Yadina
Yadina
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Yadina: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Yadina 25 mg/mL sospensione orale
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni mL contiene 25 mg di quetiapina (come fumarato) Eccipienti con effetti noti: Questo medicinale contiene 0,3 mg di sodio benzoato in ogni mL. Questo medicinale contiene 30 mg di sorbitolo in ogni mL.
Questo medicinale contiene 22,5 mg di propilene glicole in ogni mL.
Questo medicinale contiene 1 mg di metile-paraidrossibenzoato (E218) in ogni mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Sospensione orale Sospensione di colore bianco sporco.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Yadina è indicato per il: trattamento della schizofrenia trattamento del disturbo bipolare: Per il trattamento degli episodi maniacali di entità da moderata a grave nel disturbo bipolare Per il trattamento degli episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare Per la prevenzione delle recidive di episodi maniacali o depressivi nei pazienti con disturbo bipolare che hanno risposto in precedenza al trattamento con quetiapina.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Esistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sul dosaggio appropriato per la loro condizione. Potrebbero essere disponibili altri prodotti contenenti quetiapina. Il medico deve prescrivere la forma di dosaggio, la presentazione e la concentrazione più appropriate in base all’età, al peso e alla dose.
Equivalenza del dosaggio per la siringa:
| Quantità misurata (mL) | Quantità di quetiapina (mg) |
|---|---|
| 1mL | 25mg |
| 2mL | 50mg |
| 4mL | 100mg |
Si noti che il volume totale della siringa è 5 mL.
Equivalenza di dose per il misurino:
| Quantità misurata (mL) | Quantità di quetiapina (mg) |
|---|---|
| 6mL | 150mg |
| 8mL | 200mg |
| 9mL | 225mg |
| 12mL | 300mg |
| 15 mL | 375mg |
| 16mL | 400mg |
| 24mL | 600mg |
Si noti che il volume totale del misurino dosatore è di 20 mL.
Adulti
Per il trattamento della schizofrenia
Per il trattamento della schizofrenia, Yadina deve essere somministrato due volte al giorno. La dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4).
Dal giorno 4 in poi, la dose deve essere titolata alla dose efficace abituale di 300-450 mg/die. A seconda della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente, la dose può essere aggiustata entro un intervallo compreso tra 150 e 750 mg/die.
Per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi nel disturbo bipolare
Per il trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare, Yadina deve essere somministrato due volte al giorno. La dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è di 100 mg (Giorno 1), 200 mg (Giorno 2), 300 mg (Giorno 3) e 400 mg (Giorno 4). Ulteriori aggiustamenti del dosaggio fino a 800 mg/die entro il Giorno 6 devono essere effettuati con incrementi non superiori a 200 mg/die.
La dose può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, entro un intervallo compreso tra 200 e 800 mg/die. La dose efficace abituale è compresa tra 400 e 800 mg/die.
Per il trattamento degli episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare
Yadina deve essere somministrato una volta al giorno prima di coricarsi. La dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici, non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo trattato con 600 mg rispetto al gruppo trattato con 300 mg (vedere paragrafo 5.1). Singoli pazienti possono trarre beneficio da una dose di 600 mg. Dosi superiori a 300 mg devono essere iniziate da medici esperti nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, in caso di problemi di tollerabilità, gli studi clinici hanno indicato che potrebbe essere presa in considerazione una riduzione della dose a un minimo di 200 mg.
Per la prevenzione delle recidive nel disturbo bipolare
Per prevenire le recidive di episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto alla quetiapina per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono proseguire la terapia allo stesso dosaggio. La dose può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente, entro un intervallo compreso tra 300 e 800 mg/die, somministrati due volte al giorno. È importante che per la terapia di mantenimento venga utilizzata la dose minima efficace.
Anziani
Come con altri antipsicotici, Yadina deve essere usato con cautela negli anziani, soprattutto durante il periodo di dosaggio iniziale. Può essere necessario che il grado di titolazione del dosaggio avvenga più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera sia inferiore rispetto a quella utilizzata nei pazienti più giovani, a seconda della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente. La clearance plasmatica media della quetiapina è risultata ridotta del 30-50% nei soggetti anziani rispetto ai pazienti più giovani.
L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate nei pazienti di età superiore ai 65 anni con episodi depressivi nell’ambito del disturbo bipolare.
Popolazione pediatrica
Yadina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia d’età. I dati al momento disponibili provenienti da studi clinici controllati verso placebo sono riportati ai paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.
Compromissione renale
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale.
Compromissione epatica
La quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Pertanto, Yadina deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica nota, soprattutto durante il periodo di dosaggio iniziale. I pazienti con compromissione epatica nota devono iniziare con 25 mg/die. Il dosaggio deve essere aumentato giornalmente con incrementi di 25- 50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente.
Metodo di somministrazione Per uso orale.
Yadina può essere somministrato con o senza cibo.
Per le istruzioni sull’uso della siringa e del misurino dosatore, fare riferimento al paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
La somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori della proteasi dell’HIV, agenti antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Poiché la quetiapina ha numerose indicazioni, il profilo di sicurezza deve essere considerato in relazione alla diagnosi del singolo paziente e alla dose somministrata.
Popolazione pediatrica
L’uso di quetiapina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia d’età. Gli studi clinici con quetiapina hanno evidenziato che, in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina sierica, vomito, rinite e sincope) o possono avere differenti implicazioni per bambini e adolescenti (sintomi extrapiramidali e irritabilità), e uno di questi è stato identificato e non era stato precedentemente osservato negli studi sugli adulti (aumenti della pressione sanguigna). Nei bambini e negli adolescenti sono state osservate anche alterazioni dei test di funzionalità tiroidea.
Inoltre, le implicazioni di sicurezza a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state studiate oltre le 26 settimane. Non sono note le implicazioni a lungo termine per lo sviluppo cognitivo e comportamentale.
Negli studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti bambini e adolescenti, la quetiapina è stata associata ad un’aumentata incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione bipolare (vedere paragrafo 4.8).
Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico
La depressione nel disturbo bipolare è associata ad un aumentato rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste finché non si verifica una remissione significativa.
Poiché tale miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino al raggiungimento di tale miglioramento. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio possa aumentare nelle fasi precoci del miglioramento.
Inoltre, i medici devono considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopo brusca interruzione del trattamento con quetiapina, dovuti ai noti fattori di rischio della patologia trattata.
Anche altre condizioni psichiatriche per le quali viene prescritta la quetiapina possono essere associate a un aumentato rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, queste condizioni possono esistere in co-morbidità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni seguite per il trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono perciò essere adottate durante il trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici.
I pazienti con una storia di eventi correlati al suicidio, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono notoriamente a maggior rischio di pensieri suicidari o tentativi di suicidio e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo su medicinali antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con gli antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.
La terapia farmacologica deve essere accompagnata da un’attenta supervisione dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento e in seguito a modifiche del dosaggio. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere allertati sulla necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidari e cambiamenti insoliti del comportamento e di cercare immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.
In studi clinici controllati con placebo a più breve termine condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare è stato osservato un incremento del rischio di eventi correlati al suicidio nei pazienti adulti giovani (di età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,0% vs 0%). Uno studio retrospettivo con quetiapina per il trattamento di pazienti con disturbi depressivi maggiori sulla popolazione ha mostrato un aumento del rischio di autolesionismo e suicidio nei pazienti di età da 25 a 64 anni senza una storia di autolesionismo durante l’uso di quetiapina con altri antidepressivi.
Rischio metabolico
Dato il rischio di peggioramento del profilo metabolico, incluse le variazioni del peso corporeo, del glucosio ematico (vedere iperglicemia) e dei lipidi, che è stato riscontrato nell’ambito di studi clinici, i parametri metabolici dei pazienti devono essere valutati all’inizio del trattamento e le variazioni di questi parametri devono essere controllate regolarmente durante il trattamento. Il peggioramento di questi parametri deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8).
Sintomi extrapiramidali
In studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti adulti, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da agitazione soggettivamente spiacevole o disturbante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata da un’incapacità a rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane ditrattamento. Nei pazienti che manifestino questi sintomi, l’incremento della dose potrebbe rivelarsi nocivo.
Discinesia tardiva
Se compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con quetiapina. I sintomi della discinesia tardiva possono peggiorare o addirittura insorgere dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Sonnolenza e capogiri
Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, quali sedazione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare, l’insorgenza si è verificata solitamente entro i primi 3 giorni di trattamento ed era prevalentemente di intensità lieve-moderata. I pazienti che manifestano sonnolenza di grave intensità possono richiedere controlli più frequenti per un minimo di 2 settimane dall’insorgenza della sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi, e potrebbe essere necessario prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.
Ipotensione ortostatica
Il trattamento con quetiapina è stato associato ad ipotensione ortostatica e vertigini correlate (vedere paragrafo 4.8) che, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante il periodo iniziale di titolazione del dosaggio. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti del medicinale.
La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni predisponenti all’ipotensione. Una riduzione del dosaggio o una titolazione più graduale deve essere considerata se si verifica ipotensione ortostatica, soprattutto nei pazienti con patologia cardiovascolare sottostante.
Sindrome da apnea notturna
Nei pazienti che usano quetiapina è stata segnalata la sindrome da apnea notturna. Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale e che hanno una storia pregressa o che sono a rischio di apnea notturna, come quelli in sovrappeso/obesi o di sesso maschile, la quetiapina deve essere usata con cautela.
Crisi epilettiche
In studi clinici controllati non è stata riscontrata alcuna differenza nell’incidenza di crisi epilettiche nei pazienti trattati con quetiapina o placebo. Non sono disponibili dati sull’incidenza di crisi epilettiche nei pazienti con anamnesi di disturbi epilettici. Come con altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome maligna da neurolettici
La sindrome maligna da neurolettici è stata associata al trattamento con antipsicotici, inclusa la quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatina-fosfochinasi. In tal caso, la quetiapina deve essere interrotta e deve essere instaurato un trattamento medico appropriato.
Sindrome serotoninergica
La somministrazione concomitante di Yadina e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori della MAO, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina- noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici, può provocare la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.5).
Se il trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare durante l’inizio del trattamento e gli aumenti di dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità del sistema nervoso autonomo, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.
Se si sospetta una sindrome serotoninergica, a seconda della gravità dei sintomi, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia.
Neutropenia grave e agranulocitosi
Negli studi clinici con quetiapina è stata segnalata grave neutropenia (conta dei neutrofili <0,5 x 109/L). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è stata osservata un’apparente correlazione con il dosaggio. Durante l’esperienza post-marketing, alcuni casi hanno avuto un esito fatale. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono una pre-esistente bassa conta leucocitaria (WBC) e un’anamnesi di neutropenia indotta da farmaci. Tuttavia, alcuni casi si sono verificati in pazienti senza fattori di rischio pre-esistenti. La quetiapina deve essere interrotta nei pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 x 109/L. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per segni e sintomi di infezione e la conta dei neutrofili deve essere monitorata (fino a quando non supera 1,5 x 109/L) (vedere paragrafo 5.1).
La neutropenia deve essere tenuta in considerazione in pazienti con infezione o febbre, in particolare in assenza di chiari fattori predisponenti, e deve essere gestita in modo clinicamente appropriato.
I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente la comparsa di segni/sintomi compatibili con agranulocitosi o infezione (es. febbre, debolezza, letargia o mal di gola) in qualsiasi momento durante la terapia con quetiapina. Tali pazienti devono avere una conta leucocitaria e conta assoluta dei neutrofili (ANC) eseguita tempestivamente, soprattutto in assenza di fattori predisponenti.
Effetti anticolinergici (muscarinici
Norquetiapina, un metabolita attivo della quetiapina, ha un’affinità da moderata a forte per diversi sottotipi di recettori muscarinici. Questo contribuisce all’insorgenza di reazioni avverse farmacologiche (ADR) che riflettono gli effetti anticolinergici quando quetiapina è usata a dosi raccomandate, quando viene usata in concomitanza ad altri medicinali con effetti anticolinergici e in caso di sovradosaggio. Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono medicinali con effetti anticolinergici (muscarinici). Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con una diagnosi concomitante o una storia pregressa di ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica clinicamente rilevante, ostruzione intestinale o condizioni correlate, aumentata pressione intraoculare o glaucoma ad angolo acuto (vedere paragrafi 4.5, 4.8, 5.1 e 4.9).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Vedere paragrafo 4.5.
L’uso concomitante di quetiapina con un potente induttore enzimatico epatico come carbamazepina o fenitoina riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, il che potrebbe influire sull’efficacia della terapia con quetiapina. Nei pazienti trattati con un induttore enzimatico epatico, l’inizio del trattamento con quetiapina deve avvenire solo se il medico ritiene che i benefici della quetiapina superino i rischi della sospensione dell’induttore enzimatico epatico. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale e, se necessario, sostituita da un farmaco non induttore (per es. sodio valproato).
Peso
È stato segnalato un aumento di peso nei pazienti trattati con quetiapina, che deve essere monitorato e gestito in modo clinicamente appropriato, in conformità con le linee guida antipsicotiche utilizzate (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Iperglicemia
Raramente sono stati segnalati casi di iperglicemia e/o sviluppo o esacerbazione di diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi fatali (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, è stato segnalato un precedente aumento del peso corporeo che potrebbe essere un fattore predisponente. È consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in base alle linee-guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi agente antipsicotico, inclusa la quetiapina, devono essere monitorati per segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere regolarmente monitorati per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso deve essere monitorato regolarmente.
Lipidi
Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi, del colesterolo LDL e totale, e diminuzioni del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). Le alterazioni dei lipidi devono essere gestite in modo clinicamente appropriato.
Prolungamento dell’intervallo QT
Negli studi clinici e con l’uso conforme alle istruzioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), la quetiapina non è stata associata a un prolungamento persistente dell’intervallo QT assoluto. Nell’esperienza post- marketing, è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT con quetiapina alle dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e in caso di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici è necessaria cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con patologie cardiovascolari o anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT. Inoltre, è necessaria cautela nella prescrizione di quetiapina con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con neurolettici concomitanti, soprattutto negli anziani, nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5).
Cardiomiopatia e miocardite
Sono stati segnalati casi di cardiomiopatia e miocardite nell’ambito di studi clinici e nel corso dell’esperienza di post- marketing (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con sospetto di cardiomiopatia o miocardite deve essere presa in considerazione l’interruzione della quetiapina.
Reazioni avverse cutanee gravi
Le reazioni avverse cutanee gravi (SCARs), che includono la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eritema multiforme (EM) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) che possono essere potenzialmente letali o fatali sono state segnalate molto raramente durante il trattamento con quetiapina.
Le reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) si presentano comunemente con uno o più dei seguenti sintomi: eruzione cutanea estesa che può essere pruriginosa o associata a pustole, dermatite esfoliativa, febbre, linfoadenopatia e possibile eosinofilia o neutrofilia. La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro 4 settimane dall’inizio della terapia con quetiapina, alcune reazioni DRESS si sono verificate entro 6 settimane dall’inizio della terapia con quetiapina. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di queste gravi reazioni cutanee, la quetiapina deve essere sospesa immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.
Interruzione del trattamento
Dopo improvvisa interruzione del trattamento con quetiapina, sono stati segnalati sintomi da sospensione acuta quali insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiro ed irritabilità. Si consiglia un’interruzione graduale, nell’arco di un periodo di almeno una o due settimane (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti anziani con psicosi correlata a demenza
La quetiapina non è autorizzata per il trattamento della psicosi correlata a demenza.
In studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti su pazienti affetti da demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi avversi cerebrovascolari. Il meccanismo alla base di questo aumento del rischio non è noto. Non si può escludere un aumento del rischio per altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus.
In una meta-analisi di antipsicotici atipici, è stato riportato che i pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza presentano un rischio di morte aumentato rispetto al placebo. In due studi clinici controllati con placebo della durata di 10 settimane sulla quetiapina, condotti nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; intervallo: 56-99 anni), l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% rispetto al 3,2% nel gruppo placebo. I pazienti di questi studi sono deceduti per diverse cause, in linea con quanto atteso per questa popolazione.
Pazienti anziani con sindrome di Parkinson (SP)/parkinsonismo
Uno studio retrospettivo con quetiapina sulla popolazione per il trattamento di pazienti con MDD (disturbi depressivi maggiori), ha mostrato un aumento del rischio di morte durante l’uso di quetiapina nei pazienti di età >65 anni. Questa associazione non era presente quando i pazienti con SP sono stati rimossi dall’analisi. Si raccomanda cautela se la quetiapina viene prescritta a pazienti anziani con SP.
Disfagia
Con quetiapina è stata segnalata disfagia (vedere paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.
Stipsi e ostruzione intestinale
La stipsi rappresenta un fattore di rischio per l’ostruzione intestinale. Stipsi e ostruzione intestinale sono stati segnalati con quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Sono compresi casi fatali in pazienti che hanno un maggior rischio di ostruzione intestinale, inclusi quelli in trattamento con terapie multiple concomitanti che riducono la motilità intestinale e/o quelli che potrebbero non riportare sintomi di stipsi. I pazienti con ostruzione intestinale/ileo devono essere gestiti con attento monitoraggio e cure urgenti.
Tromboembolismo venoso (TEV)
Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV) con farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per la TEV, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per la TEV prima e durante il trattamento con quetiapina e adottare misure preventive.
La pancreatite è stata segnalata negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. Tra le segnalazioni post- marketing, sebbene non tutti i casi fossero confusi da fattori di rischio, molti pazienti presentavano fattori notoriamente associati alla pancreatite, come l’aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4), i calcoli biliari e il consumo di alcol.
Informazioni aggiuntive
I dati relativi all’uso di quetiapina in associazione con divalproex o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi sono limitati; tuttavia, la terapia di combinazione è stata ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati hanno mostrato un effetto additivo alla settimana 3.
Uso improprio e abuso
Sono stati segnalati casi di uso improprio e abuso. Potrebbe essere necessaria cautela nel prescrivere quetiapina a pazienti con una storia di abuso di alcol o droghe.
Avvertenze sugli eccipienti
Questo prodotto contiene:
Sodio benzoato
Questo medicinale contiene 0,3 mg di sodio benzoato per ogni mL.
Sorbitolo (E420)
Questo medicinale contiene 30 mg di sorbitolo per ogni mL.
L’effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.
Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale co-somministrati.
Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale.
Propilene glicole (E1520)
Questo medicinale contiene 22,5 mg di propilene glicole per ogni mL.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Metile-paraidrossibenzoato (E218)
Può causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione
Considerati gli effetti primari della quetiapina sul sistema nervoso centrale, la quetiapina deve essere usata con cautela in combinazione con altri medicinali ad azione centrale e alcol.
La quetiapina deve essere usata con cautela in associazione a medicinali serotoninergici, quali inibitori della MAO, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina- noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.4).
Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti che ricevono altri medicinali con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedere paragrafo 4.4).
Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l’enzima principalmente responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. In uno studio di interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC di quetiapina di 5-8 volte. Per questo motivo, l’uso concomitante di quetiapina con inibitori del CYP3A4 è controindicato. Inoltre, non è raccomandata l’assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con quetiapina.
In uno studio clinico a dosi multiple condotto su pazienti per valutare la farmacocinetica della quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici), la somministrazione concomitante di carbamazepina ha aumentato significativamente la clearance della quetiapina. Questo aumento della clearance ha ridotto l’esposizione sistemica alla quetiapina (misurata tramite AUC) a una media del 13% dell’esposizione durante la somministrazione di quetiapina da sola; sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un effetto maggiore. Come conseguenza di questa interazione, possono verificarsi concentrazioni plasmatiche inferiori, che potrebbero influire sull’efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione concomitante di quetiapina e fenitoina (un altro induttore degli enzimi microsomiali) ha causato un notevole aumento della clearance della quetiapina, pari a circa il 450%. Nei pazienti trattati con un induttore degli enzimi epatici, l’inizio del trattamento con quetiapina deve avvenire solo se il medico ritiene che i benefici della quetiapina superino i rischi della sospensione dell’induttore degli enzimi epatici. È importante che qualsiasi modifica dell’induttore sia graduale e, se necessario, sostituita con un non-induttore (ad esempio valproato di sodio) (vedere paragrafo 4.4).
La farmacocinetica della quetiapina non è stata alterata in modo significativo dalla somministrazione concomitante degli antidepressivi imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6).
La farmacocinetica della quetiapina non è stata alterata significativamente dalla somministrazione concomitante degli antipsicotici risperidone o aloperidolo. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina ha causato un aumento della clearance della quetiapina di circa il 70%.
La farmacocinetica della quetiapina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante con cimetidina. La farmacocinetica del litio non è stata alterata dalla somministrazione concomitante con quetiapina.
In uno studio randomizzato della durata di 6 settimane, su litio e quetiapina a rilascio prolungato versus placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta, è stata osservata un’incidenza più elevata di eventi correlati extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso nel gruppo trattato con aggiunta di litio rispetto al gruppo trattato con aggiunta di placebo (vedere paragrafo 5.1).
La farmacocinetica di valproato di sodio e quetiapina non è stata alterata in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione concomitante. Uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti trattati con valproato, quetiapina o entrambi ha riscontrato una maggiore incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo trattato con la combinazione rispetto ai gruppi in monoterapia.
Non sono stati condotti studi formali di interazione con medicinali cardiovascolari di uso comune.
Si deve usare cautela quando la quetiapina viene usata in concomitanza con medicinali noti per causare squilibrio elettrolitico o per aumentare l’intervallo QT.
Sono stati segnalati risultati falsi positivi nei test immunoenzimatici per metadone e antidepressivi triciclici in pazienti che hanno assunto quetiapina. Si raccomanda di confermare i risultati dubbi dei test di screening immunoenzimatici mediante un’appropriata tecnica cromatografica.
04.6 Gravidanza e allattamento
za Primo trimestre
La moderata quantità di dati pubblicati su gravidanze esposte (ovvero tra 300 e 1000 esiti di gravidanza), inclusi report individuali e alcuni studi osservazionali, non suggerisce un aumento del rischio di malformazioni dovuto al trattamento. Tuttavia, sulla base di tutti i dati disponibili, non è possibile trarre una conclusione definitiva. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, la quetiapina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo se i benefici giustificano i potenziali rischi.
Terzo trimestre
I neonati esposti ad antipsicotici (inclusa la quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi della nutrizione. Di conseguenza, i neonati dovrebbero essere attentamente monitorati.
Allattamento
Sulla base di dati molto limitati, tratti da studi pubblicati sull’escrezione di quetiapina nel latte materno umano, l’escrezione di quetiapina a dosi terapeutiche non sembra essere costante. Data la mancanza di dati robusti, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o la terapia con Yadina, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Gli effetti della quetiapina sulla fertilità umana non sono stati valutati. Effetti correlati a livelli elevati di prolattina sono stati osservati nei ratti, sebbene non siano direttamente rilevanti per l’uomo (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
A causa dei suoi effetti principali a carico del sistema nervoso centrale, la quetiapina può interferire con attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari, fino a quando non sia nota la loro suscettibilità individuale a questo effetto.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente osservate con quetiapina (≥10%) sono sonnolenza, capogiro, cefalea, bocca secca, sintomi di astinenza (interruzione), aumenti dei livelli sierici di trigliceridi, aumenti del colesterolo totale (prevalentemente colesterolo LDL), diminuzioni del colesterolo HDL, aumento di peso, diminuzione dell’emoglobina e sintomi extrapiramidali.
L’incidenza delle ADR associate alla terapia con quetiapina è riportata nella tabella eeguente (Tabella 1) secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).
Tabella 1: ADR associate alla terapia con quetiapina
Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo quanto segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
|
Classificazion e per organi e sistemi |
Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del | Diminuzione | Leucopenia 1, | Neutropenia1, | Agranulocitosi26 | ||
| sistema | dell’emoglob | 28 | trombocitopenia, | |||
| emolinfopoieti | ina22 | diminuzione | anemia, | |||
| co | della conta dei | diminuzione | ||||
| neutrofili, | della conta delle | |||||
| aumento degli | piastrine13 | |||||
| eosinofili27 | ||||||
| Disturbi del | Ipersensibilità | Reazione | ||||
| sistema | (incluse reazioni | anafilattica5 | ||||
| immunitario | allergiche | |||||
| cutanee) | ||||||
| Patologie endocrine |
Iperprolattine mia 15, diminuzione |
Diminuzione della T3 libera24, ipotiroidismo 21 |
Secrezione inappropria ta |
|
della T4 totale 24 diminuzione della T4 libera24, diminuzione della T3 totale 24 aumento del TSH24 |
dell’ormon e antidiuretic o | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue 10, 30 Aumento del colesterolo totale (principalme nte colesterolo LDL) 11, 30 Diminuzione del colesterolo HDL 17, 30 Aumento ponderale 8, 30 |
Aumento dell’appetito, aumento della glicemia fino a livelli iperglicemici6,30 |
Iponatriemia 19, diabete mellito 1,5, esacerbazione del diabete pre- esistente |
Sindrome metabolica 29 | ||
| Disturbi psichiatrici |
Sogni anomali e incubi, ideazione suicidaria e comportament o suicidario 20 |
Sonnambulismo e reazioni correlate come parlare nel sonno e disturbi alimentari correlati al sonno |
||||
| Patologie del sistema nervoso |
Capogiri 4, 16 , sonnolenza 2,16 , cefalea, sintomi extrapiramid ali 1, 21 |
Disartria |
Crisi epilettiche 1 , sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva 1, 5 , sincope 4, 16 stato confusionale |
|||
| Patologie cardiache |
Tachicardia 4 , palpitazioni 23 |
Prolungamento dell’intervallo QT 1, 12, 18 Bradicardia 32 |
Cardiom iopatia e miocard ite |
|||
|
Patologie dell’occhio |
Visione offuscata |
|||||
|
Patologie vascolari |
Ipotensione ortostatica 4, 16 |
Tromboembolis mo venoso 1 |
Ictus 33 | |||
|
Patologie respiratorie, toraciche e |
Dispnea 23 | Rinite |
| mediastiniche | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Patologie gastrointestina li |
Bocca secca |
Stipsi, dispepsia, vomito25 |
Disfagia7 |
Pancreatite 1, ostruzione intestinale/ileo |
||
| Patologie epatobiliari |
Aumenti dei livelli sierici di alanina aminotransfera si (ALT)3, Aumenti dei livelli di gamma-GT 3 |
Aumento dei livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST)3 | Ittero 5 , epatite | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Angioedem a 5 , sindrome di Stevens- Johnson 5 |
Necrolis i epiderm ica tossica, eritema multifor me, Pustolos i esantem atica acuta generali zzata (AGEP) , Reazion e al farmaco con eosinofil ia e sintomi sistemic i (DRESS ), vasculit e cutanea |
||||
|
Patologie del sistema muscoloschele trico e del tessuto connettivo |
Rabdomioli si | |||||
|
Patologie renali e urinarie |
Ritenzione urinaria | |||||
|
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali |
Sindrom e da astinenz a |
|
neonatal e da farmaci 31 |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzioni sessuali |
Priapismo, galattorrea, gonfiore mammario, disturbi mestruali |
||||
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one |
Sintomi di astinenza (interruzione ) 1, 9 |
Astenia lieve, edema periferico, irritabilità, piressiia | Sindrome maligna da neurolettici 1 , ipotermia | |||
| Esami diagnostici |
Aumento della creatina- fosfochinasi ematica 14 |
Vedere paragrafo 4.4 Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento, che si risolve solitamente proseguendo la somministrazione di quetiapina.
In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (scostamento da normale a > 3 volte il limite superiore della norma in qualsiasi momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma- GT. Questi aumenti sono risultati generalmente reversibili con il proseguimento del trattamento con quetiapina.
Come con altri antipsicotici con attività alfa-1 bloccante adrenergica, la quetiapina può indurre comunemente ipotensione ortostatica, associata a capogiro, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione della dose (vedere paragrafo 4.4).
Il calcolo della frequenza per queste reazioni avverse è stato effettuato esclusivamente sulla base dei dati post-marketing.
Glicemia a digiuno ≥7,0 mmol/L (≥126 mg/dL) o glicemia non a digiuno ≥11,1 mmol/L (≥200 mg/dL) in almeno un’occasione.
Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.
Basato su un aumento del peso corporeo >7% rispetto al basale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento negli adulti.
I seguenti sintomi di astinenza sono stati osservati più frequentemente negli studi clinici acuti in monoterapia, controllati con placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita significativamente dopo 1 settimana dall’interruzione del trattamento.
Trigliceridi ≥2,258 mmol/L (≥200 mg/dL) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥1,694 mmol/L (≥150 mg/dL) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione.
Colesterolo ≥6,2064 mmol/L (≥240 mg/dl) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥5,172 mmol/L (≥200 mg/dL) (pazienti di età <18 anni in almeno un’occasione). Un aumento del colesterolo LDL di ≥0,769 mmol/L (≥30 mg/dL) è stato osservato molto comunemente. La variazione media tra i pazienti che hanno avuto questo aumento è stata ≥1,07 mmol/L (41,7 mg/dL).
Vedere testo sottostante.
Piastrine ≤100 x 109/L in almeno un’occasione.
Sulla base di segnalazioni di eventi avversi da studi clinici, relativi ad un aumento della creatina-fosfochinasi nel sangue non associato alla sindrome maligna da neurolettici.
Livelli di prolattina (pazienti di età >18 anni): >20 µg/L (>869,56 pmol/L) maschi; >30 µg/L (>1304,34 pmol/L) femmine in qualsiasi momento.
Possono provocare cadute.
Colesterolo HDL: 1,025 mmol/L (<40 mg/dl) maschi; 1,282 mmol/L (<50 mg/dL) femmine in qualsiasi momento.
Incidenza di pazienti con QTc passato da <450 msec a ≥450 msec con un aumento ≥30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo, la variazione media e l’incidenza di pazienti con variazione a un livello clinicamente significativo sono simili tra quetiapina e placebo.
Variazione da >132 mmol/L a ≤132 mmol/L in almeno un’occasione.
Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati segnalati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Vedere paragrafo 5.1 Diminuzione dell’emoglobina a ≤130 g/L (8,07 mmol/L) nei maschi e ≤120 g/L (7,45 mmol/L) nelle femmine, in almeno un’occasione si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi, incluse le estensioni in aperto. Per questi pazienti, la diminuzione massima media dell’emoglobina in qualsiasi momento è stata di 15 g/L.
Queste segnalazioni si sono spesso verificate in corso di tachicardia, capogiro, ipotensione ortostatica e/o patologie cardiache/respiratorie sottostanti.
Basato sullo scostamento dal valore basale normale a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi. Le variazioni di T4 totale, T4 libera, T3 totale e T3 libera sono definite come <0,8 x LLN (pmol/L) e la variazione del TSH è >5 mUI/L in qualsiasi momento.
Sulla base dell’aumentata percentuale di vomito nei pazienti anziani (≥65 anni di età).
Sulla base della variazione dei neutrofili da ≥1,5 x 10 9 /L al basale a <0,5 x 109 /L in qualsiasi momento durante il trattamento e sulla base dei pazienti con neutropenia grave (<0,5 x 109 /L) e infezione durante tutti gli studi clinici sulla quetiapina (vedere paragrafo 4.4).
Basato sulle variazioni dal valore basale normale a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi. Le variazioni degli eosinofili sono definite come >1x 109 cellule/l in qualsiasi momento.
Basato sullo scostamento dal normale valore basale a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi. Le variazioni della conta dei globuli bianchi sono definite come ≤3 x 109 cellule /L in qualsiasi momento.
Basato su segnalazioni di eventi avversi relativi a sindrome metabolica in tutti gli studi clinici con quetiapina.
In alcuni pazienti, negli studi clinici è stato osservato un peggioramento di più di uno dei fattori metabolici quali peso, glicemia e lipidi (vedere paragrafo 4.4).
Vedere paragrafo 4.6 Possono verificarsi all’inizio o in prossimità dell’inizio del trattamento ed essere associate a ipotensione e/o sincope. La frequenza è basata sulle segnalazioni di eventi avversi di bradicardia ed eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina.
Basato su uno studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato.
In seguito all’uso di neurolettici sono stati segnalati casi di prolungamento del QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di classe.
Sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) in associazione al trattamento con quetiapina.
Popolazione pediatrica
Le stesse reazioni avverse descritte sopra per gli adulti devono essere considerate anche per i bambini e gli adolescenti. La tabella seguente riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (di età tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta oppure ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta.
Tabella 2: ADR associate alla terapia con quetiapina nei bambini e negli adolescenti che si verificano con una frequenza più alta rispetto agli adulti o non sono state identificate nella popolazione adulta Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo quanto segue: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1 000, <1/100), raro (>1/10 000, <1/1 000) e molto raro (<1/10 000).
| Classificazione per organi e sistemi | Molto comune | Comune |
|---|---|---|
| Patologie endocrine | Innalzamenti dei livelli di prolattina1 | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Aumento dell’appetito | |
| Patologie del sistema nervoso | Sintomi extrapiramidali3,4 | Sincope |
| Patologie vascolari | Aumenti della pressione sanguigna2 | |
|---|---|---|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Rinite | |
| Patologie gastrointestinali | Vomito | |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Irritabilità3 |
Livelli di prolattina (pazienti con età <18 anni): >20 µg/L (>869,56 pmol/L) nei maschi; >26 µg/L (>1130.428 pmol/L) nelle femmine in qualsiasi momento. Meno dell’1% dei pazienti ha avuto un aumento dei livelli di prolattina >100 µg/L.
Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institutes of Health) o aumenti >20 mmHg della pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg della pressione arteriosa diastolica in qualsiasi momento in due studi clinici in acuto (3-6 settimane) controllati con placebo condotti in bambini e adolescenti.
Nota: la frequenza è coerente con quella osservata nei pazienti adulti, ma potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.
4 Vedere paragrafo 5.1.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
In generale, i segni e i sintomi riportati erano quelli risultanti da un’esagerazione degli effetti farmacologici noti del principio attivo, cioè sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione ed effetti anticolinergici.
Il sovradosaggio può portare ad un prolungamento dell’intervallo QT, crisi epilettiche, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, delirio e/o agitazione, coma e morte. I pazienti con severe patologie cardiovascolari preesistenti possono essere a maggior rischio di effetti da sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4, Ipotensione ortostatica).
Trattamento del sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. In caso di segni gravi, si deve considerare la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci e si raccomandano procedure di terapia intensiva, tra cui l’instaurazione e il mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, nonché il monitoraggio e il supporto del sistema cardiovascolare.
In base alla letteratura pubblicata, i pazienti con delirium e agitazione e una chiara sindrome anticolinergica possono essere trattati con 1-2 mg di fisostigmina (sotto monitoraggio continuo con ECG). Questo non è raccomandato come trattamento standard, a causa del potenziale effetto negativo della fisostigmina sulla conduttanza del cuore. La fisostigmina può essere utilizzata in assenza di aberrazioni ECG. Non utilizzare la fisostigmina in caso di aritmie, blocco cardiaco di qualsiasi grado o allargamento del QRS.
Sebbene non sia stata studiata la prevenzione dell’assorbimento in caso di sovradosaggio, la lavanda gastrica può essere indicata in caso di avvelenamento grave, se possibile da eseguire entro un’ora dall’ingestione. Si dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione di carbone attivo.
In caso di sovradosaggio di quetiapina, l’ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate, come la somministrazione di fluidi per via endovenosa e/o agenti simpaticomimetici. Devono essere evitate epinefrina e dopamina, poiché la beta stimolazione può peggiorare l’ipotensione durante l’instaurarsi del blocco alfa indotto dalla quetiapina.
È necessario continuare a monitorare e supervisionare attentamente il paziente fino alla sua guarigione.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici; Diazepine, ossazepine, tiazepine e ossepine. Codice ATC: N05A H04 Meccanismo d’azione
La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina e il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina, interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitoriali. La quetiapina e la norquetiapina presentano un’affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1 e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta propensione di quetiapina ad indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) rispetto agli antipsicotici tipici. Quetiapina e norquetiapina non hanno un’affinità apprezzabile per i recettori benzodiazepinici ma possiedono un’alta affinità per i recettori istaminergici e adrenergici alfa-1, e un’affinità moderata per i recettori adrenergici alfa-2. La quetiapina inoltre non ha o ha una bassa affinità per i recettori muscarinici, mentre la norquetiapina ha un’affinità di grado da moderato ad alto per diversi recettori muscarinici che può spiegare gli effetti anticolinergici (muscarinici). L’inibizione del NET e l’azione di agonista parziale sui siti 5HT1A ad opera di norquetiapina potrebbero contribuire all’efficacia terapeutica della quetiapina come farmaco antidepressivo.
Effetti farmacodinamici
La quetiapina è attiva nei test per l’attività antipsicotica, come l’evitamento condizionato. Blocca inoltre l’azione degli agonisti della dopamina, misurata sia a livello comportamentale sia elettrofisiologico, e aumenta le concentrazioni dei metaboliti della dopamina, un indice neurochimico del blocco dei recettori D2.
Nei test preclinici predittivi di EPS, la quetiapina è diversa dagli antipsicotici tipici e presenta un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori dopaminergici D2. La quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico producendo un blocco della depolarizzazione dei neuroni mesolimbici, ma non di quelli nigrostriatali contenenti dopamina, dopo somministrazione cronica. La quetiapina mostra una minima predisposizione alle distonie nelle scimmie Cebus sensibilizzate all’aloperidolo o non trattate con farmaci dopo somministrazione acuta e cronica (vedere paragrafo 4.8).
Efficacia clinica
Schizofrenia
In tre studi clinici controllati con placebo, in pazienti con schizofrenia, utilizzando dosi variabili di quetiapina, non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento con quetiapina e placebo nell’incidenza di EPS o nell’uso concomitante di anticolinergici. Uno studio controllato con placebo che ha valutato dosi fisse di quetiapina nell’intervallo da 75 a 750 mg/die non ha mostrato alcuna evidenza di un aumento di EPS o dell’uso concomitante di anticolinergici. L’efficacia a lungo termine della quetiapina IR (a rilascio immediato) nella prevenzione delle ricadute schizofreniche non è stata verificata in studi clinici in cieco. In studi in aperto, su pazienti con schizofrenia, la quetiapina si è dimostrata efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la terapia di proseguimento in pazienti che avevano mostrato una risposta iniziale al trattamento, suggerendo una certa efficacia a lungo termine.
Disturbo bipolare
In quattro studi clinici controllati con placebo, che hanno valutato dosi di quetiapina fino a 800 mg/die per il trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi, due ciascuno in monoterapia e due come terapia di associazione con litio o divalproex, non sono state rilevate differenze tra i gruppi di trattamento con quetiapina e placebo nell’incidenza di EPS o nell’uso concomitante di anticolinergici.
Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi, la quetiapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali a 3 e 12 settimane, in due studi in monoterapia. Non ci sono dati da studi a lungo termine che dimostrino l’efficacia della quetiapina nella prevenzione di successivi episodi maniacali o depressivi. I dati relativi alla quetiapina in associazione con divalproex o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi a 3 e 6 settimane sono limitati; tuttavia, la terapia di combinazione è stata ben tollerata. I dati hanno mostrato un effetto additivo alla settimana 3. Un secondo studio non ha dimostrato un effetto additivo alla settimana 6.
La dose media di quetiapina assunta la settimana precedente nei pazienti responsivi è stata di circa 600 mg/die e circa l’85% dei pazienti responsivi assumeva una dose compresa tra 400 e 800 mg/die.
In 4 studi clinici della durata di 8 settimane condotti su pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, la quetiapina IR da 300 mg e 600 mg si è dimostrata significativamente superiore al placebo nei pazienti trattati con placebo negli esiti relativi ai parametri valutati; miglioramento medio della scala MADRS e risposta definita come un miglioramento di almeno il 50% del punteggio totale della MADRS rispetto al basale. Non è stata osservata alcuna differenza nell’entità dell’effetto tra i pazienti trattati con 300 mg di quetiapina IR e quelli trattati con la dose di 600 mg.
Nella fase di prosecuzione di due di questi studi, si è osservato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto al trattamento con quetiapina IR 300 o 600 mg, si è rivelato efficace rispetto al placebo in termini di prevenzione dei sintomi depressivi, ma non dei sintomi maniacali.
In due studi sulla prevenzione delle recidive che hanno valutato la quetiapina in associazione con stabilizzatori dell’umore, in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, la combinazione con quetiapina si è dimostrata superiore alla monoterapia con stabilizzatori dell’umore nell’aumentare il tempo di recidiva di qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). La quetiapina è stata somministrata due volte al giorno, per un totale di 400-800 mg al giorno come terapia in associazione a litio o valproato.
In uno studio randomizzato, di 6 settimane, su litio e quetiapina XR (compressa a rilascio prolungato) rispetto a placebo e quetiapina XR in pazienti adulti con mania acuta, la differenza nel miglioramento medio della scala YMRS tra il gruppo con aggiunta di litio e il gruppo con aggiunta di placebo è stata di 2.8 punti e la differenza nella % di soggetti responder (definita come miglioramento del 50% rispetto al basale sulla scala YMRS) è stata dell’11% (79% nel gruppo con aggiunta di litio rispetto al 68% nel gruppo con aggiunta di placebo).
In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) che valutava la prevenzione delle recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, la quetiapina si è dimostrata superiore al placebo nell’aumentare il tempo di recidiva di qualsiasi evento di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo) in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti con un evento di alterazione dell’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nei gruppi trattati con litio. Nei pazienti che hanno risposto alla quetiapina, confrontando il trattamento continuato con quetiapina con il passaggio al litio, i risultati hanno indicato che il passaggio al trattamento con litio non sembra essere associato a un aumento del tempo di recidiva di un evento di alterazione dell’umore.
Studi clinici hanno dimostrato che la quetiapina è efficace nella schizofrenia e nella mania se somministrata due volte al giorno, sebbene abbia un’emivita farmacocinetica di circa 7 ore. Ciò è ulteriormente supportato dai dati di uno studio con tomografia a emissione di positroni (PET), che ha identificato che per la quetiapina, l’occupazione dei recettori 5HT2 e D2 viene mantenuta fino a 12 ore. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 800 mg/die non sono state valutate.
Sicurezza clinica
Negli studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia e sulla mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per placebo). Sono state registrate percentuali più alte di sintomi extrapiramidali nei pazienti trattati con quetiapina, in confronto a quelli che hanno ricevuto il placebo, nell’ambito di studi clinici a breve termine controllati verso placebo condotti in soggetti con MDD e depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata dell’8.9% per quetiapina rispetto al 3,8% per placebo. In studi clinici a breve termine controllati con placebo in monoterapia sul disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 5,4% per quetiapina XR e del 3,2% per placebo. In uno studio a breve termine in monoterapia controllato con placebo su pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 9,0% per quetiapina XR e del 2,3% per placebo. Sia nella depressione bipolare, sia nel disturbo depressivo maggiore, l’incidenza dei singoli eventi avversi (ad es. acatisia, disturbo extrapiramidale, tremore, discinesia, distonia, irrequietezza, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in nessun gruppo di trattamento.
In studi a breve termine, a dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), controllati con placebo (della durata compresa tra 3 e 8 settimane), l’aumento ponderale medio nei pazienti trattati con quetiapina variava da 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg a 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un aumento inferiore per la dose giornaliera da 800 mg), rispetto a 0,2 kg per i pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che hanno aumentato il peso corporeo ≥7% variava dal 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg al 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con un aumento inferiore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), rispetto al 3,7% per i pazienti trattati con placebo.
Uno studio randomizzato di 6 settimane su litio e quetiapina XR rispetto a placebo e quetiapina XR in pazienti adulti con mania acuta ha indicato che la combinazione di quetiapina XR con litio porta a più eventi avversi (63% contro 48% con quetiapina XR in combinazione con placebo). I risultati di sicurezza hanno mostrato una maggiore incidenza di sintomi extrapiramidali segnalati nel 16,8% dei pazienti nel gruppo con aggiunta di litio e nel 6,6% nel gruppo con aggiunta di placebo, la maggior parte dei quali consisteva in tremore, segnalato nel 15,6% dei pazienti nel gruppo con aggiunta di litio e nel 4,9% nel gruppo con aggiunta di placebo. L’incidenza di sonnolenza è stata maggiore nel gruppo quetiapina XR con aggiunta di litio (12,7%) rispetto al gruppo quetiapina XR con aggiunta di placebo (5,5%). Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti trattati nel gruppo con aggiunta di litio (8,0%) ha avuto un aumento di peso (≥7%) alla fine del trattamento rispetto ai pazienti nel gruppo con aggiunta di placebo (4,7%).
Gli studi a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute prevedevano un periodo in aperto (da 4 a 36 settimane) durante il quale i pazienti venivano trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzato durante il quale i pazienti venivano randomizzati a quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l’aumento medio di peso durante il periodo in aperto era di 2,56 kg e, alla settimana 48 del periodo randomizzato, l’aumento medio di peso era di 3,22 kg, rispetto al basale in aperto. Per i pazienti randomizzati a placebo, l’aumento medio di peso durante il periodo in aperto era di 2,39 kg e, alla settimana 48 del periodo randomizzato, l’aumento di peso medio era di 0,89 kg, rispetto al basale in aperto.
In studi controllati con placebo condotti su pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza, l’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari ogni 100 paziente-anni non è stata più elevata nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo.
In tutti gli studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo, condotti su pazienti con una conta dei neutrofili basale ≥1,5 x 109/L l’incidenza di almeno un episodio di passaggio a una conta dei neutrofili <1,5 x 109/L è stata dell’1,9% nei pazienti trattati con quetiapina, rispetto all’1,5% nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza di scostamenti a >0,5-<1,0 x 109/L è stata la stessa (0,2%) nei pazienti trattati con quetiapina e nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con farmaco attivo di confronto) condotti su pazienti con una conta dei neutrofili basale ≥1,5 x 109/L, l’incidenza di almeno un episodio di passaggio a una conta dei neutrofili <1,5 x 109/L è stata del 2,9% e a <0,5 x 109/L è stata dello 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina.
Il trattamento con quetiapina è stato associato a diminuzioni dose-correlate dei livelli di ormoni tiroidei. L’incidenza di variazioni di TSH era pari al 3,2% per quetiapina versus 2,7% per il placebo. L’incidenza di variazioni reciproche potenzialmente significative sul piano clinico di T3 o T4 e TSH, in questi studi, era rara e le alterazioni osservate dei livelli di ormoni tiroidei non sono state associate a ipotiroidismo clinicamente sintomatico.
La diminuzione di T4 totale e libera era massima entro le prime sei settimane di trattamento con quetiapina, mentre non è stata rilevata alcuna ulteriore riduzione durante il trattamento a lungo termine. Per circa 2/3 di tutti i casi, l’interruzione del trattamento con quetiapina è stata associata a un’inversione degli effetti sulla T4 totale e libera, a prescindere dalla durata del trattamento.
Cataratta/opacità del cristallino
In uno studio clinico volto a valutare il potenziale catarattogeno di quetiapine (200-800 mg/die) versus risperidone (2-8 mg/die) in pazienti affetti da schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, la percentuale dei soggetti con un aumento del grado di opacizzazione del cristallino non era più alta con quetiapina (4%) in confronto a risperidone (10%), per pazienti con almeno 21 mesi di esposizione.
Popolazione pediatrica
Efficacia clinica
L’efficacia e la sicurezza della quetiapina sono state studiate in uno studio di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n=284 pazienti statunitensi, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. È stato inoltre condotto uno studio di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n=222 pazienti, di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi, i pazienti con nota mancata risposta alla quetiapina sono stati esclusi. Il trattamento con quetiapina è stato iniziato con 50 mg/die e il giorno 2 aumentato a 100 mg/die; successivamente la dose è stata titolata a una dose target (mania 400-600 mg/die; schizofrenia 400-800 mg/die) con incrementi di 100 mg/die somministrati due o tre volte al giorno.
Nello studio sulla mania, la differenza nella variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è stata di -5,21 per quetiapina 400 mg/die e di -6,56 per quetiapina 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsivi (miglioramento della scala YMRS ≥50%) sono state del 64% per quetiapina 400 mg/die, del 58% per quetiapina 600 mg/die e del 37% nel braccio placebo.
Nello studio sulla schizofrenia, la differenza nella variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata di -8,16 per quetiapina 400 mg/die e di -9,29 per quetiapina 800 mg/die. Né la quetiapina a basso dosaggio (400 mg/die) né quella ad alto dosaggio (800 mg/die) sono risultate superiori al placebo in termini di percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta, definita come una riduzione ≥30% rispetto al basale nel punteggio totale PANSS. Sia nella mania, sia nella schizofrenia, dosi più elevate hanno determinato tassi di risposta numericamente inferiori.
In un terzo studio a breve termine in monoterapia controllato con placebo con quetiapina XR in bambini e adolescenti (10-17 anni di età) affetti da depressione bipolare, l’efficacia non è stata dimostrata.
Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione delle recidive in questa fascia d’età. Sicurezza clinica Negli studi pediatrici a breve termine con quetiapina sopra descritti, l’incidenza dei sintomi extrapiramidali (EPS) nel braccio attivo vs placebo erano di 12,9% vs 5,3% nello studio sulla schizofrenia, 3,6% vs 1,1% nello studio sulla mania bipolare e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. L’incidenza di aumenti di peso ≥7% del peso corporeo basale nel braccio attivo rispetto al placebo sono stati del 17% contro il 2,5% negli studi sulla schizofrenia e sulla mania bipolare e del 13,7% contro il 6,8% nello studio sulla depressione bipolare. L’incidenza di eventi suicidio correlati nel braccio attivo vs placebo erano di 1,4% vs 1,3% nello studio sulla schizofrenia, 1,0% vs 0% nello studio sulla mania bipolare, e 1,1% vs 0% nello studio sulla depressione bipolare. Durante una fase di follow- up esteso post-trattamento dello studio della depressione bipolare, ci sono stati due eventi correlati al suicidio in due pazienti, uno di questi pazienti assumeva quetiapina al momento dell’evento.
Sicurezza a lungo termine
Una estensione di 26 settimane agli studi in acuto condotta in aperto (n=380 pazienti) con quetiapina a dose variabile di 400-800 mg/die, ha fornito dati di sicurezza aggiuntivi. Sono stati segnalati aumenti della pressione arteriosa in bambini e adolescenti e aumento dell’appetito, sintomi extrapiramidali e innalzamenti della prolattina sierica sono stati segnalati con maggiore frequenza in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Per quanto riguarda l’aumento di peso, dopo aggiustamento per la normale crescita nel lungo termine, un aumento di almeno 0,5 della deviazione standard rispetto al basale dell’Indice di Massa Corporea (BMI) è stato utilizzato come misura di una variazione clinicamente significativa; il 18,3% dei pazienti trattati con quetiapina per almeno 26 settimane ha soddisfatto questo criterio.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La quetiapina è ben assorbita e ampiamente metabolizzata dopo somministrazione orale. La biodisponibilità della quetiapina non è significativamente influenzata dalla somministrazione con il cibo. Le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate per la quetiapina. La farmacocinetica di quetiapina e norquetiapina è lineare nell’intero intervallo di dosaggio approvato.
Distribuzione
Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l’83%.
Biotrasformazione
La quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, con il composto progenitore che rappresenta meno del 5% del materiale farmacologico immodificato nelle urine o nelle feci, a seguito della somministrazione di quetiapina radiomarcata. Studi in vitro hanno stabilito che il CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina viene prodotta ed eliminata principalmente tramite il CYP3A4.
Circa il 73% della radioattività viene escreta nelle urine e il 21% nelle feci.
La quetiapina e diversi suoi metaboliti (tra cui la norquetiapina) si sono dimostrati deboli inibitori delle attività del citocromo P450 umano 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 in vitro. In vitro, l’inibizione del CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa da 5 a 50 volte superiori a quelle osservate nell’uomo a un intervallo di dose compreso tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro, è improbabile che la co-somministrazione di quetiapina con altri farmaci provochi un’inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450. In base a studi condotti su animali, sembra che quetiapina possa indurre gli enzimi del citocromo P450. Tuttavia, in uno studio specifico di interazione condotto in pazienti psicotici, non è stato riscontrato alcun aumento dell’attività del citocromo P450 in seguito alla somministrazione di quetiapina.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%.
Popolazioni speciali
Sesso
La cinetica della quetiapina non differisce tra uomini e donne.
Anziani
La clearance media della quetiapina negli anziani è inferiore di circa il 30-50% rispetto a quella riscontrata negli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.
Compromissione renale
La clearance plasmatica media della quetiapina era ridotta di circa il 25% nei soggetti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min/1,73 m2), ma i valori individuali della clearance rientrano nell’intervallo dei soggetti normali.
Compromissione epatica
La clearance plasmatica media della quetiapina diminuisce di circa il 25% nei soggetti con compromissione epatica nota (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, sono attesi livelli plasmatici elevati nella popolazione con compromissione epatica. In questi pazienti potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
I dati farmacocinetici sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e 12 adolescenti, in trattamento allo stato stazionario con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici normalizzati per la dose del composto originario, quetiapina, nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età) erano in generale simili a quelli degli adulti, sebbene la Cmax nei bambini si collocasse al limite superiore dell’intervallo osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax del metabolita attivo, norquetiapina, erano superiori, rispettivamente di circa il 62% e il 49% nei bambini (10-12 anni) e rispettivamente del 28% e del 14% negli adolescenti (13-17 anni), rispetto agli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato evidenza di genotossicità. Negli animali da laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine: nel ratto è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state segnalate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici del T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nel cane è stata segnalata opacità del cristallino e cataratta (per cataratta/opacità del cristallino vedere paragrafo 5.1.) In uno studio di tossicità embriofetale condotto su conigli, l’incidenza fetale di flessione carpale/tarsale era aumentata. Questo effetto si è verificato in presenza di evidenti effetti materni, come un ridotto aumento di peso corporeo. Questi effetti erano evidenti a livelli di esposizione materna simili o leggermente superiori a quelli osservati nell’uomo alla dose terapeutica massima. La rilevanza di questo risultato per l’uomo non è nota.
In uno studio sulla fertilità nei ratti, sono stati osservati una riduzione marginale della fertilità maschile e pseudogravidanza, periodi prolungati di diestro, aumento dell’intervallo precoitale e riduzione del tasso di gravidanza. Questi effetti sono correlati a livelli elevati di prolattina e non sono direttamente rilevanti per l’uomo a causa delle differenze di specie nel controllo ormonale della riproduzione.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio benzoato (E211) Metile-paraidrossibenzoato (E218) Saccarina sodica (E954) Fosfato disodico (E339) Soluzione di sorbitolo 70% (E420) Propilene glicole (E1520) Glicerolo (E422) Cellulosa microcristallina silicificata Carmellosa sodica (E466) Gomma xantana (E415) Poloxamer 188 Macrogol 400 (E1521) Sucralosio (E955) Aroma di ciliegia Acqua
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Non aperto: 2 anni Dopo la prima apertura: 4 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Yadina è confezionato in flaconi di vetro e PET con tappo a prova di bambino in PP.
Dispositivo di dosaggio: siringa da 5 mL con tacche da 0,5 mL e misurino dosatore con capacità di 20 mL (con tacche a 2,0 mL, 2,5 mL, 3,0 mL, 4,0 mL, 5,0 mL, 6,0 mL, 7,0 mL, 7,5 mL, 8,0 mL, 9,0 mL, 10,0 mL, 11,0 mL, 12,0 mL, 12,5 mL, 15,0 mL e 20,0 mL).
Adattatore del flacone: LDPE e PE.
Confezioni: 60 mL e 120 mL. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Agitare il flacone prima dell’uso per 15 secondi.
Istruzioni per l’uso della siringa (per dosi pari o inferiori a 5 mL)
Per aprire il flacone, premere il tappo verso il basso e ruotarlo in senso antiorario (figura 1).
Inserire l’adattatore della siringa nel collo del flacone (figura 2).
Prendere la siringa e inserirla nell’apertura dell’adattatore (figura 2).
Capovolgere il flacone (figura 3).
Riempire completamente la siringa tirando lo stantuffo verso il basso (figura 4A). Quindi spingere lo stantuffo verso l’alto fino in fondo (tutto il farmaco è nuovamente all’interno del flacone). Questo serve per rimuovere eventuali bolle d’aria (figura 4B). Infine, tirare lo stantuffo verso il basso fino alla tacca corrispondente alla dose prescritta dal medico. La dose è indicata in mL (figura 4C).
Girare il flacone nel verso giusto.
Rimuovere la siringa dall’adattatore. Inserire l’estremità della siringa in bocca e spingere lentamente lo stantuffo all’interno per assumere il medicinale.
Lavare la siringa con acqua e lasciarla asciugare prima di utilizzarla nuovamente.
Chiudere il flacone con il tappo a vite in plastica.
La siringa deve essere utilizzata esclusivamente con il medicinale fornito
<.. image removed ..> Istruzioni per l’uso del misurino dosatore (per dosi superiori a 5 mL)
Per aprire il flacone, premere il tappo verso il basso e ruotarlo in senso antiorario (figura 1).
Versare il medicinale nel misurino fino alla tacca di dosaggio desiderata (figura 2). Per alcuni dosaggi è necessario utilizzare il misurino due volte.
Lavare il misurino con acqua e lasciarlo asciugare prima di utilizzarlo nuovamente.
Chiudere il flacone con il tappo a vite in plastica.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Exeltis Italia S.r.l. Via Lombardia, 2/A 20068 Peschiera Borromeo (MI) Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051401014 – "25 MG/ML SOSPENSIONE ORALE" 1 FLACONE IN VETRO DA 60 ML CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO CON SIRINGA PER SOMMINISTRAZIONE ORALE E BICCHIERE DOSATORE 051401026 – "25 MG/ML SOSPENSIONE ORALE" 1 FLACONE IN VETRO DA 120 ML CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO CON SIRINGA PER SOMMINISTRAZIONE ORALE E BICCHIERE DOSATORE 051401038 – "25 MG/ML SOSPENSIONE ORALE" 1 FLACONE IN PET DA 60 ML CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO CON SIRINGA PER SOMMINISTRAZIONE ORALE E BICCHIERE DOSATORE 051401040 – "25 MG/ML SOSPENSIONE ORALE" 1 FLACONE IN PET DA 120 ML CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO CON SIRINGA PER SOMMINISTRAZIONE ORALE E BICCHIERE DOSATORE
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-
FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)
- Quetiapina acc – 60 cp 200 mg RP
- Quetiapina acc – 60 cp 150 mg RP
- Quetiapina acc – 60 cp 50 mg RP
- Quetiapina aur – 30 cp rivest 25 mg
- Quetiapina doc – 60 cp rivest 100 mg
- Quetiapina doc – 60 cp 200 mg RP
- Quetiapina eg – 60 cp rivest 300 mg
- Quetiapina eg – 60 cp 200 mg RP
- Quetiapina my – 60 cp rivest 100 mg
- Quetiapina my – 60 cp 50 mg RP
- Quetiapina san – 60 cp 50 mg RP
- Quetiapina san – 30 cp rivest 25 mg
- Quetiapina sandoz – 60 cp 300 mg
- Quetiapina te – 60 cp 300 mg RP
- Quetiapina te – 6 cp rivest 25 mg
- Quetiapina ze – 30 cp rivest 25 mg
- Seroquel – 60 cp rivest 100 mg
- Seroquel – 60 cp 400 mg RP
- Xetamed – 60 cp rivest 100 mg