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Tecentriq 840

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tecentriq 840: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Tecentriq 840 mg concentrato per soluzione per infusione.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Un flaconcino da 14 mL di concentrato contiene 840 mg di atezolizumab*.

Dopo diluizione (vedere paragrafo 6.6), la concentrazione finale della soluzione diluita deve essere tra 3,2 e 16,8 mg/mL.

*Atezolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 ingegnerizzato Fc diretto contro il ligando 1 (L1) del recettore di morte cellulare programmata (Programmed cell Death, PD) ed è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese tramite tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida, da incolore a leggermente giallastra.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Tecentriq in monoterapia è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale (CU) localmente avanzato o metastatico:

dopo una precedente chemioterapia contenente platino o

che sono considerati non eleggibili al cisplatino ed il cui tumore presenta un’espressione di PD-

L1 ≥ 5% (vedere paragrafo 5.1).

Tecentriq in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico precedentemente sottoposti a chemioterapia. Prima di essere trattati con Tecentriq, i pazienti affetti da NSCLC con mutazioni di EGFR o ALK-positivo devono essere stati sottoposti anche a terapie a bersaglio molecolare (vedere paragrafo 5.1).

Tecentriq in combinazione con nab-paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario triplo negativo (triple-negative breast cancer, TNBC) non resecabile localmente avanzato o metastatico i cui tumori presentano un’espressione di PD-L1 ≥ 1% e che non sono stati sottoposti a precedente chemioterapia per malattia metastatica.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento con Tecentriq deve essere avviato e seguito da un medico esperto nel trattamento del cancro.

Test per PD-L1 per pazienti affetti da CU o TNBC

I pazienti affetti da CU e TNBC non trattato precedentemente devono essere selezionati per il trattamento sulla base dell’espressione tumorale di PD-L1 confermata da un test validato (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

Tecentriq in monoterapia

La dose raccomandata di Tecentriq corrisponde a:

840 mg somministrati per via endovenosa ogni due settimane oppure

1.680 mg somministrati per via endovenosa ogni quattro settimane.

Tecentriq in terapia di combinazione con nab-paclitaxel nel trattamento di prima linea del TNBC metastatico (mTNBC)

La dose raccomandata di Tecentriq corrisponde a 840 mg somministrati mediante infusione endovenosa, seguiti da 100 mg/m2 di nab-paclitaxel. Per ogni ciclo di 28 giorni, Tecentriq è somministrato i giorni 1 e 15, mentre nab-paclitaxel i giorni 1, 8 e 15.Consultare anche le informazioni prescrittive integrali dei prodotti di combinazione (vedere anche paragrafo 5.1).

Durata del trattamento

Si raccomanda di trattare i pazienti con Tecentriq fino alla perdita di beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1) o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

Per il TNBC, si raccomanda di trattare i pazienti con Tecentriq fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 5.1).

Dosi ritardate o saltate

Se si salta una dose programmata di Tecentriq, questa deve essere somministrata con la massima tempestività. Il regime posologico deve essere corretto in modo da mantenere un intervallo appropriato tra le dosi.

Modifiche della posologia durante il trattamento

Non sono raccomandate riduzioni della dose di Tecentriq.

Ritardo o interruzione della somministrazione (vedere anche paragrafì 4.4 e 4.8)

Tabella 1: indicazioni sulla modifica della dose per Tecentriq

Reazione avversa immuno-correlata Severità Modifica del trattamento
Polmonite Grado 2 Sospendere il trattamento con Tecentriq
Il trattamento può essere ripreso quando l’evento registra un miglioramento al grado 0 o 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente.
Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente il trattamento con Tecentriq
Epatite Grado 2:
(ALT o AST > 3 fino a 5 volte il limite superiore della norma [ULN])
o
bilirubina ematica > 1,5 fino a 3 volte l’ULN)
Sospendere il trattamento con Tecentriq
Il trattamento può essere ripreso quando l’evento registra un miglioramento al grado 0 o 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente.
Grado 3 o 4:
(ALT o AST > 5 volte l’ULN
o
bilirubina ematica > 3 volte l’ULN)
Interrompere definitivamente il trattamento con Tecentriq
Colite
Diarrea di grado 2 o 3 (aumento ≥ 4 evacuazioni/die rispetto al basale)
o
Colite sintomatica
Sospendere il trattamento con Tecentriq
Il trattamento può essere ripreso quando l’evento registra un miglioramento al grado 0 o 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente.
Diarrea o colite di grado 4 (potenzialmente letale; è indicato un intervento urgente) Interrompere definitivamente il trattamento con Tecentriq
Reazione avversa
immuno-correlata
Severità Modifica del trattamento
Ipotiroidismo o ipertiroidismo Sintomatico Sospendere il trattamento con Tecentriq
Ipotiroidismo:
Il trattamento può essere ripreso quando si ottiene il controllo dei sintomi mediante una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei e i livelli di ormone tireostimolante (TSH) sono in diminuzione.
Ipertiroidismo:
Il trattamento può essere ripreso quando si ottiene il controllo dei sintomi mediante medicinali anti- tiroidei e la funzionalità tiroidea è in miglioramento.
Insufficienza surrenalica Sintomatica Sospendere il trattamento con Tecentriq
Il trattamento può essere ripreso quando i sintomi registrano un miglioramento al grado 0 o 1 entro 12 settimane, la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una dose ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente e il paziente è in condizioni stabili in terapia sostitutiva.
Ipofisite Grado 2 o 3 Sospendere il trattamento con Tecentriq
Il trattamento può essere ripreso quando i sintomi registrano un miglioramento a un grado 0 o a un grado 1 entro 12 settimane, la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una dose ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente e il paziente è in condizioni stabili in terapia sostitutiva.
Grado 4 Interrompere definitivamente il trattamento con Tecentriq
Diabete mellito di tipo 1 Iperglicemia di grado 3 o 4 (glucosio a digiuno > 250 mg/dl o 13,9 mmol/l) Sospendere il trattamento con Tecentriq
Il trattamento può essere ripreso quando si ottiene il controllo metabolico mediante terapia insulinica sostitutiva.
Reazioni correlate all’infusione Grado 1 o 2 Ridurre la velocità di infusione o sospendere la somministrazione.
Il trattamento può essere ripreso alla risoluzione dell’evento.
Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente il
trattamento con Tecentriq
Reazione avversa
immuno-correlata
Severità Modifica del trattamento
Eruzione cutanea Grado 3 Sospendere il trattamento con Tecentriq
Il trattamento può essere ripreso alla risoluzione dell’eruzione cutanea e nel momento in cui la dose di corticosteroidi è stata ridotta a
≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente.
Grado 4 Interrompere definitivamente il trattamento con Tecentriq
Sindrome miastenica/miastenia grave, sindrome di Guillain-Barré e meningoencefalite Tutti i gradi Interrompere definitivamente il trattamento con Tecentriq
Pancreatite Aumento dei livelli sierici di amilasi o lipasi di grado 3 o 4 (> 2 volte l’ULN) o pancreatite di grado 2 o 3 Sospendere il trattamento con Tecentriq
Il trattamento può essere ripreso nel momento in cui i livelli sierici di amilasi o lipasi migliorano fino al grado 0 o 1 entro 12 settimane, o alla risoluzione dei sintomi di pancreatite e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente.
Grado 4 o pancreatite recidivante di qualsiasi grado Interrompere definitivamente il trattamento con Tecentriq
Miocardite Grado 2 Sospendere il trattamento con Tecentriq
Il trattamento può essere ripreso quando i sintomi migliorano al grado 0 o 1 entro 12 settimane e i corticosteroidi sono stati ridotti a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente.
Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente il
trattamento con Tecentriq
Nefrite Grado 2
(livello di creatinina >1,5 – 3,0x al basale o >1,5 – 3,0x ULN)
Sospendere il trattamento con Tecentriq
Il trattamento può essere ripreso quando l’evento migliora al grado 0 o 1 entro 12 settimane e i corticosteroidi sono stati ridotti a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente.
Grado 3 o 4:
(livello di creatinina >3,0x al basale o
>3,0x ULN)
Interrompere definitivamente il trattamento con Tecentriq
Reazione avversa
immuno-correlata
Severità Modifica del trattamento
Miosite Grado 2 o 3 Sospendere il trattamento con
Tecentriq
Grado 4 o miosite recidivante di grado

3

Interrompere definitivamente il
trattamento con Tecentriq
Altre reazioni avverse immuno-correlate Grado 2 o grado 3 Sospendere il trattamento finchè le reazioni avverse si ristabiliscono al grado 0 o 1 entro 12 settimane, e i corticosteroidi sono stati ridotti a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente.
Grado 4 o grado 3 ricorrente Interrompere definitivamente il trattamento con Tecentriq (ad eccezione delle endocrinopatie controllate con terapia ormonale).

Nota bene: i gradi di tossicità sono conformi ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) versione 4.

Popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Tecentriq nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Anziani

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario effettuare alcuna correzione della dose di Tecentriq (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Compromissione renale

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario effettuare alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati relativi ai pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione.

Compromissione epatica

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Tecentriq non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).

Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2

I pazienti con performance status ECOG ≥ 2 sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche in NSCLC, TNBC e CU di 2a linea (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Modo di somministrazione

Tecentriq è per uso endovenoso. Le infusioni non devono essere somministrate in bolo (push) endovenoso.

La dose iniziale di Tecentriq deve essere somministrata nell’arco di 60 minuti. Se la prima infusione è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate nell’arco di 30 minuti.

Per le istruzioni sulla diluizione e la manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità ad atezolizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati nella cartella clinica del paziente.

Reazioni avverse immuno-correlate

La maggior parte delle reazioni avverse immuno-correlate che si sono manifestate durante il trattamento con atezolizumab è risultata reversibile interrompendo atezolizumab e iniziando corticosteroidi e/o cure di supporto. Sono state osservate reazioni avverse immuno-correlate che hanno interessato più di un sistema/apparato dell’organismo. Le reazioni avverse immuno-correlate con atezolizumab possono manifestarsi dopo l’ultima dose di atezolizumab.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione completa per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. In funzione della severità della reazione avversa, atezolizumab deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi. Quando si osserva un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta progressivamente nell’arco di ≥ 1 mese. In base a dati limitati emersi negli studi clinici condotti in pazienti in cui non è stato possibile controllare le reazioni avverse ricorrendo a corticosteroidi sistemici, si può valutare la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.

Atezolizumab deve essere interrotto definitivamente in presenza di una qualsiasi reazione avversa immuno-correlata di grado 3 recidivante e in presenza di reazioni avverse immuno-correlate di grado 4, eccetto per endocrinopatie controllate mediante terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafì 4.2 e 4.8).

Polmonite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di polmonite, anche fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di polmonite e devono essere escluse cause diverse dalla polmonite immuno-correlata.

In caso di polmonite di grado 2, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando a somministrare 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell’arco ≥ 1 mese. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di polmonite di grado 3 o 4, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Epatite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di epatite, alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di epatite.

I livelli di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina devono essere monitorati prima di iniziare la terapia, periodicamente durante il trattamento con atezolizumab e secondo quanto indicato in base alla valutazione clinica.

Se un evento di grado 2 (ALT o AST > 3 fino a 5 volte l’ULN o bilirubina ematica > 1,5 fino a 3 volte l’ULN) persiste per oltre 5-7 giorni, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando a somministrare 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente. Se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell’arco di ≥ 1 mese.

Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado

≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di eventi di grado 3 o 4 (ALT o AST > 5,0 volte l’ULN o bilirubina ematica

> 3 volte l’ULN), il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Colite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di diarrea o colite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di colite.

In caso di diarrea di grado 2 o 3 (aumento ≥ 4 evacuazioni/die rispetto al basale) o colite (sintomatica), il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso. In presenza di diarrea di grado 2 o colite, se i sintomi persistono > 5 giorni o sono ricorrenti, occorre iniziare a somministrare 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente. In presenza di diarrea di grado 3 o colite, è necessario istituire una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (1-2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre iniziare a somministrare 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell’arco di ≥ 1 mese. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a

≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di diarrea o colite di grado 4 (potenzialmente letale; indicato un intervento urgente), il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Endocrinopatie immuno-correlate

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite e diabete mellito di tipo 1, tra cui chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di endocrinopatie. La funzionalità tiroidea deve essere monitorata prima del trattamento con atezolizumab e periodicamente durante lo stesso. Per i pazienti che presentano anomalie negli esami della funzionalità tiroidea al basale occorre valutare la somministrazione di un trattamento adeguato.

Ai pazienti asintomatici con anomalie negli esami della funzionalità tiroidea può essere somministrato atezolizumab. In caso di ipotiroidismo sintomatico, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. L’ipotiroidismo isolato può essere trattato mediante terapia sostitutiva e senza corticosteroidi. In caso di ipertiroidismo sintomatico, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, iniziando a somministrare, ove necessario, un medicinale anti-tiroideo. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso nel momento in cui si ottiene il controllo dei sintomi e la funzionalità tiroidea è in miglioramento.

In caso di insufficienza surrenalica sintomatica, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, istituendo una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (1-2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre somministrare 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell’arco di ≥ 1 mese. Il trattamento può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane, la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una

dose ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente e il paziente è in condizioni stabili in terapia sostitutiva (ove necessario).

In caso di ipofisite di grado 2 o 3, atezolizumab deve essere sospeso e deve essere iniziato il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa (1-2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente), iniziando al bisogno anche una terapia ormonale sostitutiva. Al miglioramento dei sintomi, si deve passare al trattamento con 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente. Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente nell’arco di

≥ 1 mese. Il trattamento può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado≤ 1 entro 12 settimane, la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una dose ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente e il paziente è in condizioni stabili in terapia sostitutiva (ove necessario). Il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente in caso di ipofisite di grado 4.

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In caso di diabete mellito di tipo 1, è necessario istituire una terapia insulinica. In presenza di iperglicemia ≥ grado 3 (glucosio a digiuno > 250 mg/dl o 13,9 mmol/l), il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso nel momento in cui si ottiene il controllo metabolico mediante terapia insulinica sostitutiva.

Meningoencefalite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche su atezolizumab è stata osservata meningoencefalite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di meningite o encefalite.

In caso di meningite o encefalite di qualsiasi grado, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente. È necessario istituire una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (1- 2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre somministrare 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente.

Neuropatie immuno-correlate

Nei pazienti trattati con atezolizumab sono state osservate sindrome miastenica/miastenia grave o sindrome di Guillain-Barré, che possono essere potenzialmente letali. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di sintomi di neuropatia motoria e sensoriale.

In caso di sindrome miastenica/miastenia grave o sindrome di Guillain-Barré di qualsiasi grado, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente e deve essere valutata la necessità di iniziare a somministrare corticosteroidi sistemici a una dose di 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente.

Pancreatite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab è stata osservata pancreatite, ivi compresi aumenti dei livelli sierici di amilasi e lipasi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi indicanti pancreatite acuta.

In caso di aumento dei livelli sierici di amilasi e lipasi di grado ≥ 3 (> 2 volte l’ULN) o pancreatite di grado 2 o 3, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, istituendo una terapia con corticosteroidi per via endovenosa (1-2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente). Al miglioramento dei sintomi occorre somministrare 1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso alla risoluzione dei sintomi di pancreatite o nel momento in cui i livelli sierici di amilasi o lipasi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di pancreatite di grado 4 o recidivante di qualsiasi grado, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Miocardite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab è stata osservata miocardite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di miocardite.

In caso di miocardite di grado 2, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso e deve essere iniziato il trattamento con corticosteroidi sistemici ad una dose di 1 o 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento migliora a ≤ grado 1 entro 12 settimane e i corticosteroidi sono stati ridotti a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente In caso di miocardite di grado 3 o 4, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Nefrite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab è stata osservata nefrite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare modifiche nella funzionalità renale.

In caso di nefrite di grado 2, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso e deve essere iniziato il trattamento con corticosteroidi sistemici ad una dose di 1 o 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento migliora a ≤ grado 1 entro 12 settimane e i corticosteroidi sono stati ridotti a ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente. In caso di nefrite di grado 3 o 4, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Miosite immuno-correlata

Nelle sperimentazioni cliniche con atezolizumab sono stati osservati casi di miosite, anche fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di miosite.

In caso di miosite di grado 2 o 3, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso, istituendo una terapia con corticosteroidi (1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalente). Se i sintomi registrano un miglioramento a un grado ≤ 1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente secondo quanto clinicamente indicato. Il trattamento con atezolizumab può essere ripreso se l’evento registra un miglioramento a un grado ≤ 1 entro 12 settimane e la dose di corticosteroidi è stata ridotta a una dose ≤ 10 mg/die di prednisone orale o equivalente. In caso di miosite di grado 4 o recidivante di grado 3 oppure laddove non sia possibile ridurre la dose di corticosteroidi a una dose equivalente a ≤ 10 mg/die di prednisone entro 12 settimane dall’insorgenza, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente.

Reazioni correlate all’infusione

Con atezolizumab sono state osservate reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con reazioni correlate all’infusione di grado 1 o 2, occorre ridurre la velocità di infusione o sospendere il trattamento. Nei pazienti con reazioni correlate all’infusione di grado 3 o 4, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente. I pazienti con reazioni correlate all’infusione di grado 1 o 2 possono continuare a essere trattati con atezolizumab purché siano sottoposti ad attento monitoraggio; è possibile valutare la somministrazione di una premedicazione con antipiretici e antistaminici.

Precauzioni specifiche della malattia

Uso di atezolizumab in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso metastatico

Prima di iniziare il trattamento, i medici devono valutare attentamente i rischi combinati del regime a base dei quattro farmaci atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel e carboplatino (vedere paragrafo 4.8).

Tecentriq in terapia di combinazione con nab-paclitaxel nel trattamento di prima linea del TNBC metastatico (mTNBC)

Neutropenia e neuropatie periferiche che si verificano durante il trattamento con atezolizumab e nab- paclitaxel possono essere reversibili con l’interruzione di nab-paclitaxel. I medici devono consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di nab-paclitaxel per le precauzioni e controindicazioni specifiche per questo medicinale.

Pazienti esclusi dalle sperimentazioni cliniche

Sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche i pazienti che presentavano le seguenti patologie: anamnesi positiva per malattia autoimmune, anamnesi positiva per polmonite, metastasi cerebrali attive, infezione da HIV, epatite B o epatite C, patologie cardiovascolari significative e pazienti con funzione d’organo ed ematologica inadeguata. I pazienti che avevano ricevuto una vaccinazione con vaccini vivi attenuati nei 28 giorni precedenti l’arruolamento; agenti immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane precedenti o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l’ingresso nello studio sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche.

Uso di atezolizumab nel carcinoma uroteliale in pazienti non precedentemente trattati ritenuti non idonei a ricevere cisplatino

Le caratteristiche basali e prognostiche della malattia della popolazione inclusa nella Coorte 1 dello studio IMvigor210 sono state complessivamente sovrapponibili a quelle di pazienti afferenti all’ospedale che sarebbero ritenuti non idonei a ricevere cisplatino, ma che sarebbero ritenuti idonei a ricevere una chemioterapia di combinazione a base di carboplatino. Non vi sono dati sufficienti sul sottogruppo di pazienti che sarebbero ritenuti non idonei a ricevere una qualsiasi chemioterapia; pertanto atezolizumab deve essere usato con cautela in questi pazienti e dopo attenta valutazione del potenziale rapporto tra benefici e rischi nel singolo paziente.

Uso di atezolizumab in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino

I pazienti affetti da NSCLC con chiara infiltrazione tumorale nei grossi vasi toracici o chiara cavitazione delle lesioni polmonari all’indagine di imaging sono stati esclusi dallo studio clinico registrativo IMpower150 dopo aver osservato diversi casi di emorragia polmonare fatale, che è un fattore di rischio noto del trattamento con bevacizumab.

In assenza di dati, atezolizumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti e dopo attenta valutazione del rapporto tra benefici e rischi per il paziente.

Uso di atezolizumab in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR+ che sono progrediti con erlotinib+bevacizumab.

Nello studio IMpower150, non ci sono dati di efficacia di atezolizumab in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR+ che sono progrediti ad un precedente trattamento con erlotinib+bevacizumab.

Scheda di allerta per il paziente

Tutti i prescrittori di Tecentriq devono essere a conoscenza delle Informazioni e Linee guida sulla gestione della terapia per i medici. Il prescrittore deve confrontarsi con il paziente in merito ai rischi associati alla terapia con Tecentriq. Il paziente riceverà una scheda di allerta per il paziente, da portare sempre con sé.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Con atezolizumab non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacocinetica tra medicinali. Poiché atezolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna mediante catabolismo, non si prevedono interazioni farmacologiche di tipo metabolico.

L’uso di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima di iniziare il trattamento con atezolizumab deve essere evitato a causa della potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di atezolizumab. I corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere tuttavia impiegati per trattare reazioni avverse immuno-correlate dopo aver iniziato il trattamento con atezolizumab (vedere paragrafo 4.4).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante e per 5 mesi dopo il trattamento con atezolizumab.

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di atezolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo né sulla riproduzione con atezolizumab. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l’inibizione della via di PD-L1/PD-1 nei modelli murini gravidi può determinare il rigetto immuno-correlato del feto in via di sviluppo, comportando morte fetale (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano il rischio potenziale, basato sul meccanismo d’azione del medicinale, che la somministrazione di atezolizumab durante la gravidanza possa causare danno fetale, tra cui aumento dei tassi di aborto o morte endouterina fetale.

Come risaputo, le immunoglobuline umane G1 (IgG1) attraversano la barriera placentare. È possibile che atezolizumab, essendo una IgG1, venga trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.

Atezolizumab non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della paziente non richiedano il trattamento con questo medicinale.

Allattamento

Non è noto se atezolizumab sia escreto nel latte materno. Atezolizumab è un anticorpo monoclonale e si prevede che sia presente nel colostro e successivamente nel latte materno in basse concentrazioni. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno oppure la terapia con Tecentriq considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e quello della terapia per la madre.

Fertilità

Non ci sono dati clinici disponibili sui possibili effetti di atezolizumab sulla fertilità. Non sono stati condotti studi di tossicità sullo sviluppo né sulla riproduzione con atezolizumab. In base a uno studio di tossicità a dosi ripetute della durata di 26 settimane, atezolizumab ha tuttavia esercitato un effetto reversibile sui cicli mestruali ad una esposizione (AUC) stimata pari a circa 6 volte l’AUC dei pazienti trattati con la dose raccomandata (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Tecentriq altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ai pazienti che manifestano stanchezza deve essere indicato di non guidare né usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di atezolizumab in monoterapia si basa su dati aggregati ricavati da 3.178 pazienti affetti da diversi tipi di tumore. Le reazioni avverse più comuni (> 10%) sono state stanchezza (35,9%), calo dell’appetito (25,5%), nausea (23,5%), tosse (20,8%), dispnea (20,5%), piressia (20,1%), diarrea

(19,7%), eruzione cutanea (19,5%), dolore muscoloscheletrico (15,4%), dolore alla schiena (15,3%),

vomito (15,0%), astenia (14,5%), artralgia (13,9%), prurito (12,6%) e infezione delle vie urinarie

(11,6%).

La sicurezza di atezolizumab somministrato in combinazione con altri medicinali è stata valutata in 3.878 pazienti affetti da diversi tipi di tumore. Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state anemia (40,3%), neutropenia (39,4%), nausea (37,3%), stanchezza (34,4%), alopecia (29,6%),

trombocitopenia (28,9%), diarrea (28,1%), eruzione cutanea (27,7%), stipsi (27,2%), neuropatia

periferica (25,7%) e calo dell’appetito (25,5%).

Per una descrizione delle sperimentazioni condotte su Tecentriq, consultare il paragrafo 5.1 del Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) relativo a Tecentriq 1.200 mg concentrato per soluzione per infusione.

Ulteriori dettagli sulle reazioni avverse gravi sono riportati nel paragrafo 4.4. Avvertenze e precauzioni.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) associate ad atezolizumab in monoterapia o in terapia di combinazione sono riportate nella tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e alle relative categorie di frequenza. Le reazioni avverse note che si presentano con atezolizumab o le chemioterapie dati da soli possono verificarsi con questi farmaci in combinazione, anche se queste reazioni non sono state riportate negli studi clinici con la terapia di combinazione. Sono state usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro

(< 1/10.000). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2: sintesi delle reazioni avverse manifestatesi in pazienti trattati con atezolizumab

Atezolizumab in monoterapia Atezolizumab in terapia di combinazione
Infezioni e infestazioni
Molto
comune
infezione delle vie urinariea infezione polmonareb
Comune aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli ematici di
creatininac
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto
comune
anemia, trombocitopeniad, neutropeniae,
leucopeniaf
Comune Trombocitopeniad linfopeniag
Disturbi del sistema immunitario
Comune reazioni correlate all’infusioneh
Patologie endocrine
Molto
comune
ipotiroidismoi
Comune ipotiroidismoi ipertiroidismoj
Non comune ipertiroidismoj, diabete mellitok, insufficienza surrenalical
Raro ipofisitem
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune appetito ridotto appetito ridotto, ipomagnesemian
Comune ipokaliemiaae, iponatremiaaf, iperglicemia ipokaliemiaae, iponatremiaaf
Patologie del sistema nervoso
Molto
comune
neuropatia perifericao, capogiri, mal di testa
Comune sincope
Non comune sindrome di Guillain-Barrép, meningoencefaliteq
Raro sindrome miastenicar
Patologie dell’occhio
Raro uveite
Patologie cardiache
Raro miocardites
Patologie vascolari
Molto comune ipertensioneai
Comune ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune tosse, dispnea dispnea, tosse
Comune polmonitet, ipossiaag, congestione nasale, rinofaringite disfonia
Atezolizumab in monoterapia Atezolizumab in terapia di combinazione
Patologie gastrointestinali
Molto comune nausea, vomito, diarreau nausea, diarreau, stipsi, vomito,
Comune dolore addominale, colitev, disfagia, dolore orofaringeow stomatite, disgeusia
Non comune pancreatitex
Patologie epatobiliari
Comune aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di ALT, epatitey aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di ALT
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune eruzione cutaneaz, prurito eruzione cutaneaz, prurito, alopeciaah
Non comune psoriasi psoriasi
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune artralgia, dolore alla schiena, dolore muscoloscheletricoaa artralgia, dolore muscoloscheletricoaa, dolore alla schiena
Non comune miositeab
Patologie renali ed urinarie
Comune proteinuriaac
Raro nefritead
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune piressia, stanchezza, astenia piressia, stanchezza, astenia
Comune malattia simil-influenzale, brividi

a Include casi segnalati di infezione delle vie urinarie, cistite, pielonefrite, infezione delle vie urinarie da

Escherichia, infezione batterica delle vie urinarie, infezione renale, pielonefrite acuta, infezione micotica delle vie urinarie e infezione delle vie urinarie da Pseudomonas.

b Include casi segnalati di polmonite, bronchite, infezione polmonare, infezione delle basse vie respiratorie, esacerbazione infettiva della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), versamento pleurico infetto, tracheobronchite, polmonite atipica, ascesso polmonare, polmonite paracancerosa, piopneumotorace, infezione pleurica.

c Include casi segnalati di aumento dei livelli ematici di creatinina, ipercreatininemia.

d Include casi segnalati di trombocitopenia, riduzione della conta piastrinica.

e Include casi segnalati di neutropenia, riduzione della conta dei neutrofili, neutropenia febbrile, sepsi neutropenica, granulocitopenia.

f Include casi segnalati di riduzione della conta dei globuli bianchi, leucopenia.

g Include casi segnalati di linfopenia, riduzione della conta dei linfociti.

h Include casi segnalati di sindrome da rilascio di citochine, ipersensibilità, anafilassi.

i Include casi segnalati di ipotiroidismo autoimmune, tiroidite autoimmune, livelli ematici anormali di ormone tireostimolante, riduzione dei livelli ematici di ormone tireostimolante, aumento dei livelli ematici di ormone tireostimolante, sindrome del malato eutiroideo, gozzo, ipotiroidismo, mixedema, coma da mixedema, disturbi della tiroide, anomalie negli esami della funzionalità tiroidea, tiroidite, tiroidite acuta, riduzione dei livelli di tiroxina, riduzione dei livelli di tiroxina libera, aumento dei livelli di tiroxina libera, aumento dei livelli di tiroxina, riduzione dei livelli di triiodotironina, livelli anormali di triiodotironina libera, riduzione dei livelli di triiodotironina libera, aumento dei livelli di triiodotironina libera, tiroidite silente, tiroidite cronica.

j Include casi segnalati di ipertiroidismo, sindrome di Basedow, oftalmopatia endocrina, esoftalmo.

k Include casi segnalati di diabete mellito, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, chetoacidosi.

l Include casi segnalati di insufficienza surrenalica, insufficienza surrenalica primaria.

m Include casi segnalati di ipofisite e disturbi della regolazione della temperatura.

n Include casi segnalati di ipomagnesemia, riduzione dei livelli ematici di magnesio.

o Include casi segnalati di neuropatia periferica, neuropatia autoimmune, neuropatia sensitiva periferica, polineuropatia, herpes zoster, neuropatia motoria periferica, amiotrofia nevralgica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia tossica, neuropatia assonale, plessopatia lombosacrale, artropatia neuropatica, infezione dei nervi periferici.

p Include casi segnalati di sindrome di Guillain-Barré e polineuropatia demielinizzante.

q Include casi segnalati di encefalite, meningite e fotofobia.

r Include casi segnalati di miastenia grave.

s Segnalata in studi al di fuori del dataset aggregato. La frequenza si basa sull’esposizione dell’intero programma.

t Include casi segnalati di polmonite, infiltrazione polmonare, bronchiolite, pneumopatia interstiziale, polmonite da radiazioni.

u Include casi segnalati di diarrea, urgenza di evacuare, frequenti movimenti intestinali, ipermotilità gastrointestinale, diarrea emorragica.

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v Include casi segnalati di colite, colite autoimmune, colite ischemica e colite microscopica, colite ulcerativa.

w Include casi segnalati di dolore orofaringeo, fastidio orofaringeo, irritazione della gola.

x Include casi segnalati di pancreatite autoimmune, pancreatite, pancreatite acuta, aumento dei livelli di lipasi, aumento dei livelli di amilasi.

y Tra cui casi segnalati di ascite, epatite autoimmune, danno epatocellulare, epatite, epatite acuta, epatotossicità, distrubi epatici, danno epatico da farmaci, insufficienza epatica, steatosi epatica, lesione epatica, emorragia di varici esofagee, varici esofagee.

z Include casi segnalati di acne, acne pustolosa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa generalizzata, eruzione da farmaco, eczema, eczema infetto, eritema, eritema multiforme, eritema della palpebra, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea della palpebra, eruzione fissa, follicolite, foruncolo, eritema generalizzato, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea papulo-squamosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, dermatite seborroica, esfoliazione cutanea, tossicità cutanea, ulcera cutanea, necrolisi epidermica tossica, eruzione cutanea tossica.

aa Include casi segnalati di dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore osseo.

ab Include casi segnalati di miosite, rabdomiolisi, polimialgia reumatica, dermatomiosite, ascesso dei muscoli, presenza di mioglobina nelle urine.

ac Include casi segnalati di proteinuria, presenza di proteine nelle urine, emoglobinuria, alterazione dell’urina, sindrome nefrosica.

ad Include un caso di nefrite, nefrite da porpora di Schonlein-Henoch.

ae Include casi segnalati di ipokaliemia, riduzione dei livelli ematici di potassio.

af Include casi segnalati di iponatremia, riduzione dei livelli ematici di sodio.

ag Include casi segnalati di ipossia, riduzione della saturazione dell’ossigeno.

ah Include casi segnalati di alopecia, madarosi, alopecia areata, alopecia totale, ipotricosi.

ai Include casi di ipertensione, aumento della pressione sanguigna, crisi ipertensiva, aumento della pressione sanguigna sistolica, ipertensione diastolica, pressione sanguigna non adeguantamente controllata, retinopatia ipertensiva.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

I dati riportati di seguito rispecchiano le informazioni relative alle reazioni avverse significative associate a atezolizumab in monoterapia osservate negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). I dettagli relativi alle reazioni avverse significative associate a atezolizumab somministrato in combinazione sono presentati soltanto se sono state notate differenze clinicamente rilevanti rispetto a atezolizumab in monoterapia. Le linee guida per la gestione di tali reazioni avverse sono illustrate nei paragrafi 4.2 e 4.4.

Polmonite immuno-correlata

Il 2,7% (87/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato polmonite. Uno degli 87 pazienti ha sviluppato un evento fatale. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 3,4 mesi (range compreso tra 3 giorni e 24,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,4 mesi (range compreso tra 0 giorni e 21,2+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La polmonite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 12 (0,4%) pazienti. Nell’1,6% (51/3.178) dei

pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata polmonite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Epatite immuno-correlata

Il 2,0% (62/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato epatite. Di tutti i 62 pazienti, due hanno avuto un evento fatale. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 1,5 mesi (range compreso tra 6 giorni e 18,8 mesi). La durata mediana è stata di 2,1 mesi (range compreso tra 0 giorni e 22,0+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). L’epatite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 6 (<0,2%) pazienti. Nello 0,6% (18/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata epatite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Colite immuno-correlata

L’1,1% (34/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato colite. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 4,7 mesi (range compreso tra 15 giorni e 17,2 mesi). La durata mediana è stata di 1,2 mesi (range compreso tra 3 giorni e 17,8+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La colite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 8 (0,3%) pazienti. Nello 0,6 % (19/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata colite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Endocrinopatie immuno-correlate

Patologie della tiroide

Il 5,2% (164/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato ipotiroidismo. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 4,9 mesi (range compreso tra 0 giorni e 31,3 mesi). Lo 0,9% (30/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato ipertiroidismo. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 2,1 mesi (range compreso tra 21 giorni e 15,7 mesi).

Insufficienza surrenalica

Lo 0,4% (12/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato insufficienza surrenalica. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 5,5 mesi (range compreso tra 3 giorni e 19 mesi). La durata mediana è stata di 16,8 mesi (range compreso tra 0 giorni e 16,8 mesi).

L’insufficienza surrenalica ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 1 (< 0,1%) paziente. Nello 0,3% (9/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata insufficienza surrenalica che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Ipofisite

L’ipofisite ha riguardato < 0,1% (2/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 7,2 mesi (range compreso tra 24 giorni e 13,7 mesi). Un paziente ha richiesto l’uso di corticosteroidi e il trattamento con atezolizumab è stato interrotto.

L’ipofisite ha riguardato lo 0,8% (3/393) dei pazienti trattati con atezolizumab insieme a bevacizumab, paclitaxel e carboplatino. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 7,7 mesi (range compreso tra 5,0 e 8,8 mesi). Due pazienti hanno richiesto l’uso di corticosteroidi.

L’ipofisite ha riguardato lo 0,4% (2/473) dei pazienti trattati con atezolizumab in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 5,2 mesi (range compreso tra 5,1 e 5,3 mesi). Entrambi i pazienti hanno richiesto l’uso di corticosteroidi.

Diabete mellito

Lo 0,3% (11/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato diabete

mellito. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 3,6 mesi (range compreso tra 3 giorni e 9,9 mesi). Il diabete mellito ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in < 0,1% (3/3.178) pazienti.

Meningoencefalite immuno-correlata

Lo 0,4% (13/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato meningoencefalite. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 15 giorni (range compreso tra 0 giorni e 12,5 mesi). La durata mediana è stata di 26 giorni (range compreso tra 6 giorni e 14,5+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato).

Nello 0,2% (6/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab si è manifestata meningoencefalite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi. Quattro pazienti hanno interrotto il trattamento con atezolizumab.

Neuropatie immuno-correlate

Lo 0,2% (5/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato sindrome di Guillain-Barré e polineuropatia demielinizzante. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 7 mesi (range compreso tra 18 giorni e 8,1 mesi). La durata mediana è stata di 8,0 mesi (range compreso tra 18 giorni e 8,3+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La sindrome di Guillain-Barré ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 1 paziente (< 0,1%). In < 0,1% (2/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata sindrome di Guillain- Barré che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Sindrome miastenica

La miastenia gravis ha riguardato < 0,1% (1/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo all’insorgenza si è attestato a 1,2 mesi.

Pancreatite immuno-correlata

Lo 0,6% (18/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia ha manifestato pancreatite, tra cui aumento dei livelli di amilasi e lipasi. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 5,0 mesi (range compreso tra 9 giorni e 16,9 mesi). La durata mediana è stata di 24 giorni (range compreso tra 3 giorni e 12,0+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La pancreatite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 3 pazienti (< 0,1%).

Nello 0,1% (4/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia si è manifestata pancreatite che ha richiesto l’uso di corticosteroidi.

Miocardite immuno-correlata

La miocardite ha riguardato < 0,1% (2/8.000) dei pazienti nelle diverse sperimentazioni cliniche sull’uso di atezolizumab in diversi tipi di tumore e combinazioni di trattamenti. Il tempo di insorgenza è stato da 18 a 33 giorni. Entrambi i pazienti hanno richiesto corticosteroidi e hanno interrotto atezolizumab.

Nefrite immuno-correlata

La nefrite ha riguardato < 0,1% (3/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 13,1 mesi (range compreso tra 9,0 e 17,5 mesi). La durata mediana si è attestata a 2,8 mesi (range compreso tra 15 giorni e 9,5 mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La

nefrite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 2 (< 0,1%) pazienti. Un paziente ha richiesto corticosteroidi e ha interrotto atezolizumab.

Miosite immuno-correlata

La miosite ha riguardato lo 0,4% (12/3.178) dei pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia. Il tempo mediano all’insorgenza si è attestato a 5,4 mesi (range compreso tra 0,7 e 11,0 mesi). La durata mediana è stata di 3,5 mesi (range compreso tra 0,1 e 22,6+ mesi; il simbolo “+” denota un valore censurato). La miosite ha determinato l’interruzione del trattamento con atezolizumab in 1 paziente (< 0,1%). Sette (0,2%) pazienti hanno richiesto l’uso di corticosteroidi.

Utilizzo di atezolizumab in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino

Nello studio di prima linea nel NSCLC (IMpower150), è stata osservata una più alta frequenza generale di eventi avversi nel regime a quattro farmaci con atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel e carboplatino rispetto a atezolizumab, paclitaxel e carboplatino, compresi eventi di Grado 3 e 4 (63,6% rispetto al 57,5%), di Grado 5 (6,1% rispetto al 2,5%, eventi avversi di interesse speciale per atezolizumab (52,4% rispetto al 48,0%), così come eventi avversi che hanno portato alla sospensione di ogni trattamento in studio (33,8% rispetto al 13,3%). Sono stati riportati maggiormente (5% di differenza) casi di nausea, diarrea, stomatite, stanchezza, piressia, infiammazione delle mucose, riduzione dell’appetito, calo ponderale, ipertensione e proteinuria in pazienti trattati con atezolizumab in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino. Altri eventi avversi clinicamente rilevanti, osservati più frequentemente nel braccio con atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, sono stati epistassi, emottisi, eventi cerebrovascolari, compresi eventi fatali.

Immunogenicità

In diversi studi di fase III, il 13,1-36,4% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) emersi durante il trattamento. Nel complesso, non è sembrato che lo stato degli ADA abbia avuto un impatto clinicamente rilevante sulla sicurezza.

Non sono disponibili dati che consentano di trarre conclusioni su possibili effetti di anticorpi neutralizzanti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di atezolizumab nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. In uno studio clinico con 69 pazienti pediatrici (di età < 18 anni) non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza e il profilo di sicurezza è risultato sovrapponibile a quello degli adulti.

Pazienti anziani

Nel complesso, tra i pazienti di età ≥ 65 anni e quelli più giovani trattati con atezolizumab in monoterapia non sono state osservate differenze in termini di sicurezza.Nello studio IMpower150, l’età ≥ 65 anni nei pazienti trattati con atezolizumab in combinazione con bevacizumab, carboplatino e paclitaxel è stata associata a un maggior rischio di sviluppare eventi avversi.

Negli studi IMpower150 e IMpower133 idati relativi ai pazienti di età ≥ 75 anni sono troppo limitati

per trarre conclusioni su questa popolazione (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con atezolizumab.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza di segni o sintomi di reazioni avverse, istituendo un adeguato trattamento sintomatico.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali. Codice ATC: L01XC32 Meccanismo d’azione

Il ligando 1 (L1) del recettore di morte cellulare programmata (PD) può essere espresso sulle cellule tumorali e/o sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore e può contribuire all’inibizione della risposta immunitaria anticancro nel microambiente tumorale. Il legame di L1 con i recettori PD-1 e B7.1 situati sui linfociti T e sulle cellule che presentano l’antigene, contribuisce all’inibizione della risposta immunitaria anticancro nel microambiente tumorale sopprimendo l’attività citotossica dei linfociti T, la loro proliferazione e la produzione di citochine.

Atezolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato immunoglobulina G1 (IgG1) ingegnerizzato Fc diretto contro il ligando L1 del recettore PD: legandosi a L1 ne impedisce l’interazione con i recettori PD-1 e B7.1. In tal modo atezolizumab sblocca l’inibizione della risposta immunitaria mediata da L1/PD-1, compresa la riattivazione della risposta immunitaria antitumorale, senza alcuna induzione della citotossicità cellulomediata anticorpo-dipendente (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Atezolizumab non interferisce con l’interazione tra L2 e PD-1, consentendo la persistenza dei segnali inibitori mediati da L2/PD-1.

Efficacia e sicurezza clinica

Per una descrizione degli studi condotti su Tecentriq somministrato ogni 3 settimane a una dose da

1.200 mg, consultare il RCP di Tecentriq 1.200 mg concentrato per soluzione per infusione.

Durata del trattamento

È stato consentito di proseguire la terapia con atezolizumab fino alla perdita di beneficio clinico, definito secondo i seguenti criteri:

Assenza di sintomi e segni (compreso il peggioramento dei valori di laboratorio [per es. insorgenza o peggioramento di ipercalcemia]) che indichino in modo inequivocabile la progressione della malattia

Nessun peggioramento del performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Assenza di progressione tumorale in sedi anatomiche critiche (per es. malattia leptomeningea) che non risulti prontamente trattabile o non si stabilizzi con gli interventi medici consentiti dal protocollo prima di ripetere la somministrazione

Evidenza di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore.

I pazienti affetti da CU localmente avanzato o metastatico e da TNBC non resecabile localmente avanzato o metastatico non idonei alla terapia con cisplatino sono stati trattati con atezolizumab fino alla progressione della malattia.

Carcinoma uroteliale

IMvigor211 (GO29294): sperimentazione randomizzata in pazienti con CU localmente avanzato o metastatico pretrattati con chemioterapia

È stato condotto uno studio di fase III, in aperto, multicentrico, internazionale e randomizzato per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab rispetto alla chemioterapia (scelta dallo sperimentatore tra vinflunina, docetaxel o paclitaxel) in pazienti con CU localmente avanzato o metastatico che hanno manifestato una progressione durante o dopo un regime contenente platino. Lo studio ha escluso i pazienti con anamnesi positiva per malattia autoimmune; metastasi cerebrali attive o corticosteroidi-dipendenti; somministrazione di un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti l’arruolamento; e somministrazione di agenti immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane precedenti o di immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l’arruolamento. Valutazioni del tumore sono state condotte ogni 9 settimane per le prime 54 settimane e successivamente ogni 12 settimane. I campioni tumorali sono stati valutati in modo prospettico per rilevare l’espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) e i risultati sono stati utilizzati per definire i sottogruppi di espressione di PD-L1 per le analisi descritte di seguito.

In totale sono stati arruolati 931 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere atezolizumab o chemioterapia. La randomizzazione è stata stratificata per chemioterapia (vinflunina vs. taxano), espressione di PD-L1 sulle IC (< 5% vs. ≥ 5%), numero di fattori di rischio prognostici (0 vs. 1-3) e metastasi epatiche (sì vs. no). I fattori di rischio prognostici hanno incluso precedente chemioterapia di durata  3 mesi, performance status secondo l’ECOG  0 e livello dell’emoglobina

 10 g/dl.

Atezolizumab è stato somministrato mediante infusione endovenosa a una dose fissa di 1.200 mg ogni 3 settimane. Non era consentita alcuna riduzione della dose di atezolizumab. I pazienti sono stati trattati fino a perdita del beneficio clinico, secondo il giudizio dello sperimentatore, o livelli inaccettabili di tossicità. La vinflunina è stata somministrata mediante infusione endovenosa alla dose di 320 mg/m2 il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane fino a progressione della malattia o livelli inaccettabili di tossicità. Il paclitaxel è stato somministrato alla dose di 175 mg/m2 mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane fino a progressione della malattia o livelli inaccettabili di tossicità. Il docetaxel è stato somministrato mediante infusione endovenosa alla dose di 75 mg/m2 il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane fino a progressione della malattia o livelli inaccettabili di tossicità. Per tutti i pazienti trattati, la durata mediana del trattamento è stata di 2,8 mesi per il braccio atezolizumab, 2,1 mesi per i bracci vinflunina e paclitaxel e 1,6 mesi per il braccio docetaxel.

I bracci dello studio erano ben equilibrati in termini di dati demografici e caratteristiche basali della malattia della popolazione oggetto dell’analisi primaria. L’età mediana era di 67 anni (range: 31-88) e il 77,1% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era di razza bianca (72,1%), il 53,9% dei pazienti del braccio trattato con chemioterapia ha ricevuto vinflunina, il 71,4% dei pazienti presentava almeno un fattore di rischio prognostico sfavorevole e il 28,8% presentava metastasi epatiche al basale. Il punteggio basale del performance status ECOG era pari a 0 (45,6%) o 1 (54,4%). La vescica era la sede primaria del tumore nel 71,1% dei pazienti e il 25,4% dei pazienti presentava un carcinoma uroteliale del tratto superiore. Il 24,2% dei pazienti aveva ricevuto solamente una precedente terapia contenente platino adiuvante o neoadiuvante e aveva manifestato una progressione entro 12 mesi.

L’endpoint primario di efficacia dello studio IMvigor211 è stata la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia valutati in base ai criteri RECIST v.1.1 dallo sperimentatore sono tasso di risposta obiettiva (ORR), sopravvivenza libera da progressione (PFS) e durata della risposta (DOR).

I confronti tra braccio di trattamento e braccio di controllo in termini di OS nelle popolazioni IC2/3, IC1/2/3 e ITT (Intention-To-Treat, ossia la popolazione all comers) sono stati analizzati utilizzando una procedura gerarchica a sequenza fissa basata su un log-rank test stratificato con un livello di significatività a due code del 5% con la seguente modalità: step 1) popolazione IC2/3; step 2) popolazione IC1/2/3; step 3) popolazione all comers. I risultati relativi alla OS per gli step 2 e 3 potevano essere analizzati formalmente per stabilirne la significatività statistica soltanto se lo step precedente era risultato statisticamente significativo.

Il follow-up mediano della sopravvivenza è stato di 17 mesi. L’analisi primaria dello studio IMvigor211 non ha raggiunto il suo endpoint primario di OS. Atezolizumab non ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza rispetto alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma uroteliale pretrattato, localmente avanzato o metastatico. Secondo l’ordine gerarchico di analisi pre-specificato, la popolazione IC2/3 è stata analizzata per prima, con un hazard ratio (HR) relativo alla OS di 0,87 (intervallo di confidenza al 95%: 0,63; 1,21; OS mediana di 11,1 versus 10,6 mesi rispettivamente con atezolizumab e chemioterapia). Il valore di p stimato in base a un log-rank test stratificato è stato di 0,41 e pertanto i risultati non sono da ritenersi statisticamente significativi in questa popolazione. Di conseguenza, non è stato possibile effettuare alcun test formale della significatività statistica per la OS nella popolazione IC1/2/3 né nella popolazione all comers, e i risultati di queste analisi sarebbero ritenuti esplorativi. Nella tabella 3 sono sintetizzati i risultati principali relativi alla popolazione all comers. Nella figura 1 è illustrata la curva di Kaplan-Meier relativa alla OS nella popolazione all comers.

È stata condotta un’analisi esplorativa aggiornata della sopravvivenza, con una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza di 34 mesi, nella popolazione ITT. La OS mediana è stata 8,6 mesi (intervallo di confidenza al 95%: 7,8; 9,6) nel braccio atezolizumab e 8,0 mesi (intervallo di confidenza al 95%: 7,2; 8,6) nel braccio chemioterapia, con un hazard ratio di 0,82 (intervallo di confidenza al 95%: 0,71; 0,94). In linea con la tendenza osservata all’analisi primaria relativamente ai tassi di OS a 12 mesi, nella popolazione ITT i pazienti del braccio atezolizumab hanno mostrato tassi di OS a 24 e 30 mesi numericamente superiori rispetto a quelli del braccio chemioterapia. La percentuale di pazienti in vita a 24 mesi (stima di Kaplan-Meier [KM]) era pari al 12,7% nel braccio chemioterapia e al 22,5% nel braccio atezolizumab, mentre a 30 mesi (stima di KM) era pari al 9,8% nel braccio chemioterapia e al 18,1% nel braccio atezolizumab.

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Tabella 3: sintesi dei dati di efficacia negli all comers emersi nello studio IMvigor211

Endpoint di efficacia Atezolizumab (n = 467) Chemioterapia (n = 464)
Endpoint primario di efficacia
OS*
N.
di decessi (%)
Tempo mediano agli eventi (mesi) Intervallo di confidenza al 95%
Hazard ratio stratificatoǂ (intervallo di
confidenza al 95%)
OS a 12 mesi (%)**
324 (69,4%) 350 (75,4%)
8,6 8,0
7,8; 9,6 7,2; 8,6
0,85 (0,73; 0,99)
39,2% 32,4%
Endpoint secondari ed esplorativi
PFS valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1)
N.
di eventi (%)
407 (87,2%) 410 (88,4%)
Durata mediana della PFS (mesi) 2,1 4,0
Intervallo di confidenza al 95% 2,1; 2,2 3,4; 4,2
Hazard ratio stratificatoǂ (intervallo di 1,10 (0,95; 1,26)
confidenza al 95%)
ORR valutato dallo sperimentatore (RECIST v1.1) n = 462 n = 461
N.
di soggetti responsivi confermati (%)
62 (13,4%) 62 (13,4%)
Intervallo di confidenza al 95% 10,45; 16,87 10,47; 16,91
N.
di risposte complete (%)
16 (3,5%) 16 (3,5%)
N.
di risposte parziali (%)
46 (10,0%) 46 (10,0%)
N.
di pazienti con malattia stabile (%)
92 (19,9%) 162 (35,1%)
DOR valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1) n = 62 n = 62
Mediana in mesi*** 21,7 7,4
Intervallo di confidenza al 95% 13,0; 21,7 6,1; 10,3

DOR = durata della risposta obiettiva; ORR = tasso di risposta obiettiva; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.

L’analisi di OS nella popolazione all comers è stata eseguita in base al log-rank test stratificato e i risultati è fornito a soli fini descrittivi (p=0,0378); in base all’analisi gerarchica pre-specificata, il valore di p per l’analisi della OS nella popolazione all comers non può essere ritenuto statisticamente significativo.

ǂ Stratificato in base alla chemioterapia (vinflunina vs. taxano), stato di espressione sulle IC (< 5% vs. ≥ 5%), numero di fattori di rischio prognostici (0 vs. 1-3) e metastasi epatiche (sì vs. no).

** In base alla stima di Kaplan-Meier.

*** Le risposte erano ancora in atto nel 63% dei soggetti responsivi del braccio atezolizumab e nel 21% dei soggetti responsivi del braccio chemioterapia.

Figura 1: curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale (IMvigor211)

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IMvigor210 (GO29293): sperimentazione a braccio singolo in pazienti con carcinoma uroteliale non precedentemente trattato che non sono idonei alla terapia con cisplatino e in pazienti con carcinoma uroteliale pretrattato con chemioterapia

Lo studio IMvigor210 è una sperimentazione clinica di fase II, multicentrica, internazionale, a due coorti e a braccio singolo, condotta su pazienti affetti da CU localmente avanzato o metastatico.

Lo studio ha arruolato complessivamente 438 partecipanti e prevedeva due coorti di pazienti. La coorte 1 includeva pazienti non pretrattati affetti da CU localmente avanzato o metastatico non candidabili o non idonei a ricevere chemioterapia a base di cisplatino oppure andati incontro a progressione della malattia dopo almeno 12 mesi di trattamento con un regime chemioterapico neoadiuvante o adiuvante a base di platino. La coorte 2 includeva pazienti trattati con almeno un regime chemioterapico a base di platino per CU localmente avanzato o metastatico oppure andati incontro a progressione della malattia entro 12 mesi di trattamento con un regime chemioterapico neoadiuvante o adiuvante a base di platino.

Nella coorte 1, 119 pazienti sono stati trattati con atezolizumab 1.200 mg mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane fino a progressione della malattia. L’età mediana era pari a 73 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (81%) e di razza caucasica (91%).

La coorte 1 ha incluso 45 pazienti (38%) con performance status ECOG pari a 0, 50 pazienti (42%) con performance status ECOG pari a 1 e 24 pazienti (20%) con performance status ECOG pari a 2, 35 pazienti (29%) senza fattori di rischio di Bajorin (performance status ECOG ≥ 2 e metastasi viscerali), 66 pazienti (56%) con un fattore di rischio di Bajorin e 18 pazienti (15%) con due fattori di rischio di Bajorin, 84 pazienti (71%) con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 60 mL/min) e 25 pazienti (21%) con metastasi epatiche.

L’endpoint primario di efficacia della coorte 1 era il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato valutato da una struttura di revisione indipendente (IRF) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST v1.1).

L’analisi primaria è stata condotta dopo almeno 24 settimane di follow-up su tutti i pazienti. La durata mediana del trattamento è stata di 15,0 settimane, mentre la durata mediana del follow-up per la sopravvivenza si è attestata a 8,5 mesi nei pazienti all comers. Sono stati riportati gli ORR

clinicamente rilevanti valutati dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1; tuttavia, nel confronto con un tasso di risposta storico di controllo predefinito pari al 10%, l’endpoint primario non ha raggiunto la significatività statistica. Gli ORR confermati valutati dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 si sono attestati al 21,9% (intervallo di confidenza al 95%: 9,3; 40,0) nei pazienti con espressione di PD-L1

≥ 5%, al 18,8% (intervallo di confidenza al 95%: 10,9; 29,0) nei pazienti con espressione di PD-L1

≥ 1% e al 19,3% (intervallo di confidenza al 95%: 12,7; 27,6) nei pazienti all comers. La durata della risposta (DOR) mediana non è stata raggiunta in alcun sottogruppo di espressione di PD-L1 né nei pazienti all comers. La sopravvivenza globale (OS), con un rapporto evento/paziente di circa il 40%, non è risultata matura. La OS mediana di tutti i sottogruppi di pazienti (espressione di PD-L1  5% e

 1%) e dei pazienti all comers si è attestata a 10,6 mesi.

Nella tabella 4 si riporta in sintesi un’analisi aggiornata condotta sulla coorte 1 con una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza pari a 17,2 mesi. La DOR mediana non è stata raggiunta in alcun sottogruppo di espressione di PD-L1 né nei pazienti all comers.

Tabella 4: sintesi dei dati aggiornati di efficacia (coorte 1 dello studio IMvigor210)

Endpoint di efficacia Espressione di PD-L1 su
≥ 5% delle IC
Espressione di PD-L1 su
≥ 1% delle IC
All comers
ORR (valutato dall’IRF; RECIST v1.1) n = 32 n = 80 n = 119
N.
di soggetti responsivi (%)
9 (28,1%) 19 (23,8%) 27 (22,7%)
Intervallo di confidenza al 95% 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,3
N.
di risposte complete (%)
4 (12,5%) 8 (10,0%) 11 (9,2%)
Intervallo di confidenza al 95% (3,5; 29,0) (4,4; 18,8) (4,7; 15,9)
N.
di risposte parziali (%)
5 (15,6%) 11 (13,8%) 16 (13,4%)
Intervallo di confidenza al 95% (5,3; 32,8) (7,1; 23,3) (7,9; 20,9)
DOR (valutata dall’IRF; RECIST v1.1) n = 9 n = 19 n = 27
Pazienti con evento (%) 3 (33,3%) 5 (26,3%) 8 (29,6%)
Mediana (mesi) (intervallo di confidenza al NE (11,1; NE) NE (NE) NE (14,1; NE)
95%)
PFS (valutata dall’IRF; RECIST v1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Pazienti con evento (%) 24 (75,0%) 59 (73,8%) 88 (73,9%)
Mediana (mesi) (intervallo di confidenza al 4,1 (2,3; 11,8) 2,9 (2,1; 5,4) 2,7 (2,1; 4,2)
95%)
OS n = 32 n = 80 n = 119
Pazienti con evento (%) 18 (56,3%) 42 (52,5%) 59 (49,6%)
Mediana (mesi) (intervallo di confidenza al 12,3 (6,0; NE) 14,1 (9,2; NE) 15,9 (10,4; NE)
95%)
Tasso di OS a 1 anno (%) 52,4% 54,8% 57,2%

DOR = durata della risposta; IC = cellule immunitarie infiltranti il tumore; IRF = struttura di revisione indipendente; NE = non stimabile; ORR = tasso di risposta obiettiva; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1.

Nella Coorte 2, gli endpoint co-primari di efficacia sono stati ORR confermato e valutato dall’IRF utilizzando i criteri RECIST v1.1 e ORR valutato dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST modificati (mRECIST). I pazienti trattati con atezolizumab 1.200 mg mediante infusione endovenosa

ogni 3 settimane fino a perdita del beneficio clinico sono stati 310. L’analisi primaria della coorte 2 è stata condotta dopo almeno 24 settimane di follow-up su tutti i pazienti.

Lo studio ha soddisfatto gli endpoint coprimari nella coorte 2, dimostrando ORR statisticamente significativi valutati dall’IRF secondo i criteri RECIST v1.1 e valutati dallo sperimentatore in base ai criteri mRECIST rispetto a un tasso di risposta storico di controllo predefinito pari al 10%.

È stata condotta anche un’analisi sulla coorte 2 con una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza pari a 21,1 mesi. I valori dell’ORR confermati secondo i criteri RECIST v1.1 valutati dall’IRF sono stati del 28,0% (IC 95%: 19,5; 37,9) nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 5%, del 19,3% (IC 95%: 14,2; 25,4) nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1%, del 15,8% (IC 95%: 11,9;20,4) nella popolazione di all comers. I valori dell’ORR confermati secondo i criteri mRECIST valutati dallo sperimentatore sono stati del 29,0% (IC 95%: 20,4;38,9) nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 5%, del 23,7% (IC 95%: 18,1; 30,1) nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% e del 19,7% (IC 95%: 15,4; 24,6) nella popolazione all comers. Il tasso di risposta completa secondo i criteri RECIST v1.1 valutato dall’IRF nella popolazione all comers è stato del 61% (IC 95%: 3,7; 9,4). Nella coorte 2, sebbene non sia stata raggiunta in alcun sottogruppo di espressione di PD-L1 né negli all comers, la DOR mediana è stata conseguita nei pazienti con espressione di PD-L1 < 1% (13,3 mesi; intervallo di confidenza al 95%: 4,2; NE). Nei pazienti all comers, il tasso di OS a 12 mesi si è attestato al 37%.

IMvigor130 (WO30070): sperimentazione di fase III multicentrica, randomizzata, controllata con placebo con atezolizumab in monoterapia e in combinazione con chemioterapia a base di platino in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non trattato.

Sulla base della raccomandazione di un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (iDMC) a seguito di una revisione precoce dei dati di sopravvivenza, l’arruolamento nel braccio con atezolizumab in monoterapia di pazienti il cui tumore aveva una bassa espressione di PD-L1 (meno del 5% di cellule immunitarie positive alla colorazione per PD-L1 tramite immunoistochimica) è stato interrotto dopo aver osservato una riduzione della sopravvivenza globale per questo sottogruppo. Il iDMC non ha raccomandato alcuna modifica di trattamento per pazienti che erano già stati randomizzati e stavano ricevendo il trattamento nel braccio con la monoterapia. Non è stata raccomandata nessun’altra modifica.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule

OAK (GO28915): sperimentazione randomizzata di fase III in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico pretrattati con chemioterapia

È stato condotto uno studio di fase III, in aperto, multicentrico, internazionale e randomizzato, denominato OAK, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab rispetto a docetaxel in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico andati incontro a progressione durante o dopo un regime a base di platino. Sono stati esclusi dallo studio i soggetti che presentavano anamnesi positiva per malattia autoimmune, metastasi cerebrali attive o dipendenti da corticosteroidi, vaccinazione con un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti all’arruolamento oppure somministrazione di immunostimolatori o immunosoppressori sistemici rispettivamente nelle 4 e 2 settimane precedenti all’arruolamento. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 36 settimane e successivamente ogni 9 settimane. I campioni tumorali sono stati valutati in modo prospettico per l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC).

Nel complesso sono stati arruolati 1.225 pazienti e, in base al piano di analisi, i primi 850 pazienti randomizzati sono stati inclusi nell’analisi primaria di efficacia. La randomizzazione è stata stratificata in funzione dello stato di espressione di PD-L1 sulle IC, del numero di precedenti regimi

chemioterapici e dell’istologia. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con atezolizumab o docetaxel.

Atezolizumab è stato somministrato a una dose fissa di 1.200 mg mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane. Non è stata ammessa alcuna riduzione della dose. I pazienti sono stati trattati fino alla perdita di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore. Docetaxel è stato somministrato a una dose di 75 mg/m2 mediante infusione endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane, fino alla progressione della malattia. Per tutti i pazienti trattati, la durata mediana del trattamento si è attestata a 2,1 mesi nel braccio docetaxel e a 3,4 mesi nel braccio atezolizumab.

Le caratteristiche demografiche e basali della malattia relative alla popolazione dell’analisi primaria erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. L’età mediana era di 64 anni (range: 33-85) e il 61% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei soggetti era di razza caucasica (70%).

Circa tre quarti dei pazienti presentavano un’istologia non squamosa (74%), il 10% presentava mutazione nota del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR), lo 0,2% mostrava riarrangiamenti noti del gene ALK (chinasi del linfoma anaplastico) e il 10% manifestava metastasi del sistema nervoso centrale al basale. Inoltre, i pazienti erano perlopiù fumatori o ex fumatori (82%). Il performance status basale secondo l’ECOG era pari a 0 (37%) o 1 (63%). Il 75% dei pazienti era stato trattato soltanto con un precedente regime terapeutico a base di platino.

L’endpoint primario di efficacia era la OS. Nella tabella 5 sono esposti in sintesi i principali risultati di questo studio, con un follow-up mediano per la sopravvivenza di 21 mesi. Nella figura 2 vengono presentate le curve di Kaplan-Meier relative alla OS nella popolazione intention-to-treat (ITT). La figura 3 riporta sinteticamente i risultati della OS nei sottogruppi ITT e PD-L1 ed evidenzia il beneficio in termini di OS apportato da atezolizumab in tutti i sottogruppi, compresi quelli con espressione di PD-L1 < 1% sulle TC e sulle IC.

Tabella 5: sintesi dell’efficacia nella popolazione (all comers)* dell’analisi primaria (OAK)

Endpoint di efficacia Atezolizumab (n = 425) Docetaxel (n = 425)
Endpoint primario di efficacia
OS
N.
di decessi (%)
271 (64%) 298 (70%)
Tempo mediano agli eventi (mesi) 13,8 9,6
Intervallo di confidenza al 95% (11,8; 15,7) (8,6; 11,2)
Hazard ratio stratificatoǂ (intervallo di 0,73 (0,62; 0,87)
confidenza al 95%)
Valore di p** 0,0003
OS a 12 mesi (%)*** OS a 18 mesi (%)*** 218 (55%)
157 (40%)
151 (41%)

98 (27%)

Endpoint secondari
PFS valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1)
N.
di eventi (%)
380 (89%) 375 (88%)
Durata mediana della PFS (mesi) 2,8 4,0
Intervallo di confidenza al 95% (2,6; 3,0) (3,3; 4,2)
Hazard ratio stratificato (intervallo di 0,95 (0,82; 1,10)
confidenza al 95%)
Endpoint di efficacia Atezolizumab (n = 425) Docetaxel (n = 425)
ORR valutato dallo sperimentatore (RECIST v1.1)
N.
di soggetti responsivi (%)
58 (14%) 57 (13%)
Intervallo di confidenza al 95% (10,5; 17,3) (10,3; 17,0)
DOR valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1) n = 58 n = 57
Mediana in mesi 16,3 6,2
Intervallo di confidenza al 95% (10,0; NE) (4,9; 7,6)

DOR = durata della risposta; NE = non stimabile; ORR = tasso di risposta obiettiva; OS = sopravvivenza globale; PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1; TC = cellule tumorali.

L’espressione “all comers” si riferisce alla popolazione dell’analisi primaria costituita dai primi 850 soggetti randomizzati.

ǂ Stratificato in funzione dello stato di espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore, del numero di precedenti regimi chemioterapici e dell’istologia.

** In base al log-rank test stratificato.

*** In base alla stima di Kaplan-Meier.

Figura 2: curva di Kaplan-Meier relativa alla sopravvivenza globale nella popolazione dell’analisi primaria (all comers) (OAK)

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L’hazard ratio è stimato in base a un modello stratificato di Cox; il valore di p è stimato in base a un log- rank test stratificato.

Figura 3: Forest plot della sopravvivenza globale in funzione dell’espressione di PD-L1 nella popolazione dell’analisi primaria (OAK)

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aHR stratificato per ITT e TC o IC ≥ 1%. HR non stratificato per gli altri sottogruppi esplorativi.

Con atezolizumab è stato osservato un miglioramento della OS rispetto a docetaxel sia nei pazienti affetti da NSCLC non squamoso (hazard ratio [HR] pari a 0,73, intervallo di confidenza al 95%: 0,60; 0,89; OS mediana di 15,6 versus 11,2 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel) sia in quelli affetti da NSCLC squamoso (HR pari a 0,73, intervallo di confidenza al 95%: 0,54; 0,98; OS mediana di 8,9 versus 7,7 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel). Il miglioramento della OS osservato è stato dimostrato costantemente nei vari sottogruppi di pazienti, compresi quelli con metastasi cerebrali al basale (HR pari a 0,54, intervallo di confidenza al 95%: 0,31; 0,94; OS mediana di 20,1 versus 11,9 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel) e senza nessuna storia di tabagismo (HR pari a 0,71, intervallo di confidenza al 95%: 0,47; 1,08; OS mediana di 16,3 versus 12,6 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel). I pazienti con mutazioni di EGFR non hanno tuttavia evidenziato alcun miglioramento della OS con atezolizumab rispetto a docetaxel (HR pari a 1,24, intervallo di confidenza al 95%: 0,71; 2,18; OS mediana di 10,5 versus 16,2 mesi rispettivamente con atezolizumab e docetaxel).

Un prolungamento del tempo al peggioramento del dolore toracico riferito dai pazienti valutato in base al questionario QLQ-LC13 della European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) è stato osservato con atezolizumab rispetto a docetaxel (HR pari a 0,71, intervallo di confidenza al 95%: 0,49; 1,05; mediana non raggiunta in nessun braccio. Il tempo al peggioramento degli altri sintomi del carcinoma polmonare (ossia tosse, dispnea e dolore a braccia/spalle) valutati in base al questionario QLQ-LC13 dell’EORTC si è rivelato simile tra atezolizumab e docetaxel.

Questi risultati devono essere interpretati con cautela per via del disegno in aperto dello studio.

POPLAR (GO28753): sperimentazione randomizzata di fase II in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico pretrattati con chemioterapia

È stato condotto uno studio di fase II, multicentrico, internazionale, randomizzato, in aperto e controllato, denominato POPLAR, su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico andati incontro a progressione durante o dopo un regime a base di platino, a prescindere dall’espressione di PD-L1. L’outcome primario di efficacia era la sopravvivenza globale. Nel complesso sono stati randomizzati 287 pazienti in rapporto 1:1 al trattamento con atezolizumab (1.200 mg mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane fino alla perdita di beneficio clinico) o docetaxel (75 mg/m2 mediante infusione endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane fino alla progressione della malattia). La randomizzazione è stata stratificata in funzione dello stato di espressione di PD-L1 sulle IC, del numero di precedenti regimi chemioterapici e dell’istologia.

Un’analisi aggiornata con un numero complessivo di 200 decessi osservati e un follow-up mediano per

la sopravvivenza di 22 mesi ha evidenziato una OS mediana di 12,6 mesi nei pazienti trattati con atezolizumab contro 9,7 mesi nei pazienti trattati con docetaxel (HR pari a 0,69, intervallo di confidenza al 95%: 0,52; 0,92). L’ORR si è attestato a 15,3% contro 14,7% e la DOR mediana a 18,6 mesi contro 7,2 mesi, rispettivamente con atezolizumab e docetaxel.

Carcinoma mammario triplo negativo

IMpassion130 (WO29522): studio clinico randomizzato di fase III in pazienti con TNBC localmente avanzato o metastatico non precedentemente trattati per la malattia metastatica

È stato condotto uno studio di fase III, in doppio cieco, a due bracci, multicentrico, internazionale, randomizzato e controllato con placebo, denominato IMpassion130, per valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab in combinazione con nab-paclitaxel in pazienti con TNBC non resecabile localmente avanzato o metastatico non sottoposti a precedente chemioterapia per malattia metastatica. I pazienti dovevano essere idonei al trattamento con un taxano in monoterapia (ossia assenza di progressione clinica rapida, metastasi viscerali potenzialmente letali o necessità di rapido controllo dei sintomi e/o della malattia) e sono stati esclusi nei seguenti casi: precedente chemioterapia nel contesto neoadiuvante o adiuvante negli ultimi 12 mesi; anamnesi positiva per malattia autoimmune; somministrazione di un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione; somministrazione di immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione; presenza di metastasi cerebrali non trattate, sintomatiche o corticosteroidi-dipendenti. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 8 settimane (± 1 settimana) per i primi 12 mesi dopo il giorno 1 del Ciclo 1 e successivamente ogni 12 settimane (± 1 settimana).

Nel complesso sono stati arruolati 902 pazienti, stratificati in funzione della presenza di metastasi epatiche, del precedente trattamento con un taxano e dello stato di espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (tumor-infiltrating immune cells, IC) (cellule immunitarie infiltranti il tumore [IC] colorate per PD-L1 < 1% dell’area tumorale versus ≥ 1% dell’area tumorale) valutato con il VENTANA PD-L1 (SP142) Assay.

I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con atezolizumab 840 mg o placebo somministrato mediante infusione endovenosa nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni + nab-paclitaxel

(100 mg/m2) somministrato mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni. La terapia è stata somministrata fino alla progressione radiografica della malattia secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1 o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. Il trattamento con atezolizumab poteva essere continuato quando nab-paclitaxel era interrotto a causa di tossicità inaccettabile. Il numero mediano di cicli di trattamento è stato 7 per atezolizumab e 6 per nab-paclitaxel in ciascun braccio di trattamento.

Le caratteristiche demografiche e basali della malattia relative alla popolazione di studio erano equamente bilanciate tra i bracci di trattamento. I pazienti erano perlopiù di sesso femminile (99,6%), per il 67,5% caucasici e per il 17,8% asiatici. L’età mediana si è attestata a 55 anni (range: 20-86). Il performance status basale secondo l’ECOG era pari a 0 (58,4%) o 1 (41,3%). Nel complesso, il 41% dei pazienti arruolati presentava un’espressione di PD-L1 ≥ 1%, mentre il 27% manifestava metastasi epatiche e il 7% metastasi cerebrali asintomatiche al basale. Circa la metà dei pazienti aveva ricevuto un taxano (51%) o un’antraciclina (54%) nel contesto (neo)adiuvante. Le caratteristiche demografiche e basali della malattia tumorale nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% erano generalmente rappresentative della popolazione dello studio più ampia.

Gli endpoint coprimari di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) valutata dallo sperimentatore nella popolazione intent-to-treat (ITT) e nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% secondo i criteri RECIST v1.1, nonché la sopravvivenza globale (overall survival, OS) nella popolazione ITT e nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1%. Gli endpoint secondari di efficacia includevano il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e la durata della risposta (duration of response, DOR) secondo i criteri RECIST v1.1.

I risultati dello studio IMpassion130 relativi a PFS, ORR e DOR nei pazienti con espressione di PD- L1 ≥ 1% al tempo dell’analisi finale di PFS, sottoposti a un follow-up mediano per la sopravvivenza di 13 mesi sono sintetizzati nella tabella 6, mentre nella figura 4 sono riportate le curve di Kaplan-Meier della PFS. I pazienti con espressione di PD-L1 < 1% non hanno evidenziato miglioramenti della PFS con l’aggiunta di atezolizumab a nab-paclitaxel (hazard ratio [HR] pari a 0,94, intervallo di confidenza al 95%: 0,78; 1,13).

È stata condotta un’analisi aggiornata della OS con un follow-up mediano di 18 mesi; i risultati della OS sono presentati nella tabella 6, mentre le curve di Kaplan-Meier sono riportate nella figura 5. I pazienti con espressione di PD-L1 < 1% non hanno evidenziato miglioramenti della OS con l’aggiunta di atezolizumab a nab-paclitaxel (HR pari a 0,97, intervallo di confidenza al 95%: 0,78; 1,20). Al tempo dell’analisi aggiornata dell’OS, è stata eseguita una analisi di PFS esplorativa, presentata in tabella 6.

Una analisi di sottogruppo esplorativa è stata condotta nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1%, esplorando il trattamento (neo)adviuvante precedente, mutazioni BRCA1/2 e metastasi cerebrali asintomatiche al basale.

Nei pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento (neo)adivante (n=242), l’HR era 0,79 per la PFS e 0,82 per l’OS mentre nei pazienti che non avevano ricevuto un precedente trattamento (neo)adiuvante (n=127), l’HR era 0,44 per la PSF e 0,53 per l’OS.

Nello studio IMpassion130, dei 614 pazienti valutati, 89 (15%) erano portatori di mutazioni patogene di BRCA1/2. Dal sottogruppo di mutanti PD-L1 +/ BRCA1/2, 19 pazienti hanno ricevuto atezolizumab più nab-paclitaxel e 26 placebo più nab-paclitaxel. Sulla base delle analisi esplorative e riconoscendo la ridotta dimensione del campione, la presenza di mutazioni BRCA1/2 non sembra avere un impatto sul beneficio clinico in termini di PFS di atezolizumab e nab-paclitaxel.

Non c’era evidenza di efficacia in pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche al basale, sebbene il numero di pazienti trattati fosse piccolo; la PFS mediana era di 2,2 mesi nel braccio atezolizumab più nab-paclitaxel (n=15) rispetto a 5,6 mesi nel braccio placebo più nab-paclitaxel (n=11) (HR 1,40; intervallo di confidenza al 95%: 0,57; 3,44).

Tabella 6: sintesi dei dati di efficacia nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

Principali endpoint di efficacia Atezolizumab + nab-paclitaxel Placebo + nab-paclitaxel
Endpoint primari di efficacia n = 185 n = 184
PFS valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1) – Analisi primaria3
N.
di eventi (%) 138 (74,6%)
157 (85,3%)
Durata mediana della PFS (mesi) 7,5 5,0
Intervallo di confidenza al 95% (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Hazard ratio stratificato‡ (intervallo di 0,62 (0,49; 0,78)
confidenza al 95%)
Valore di p1 < 0,0001
PFS a 12 mesi (%) 29,1 16,4
PFS valutata dallo sperimentatore (RECIST v1.1) – Analisi esplorativa aggiornata4
N.
di eventi (%) 149 (80,5%)
163 (88,6%)
Durata mediana della PFS (mesi) 7,5 5.3
Intervallo di confidenza al 95% (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Hazard ratio stratificato‡ (intervallo di 0,63 (0,50-0,80)
confidenza al 95%)
Valore di p1 <0,0001
PFS a 12 mesi (%) 30,3 17,3
Principali endpoint di efficacia Atezolizumab + nab-paclitaxel Placebo + nab-paclitaxel
OS1,2,4
N.
di decessi (%)
94 (50,8%) 110 (59,8%)
Tempo mediano agli eventi (mesi) 25,0 18,0
Intervallo di confidenza al 95% (19,55; 30,65) (13,63; 20,07)
Hazard ratio stratificato‡ (intervallo di 0,71 (0,54; 0,93)
confidenza al 95%)
Endpoint secondari ed esplorativi
ORR valutato dallo sperimentatore (RECIST n = 185 n = 183
v1.1) 3
N.
di soggetti responsivi (%)
109 (58,9%) 78 (42,6%)
Intervallo di confidenza al 95% (51,5; 66,1) (35,4; 50,1)
N.
di risposte complete (%)
19 (10,3%) 2 (1,1%)
N.
di risposte parziali (%)
90 (48,6%) 76 (41,5%)
N.
di pazienti con malattia stabile
38 (20,5%) 49 (26,8%)
DOR valutata dallo sperimentatore3 n = 109 n = 78
Mediana in mesi 8,5 5,5
Intervallo di confidenza al 95% (7,3; 9,7) (3,7; 7,1)

1. In base al log-rank test stratificato.

2. Secondo la gerarchia di analisi predefinita, i confronti della OS tra i bracci di trattamento nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% non sono stati formalmente testati.

3. Per l’analisi finale di PFS, ORR, DOR e la prima analisi ad interim di OS al cut off clinico del 17 aprile 2018.

4. Per la seconda analisi ad interim di OS e l’analisi esploarativa di PFS al cut off clinico del 2 gennaio 2019.

‡ Stratificato in funzione della presenza di metastasi epatiche e del precedente trattamento con un taxano.

PFS = sopravvivenza libera da progressione; RECIST = criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi v1.1; ORR = tasso di risposta obiettiva; DOR = durata della risposta; OS = sopravvivenza globale, NE = non stimabile.

Figura 4: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 1% (IMpassion130)

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Figura 5: curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nei pazienti con espressione di PD-

L1 ≥ 1% (IMpassion130)

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Il tempo al deterioramento (declino sostenuto ≥ 10 punti rispetto al punteggio basale) delle condizioni generali di salute/della qualità di vita correlata alla salute riportate dal paziente, valutate in base al questionario QLQ-C30 della European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) era simile in ciascun gruppo di trattamento, questo suggerisce che tutti i pazienti hanno mantenuto le condizioni generali di salute/la qualità di vita correlata alla salute del basale per un periodo di tempo paragonabile.

Efficacia nei pazienti anziani

Nel complesso, tra i pazienti di età ≥ 65 anni e quelli più giovani trattati con atezolizumab in monoterapia non sono state osservate differenze in termini di efficacia. I dati relativi ai pazienti di età

≥ 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni su questa popolazione.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio di fase iniziale, multicentrico, in aperto su pazienti pediatrici (di età < 18 anni, n = 69) e giovani adulti (di età compresa tra 18 e 30 anni, n = 18) con tumori solidi recidivanti o in progressione e con linfoma di Hodgkin o non Hodgkin al fine di valutare la sicurezza e la farmacocinetica di atezolizumab. I pazienti sono stati trattati con 15 mg/kg di atezolizumab e.v. ogni 3 settimane (vedere paragrafo 5.2).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

L’esposizione ad atezolizumab è aumentata in maniera proporzionale alla dose nel range posologico da 1 mg/kg a 20 mg/kg, compresa la dose fissa da 1.200 mg somministrata ogni 3 settimane.

Un’analisi di popolazione che ha incluso 472 pazienti ha descritto la farmacocinetica di atezolizumab per il range posologico da 1 mg/kg a 20 mg/kg attraverso un modello lineare bicompartimentale con eliminazione di I ordine. Le proprietà farmacocinetiche di atezolizumab quando somministrato a 840 mg ogni due settimane e atezolizumab 1.200 mg somministrato ogni 3 settimane sono sovrapponibili. Un’analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che lo stato stazionario è raggiunto dopo 6-9 settimane dopo dosi multiple. Il rapporto di accumulo sistemico massimo tra i regimi posologici è pari a 3,3.

Assorbimento

Atezolizumab è somministrato mediante infusione endovenosa. Non sono stati effettuati studi su altre vie di somministrazione.

Distribuzione

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Un’analisi farmacocinetica di popolazione indica che il volume di distribuzione del compartimento centrale è pari a 3,28 L, mentre il volume allo stato stazionario corrisponde a 6,91 L nel paziente tipico.

Biotrasformazione

Il metabolismo di atezolizumab non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi sono eliminati principalmente mediante catabolismo.

Eliminazione

Un’analisi farmacocinetica di popolazione indica che la clearance di atezolizumab equivale a 0,200 L/die, mentre la tipica emivita di eliminazione terminale è pari a 27 giorni.

Popolazioni particolari

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione e alle analisi del rapporto tra esposizione e risposta, età (21-89 anni), regione geografica o etnia, compromissione renale, lieve compromissione epatica, livello di espressione di PD-L1 o performance status ECOG non hanno alcun effetto sulla farmacocinetica di atezolizumab. Peso corporeo, sesso, positività agli ADA, livelli di albumina e carico tumorale hanno un effetto statisticamente significativo, ma non clinicamente rilevante, sulla farmacocinetica di atezolizumab. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose.

Anziani

Non sono stati condotti studi dedicati con atezolizumab nei pazienti anziani. L’effetto dell’età sulla farmacocinetica di atezolizumab è stato valutato mediante un’analisi farmacocinetica di popolazione. In base a pazienti appartenenti a una fascia d’età compresa tra 21 e 89 anni (n  472) e a un’età mediana pari a 62 anni, l’età non è stata riconosciuta come una covariata significativa in grado di influenzare la farmacocinetica di atezolizumab. Non sono state osservate differenze clinicamente importanti nella farmacocinetica di atezolizumab tra i pazienti di età  65 anni (n = 274), quelli di età compresa tra 65 e 75 anni (n = 152) e quelli di età > 75 anni (n = 46) (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

I risultati farmacocinetici di uno studio di fase iniziale, multicentrico, in aperto condotto su pazienti pediatrici (di età < 18 anni, n = 69) e giovani adulti (di età compresa tra 18 e 30 anni, n = 18) evidenziano che la clearance e il volume di distribuzione di atezolizumab, normalizzati rispetto al peso corporeo, sono sovrapponibili tra i pazienti pediatrici trattati con 15 mg/kg e i pazienti giovani adulti trattati con 1.200 mg di atezolizumab ogni 3 settimane, con tendenza a un’esposizione inferiore nei pazienti pediatrici parallelamente al minore peso corporeo. Queste differenze non si sono associate a una riduzione delle concentrazioni di atezolizumab al di sotto dell’esposizione terapeutica target. I dati nei bambini di età < 2 anni sono limitati, pertanto non è possibile trarre conclusioni definitive.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi dedicati su atezolizumab nei pazienti con compromissione renale. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente importanti nella clearance di atezolizumab tra i pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] 60-89 mL/min/1.73 m2; n  208) o moderata (eGFR 30-

59 mL/min/1,73 m2; n  116) e i pazienti con funzionalità renale nella norma (eGFR superiore o uguale a 90 mL/min/1,73 m2; n  140). Soltanto alcuni pazienti presentavano compromissione renale severa (eGFR 15-29 mL/min/1,73 m2; n  8) (vedere paragrafo 4.2). L’effetto della compromissione renale severa sulla farmacocinetica di atezolizumab non è noto.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi dedicati su atezolizumab nei pazienti con compromissione epatica. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente importanti nella clearance di atezolizumab tra i pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina  ULN e AST

ULN o bilirubina > 1,0-1,5 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST, n  71) e quelli con funzionalità epatica nella norma (bilirubina e AST  ULN, n = 401). Non ci sono dati disponibili sui pazienti con compromissione epatica moderata o severa. La compromissione epatica è stata definita in base ai criteri del National Cancer Institute (NCI) sulla disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.2). L’effetto della compromissione epatica moderata o severa (bilirubina > 1,5-3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST o bilirubina >3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) sulla farmacocinetica di atezolizumab non è noto.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità allo scopo di definire il potenziale cancerogeno di atezolizumab.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi di mutagenicità allo scopo di definire il potenziale mutageno di atezolizumab. Non si prevede tuttavia che gli anticorpi monoclonali alterino il DNA o i cromosomi.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità su atezolizumab. Lo studio di tossicità cronica comprendeva tuttavia una valutazione degli organi riproduttivi maschili e femminili delle scimmie Cynomolgus. La somministrazione settimanale di atezolizumab a scimmie femmina corrispondente a una AUC stimata di circa 6 volte la AUC dei pazienti trattati alla dose raccomandata, ha determinato irregolarità del ciclo mestruale e mancanza di corpi lutei di nuova formazione nelle ovaie che sono risultate reversibili. Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili.

Teratogenicità

Con atezolizumab non sono stati condotti studi sulla riproduzione né di teratogenicità negli animali. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l’inibizione della via di PD-L1/PD-1 può determinare il rigetto immuno-correlato del feto in via di sviluppo, comportando morte fetale. La somministrazione di atezolizumab può causare danno fetale, compresa letalità embriofetale.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

L-istidina

Acido acetico glaciale Saccarosio Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili.

 

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino integro

3 anni. Soluzione diluita

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un periodo massimo di 24 ore a ≤ 30 °C e di

30 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C dal momento della preparazione.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’impiego sono di responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero di norma superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C o 8 ore a temperatura ambiente (≤ 25 °C), a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

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Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconcino di vetro di tipo I con tappo in gomma butilica e un sigillo di alluminio con capsula a strappo rimovibile in plastica colore grigio contenente 14 mL di concentrato per soluzione per infusione.

Confezione da 1 flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Tecentriq non contiene conservanti antimicrobici né agenti batteriostatici e deve essere preparato da un operatore sanitario con tecnica asettica per garantire la sterilità delle soluzioni preparate.

Preparazione, manipolazione e conservazione in condizioni asettiche

Durante la preparazione dell’infusione occorre garantire la manipolazione in condizioni asettiche. La preparazione deve:

essere effettuata in condizioni asettiche da personale qualificato in conformità alle norme di buona pratica, soprattutto per quanto concerne la preparazione asettica dei prodotti parenterali.

essere svolta sotto cappa a flusso laminare o di sicurezza biologica adottando le precauzioni standard per la manipolazione sicura degli agenti endovenosi.

essere seguita da un’adeguata conservazione della soluzione per infusione endovenosa preparata, in modo da garantire il mantenimento delle condizioni asettiche.

Non agitare.

Istruzioni per la diluizione

Per la dose raccomandata di 840 mg: prelevare 14 mL di Tecentriq concentrato dal flaconcino e diluirli nella sacca di infusione in polivinilcloruro (PVC), poliolefine (PO), polietilene (PE) o polipropilene (PP) contenente cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile.

Per la dose raccomandata di 1.680 mg: prelevare 28 mL di Tecentriq concentrato da due flaconcini da 840 mg e diluirli nella sacca di infusione in polivinilcloruro (PVC), poliolefine (PO), polietilene (PE) o polipropilene (PP) contenente cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile. .

Dopo diluizione, la concentrazione finale della soluzione diluita deve essere tra 3,2 e 16,8 mg/mL.

La sacca deve essere capovolta con cautela per miscelare la soluzione al fine di evitare la formazione di schiuma. Una volta preparata, l’infusione deve essere somministrata immediatamente (vedere paragrafo 6.3).

I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e cambiamento del colore. Se si nota la presenza di particelle o cambiamento del colore, la soluzione non deve essere utilizzata.

Non sono state osservate incompatibilità tra Tecentriq e sacche per somministrazione endovenosa con superfici che entrano a contatto con il prodotto in polivinilcloruro (PVC), polielofine (PO), polietilene (PE) o polipropilene (PP). Inoltre, non sono state osservate incompatibilità con le membrane dei filtri in linea realizzate in polietersulfone o polisulfone, e con i set per infusione e altri ausili per l’infusione realizzati in PVC, PE, polibutadiene o polietere uretano. L’utilizzo delle membrane dei filtri in linea è facoltativo.

Non somministrare altri medicinali in concomitanza attraverso la stessa linea di infusione. Smaltimento

Il rilascio di Tecentriq nell’ambiente deve essere ridotto al minimo. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen Germania

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/17/1220/002

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 21 Settembre 2017

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 05/09/2020

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/10/2020
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Tecentriq – Infus 840 mg 14 ml (Atezolizumab)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, FBT, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN ATC: L01XC32 AIC: 045590027 Prezzo: 5317,46 Ditta: Roche Spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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