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Timbro Approvato Verde

Isoptin
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE DELLA SCHEDA

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

ISOPTIN


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

ISOPTIN 40 mg Compresse rivestite

Una compressa rivestita contiene:

Principio attivo:

Verapamil cloridrato 40,0 mg.

Eccipienti: lattosio, saccarosio.

ISOPTIN 80 mg Compresse rivestite con film

Una compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo:

Verapamil cloridrato 80,0 mg.

ISOPTIN 120 mg Compresse a rilascio prolungato

Una compressa a rilascio prolungato contiene:

Principio attivo:

Verapamil cloridrato 120,0 mg.

Eccipienti: lattosio.

ISOPTIN 180 mg Compresse a rilascio prolungato

Una compressa a rilascio prolungato contiene:

Principio attivo:

Verapamil cloridrato 180,0 mg.

ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato

Una compressa a rilascio prolungato contiene:

Principio attivo:

Verapamil cloridrato 240,0 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Compresse rivestite.

Compresse rivestite con film.

Compresse a rilascio prolungato.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

ISOPTIN 40 mg Compresse rivestite e ISOPTIN 80 mg Compresse rivestite con film

Insufficienza coronarica acuta e cronica. Trattamento dei postumi dell’infarto miocardico. Aritmie ipercinetiche sopraventricolari come tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriali a risposta ventricolare rapida, extrasistolie. Ipertensione arteriosa.

ISOPTIN 120 mg e 180 mg Compresse a rilascio prolungato

Insufficienza coronarica cronica. Trattamento dei postumi dell’infarto miocardico. Aritmie ipercinetiche sopraventricolari come tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriali a risposta ventricolare rapida, extrasistolie. Ipertensione arteriosa.

Prevenzione del reinfarto in pazienti che non tollerano i beta–bloccanti e che non hanno segni di scompenso cardiaco.

ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato

Trattamento dell’ipertensione arteriosa di grado lieve o moderato


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

ISOPTIN 40 mg Compresse rivestite

Adulti: 1–2 compresse rivestite 3 volte al giorno; ragazzi: 1–3 compresse rivestite 2–3 volte al giorno; nella prima infanzia: ½ compressa rivestita 2–3 volte al giorno.

ISOPTIN 80 mg Compresse rivestite con film

ISOPTIN 80 mg Compresse rivestite con film può essere utilizzato con una posologia compresa tra 40 e 80 mg 3 volte al giorno; le compresse sono divisibili.

Adulti: ISOPTIN 80 mg Compresse rivestite con film viene somministrato alla dose di 1 compressa 3 volte al giorno preferibilmente durante i pasti.

Nelle tachiaritmie recidivanti, per mantenere una frequenza ventricolare normale, ISOPTIN 80 mg Compresse rivestite con film può essere somministrato anche ad intervalli più brevi (1 compressa ogni 3–4 ore); ragazzi: 1 compressa 2–3 volte al giorno; nella prima infanzia: si consiglia l’uso di posologie adeguate secondo prescrizione medica.

ISOPTIN 120 mg Compresse a rilascio prolungato

ISOPTIN 120 mg Compresse a rilascio prolungato semplifica la terapia a lungo termine in pazienti che necessitano di dosaggio pari o superiore a 240 mg/giorno.

Nell’insufficienza coronarica di media gravità e per la profilassi dei disturbi tachicardici è generalmente sufficiente somministrare 1 compressa alla mattina e 1 alla sera (240 mg/giorno). Se necessario questa dose può essere aumentata a 2 compresse 2 volte al giorno (480 mg/giorno).

ISOPTIN 180 mg Compresse a rilascio prolungato

ISOPTIN 180 mg Compresse a rilascio prolungato è particolarmente indicato per la terapia a lungo termine in pazienti che necessitano di dosaggio pari o superiore a 360 mg/giorno.

Nell’insufficienza coronarica di media gravità è generalmente sufficiente somministrare 1 compressa alla mattina e 1 alla sera (360 mg/giorno).

ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato

La dose di ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato deve essere adattata al singolo paziente mediante titolazione ed il farmaco deve essere somministrato con il cibo. La dose giornaliera abituale di ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato, nelle sperimentazioni cliniche è stata di 240 mg somministrati per via orale una volta al giorno al mattino. Tuttavia possono essere somministrate dosi iniziali di 120 mg (½ compressa) al giorno in pazienti che potrebbero avere una maggiore risposta a verapamil (per esempio: persone anziane, di piccola corporatura, etc.). La determinazione della dose deve basarsi sull’efficacia terapeutica e sugli effetti indesiderati che devono essere valutati circa 24 ore dopo la somministrazione del farmaco. Gli effetti anti–ipertensivi di ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato sono evidenti entro la prima settimana di terapia.

Se con 1 compressa non si ottiene una risposta adeguata, la dose può essere aumentata nel seguente modo:

a) 240 mg (1 compressa) ogni mattina più 120 mg (½ compressa) ogni sera;

b) 240 mg (1 compressa) ogni 12 ore.


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04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Shock cardiogeno.

Infarto miocardico recente complicato da bradicardia marcata.

Insufficienza contrattile del ventricolo sinistro.

Gravi disturbi della conduzione come blocco AV totale, blocco AV parziale; blocco di branca incompleto, malattia del nodo del seno (eccetto quelli con pacemaker artificiale ventricolare), blocco AV di II–III grado (eccetto in pazienti con pacemaker ventricolare artificiale funzionante).

Insufficienza cardiaca congestizia scompensata.

Tachicardia ventricolare a complessi larghi.

Fibrillazione atriale/flutter e concomitante sindrome di Wolff–Parkinson–White, sindrome di Lown–Ganong–Levine, sindromi da PR corto.

Spiccata bradicardia (< 50 battiti/min.).

Ipotensione (pressione sistolica < 90 mm di Hg) (vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

Associazione con inibitori delle MAO e beta–bloccanti e dopo trattamenti chinidinici.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Insufficienza cardiaca: verapamil ha un effetto inotropo negativo che, nella maggior parte dei pazienti, è compensato dalle sue proprietà di riduzione dell’afterload (diminuite resistenze periferiche) senza alterazione netta della funzione ventricolare.

Verapamil è controindicato in pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra (per esempio: frazione di eiezione inferiore al 30% o sintomi gravi di insufficienza cardiaca, pressione polmonare superiore ai 20 mmHg). I pazienti con disfunzione ventricolare più lieve, se possibile, devono essere controllati con dosi ottimali di digitale e/o diuretici prima del trattamento con verapamil.

Talvolta l’azione farmacologica di verapamil può produrre una diminuzione della pressione arteriosa al di sotto dei livelli normali, il che può provocare stordimento od ipotensione sintomatica.

In pazienti ipertesi è insolita una diminuzione della pressione arteriosa al di sotto della norma.

Aumento degli enzimi epatici: sono stati segnalati aumenti delle transaminasi con e senza concomitante aumento della fosfatasi alcalina e della bilirubina. Questi aumenti sono stati talvolta transitori e possono scomparire anche continuando il trattamento con verapamil. Alcuni casi di danno epatocellulare sono stati correlati a verapamil mediante la tecnica del "rechallenge"; metà di questi casi presentavano sintomi clinici (malessere, febbre e/o dolore al quadrante superiore destro) oltre ad aumento della SGOT, della SGPT e della fosfatasi alcalina. E’ quindi consigliabile un monitoraggio periodico della funzionalità epatica in pazienti trattati con verapamil.

• Via di conduzione accessoria (Wolff–Parkinson–White o Lown–Ganong–Levine): pazienti affetti da flutter o fibrillazione atriale parossistica e/o cronica con una coesistente via AV accessoria hanno sviluppato un aumento della conduzione anterograda attraverso la via accessoria che bypassa il nodo AV determinando una risposta ventricolare molto rapida o fibrillazione ventricolare dopo aver ricevuto verapamil o digitale per via endovenosa. Sebbene questo fenomeno non sia stato segnalato con verapamil per via orale, esso deve essere considerato un rischio potenziale. Il trattamento di solito consiste nella cardioversione a corrente continua. La cardioversione è stata usata con sicurezza ed efficacia dopo la somministrazione di ISOPTIN.

Blocco atrioventricolare: l’effetto di verapamil sulla conduzione AV e sul nodo SA può condurre, in casi particolari, ad un blocco AV asintomatico di I grado ed a transitoria bradicardia, talvolta accompagnati da ritmi di scappamento nodale. Il prolungamento del tratto PR è correlato con le concentrazioni plasmatiche di verapamil, specialmente durante la fase di titolazione iniziale della terapia. Tuttavia gradi più elevati del blocco AV sono stati osservati raramente. Il blocco di I grado grave o l’evoluzione progressiva al blocco AV di II o III grado richiede una riduzione della dose o la sospensione della terapia con verapamil e l’istituzione di una terapia appropriata a seconda della situazione clinica.

Uso pediatrico: non è stata accertata la sicurezza e l’efficacia di ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato in soggetti di età inferiore a 18 anni.

Uso in pazienti con alterata funzione epatica: dato che verapamil viene prevalentemente metabolizzato dal fegato, esso deve essere somministrato con cautela a pazienti con alterata funzione epatica. Una grave disfunzione epatica prolunga l’emivita di eliminazione di verapamil a circa 14–16 ore; quindi a questi pazienti si deve somministrare circa il 30% della dose usuale impiegata nei pazienti con normale funzionalità epatica. Bisogna adottare un accurato monitoraggio per riconoscere un anormale prolungamento dell’intervallo PR o altri segni di effetti farmacologici eccessivi.

Uso in pazienti con alterata funzione renale: circa il 70% di una dose somministrata di verapamil viene escreto sotto forma di metaboliti nell’urina. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, verapamil deve essere somministrato con cautela a pazienti con alterata funzione renale. Questi pazienti devono essere seguiti accuratamente per accertare un eventuale prolungamento dell’intervallo PR o altri segni di sovradosaggio.

Anche se consistenti dati clinici emersi da studi comparativi condotti in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale hanno dimostrato che la ridotta funzionalità renale non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di verapamil, casi clinici verificatisi suggeriscono che verapamil deve essere usato con cautela e sotto stretto monitoraggio in pazienti con alterata funzionalità renale. Verapamil non può essere rimosso attraverso emodialisi.

Utilizzare con cautela in pazienti bradicardici e ipotesi (vedere anche paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Utilizzare con cautela in pazienti con disturbi nei quali è interessata la trasmissione neuromuscolare (miastenia grave, sindrome di Lambert–Eaton, avanzata distrofia muscolare di Duchenne).

ISOPTIN 40 mg Compresse rivestite e ISOPTIN 120 mg Compresse a rilascio prolungato contengono lattosio, per cui i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio galattosio, non devono assumere questo medicinale.

ISOPTIN 40 mg Compresse rivestite contiene saccarosio, per cui i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da deficit di sucrasi isomaltasi, o da malassorbimento di glucosio galattosio, non devono assumere questo medicinale.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Studi in vitro hanno dimostrato come verapamil sia metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Inoltre è stato provato come verapamil sia un inibitore di CYP3A4 e della glicoproteina P (P–gp). I pazienti che si sottopongono a terapie concomitanti durante la somministrazione di verapamil devono essere monitorati attentamente in quanto sono state dimostrate interazioni clinicamente significative con farmaci inibitori del CYP3A4 (che portano ad un’innalzamento dei livelli plasmatici di verapamil) e con quelli induttori del CYP3A4 (che invece ne provocano un abbassamento).

La tabella seguente fornisce un elenco dei farmaci con cui è possibile che si verifichino interazioni per ragioni farmacocinetiche:

Farmaco associatoPotenziale effetto su verapamil o sul farmaco associatoCommento
Alfa–bloccanti
PrazosinaAumento della Cmax della prazosina (≈40%) senza effetto sulla emivita 
TerazosinaAumento dell’AUC (≈24%) e della Cmax (≈25%) della terazosina
Antiaritmici
FlecainideEffetto minimo sulla clearance plasmatica della flecainide (<≈10%); nessun effetto sulla clearance plasmatica del verapamil 
ChinidinaDiminuzione della clearance orale della chinidina (≈35%)
Antiasmatici
TeofillinaDiminuzione della CL orale e sistemica del 20%La riduzione di CL risulta maggiormente diminuita nei fumatori (≈11%)
Anticoagulanti
Dabigatran etexilatoAumento della Cmax di dabigatran di circa il 180 % e dell’AUC di circa il 150 %Osservato con la prima dose di una formulazione orale a rilascio immediato di verapamil
Aumento della Cmax di dabigatran di circa il 90 % e dell’AUC di circa il 70 %Osservato con la somministrazione di una formulazione orale a rilascio prolungato di verapamil
Anticonvulsivanti
CarbamazepinaAumento dell’AUC della carbamazepina (≈46%) nei pazienti affetti da epilessia parzialmente refrattaria 
Antidepressivi
ImipraminaAumento dell’AUC dell’imipramina (≈15%)Non ha effetto sul livello di metabolita attivo desipramina
Antidiabetici
GliburideAumento della Cmax (≈28%) e dell’AUC (≈26%) della gliburide 
Antiinfettivi
ClaritromicinaPossibile aumento dei livelli di verapamil 
EritromicinaPossibile aumento dei livelli di verapamil 
RifampicinaDiminuzione dell’AUC (≈97%), della Cmax (≈94%) e della biodisponibilità orale (≈92%) del verapamil 
TelitromicinaPossibile aumento dei livelli di verapamil 
Antineoplastici
Doxorubicina Aumento dell’AUC della doxorubicina (89%) e della Cmax (61%) a seguito della somministrazione orale di verapamilIn pazienti con cancro ai polmoni a piccole cellule
Nessun cambiamento significativo della farmacocinetica della doxorubicina a seguito della somministrazione endovenosa di verapamilIn pazienti affetti da neoplasie in stato avanzato
Barbiturici
FenobarbitalAumento della clearance (≈5 volte) del verapamil somministrato per via orale 
Benzodiazepine ed altri ansiolitici
BuspironeAumento dell’AUC e della Cmax del buspirone di ≈3,4 volte 
MidazolamAumento dell’AUC (≈3 volte) e della Cmax (≈2 volte) del midazolam 
Beta–bloccanti
MetoprololoAumento dell’AUC (≈32,5%) e della Cmax (≈41%) del metoprololo nei pazienti con angina 
PropanololoAumento dell’AUC (≈65%) e della Cmax (≈94%) del propanololo nei pazienti con angina
Glicosidi cardioattivi
DigitossinaDiminuzione della clearance totale corporea (≈27%) e della clearance extrarenale (≈29%) della digitossina 
DigossinaPazienti sani: aumento della Cmax (≈45–53%), aumento della Css (42%) e aumento dell’AUC (52%) della digossinaVedere Avvertenze speciali
Immunologici
Ciclosporine Aumento dell’AUC, Css, Cmax delle Ciclosporine circa del 45%  
Everolimus Possibile aumento dei livelli di Everolimus.  
Sirolimus Possibile aumento dei livelli di Sirolimus  
Tacrolimus Possibile aumento dei livelli di Tacrolimus  
Agenti Ipolipidemizzanti
Atorvastatina Possibile aumento dei livelli di Atorvastatina Aumento della AUC di Verapamil di ~42,8%  
Lovastatina Possibile aumento dei livelli di Lovastatina
Simvastatina Aumento dell’AUC (~2.6volte), e della Cmax (~4.6 volte) della Simvastatina
Agonisti del recettore della Serotonina
Almotriptan Aumento dell’AUC dell’Almotriptan (~20%) Aumento della Cmax (~24%) dell’Almotriptan.  
Agenti Uricosurici
Sulfinpirazone (dopo somministrazione orale) Aumento della clearance (~3 volte) Diminuzione della biodisponibilità (~60%) del Verapamil.  
Altri
Succo di Pompelmo Aumento della AUC del Verapamil R-(~49%) e S-(~37%) Aumento della Cmax del Verapamil R-(~75%) e S-(~51%) Non influisce sull’emivita e sulla clearance renale
Erba di San Giovanni (Iperico) Diminuzione dell’AUC del Verapamil R-(~78%) e S-(~80%) con corrispondente riduzione della Cmax  

Antiaritmici, Beta-bloccanti: reciproco potenziamento degli effetti cardiovascolari (aumento di grado del blocco AV potenziamento della diminuzione del ritmo cardiaco in stadio avanzato, induzione di infarto miocardico e possibilità di intensificare l’ipotensione).

Prazosina, Terazosina: potenziamento dell’Effetto ipotensivo.

Agenti anti-HIV: la concentrazione plasmatica del Verapamil può aumentare grazie alla potenziale capacità di inibizione metabolica di alcuni degli agenti anti-HIV come il Ritonavir. Per questo deve essere prestata molta cautela nell’associazione o deve essere diminuita la dose di Verapamil.

Chinidina: ipotensione e possibile edema polmonare nei pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Sulfinilpirazone: può ridurre l’effetto ipotensivante del Verapamil.

Bloccanti neuromuscolari: l’azione dei Bloccanti neuromuscolari può essere potenziata.

Acido Acetilsalicilico: aumento della tendenza al sanguinamento.

Etanolo: innalzamento dei livelli plasmatici di Etanolo.

Inibitori dell’HMG Co-A reduttasi (statine): Il trattamento con gli inibitori dell’HMG Co-A reduttasi (simvastatina, atorvastatina o lovastatina) in pazienti che assumono Verapamil, dovrebbe essere iniziato alle dosi più basse possibili che successivamente devono essere corrette. Se a pazienti che assumono inibitori dell’HMG Co-A reduttasi (come simvastatina, atorvastatina o lovastatina) viene prescritta una terapia a base di Verapamil, è necessario valutare una riduzione della dose di statina ed esaminare nuovamente i valori sierici del colesterolo.

Digitale: l’impiego clinico di Verapamil in pazienti digitalizzati ha dimostrato che l’associazione è ben tollerata se le dosi di digossina sono adeguatamente regolate. Il trattamento cronico con Verapamil può aumentare i livelli di digossina nel siero del 50-75% durante la prima settimana di terapia, il che può provocare una tossicità digitalica. Le dosi di mantenimento di digitale devono essere ridotte quando si somministra Verapamil e bisogna controllare accuratamente il paziente per evitare una iper od ipodigitalizzazione. Ogni volta che si sospetta una iperdigitalizzazione bisogna ridurre o sospendere temporaneamente la dose di digossina. Dopo la sospensione di ISOPTIN il paziente deve essere riesaminato, per evitare una ipodigitalizzazione.

Farmaci anti-ipertensivi, diuretici e vasodilatatori: verapamil somministrato contemporaneamente ad altri farmaci anti-ipertensivi orali (per esempio: vasodilatatori, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I, diuretici, beta-bloccanti) di solito ha un effetto additivo sull’abbassamento della pressione arteriosa. In uno studio la contemporanea somministrazione di Verapamil e prazosina ha determinato un’eccessiva caduta della pressione.

Disopiramide: fino a quando non saranno stati ottenuti dati sulle possibili interazioni fra Verapamil e disopiramide, la disopiramide non deve essere somministrata nelle 48 ore precedenti o 24 ore seguenti la somministrazione di Verapamil.

Nitrati: verapamil è stato somministrato in concomitanza con nitrati ad azione di breve e lunga durata, senza alcuna interazione farmacologica indesiderabile. Il profilo farmacologico di entrambi i farmaci e l’esperienza clinica indicano che le interazioni sono positive.

Cimetidina: due sperimentazioni cliniche hanno dimostrato assenza di una significativa interazione con cimetidina. Un terzo studio ha dimostrato che cimetidina riduceva la clearance di Verapamil e ne aumentava l’emivita di eliminazione.

Litio: la terapia orale con verapamil può provocare un abbassamento dei livelli sierici di litio in pazienti che ricevono una terapia orale, stabile, cronica, con litio. Si può rendere necessaria una regolazione della dose di litio a causa di un possibile incremento di neurotossicità.

Carbamazepina: la terapia con Verapamil può aumentare le concentrazioni di carbamazepina durante la terapia di associazione. Ciò può produrre gli effetti indesiderati come diplopia, mal di testa, atassia o vertigini.

Rifampicina: può ridurre l’effetto ipotensivante del Verapamil.

Anestetici inalatori: i dati clinici e le sperimentazioni sull’animale indicano che Verapamil può potenziare l’attività di bloccanti neuromuscolari e di anestetici da inalazione.

Sono stati riportati dati che indicano un aumento dei livelli plasmatici di calcioantagonisti, quando assunti in concomitanza con succo di pompelmo. Va quindi evitata la contemporanea assunzione di Verapamil orale e succo di pompelmo.

Colchicina: la colchicina è un substrato sia per il CYP3A che per il trasportatore di efflusso, la glicoproteina P (P-gp). È noto che il Verapamil inibisce il CYP3A e la P-gp. Quando il Verapamil e la colchicina sono cosomministrati, l’inibizione della P-gp e/o del CYP3A da parte del Verapamil può condurre ad una maggiore esposizione alla colchicina. L’uso combinato non è raccomandato.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza

Gli studi sulla riproduzione sono stati eseguiti su conigli e ratti ad una dose orale di verapamil superiore a 1,5 volte (15 mg/kg/al giorno) e 6 volte (60 mg/kg/al giorno) superiore alla dose orale giornaliera assunta dall’uomo, e non hanno dimostrato evidenze di teratogenicità. Nei ratti, però, la dose multipla somministrata si è rivelata embriocida e ritardante la crescita e lo sviluppo del feto, probabilmente a causa degli effetti avversi a carico delle madri che si riflettono in una ridotta capacità di mettere su peso. &EGRAVE; stato dimostrato inoltre come questa dose assunta per via orale causi ipotensione nei ratti.

Non sono state effettuate sperimentazioni adeguate e ben controllate in donne gravide per cui la sicurezza di verapamil durante la gravidanza non è stata stabilita. Verapamil attraversa la barriera placentare ed è stato ritrovato nel cordone ombelicale.

Poichè gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre in grado di far prevedere la risposta nell’uomo, verapamil deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento

Il verapamil cloridrato viene secreto nel latte materno. Dati limitati relativamente alla somministrazione orale hanno dimostrato che la dose di verapamil che attraverso il latte viene ingerita dal lattante è bassa (0,1–1% della dose orale assunta dalla madre). A causa della gravità dei potenziali effetti indesiderati nel lattante, verapamil deve essere somministrato alla donna durante l’allattamento solo nel caso in cui lo si ritenga indispensabile al benessere della madre.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Verapamil compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ciò si verifica per lo più all’inizio della terapia, quando la dose viene incrementata, quando si cambia trattamento passando da un farmaco diverso a verapamil ed assumendo alcool in concomitanza.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le seguenti reazioni avverse a verapamil, somministrato per via orale, sono risultate chiaramente correlate all’assunzione del farmaco nelle sperimentazioni cliniche [molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000) e non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili)].

Tabella 1: Reazioni avverse riportate con somministrazione orale di verapamil in studi clinici controllati

Classificazione sistemica organicaReazione avversaFrequenza
Patologie del sistema nervosoCapogiroComune
Mal di testaComune
Patologie cardiacheInsufficienza cardiaca/ Edema polmonareComune
BradicardiaComune
Blocco atrioventricolareComune
Blocco atrioventricolare completoNon comune
Patologie vascolariIpotensioneComune
VampateNon comune
Patologie gastrointestinaliCostipazioneComune
NauseaComune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneEdemaComune
FaticaComune

Nella sperimentazione clinica relativa al controllo della risposta ventricolare in pazienti digitalizzati che avevano fibrillazione o flutter atriali, una frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti/min a riposo si è verificata nel 15% dei pazienti ed ipotensione asintomatica nel 5% dei pazienti.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con verapamil durante l’esperienza post–marketing o in studi clinici di fase IV e sono state raggruppate secondo la classificazione per sistemi e organi [frequenza non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili)].

Tabella 2: Reazioni avverse riportate con verapamil durante l’esperienza post–marketing o in studi clinici di fase IV

Classificazione sistemica organicaReazione avversa
Patologie del sangue e del sistema linfaticoEcchimosi
Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità
Patologie psichiatricheSintomi psichiatrici
Patologie del sistema nervosoMal di testa
Capogiro
Parestesia
Tremore
Disturbi extrapiramidali
Accidenti cerebrovascolari
Stato confusionale
Disturbi dell’equilibrio
Insonnia
Sonnolenza
Patologie dell’occhioVisione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirintoVertigini
Tinnito
Patologie cardiacheBlocco atrioventricolare
Bradicardia sinusale
Arresto sinusale
Edema periferico
Palpitazioni
Tachicardia
Insufficienza cardiaca
Angina pectoris Dolore toracico
Infarto miocardico
Sincope
Patologie vascolariIpotensione
Vampate
Claudicatio intermittente
Porpora
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheDispnea
Patologie gastrointestinaliNausea
Vomito
Costipazione
Ileo
Iperplasia gengivale
Dolore addominale
Disagio addominale
Diarrea
Secchezza delle fauci
Disturbi gastrointestinali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoAngioedema
Sindrome di Stevens–Johnson
Eritema multiforme
Rash Maculopapulare
Alopecia
Orticaria
Porpora
Prurito
Rash cutaneo
Esantema
Ipercheratosi
Chiazze
Iperidrosi
Lividi spontanei
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivoDebolezza muscolare Mialgia
Artralgia
Spasmi muscolari
Patologie renali e urinariePollachiuria
Patologie del sistema riproduttivo e della mammellaDisfunzione erettile
Ginecomastia
Galattorrea
Metrorragia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAffaticamento
Esami diagnosticiInnalzamento degli enzimi epatici
Innalzamento dei livelli di prolattina
Patologie endocrineTolleranza al glucosio alterata

Nell’esperienza post–marketing è stato riportato un caso di paralisi (tetraparesi) associato alla co–somministrazione di verapamil e colchicina. Ciò può essere stato causato dal fatto che la colchicina attraversa la barriera emato–encefalica a causa dell’inibizione del CYP3A4 e della P–gp da parte del verapamil. L’uso combinato di verapamil e colchicina non è raccomandato.

Trattamento di effetti indesiderati cardiovascolari acuti

La frequenza di effetti indesiderati cardiovascolari che richiedano una terapia è rara; quindi l’esperienza con il loro trattamento è limitata. Ogni volta che si verificano una ipotensione grave o un blocco AV completo dopo somministrazione orale di verapamil, bisogna applicare immediatamente le misure d’urgenza appropriate, per esempio somministrazione endovenosa di isoproterenolo, norepinefrina, atropina (tutti alle dosi abituali) o gluconato di calcio (soluzione al 10%). Se è necessario un ulteriore sostegno, si possono somministrare farmaci inotropi (dopamina o dobutamina). Il trattamento e la dose devono dipendere dalla gravità e dalla situazione clinica nonchè dal giudizio e dall’esperienza del medico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi

Ipotensione, bradicardia fino a blocco AV di grado elevato ed arresto sinusale, iperglicemia, apatia ed acidosi metabolica. In seguito ad overdose si sono verificati decessi.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve essere di sostegno. La stimolazione beta–adrenergica o la somministrazione parenterale di soluzioni di calcio e l’irrigazione intestinale può aumentare il flusso di ioni calcio attraverso i canali lenti e questi metodi sono stati usati con successo nel trattamento di un sovradosaggio volontario con verapamil.

A causa del ritardato assorbimento dei prodotti a rilascio modificato, alcuni pazienti potrebbero richiedere ulteriore osservazione ed ospedalizzazione per un periodo superiore alle 48 ore o di un periodo in osservazione.

Reazioni ipotensive clinicamente significative o blocco AV di grado elevato devono essere trattati rispettivamente con vasopressori o "pacing" cardiaco. L’asistolia deve essere trattata con le misure consuete, fra cui la rianimazione cardiopolmonare.

Verapamil non può essere eliminato tramite emodialisi.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: calcioantagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto–derivati fenilalchilaminici.

Codice ATC: C08DA01.

Verapamil è un inibitore dei flussi transmembrana dello ione calcio, equiattivo sul muscolo liscio vasale e sulla fibrocellula miocardica nel ridurre il tono e la contrattilità; è inoltre dotato di proprietà antiaritmiche.

Verapamil esercita la sua azione antianginosa:

1. Attraverso la diminuzione del fabbisogno miocardico di ossigeno, secondario all’inibizione del flusso di calcio attraverso la membrana con conseguente riduzione del metabolismo energetico cardiaco ed alla riduzione delle resistenze periferiche con conseguente riduzione del lavoro pressorio cardiaco.

2.   Mediante l’incremento del flusso coronarico conseguente alla dilatazione dei vasi coronarici ed alla potente azione preventiva nei confronti del coronarospasmo.

L’azione anti–ipertensiva di verapamil è dovuta alla diminuzione delle resistenze periferiche non accompagnata da un aumento riflesso della frequenza cardiaca, del volume/minuto del cuore e da ritenzione idrosalina. Le pressioni sanguigne normali non sono influenzate in modo apprezzabile.

Verapamil esercita la sua azione antiaritmica sulle fibre lente "fisiologiche" quali quelle del nodo atrioventricolare delle quali riduce la velocità di conduzione ed aumenta i periodi refrattari, e sulle fibre lente "patologiche", vale a dire su quelle normalmente rapide, sodiodipendenti (miocardio di lavoro, sistema di His–Purkinje) che, in situazioni particolari (come l’ischemia), divengono appunto lente, calciodipendenti e possono dare origine ad aritmie ipercinetiche focali o da rientro. Durante la terapia con ISOPTIN, la capacità di regolazione simpatica del cuore rimane inalterata e non si osservano pertanto diminuzioni della gittata sistolica oppure del volume/minuto del cuore in pazienti in compenso cardiocircolatorio.

Verapamil possiede degli spiccati effetti antiaritmici, in particolare in caso di aritmia sopraventricolare; rallenta, infatti, la conduzione a livello del nodo atrioventricolare. La conseguenza, in base al tipo di disturbo, è il ripristino del ritmo sinusale e/o la regolarizzazione della frequenza ventricolare. Il normale ritmo cardiaco resta immutato o lievemente diminuito.

In ISOPTIN 120 mg e 180 mg Compresse a rilascio prolungato, grazie alla loro formulazione galenica, la liberazione del principio attivo è protratta nel tempo.

L’inizio dell’azione è ritardato: l’intensità massima, con livelli plasmatici diversi, si raggiunge dopo 4–6 ore e permane fino alla 12aora dopo la somministrazione del farmaco.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Assorbimento

Circa il 92% di verapamil è rapidamente assorbito dal piccolo intestino. Dopo somministrazione ripetuta di ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato, il picco di concentrazione plasmatica (151 ng/ml) compare tra la 4ae la 5a ora dall’ultima somministrazione.

In ISOPTIN 120 mg e 180 mg Compresse a rilascio prolungato, la miscela di verapamil rispettivamente con 190 mg e 240 mg di alginato di sodio permette una liberazione del principio attivo in 4–6 ore.

La biodisponibilità assoluta è del 20% mentre in caso di somministrazioni ripetute è da 1.5 a 2 volte maggiore.

La biodisponibilità di ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato è risultata sovrapponibile a quella della forma a pronto rilascio; la biodisponibilità assoluta è del 20%.

Metabolismo

Alcuni dei principali metaboliti conservano una significativa efficacia clinica sul tessuto muscolare liscio o miocardico, soprattutto il Norverapamil (sembra conservare circa il 20% dell’attività del parent compound).

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del 90%.

Emivita

L’emivita dell’effetto farmacologico di ISOPTIN 120 mg e 180 mg Compresse a rilascio prolungato supera le 8 ore.

Verapamil ed i suoi metaboliti (ne sono stati identificati 12), sono eliminati per via renale dopo un intenso metabolismo di primo passaggio epatico. Circa il 50% della dose viene eliminata entro 24 ore, mentre il 70% entro 5 giorni. Più del 16% viene escreta nelle feci.

Il 3–4% di farmaco è stato trovato immodificato nelle urine dopo 48 ore.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Tossicità acuta: le prove tossicologiche hanno evidenziato che nei più comuni animali di laboratorio (ratto, Mus musculus) il verapamil è ben tollerato (DL50 ratto i.p. 52,47 mg/kg; Mus musculus p.o. 229,60 mg/kg, senza sostanziali differenze tra i due sessi).

Tossicità per somministrazione ripetuta: il verapamil somministrato quotidianamente per via orale, nel ratto e nel cane, per 180 giorni consecutivi, non ha determinato alcun caso di morte, né segni di tossicità locale o sistemica. Il verapamil non determina effetti nocivi sugli animali gravidi, nè influenza negativamente la gestazione, lo sviluppo embrio–fetale e il ciclo riproduttivo.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

ISOPTIN 40 mg Compresse rivestite

Amido di mais, amido di patata, calcio carbonato, cera montana glicolata, acacia, lattosio monoidrato, magnesio stearato, povidone, saccarosio, silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica, talco, titanio diossido, ossido di ferro giallo.

ISOPTIN 80 mg Compresse rivestite con film

Calcio fosfato bibasico diidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico, ipromellosa, macrogol 6000, magnesio stearato, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, talco, titanio diossido.

ISOPTIN 120 mg Compresse a rilascio prolungato

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, magnesio stearato, opadry OY–S–8754G orange (ipromellosa, talco, titanio diossido, E110, macrogol 8000), povidone K 30, silicone antischiuma emulsione (polidimetilsilossano, poliglicolsteariletere), sodio alginato.

• ISOPTIN 180 mg Compresse a rilascio prolungato

Cellulosa microcristallina, colorante E 172, esteri di acido montanico e di etandiolo, ipromellosa, magnesio stearato, macrogol 400, macrogol 6000, povidone, sodio alginato, talco, titanio diossido.

ISOPTIN 240 mg compresse a rilascio prolungato

Cellulosa microcristallina, magnesio stearato, opadry OY–S–6929 pink (ipromellosa, talco, titanio diossido, ossido di ferro rosso E172, ossido di ferro giallo E172, macrogol 8000), povidone K30, silicone antischiuma emulsione (polidimetilsilossano, poliglicolsteariletere), sodio alginato.


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

ISOPTIN 80 mg Compresse rivestite con film: 5 anni.

ISOPTIN 40 mg Compresse rivestite: 2 anni.

ISOPTIN 120 mg Compresse a rilascio prolungato: 3 anni.

ISOPTIN 180 mg Compresse a rilascio prolungato: 3 anni.

ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato: 3 anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

ISOPTIN 120 mg Compresse a rilascio prolungato, ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato, ISOPTIN 180 mg Compresse a rilascio prolungato: conservare a temperatura non superiore a 25° C.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

– Astuccio contenente 30 compresse rivestite da 40 mg in blister (alluminio / PVC/PVdC)

– Astuccio contenente 30 compresse rivestite con film da 80 mg in blister (alluminio / PVC)

– Astuccio contenente 30 compresse a rilascio prolungato da 120 mg in blister (alluminio / PVC)

– Astuccio contenente 30 compresse a rilascio prolungato da 180 mg in blister (alluminio / PVC/PVdC)

– Astuccio contenente 30 compresse a rilascio prolungato da 240 mg in blister (alluminio/PVC)


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

ABBOTT S.r.l. – S.R. 148 Pontina km 52 snc – 04011 Campoverde di Aprilia (LT)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

– 30 compresse rivestite da 40 mg – A.I.C.: n. 020609018

– 30 compresse rivestite con film da 80 mg – A.I.C.: n. 020609083

– 30 compresse a rilascio prolungato da 120 mg – A.I.C.: n. 020609044

– 30 compresse a rilascio prolungato da 180 mg – A.I.C.: n. 020609095

– 30 compresse a rilascio prolungato da 240 mg – A.I.C.: n. 020609069


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

– 30 compresse rivestite da 40 mg: 12.10.1965

– 30 compresse rivestite con film da 80 mg: 29.01.1997

– 30 compresse a rilascio prolungato da 120 mg: 02.06.1981

– 30 compresse a rilascio prolungato da 180 mg: 11.09.2000

– 30 compresse a rilascio prolungato da 240 mg: 01.03.1989

Rinnovo autorizzazione: 01.06.2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Ottobre 2013

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