renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Rivaroxaban Medana deve essere usato con cautela in questa specifica categoria di pazienti. L’uso è sconsigliato in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche: – Per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i pazienti devono assumere 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane.
Successivamente, quando la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno, una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno va presa in considerazione solo se il rischio di sanguinamento valutato per il paziente è superiore al rischio di recidiva di TVP ed EP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata mai studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).
Quando la dose raccomandata è 10 mg una volta al giorno, non sono necessari aggiustamenti della dose rispetto alla dose raccomandata.
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Rivaroxaban Medana è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti con cirrosi Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione anziana
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Peso corporeo
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Genere
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia del rivaroxaban nei soggetti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pertanto l’uso di Rivaroxaban Medana non è raccomandato nei pazienti con età inferiore a 18 anni.
Modo di somministrazione Uso orale.
Le compresse di Rivaroxaban Medana da 15 mg e da 20 mg devono essere assunte con del cibo (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, la compressa di Rivaroxaban Medana può essere frantumata e mescolata con un po’ d’acqua o purea di mela immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Rivaroxaban Medana, è necessario assumere immediatamente del cibo.
Una volta frantumata, la compressa di Rivaroxaban Medana può anche essere somministrata tramite sonda gastrica, previa conferma del corretto posizionamento della sonda. La compressa frantumata deve essere somministrata con una piccola quantità d’acqua tramite sonda gastrica, che successivamente deve essere risciacquata con acqua. La somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Rivaroxaban Medana deve essere immediatamente seguita dalla nutrizione enterale (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Emorragie clinicamente significative in atto.
Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di emorragia intensa. Queste possono includere ulcerazioni gastrointestinali recenti o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, traumatismo cerebrale o spinale recente, intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico recenti, emorragia intracranica recente, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari importanti a livello intraspinale o intracerebrale.
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UFH), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, etc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, etc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, etc.), tranne nel caso specifico di un cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le UFH sono somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso od arterioso (vedere paragrafo 4.5).
Patologie epatiche associate a coagulopatia e a rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante, per l’intera durata del trattamento.
Rischio emorragico
Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Medana devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali sintomi di emorragia. Si raccomanda di usarlo con cautela nelle condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Rivaroxaban Medana deve essere sospesa in caso di emorragia grave (vedere paragrafo 4.9).
Negli studi clinici, sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante effettuare controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti, se ritenuto opportuno.
Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, presentano un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attenta osservazione per rilevare segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia, dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Ogni riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve essere seguita dalla ricerca di un focolaio emorragico.
Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio regolare dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione al rivaroxaban può aiutare a prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono salire in misura significativa (in media di 1,6 volte); ciò può aumentare il rischio emorragico.
Rivaroxaban Medana deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 ml/min. L’uso è sconsigliato in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Rivaroxaban Medana dev’essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale in trattamento con altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’uso di Rivaroxaban Medana è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o con inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori sia del CYP3A4 che del P- gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): questo fatto può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5).
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera dell’apparato gastrointestinale può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).
Altri fattori di rischio emorragico
Al pari di altri antitrombotici, il rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad alto rischio emorragico, come in caso di: disturbi emorragici congeniti o acquisiti
ipertensione arteriosa grave non controllata
altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo) retinopatia vascolare
bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare
Pazienti con protesi valvolari
Il rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia del rivaroxaban non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte del rivaroxaban in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Medana in questi pazienti è sconsigliato.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui il rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi e diagnosi di sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti, rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare Rivaroxaban Medana non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia del rivaroxaban non sono state valutate in queste condizioni cliniche.
Anestesia o puntura spinale/epidurale
In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o di puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente per quanto riguarda segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra i benefici attesi ed i rischi nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è alcuna esperienza clinica pregressa in merito all’uso di rivaroxaban 15 mg o 20 mg in queste situazioni.
Al fine di ridurre il rischio potenziale di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, va considerato il profilo farmacocinetico del rivaroxaban. È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare, quando si stima che l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia non è noto il tempo esatto per raggiungere in ciascun paziente un effetto anticoagulante sufficientemente basso. Per la rimozione di un catetere epidurale tenuto conto delle caratteristiche PK generali, deve trascorrere almeno il doppio dell’emivita, ovvero almeno 18 ore nei pazienti giovani e 26 ore nei pazienti anziani, dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.2). Dopo la rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima di poter somministrare la dose successiva di rivaroxaban.
In caso di puntura traumatica, la somministrazione del rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore.
Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici
Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban Medana 15 mg/Rivaroxaban Medana 20 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento.
Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.
Il trattamento con Rivaroxaban Medana deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un’emostasi adeguata, in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana
L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni dermatologiche
Durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate in associazione con l’uso di rivaroxaban gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano dimostrare un rischio maggiore di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: nella maggior parte dei casi la reazione insorge entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea grave (ad es. diffusa, intensa e/o vescicolare) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.
Informazioni sugli eccipienti
Rivaroxaban Medana contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Rivaroxaban Medana contiene rosso allura AC. Rivaroxaban Medana contiene giallo tramonto FCF. Può causare reazioni allergiche.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Inibitori di CYP3A4 e P-gp
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6/2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7/1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: questi fatti possono causare un aumento del rischio emorragico nel paziente. Pertanto l’uso di Rivaroxaban Medana è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente per via sistemica con antimicotici azolici, quali chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo o con inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti di CYP3A4 e P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Si ritiene che i principi attivi in grado di inibire in misura significativa solo una delle vie metaboliche del rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino meno le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore moderato di P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte del Cmax. Probabilmente l’interazione con la claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale vedere paragrafo 4.4).
L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce CYP3A4 e P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della Cmax media di rivaroxaban. Probabilmente l’interazione con l’eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.
Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media del rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con comrpomissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media del rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax rispetto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la Cmax media. Probabilmente l’interazione con il fluconazolo non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale vedere paragrafo 4.4).
A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con il rivaroxaban deve essere evitata.
Anticoagulanti
Dopo la somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola), è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa, in assenza di effetti addizionali sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha mostrato di modificare la farmacocinetica del rivaroxaban.
A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento congiunto con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
FANS/antiaggreganti piastrinici
Dopo la somministrazione congiunta di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative, in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico.
Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha dimostrato nessuna interazione farmacocinetica con il rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante nella durata dell’emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).
SSRI/SNRI
Come avviene con altri anticoagulanti, i pazienti potrebbero essere maggiormente esposti a rischio di emorragie in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa del noto effetto di questi farmaci sulle piastrine. Quando questi farmaci sono utilizzati contemporaneamente al trattamento con rivaroxaban, è stato osservato un aumento in percentuale di emorragie clinicamente rilevanti più o meno gravi, in tutti i gruppi di trattamento.
La transizione dal warfarin, antagonista della vitamina K, (INR compreso tra 2,0 e 3,0) al rivaroxaban (20 mg) o dal rivaroxaban (20 mg) al warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici del rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, poiché non vengono influenzati dal warfarin. Il quarto giorno successivo all’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto del rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici del warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché in tale momento il test è influenzato in misura minima dal rivaroxaban.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e di rifampicina, potente induttore del CYP3A4, ha causato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso congiunto di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4, ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga tenuto attentamente sotto osservazione per individuare eventuali segni e sintomi di trombosi.
Altre terapie congiunte
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato del P-gp), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp) o omeprazolo (inibitore delle pompe protoniche). Il rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.
Parametri di laboratorio
I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto, per via del meccanismo d’azione del rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
04.6 Gravidanza e allattamento
La sicurezza e l‘efficacia del rivaroxaban nelle donne in gravidanza non sono state accertate. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell’evidenza che il rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Medana è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.
Allattamento
La sicurezza e l’efficacia del rivaroxaban nelle donne che allattano non sono state accertate. I dati ricavati dagli studi su animali indicano che il rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto Rivaroxaban Medana è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia.
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. Da uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati riscontrati effetti (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Rivaroxaban Medana ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sono state riportate (vedere paragrafo 4.8) reazioni avverse come sincope (frequenza non comune) e capogiri (frequenza comune).
I pazienti che presentano queste reazioni avverse non devono guidare veicoli e usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
La sicurezza del rivaroxaban è stata determinata in tredici studi di fase III che hanno coinvolto 53.103 pazienti esposti al rivaroxaban (vedere Tabella 1).
Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III
| Indicazione | Numero di pazienti* | Dose giornaliera totale | Durata massima del trattamento |
|---|---|---|---|
|
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio |
6.097 | 10 mg | 39 giorni |
| Prevenzione del TEV in soggetti malati | 3.997 | 10 mg | 39 giorni |
| Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive | 6.790 |
Giorno 1–21: 30 mg Giorno 22 e successivi: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg |
21 mesi |
|
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare |
7.750 | 20 mg | 41 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) | 10.225 |
Rispettivamente 5 mg o 10 mg, congiuntamente ad ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina |
31 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD | 18.244 | 5 mg congiuntamente ad ASA o 10 mg da solo | 47 mesi |
|---|
*Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban
Le reazioni avverse segnalate più comunemente (Tabella 2) nei pazienti trattati con rivaroxaban sono state le emorragie (vedere anche paragrafo 4.4. e, più avanti, “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).
Tabella 2: Percentuale degli eventi sanguinamento* e anemia in pazienti esposti al rivaroxaban negli studi di fase III completati:
| Indicazione | Sanguinamenti di qualsiasi tipo | Anemia |
|---|---|---|
|
Prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio |
6,8% dei pazienti | 5,9% dei pazienti |
| Prevenzione del TEV in soggetti malati | 12,6% dei pazienti | 2,1% dei pazienti |
| Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive | 23% dei pazienti | 1,6% dei pazienti |
|
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare |
28 per 100 anni- paziente | 2,5 per 100 anni- paziente |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti post SCA | 22 per 100 anni- paziente | 1,4 per 100 anni- paziente |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD | 6,7 per 100 anni- paziente |
0,15 per 100 anni- paziente** |
* Sono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi emorragici di tutti gli studi con rivaroxaban.
** Nello studio COMPASS l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi Elenco tabellare delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse osservate con rivaroxaban sono sintetizzate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.
Le frequenze sono definite come segue:
molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10)
non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000) non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti degli studi clinici di fase III o durante l’uso post-marketing*
| Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non noto |
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
| Anemia (incl. i rispettivi parametri di laboratorio) |
Trombocitosi (incl. aumento della conta piastrinica)A, Trombocitopenia |
|||
|---|---|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
|
Reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico |
Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico | |||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Capogiro, cefalea |
Emorragia cerebrale e intracranica, sincope |
|||
| Patologie dell’occhio | ||||
|
Emorragia oculare (incl. emorragia congiuntivale) |
||||
| Patologie cardiache | ||||
| Tachicardia | ||||
| Patologie vascolari | ||||
|
Ipotensione, ematoma |
||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
| Epistassi, emottisi | ||||
| Patologie gastrointestinali | ||||
|
Sanguinamento gengivale, emorragie del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, costipazioneA, diarrea, vomitoA |
Bocca secca | |||
| Patologie epatobiliari | ||||
| Aumento delle transaminasi | Compromissione epatica, Aumento della bilirubina, della fosfatasi alcalinaA e della GGTA |
Ittero, aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento della ALT), Colestasi, Epatite (incluso danno epatocellulare) |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
|
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea |
Orticaria | Sindrome di Stevens- Johnson/Necrolisi Epidermica Tossica, Sindrome DRESS | ||
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
| Dolore alle estremitàA | Emartrosi | Emorragia muscolare |
Sindrome compartimentale secondaria all’emorragia |
|
| Patologie renali e urinarie | ||||
|
Emorragie del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB), compromissione renale (incl. aumento della creatininemia, aumento dell’azotemia) |
Insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a un’emorragia in grado di causare ipoperfusione | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
|
FebbreA, edema periferico, riduzione delle forze e dell’energia (incl. affaticamento e astenia) |
Sensazione di indisposizione (incl. malessere) | Edema localizzatoA | ||
| Esami diagnostici | ||||
| aumento della LDHA, della lipasiA, dell’amilasiA | ||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | ||||
|
Emorragia postprocedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia dalla ferita), contusione, secrezione dalla feritaA |
Pseudoaneurisma vascolareC | |||
A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio B: osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni.
C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti post SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo).
Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato. Poiché l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse, i dati dello studio COMPASS non sono stati inclusi nel calcolo della frequenza in questa tabella.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Rivaroxaban Medana può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione delle emorragie”). Negli studi clinici, sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti) e anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante effettuare controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti, se ritenuto opportuno. Il rischio emorragico può essere maggiore in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore.
Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca quali dolore toracico o angina pectoris.
Con il rivaroxaban sono state segnalate alcune note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante, occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco al Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 600 mg senza complicanze emorragiche o altre reazioni avverse. A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovra-terapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.
È disponibile uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico del rivaroxaban (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa). In caso di sovradosaggio di rivaroxaban, può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurne l’assorbimento.
Gestione dell’emorragia
Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban deve essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Il rivaroxaban ha un’emivita compresa tra le 5 e le 13 ore circa (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Se necessario, può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.
Se l’emorragia non viene controllata con le misure descritte, si deve considerare la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico del rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico per l’inversione dell’effetto anticoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (CCP), il concentrato di complesso protrombinico attivato (CCP attivato) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata relativa all’uso di questi medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. Anche questa raccomandazione si basa su dati pre-clinici limitati. Il ri- dosaggio del fattore VIIa ricombinante andrebbe considerato, oltre ad adattarne la titolazione sulla base del miglioramento dell’emorragia.
Sulla base della disponibilità locale, in caso di emorragie intense si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).
Non si ritiene che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante del rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’utilizzo di acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’utilizzo di acido aminocaproico e aprotinina. Non esistono né un fondamento scientifico di un possibile beneficio, né si hanno esperienze con l’emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che il rivaroxaban sia dializzabile.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC: B01AF01 Meccanismo d’azione
Il rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Il rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Effetti farmacodinamici
Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato dal rivaroxaban in misura dose- dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r pari a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. La lettura del PT deve essere espressa in secondi, perché l’INR è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti.
Nei pazienti trattati con rivaroxaban per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 2-4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) erano compresi tra 17 e 32 s per 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno e tra 15 e 30 s per 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (8-16 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 15 mg due volte al giorno erano compresi tra 14 e 24 s, mentre per 20 mg una volta al giorno (18-30 ore dopo l’assunzione della compressa) erano compresi tra 13 e 20 s.
Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 1-4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al momento dell’effetto massimo) erano compresi tra 14 e 40 s nei pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno e tra 10 e 50 s nei pazienti con insufficienza renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (16-36 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 20 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s e, nei pazienti con moderata insufficienza renale trattati con 15 mg una volta al giorno, erano compresi tra 12 e 26 s.
In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici del rivaroxaban in soggetti adulti sani (n = 22), sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di CCP, un CCP a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un CCP a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il CCP a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il CCP a 4 fattori. Al contrario, un CCP a 3 fattori ha avuto l’effetto complessivo di antagonizzare in misura maggiore e più rapida le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al CCP a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9).
Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l’HepTest risultano aumentati in misura dose- dipendente; tuttavia non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici del rivaroxaban.
Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica.
Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test quantitativo anti-fattore Xa opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).
Efficacia clinica e sicurezza
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP
Il programma clinico è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia del rivaroxaban nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive.
Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati, controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ed Einstein Choice) ed è stata inoltre condotta un’analisi pooled predefinita degli studi Einstein DVT ed Einstein PE. La durata complessiva massima del trattamento in tutti gli studi è stata di 21 mesi.
Nello studio Einstein DVT, 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti con EP sintomatica sono stati esclusi dallo studio). La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica del ricercatore.
Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.
Lo studio Einstein PE ha considerato, per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, 4.832 pazienti con EP acuta. La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica del ricercatore.
Per il trattamento iniziale dell’EP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno per tre settimane. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.
Sia nello studio Einstein DVT che nello studio Einstein PE, il regime terapeutico di confronto era costituito da enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con antagonisti della vitamina K, fino a ottenere un PT/INR nell’intervallo terapeutico (2,0). Il trattamento proseguiva con una dose di antagonista della vitamina K titolata, in modo da mantenere i valori PT/INR nell’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0.
Nello studio Einstein Extension, 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. Sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore, la durata del trattamento è stata incrementata di ulteriori 6 o 12 mesi in pazienti che avevano completato un trattamento di 6-12 mesi per il tromboembolismo venoso. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.
Negli studi Einstein DVT, PE ed Extension sono stati utilizzati gli stessi endpoint di efficacia primario e secondario predefiniti. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’endpoint di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa.
Nello studio Einstein Choice, 3.396 pazienti con TVP sintomatica confermata e/o EP che hanno completato 6-12 mesi di trattamento anticoagulante sono stati studiati per la prevenzione della EP fatale o della TVP o EP sintomatica recidivante non fatale. I pazienti con indicazione per la prosecuzione della terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata massima di trattamento è stata di 12 mesi, a seconda della data di randomizzazione di ogni soggetto (mediana: 351 giorni).
Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati confrontati con 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno.
L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale.
Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 5) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non inferiorità); rapporto di rischio (Hazard Ratio, HR): 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test di superiorità). Per il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi emorragici maggiori) è stato osservato un HR di 0,67 (IC 95%: 0,47-0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore del rivaroxaban. I valori di INR sono stati all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo, per una durata media di trattamento di 189 giorni e nel 55,4%, 60,1%, e 62,8% del tempo rispettivamente nei gruppi con durata di trattamento di 3, 6, e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non è emersa una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza del TEV recidivante (P= 0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, l’HR del rivaroxaban rispetto al warfarin è stato 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).
I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici più o meno gravi, ma clinicamente rilevanti) e secondario (eventi emorragici importanti) sono stati simili nei due gruppi di trattamento.
Tabella 4: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT
| Popolazione in studio | 3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica | |
|---|---|---|
| Dose e durata del trattamento |
Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi N=1.731 |
Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=1.718 |
| TEV recidivante sintomatica* |
36 (2,1%) |
51 (3,0%) |
| PE sintomatica recidivante |
20 (1,2%) |
18 (1,0%) |
| TVP recidivante sintomatica |
14 (0,8%) |
28 (1,6%) |
| EP e TVP sintomatiche |
1 (0,1%) |
0 |
|
EP fatale/morte in cui l’EP non può essere esclusa |
4 (0,2%) |
6 (0,3%) |
|
Eventi emorragici più o meno gravi ma clinicamente rilevanti |
139 (8,1%) |
138 (8,1%) |
| Eventi emorragici importanti |
14 (0,8%) |
20 (1,2%) |
Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK
* * p < 0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (superiorità) Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 5) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint primario di efficacia: p=0,0026 (test per non-inferiorità); HR 1,123 (0,749–1,684). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici importanti) è stato riportato con un HR di 0,849 (IC 95%: 0,633 – 1,139; valore nominale di p= 0,275). I valori INR sono stati all’interno dell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo con una durata media di trattamento di 215 giorni, e rispettivamente per il 57%, 62%, e 65% del tempo nei gruppi con durata di trattamento prevista di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non è emersa una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza del TEV recidivante (p= 0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, l’HR del rivaroxaban rispetto al warfarin era 0,642 (IC 95%, 0,277-1,484).
I tassi d’incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici più o meno gravi, ma clinicamente rilevanti) sono stati leggermente più bassi nel gruppo trattato con rivaroxaban: 10,3% (249/2412) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK: 11,4% (274/2405). L’incidenza dell’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici importanti) è stata più bassa nel gruppo trattato con rivaroxaban: 1,1% (26/2412) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK: 2,2% (52/2405) con un HR di 0,493 (IC 95%: 0,308 – 0,789).
Tabella 5: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein PE
| Popolazione di studio | 4.832 pazienti con EP sintomatica acuta | |
|---|---|---|
| Dose e durata del trattamento | Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi N=2.419 |
Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=2.413 |
| TEV recidivante sintomatica* |
50 (2,1%) |
44 (1,8%) |
| PE sintomatica recidivante |
23 (1,0%) |
20 (0,8%) |
| TVP recidivante sintomatica |
18 (0,7%) |
17 (0,7%) |
| EP e TVP sintomatiche | 0 |
2 (<0,1%) |
|
EP fatale/morte in cui l’EP non può essere esclusa |
11 (0,5%) |
7 (0,3%) |
|
Eventi emorragici più o meno gravi ma clinicamente rilevanti |
249 (10,3%) |
274 (11,4%) |
| Eventi emorragici importanti |
26 (1,1%) |
52 (2,2%) |
Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK
p < 0,0026 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 1,123 (0,749–1,684)
È stata condotta un’analisi pooled predefinita sugli endpoint degli studi Einstein DVT e PE (vedere Tabella 6).
Tabella 6: Risultati di efficacia e di sicurezza nell’analisi pooled degli studi di fase III Einstein DVT e Einstein PE
| Popolazione di studio | 8.281 pazienti con TVP sintomatica acuta o EP | |
|---|---|---|
| Dose e durata del trattamento |
Rivaroxabana) 3, 6 o 12 mesi N=4.150 |
Enoxaparina/AVKb) 3, 6 o 12 mesi N=4.131 |
| TEV recidivante sintomatica* | 86 | 95 |
| (2,1%) | (2,3%) | |
| PE sintomatica recidivante | 43 | 38 |
| (1,0%) | (0,9%) | |
| TVP recidivante sintomatica | 32 | 45 |
| (0,8%) | (1,1%) | |
| EP e TVP sintomatiche | 1 | 2 |
| (<0,1%) | (<0,1%) | |
| EP fatale/morte in cui l’EP | 15 | 13 |
|---|---|---|
| non può essere esclusa | (0,4%) | (0,3%) |
| Eventi emorragici più o meno | 388 | 412 |
| gravi clinicamente rilevanti | (9,4%) | (10,0%) |
| Eventi emorragici importanti | 40 | 72 |
| (1,0%) | (1,7%) |
Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK
* p < 0.0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186) Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici importanti) nell’analisi aggregata ha registrato un HR di 0,771 (IC 95%: 0,614–0,967), valore nominale di p=0,0244). Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 7), il rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici importanti) è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, rispetto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto al placebo.
Tabella 7: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension
| Popolazione di studio |
1.197 pazienti hanno proseguito il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante |
|
|---|---|---|
| Dose e durata del trattamento | Rivaroxabana)6 o 12 mesi N=602 |
Placebo 6 o 12 mesi N=594 |
| TEV recidivante sintomatica* | 8 | 42 |
| (1,3%) | (7,1%) | |
| PE sintomatica recidivante | 2 | 13 |
| (0,3%) | (2,2%) | |
| TVP recidivante sintomatica | 5 | 31 |
| (0,8%) | (5,2%) | |
| EP fatale/morte in cui l’EP | 1 | 1 |
| non può essere esclusa | (0,2%) | (0,2%) |
| Eventi emorragici importanti | 4 | 0 |
| (0,7%) | (0,0%) | |
| Emorragia non intenso, ma | 32 | 7 |
| clinicamente rilevante | (5,4%) | (1,2%) |
a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno
* p < 0,0001 (superiorità); HR: 0,185 (0,087-0,393)
Nello studio Einstein Choice (vedere Tabella 8), rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono risultati superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’endpoint primario di efficacia. L’endpoint principale di sicurezza (eventi emorragici importanti) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno rispetto a 100 mg di acido acetilsalicilico.
Tabella 8: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice
| Popolazione di studio |
3.396 pazienti hanno proseguito la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante |
||
|---|---|---|---|
| Dose del trattamento |
Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno |
Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno |
ASA 100 mg una volta al giorno |
| N=1.107 | N=1.127 | N=1.131 | |
|---|---|---|---|
|
Durata mediana del trattamento [scarto interquartile] |
349 [189-362] giorni |
353 [190-362] giorni | 350 [186-362] giorni |
| TEV recidivante sintomatica |
17 (1,5%)* |
13 (1,2%)** |
50 (4,4%) |
| PE sintomatica recidivante |
6 (0,5%) |
6 (0,5%) |
19 (1,7%) |
| TVP recidivante sintomatica |
9 (0,8%) |
8 (0,7%) |
30 (2,7%) |
|
EP fatale/morte in cui l’EP non può essere esclusa |
2 (0,2%) |
0 (0,0%) |
2 (0,2%) |
|
TEV recidivante sintomatico, IM, ictus o embolia sistemica non-SNC |
19 (1,7%) |
18 (1,6%) |
56 (5,0%) |
| Eventi emorragici importanti |
6 (0,5%) |
5 (0,4%) |
3 (0,3%) |
|
Emorragia non intensa, ma clinicamente rilevante |
30 (2,7) |
22 (2,0) |
20 (1,8) |
| TEV recidivante sintomatico o emorragia maggiore (beneficio clinico netto) |
23 (2,1%) |
17 (1,5%)++ |
53 (4,7%) |
* p<0,001(superiorità) Rivaroxaban Medana 20 mg una volta al giorno vs ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,34 (0,20–0,59) ** p<0,001 (superiorità) Rivaroxaban Medana 10 mg una volta al giorno vs ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,26 (0,14–0,47) + Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno vs ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominale) ++ Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno vs ASA 100 mg una volta al giorno; HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominale) Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico (XALIA), non interventistico ed in aperto, con come obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, emorragie intense e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per indagare nella pratica clinica la sicurezza a lungo termine del rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante “standard of care”. I rapporti di emorragie intense, TEV recidivante e morte per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano delle differenze nelle caratteristiche basali tra cui l’età, la presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale. È stata utilizzata l’analisi statistica pre-specificata e stratificata tramite propensity-score al fine di ridurre le differenze basali, sebbene fattori confondenti possano, nonostante tutto, influenzare il risultato. I rapporti di rischio nel confronto tra il rivaroxaban e la terapia standard of care, corretti per sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morte per qualsiasi causa, sono stati rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40–1,50), 0,91 (IC 95% 0,54–1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24–1,07).
Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica triplo-positivi ad alto rischio
In uno studio multicentrico randomizzato e in aperto, promosso da uno sperimentatore indipendente, con aggiudicazione in cieco degli endpoint, rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia pregressa di trombosi, ai quali era stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positività a tutti e tre i test degli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I). Lo studio è stato interrotto prematuramente, dopo l’arruolamento di 120 pazienti, a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti in trattamento con rivaroxaban. La durata media di follow-up è stata di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min) e 61 pazienti a warfarin (INR 2.0-3.0). Eventi tromboembolici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento è stato riportato nei pazienti randomizzati a warfarin. Emorragie intense si sono verificate in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di eventi tromboembolici. L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Il rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (Cmax) si riscontrano 2-4 ore dopo l’assunzione della compressa.
L’assorbimento orale del rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80%-100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo.
L’assunzione con il cibo non influisce su AUC o Cmax del rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg.
A causa di un minore assorbimento, per la compressa da 20 mg è stata determinata una biodisponibilità orale del 66% in condizioni di digiuno. L’assunzione delle compresse di rivaroxaban da 20 mg con il cibo ha fatto registrare un aumento del 39% dell’AUC media rispetto all’assunzione della compressa a digiuno; ciò indica un assorbimento pressoché completo e una biodisponibilità orale elevata. Le compresse di rivaroxaban da 15 mg e da 20 mg devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica del rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno, assunti a digiuno. Con l’assunzione di cibo, per le compresse di rivaroxaban da 10 mg, 15 mg e 20 mg la farmacocinetica è proporzionale alla dose. A dosi più elevate, il rivaroxaban presenta un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e riduzione del tasso di assorbimento a dosi aumentate.
La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV %) compresa tra il 30% e il 40%.
L’assorbimento del rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. Quando il rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale, è stata segnalata una riduzione del 29% e del 56% di AUC e Cmax rispetto alla compressa. L’esposizione si riduce ulteriormente quando il rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento del rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.
Rispetto alla compressa intera, la biodisponibilità (AUC and Cmax) è paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata, mescolata con purea di mela o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido. In considerazione del profilo farmacocinetico del rivaroxaban, prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità ottenuti in questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.
Distribuzione
Nell’uomo il legame con le proteine plasmatiche è alto e raggiunge circa il 92%-95%; la componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.
Biotrasformazione ed eliminazione
Approssimativamente 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene quindi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente terzo della dose somministrata di rivaroxaban viene escreto direttamente per via renale nelle urine, come principio attivo immodificato, principalmente tramite secrezione renale attiva.
Rivaroxaban viene metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, il rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein).
Il rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti principali o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 L/h, il rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione del rivaroxaban dal plasma avviene con emivite terminali medie di 5–9 ore in soggetti giovani e di 11–13 ore in soggetti anziani.
Popolazioni speciali
Genere
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica, tra pazienti di sesso maschile e pazienti di sesso femminile.
Popolazione anziana
Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi superiori di circa 1,5 volte, soprattutto dovuti alla ridotta clearance renale e totale (apparente). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Categorie di peso diverse
I valori estremi di peso corporeo (<50 kg o >120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Differenze interetniche
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti in pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi rispetto alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.
Compromissione epatica
Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata aumentata nella misura significativa di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del medicinale non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale del rivaroxaban, analogamente ai pazienti con moderata insufficienza renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica.
L’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto ai volontari sani; anche il PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili al rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della correlazione PK/PD tra concentrazione e PT.
Rivaroxaban Medana è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
È stato riscontrato un aumento dell’esposizione al rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, come dimostrato dal calcolo della clearance della creatinina. Nei soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate rispettivamente di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, l’inibizione globale dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte rispetto ai volontari sani; analogamente il PT è risultato aumentato rispettivamente di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min.
A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che il rivaroxaban sia dializzabile. Si sconsiglia l’uso in pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min. Rivoraxaban Medana deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere paragrafo 4.4).
Dati farmacocinetici nei pazienti
Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno per la prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV), la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) a 2-4 ore e a 24 ore circa dall’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) è stata rispettivamente di 215 (22-535) e 32 (6-239) mcg/l.
Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo la somministrazione di un ampio spettro di dosi (5–30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa è stato descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di intercettazione lineare ha generalmente descritto meglio i dati. Lo slope differiva considerevolmente, a seconda dei diversi reagenti PT usati. Quando è stato usato PT Neoplastin, il PT basale è stato di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 mcg/l). I risultati delle analisi FC/FD in fase II e III sono stati comparabili ai dati accertati nei soggetti sani.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nei soggetti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state verificate.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, carcinogenicità potenziale e tossicità giovanile.
Gli effetti osservati negli studi sulla tossicità a dosi ripetute sono stati prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica del rivaroxaban. Nei ratti sono stati osservati valori plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.
Negli stessi animali non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi condotti su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata alla modalità d’azione farmacologica del rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple lievemente colorate), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, una riduzione della vitalità della prole è stata osservata a dosi tossiche per la madre.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa: Sodio laurilsolfato
Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Ipromellosa
Magnesio stearato
Rivaroxaban Medana 15 mg compresse rivestite con film
Pellicola di rivestimento (Opadry II Pink 33G240016):
Ipromellosa
Biossido di titanio (E171) Lattosio monoidrato Macrogol 3000 Triacetina
Rosso Allura AC, Lacca Alluminio (E129) Giallo Tramonto FCF, Lacca Alluminio (E110) Indigo Carmine, Lacca Alluminio (E132) Rivaroxaban Medana 20 mg compresse rivestite con film
Pellicola di rivestimento (Opadry II Red 33G250002):
Ipromellosa
Biossido di titanio (E171) Lattosio monoidrato Macrogol 3000 Triacetina
Rosso Allura AC, Lacca Alluminio (E129) Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezione d’inizio trattamento per le prime 4 settimane: I blister trasparenti in PVC/PVDC/alluminio contengono 49 compresse rivestite con film: 42 compresse di Rivaroxaban Medana 15 mg rivestite con film e 7 compresse di Rivaroxaban Medana 20 mg rivestite con film (confezione di inizio trattamento).
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Questo medicinale non richiede particolari modalità di smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Medana Pharma SA 10 Władysława Łokietka Str. 98-200 Sieradz Polonia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
046408199 – "15 MG + 20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 49 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 25/02/2022