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Indice Alfabetico dei Farmaci:

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Timbro Approvato Verde

Isoptin
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto  –  (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA DEL FARMACO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

Isoptin 40 mg Compresse rivestite

Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Isoptin 40 mg Compresse rivestite

Una compressa rivestita contiene:

Principio attivo:

Verapamil cloridrato 40,0 mg Eccipienti con effetti noti: lattosio, saccarosio

Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film

Una compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo:

Verapamil cloridrato 80,0 mg

Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato

Una compressa a rilascio prolungato contiene:

Principio attivo:

Verapamil cloridrato 120,0 mg Eccipienti con effetti noti: lattosio

Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato

Una compressa a rilascio prolungato contiene:

Principio attivo:

Verapamil cloridrato 180,0 mg

Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato

Una compressa a rilascio prolungato contiene: Principio attivo:

Verapamil cloridrato 240,0 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

e rivestite Compresse rivestite con film Compresse a rilascio prolungato


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Isoptin 40 mg Compresse rivestite e ISOPTIN 80 mg Compresse rivestite con film

Insufficienza coronarica acuta e cronica. Trattamento dei postumi dell'infarto miocardico. Aritmie ipercinetiche sopraventricolari come tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriali a risposta ventricolare rapida, extrasistolie. Ipertensione arteriosa.

Isoptin 120 mg e 180 mg Compresse a rilascio prolungato

Insufficienza coronarica cronica. Trattamento dei postumi dell'infarto miocardico. Aritmie ipercinetiche sopraventricolari come tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriali a risposta ventricolare rapida, extrasistolie. Ipertensione arteriosa.

Prevenzione del reinfarto in pazienti che non tollerano i beta-bloccanti e che non hanno segni di scompenso cardiaco.

Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato

Trattamento dell’ipertensione arteriosa di grado lieve o moderato.


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04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Isoptin 40 mg Compresse rivestite

Adulti: 1-2 compresse rivestite 3 volte al giorno; ragazzi: 1-3 compresse rivestite 2-3 volte al giorno.

Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film

Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film può essere utilizzato con una posologia compresa tra 40 e 80 mg 3 volte al giorno; le compresse sono divisibili.

Adulti: Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film viene somministrato alla dose di 1 compressa 3 volte al giorno, preferibilmente durante i pasti.

Nelle tachiaritmie recidivanti, per mantenere una frequenza ventricolare normale, Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film può essere somministrato anche ad intervalli più brevi (1 compressa ogni 3-4 ore);

ragazzi: 1 compressa 2-3 volte al giorno.

ISOPTIN 120 mg Compresse a rilascio prolungato

Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato semplifica la terapia a lungo termine in pazienti che necessitano di dosaggio pari o superiore a 240 mg/giorno.

Nell'insufficienza coronarica di media gravità e per la profilassi dei disturbi tachicardici è generalmente sufficiente somministrare 1 compressa alla mattina e 1 alla sera (240 mg/giorno). Se necessario questa dose può essere aumentata a 2 compresse 2 volte al giorno (480 mg/giorno).

Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato

Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato è particolarmente indicato per la terapia a lungo termine in pazienti che necessitano di dosaggio pari o superiore a 360 mg/giorno.

Nell'insufficienza coronarica di media gravità è generalmente sufficiente somministrare 1 compressa alla mattina e 1 alla sera (360 mg/giorno).

Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato

La dose di Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato deve essere adattata al singolo paziente mediante titolazione ed il farmaco deve essere somministrato con il cibo. La dose giornaliera abituale di Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato, nelle sperimentazioni cliniche è stata di 240 mg somministrati per via orale una volta al giorno al mattino. Tuttavia possono essere somministrate dosi iniziali di 120 mg al giorno in pazienti che potrebbero avere una maggiore risposta a verapamil (per esempio: persone anziane, di piccola corporatura, etc.). La determinazione della dose deve basarsi sull'efficacia terapeutica e sugli effetti indesiderati che devono essere valutati circa 24 ore dopo la somministrazione del farmaco. Gli effetti anti-ipertensivi di Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato sono evidenti entro la prima settimana di terapia.

Se con 1 compressa non si ottiene una risposta adeguata, la dose può essere aumentata nel seguente modo:

240 mg (1 compressa) ogni mattina più 120 mg ogni sera;

240 mg (1 compressa) ogni 12 ore.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Shock cardiogeno.

Infarto miocardico acuto complicato da bradicardia marcata.

Insufficienza contrattile del ventricolo sinistro.

Gravi disturbi della conduzione come blocco AV totale, blocco AV parziale, blocco di branca incompleto, malattia del nodo del seno (eccetto quelli con pacemaker artificiale), blocco AV di II-III grado (eccetto in pazienti con pacemaker artificiale funzionante).

Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta inferiore al 35% e/o pressione polmonare superiore a 20 mm Hg (tranne se derivata da tachicardia sopraventricolare sensibile alla terapia con verapamil).

Tachicardia ventricolare a complessi larghi.

Fibrillazione atriale/flutter in portatori di bypass (cioè sindromi di Wolff-Parkinson-White, Lown- Ganong-Levine e da PR corto). Questi pazienti sono a rischio di sviluppare tachiaritmia ventricolare inclusa la fibrillazione ventricolare se viene somministrato verapamil cloridrato.

Spiccata bradicardia (< 50 battiti/min).

Ipotensione (pressione sistolica < 90 mm di Hg) (vedere anche ìl paragrafo 4.4).

Associazione con inibitori delle MAO e beta-bloccanti e dopo trattamenti chinidinici.

Assunzione concomitante con ivabradina (vedere ìl paragrafo 4.5).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Insufficienza cardiaca

Verapamil ha un effetto inotropo negativo che, nella maggior parte dei pazienti, è compensato dalle sue proprietà di riduzione dell'afterload (diminuite resistenze periferiche) senza alterazione netta della funzione ventricolare.

I pazienti con insufficienza cardiaca con una frazione di eiezione superiore al 35%, dovrebbero essere compensati prima di iniziare il trattamento con verapamil e dovrebbero essere adeguatamente trattati durante il trattamento.

Ipotensione

Talvolta l'azione farmacologica di verapamil può produrre una diminuzione della pressione arteriosa al di sotto dei livelli normali, il che può provocare stordimento od ipotensione sintomatica.

In pazienti ipertesi è insolita una diminuzione della pressione arteriosa al di sotto della norma.

Inibitori dell’ HMG-CoA Reduttasi (Statine)

Vedere il paragrafo 4.5.

Aumento degli enzimi epatici

Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi con e senza concomitante aumento della fosfatasi alcalina e della bilirubina. Questi aumenti sono stati talvolta transitori e possono scomparire anche continuando il trattamento con verapamil. Alcuni casi di danno epatocellulare sono stati correlati a verapamil mediante la tecnica del "rechallenge"; metà di questi casi presentavano sintomi clinici (malessere, febbre e/o dolore al quadrante superiore destro) oltre ad aumento della SGOT, della SGPT e della fosfatasi alcalina. E’ quindi consigliabile un monitoraggio periodico della funzionalità epatica in pazienti trattati con verapamil.

Via di conduzione accessoria (Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine)

Pazienti affetti da flutter o fibrillazione atriale parossistica e/o cronica con una coesistente via AV accessoria hanno sviluppato un aumento della conduzione anterograda attraverso la via accessoria che bypassa il nodo AV determinando una risposta ventricolare molto rapida o fibrillazione ventricolare dopo aver ricevuto verapamil o digitale per via endovenosa. Sebbene questo fenomeno non sia stato segnalato con verapamil per via orale, esso deve essere considerato un rischio potenziale. Il trattamento di solito consiste nella cardioversione a corrente continua. La cardioversione è stata usata con sicurezza ed efficacia dopo la somministrazione di Isoptin.

Arresto cardiaco/Blocco atrioventricolare /Bradicardia/Asistolia

Verapamil cloridrato agisce sui nodi AV e SA e prolunga il tempo di conduzione AV.

Usare con cautela in quanto lo sviluppo di un blocco AV di secondo o terzo grado (controindicazioni) o un blocco di branca unifascicolare, bifascicolare o trifascicolare richiede l'interruzione nelle successive dosi di verapamil cloridrato e l’istituzione di una terapia appropriata, se necessario.

Verapamil cloridrato agisce sui nodi AV e SA e raramente può provocare blocco AV di secondo o terzo grado, bradicardia e, in casi rari, asistolia. È molto più probabile che ciò si verifichi nei pazienti affetti da malattia del nodo del seno (una patologia del nodo SA), che interessa soprattutto i soggetti più anziani.

L’asistolia che può verificarsi nei pazienti che hanno assunto verapamil, eccetto quelli che sono affetti da malattia del nodo del seno, è solitamente di breve durata (alcuni secondi o meno), con un ripristino spontaneo del ritmo normale del seno o del nodo AV. Se ciò non si realizza rapidamente, deve essere effettuato immediatamente un trattamento appropriato. Vedere il paragrafo 4.8.

Antiaritmici, Beta-bloccanti

Potenziamento reciproco degli effetti cardiovascolari (blocco AV di grado più elevato, abbassamento di grado più elevato della frequenza cardiaca, induzione di scompenso cardiaco e ipotensione potenziata).

Nei soggetti che assumevano timololo in gocce oculari (bloccante beta-adrenergico) associato a verapamil per via orale si è osservata una bradicardia asintomatica (36 battiti al minuto) con “

Wandering atrial pacemaker”.

Digossina

Se verapamil viene somministrato in concomitanza con digossina, ridurre il dosaggio di digossina. Vedere il paragrafo 4.5.

Disordini della trasmissione neuromuscolare

Utilizzare con cautela in pazienti con disturbi nei quali è interessata la trasmissione neuromuscolare (miastenia grave, sindrome di Lambert-Eaton, avanzata distrofia muscolare di Duchenne).

Popolazioni speciali:

Insufficienza epatica

Dato che verapamil viene prevalentemente metabolizzato dal fegato, esso deve essere somministrato con cautela a pazienti con alterata funzione epatica. Una grave disfunzione epatica prolunga l'emivita di eliminazione di verapamil a circa 14-16 ore; quindi a questi pazienti si deve somministrare circa il 30% della dose usuale impiegata nei pazienti con normale funzionalità epatica. Bisogna adottare un accurato monitoraggio per riconoscere un anormale prolungamento dell'intervallo PR o altri segni di effetti farmacologici eccessivi.

Insufficienza renale

Circa il 70% di una dose somministrata di verapamil viene escreto sotto forma di metaboliti nell'urina. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, verapamil deve essere somministrato con cautela a pazienti con alterata funzione renale. Questi pazienti devono essere seguiti accuratamente per accertare un eventuale prolungamento dell'intervallo PR o altri segni di sovradosaggio.

Anche se consistenti dati clinici emersi da studi comparativi condotti in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale hanno dimostrato che la ridotta funzionalità renale non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di verapamil, casi clinici verificatisi suggeriscono che verapamil deve essere usato con cautela e sotto stretto monitoraggio in pazienti con alterata funzionalità renale. Verapamil non può essere rimosso attraverso emodialisi.

Uso pediatrico

Non è stata accertata la sicurezza e l’efficacia di ISOPTIN 240 mg Compresse a rilascio prolungato in soggetti di età inferiore a 18 anni.

Isoptin 40 mg

Compresse rivestite

e Isoptin 120 mg

Compresse a rilascio prolungato

contengono lattosio, per cui i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio galattosio, non devono assumere questo medicinale. Isoptin 40 mg

Compresse rivestite

contiene saccarosio, per cui i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da deficit di sucrasi isomaltasi, o da malassorbimento di glucosio galattosio, non devono assumere questo medicinale.


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04.5 Interazioni - Inizio Pagina

In rare occasioni, incluse quelle in cui pazienti con gravi cardiomiopatie, insufficienza cardiaca congestizia o recente infarto del miocardio sono stati trattati con somministrazioni endovenose di beta-bloccanti adrenergici o disopiramide in associazione a verapamil cloridrato endovena, si sono verificati seri effetti avversi.

L’uso concomitante di verapamil cloridrato iniettabile con agenti che deprimono la funzione adrenergica può tradursi in una risposta ipotensiva eccessiva.

Studi in vitro hanno dimostrato come verapamil sia metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Inoltre è stato provato come verapamil sia un inibitore di CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp). I pazienti che si sottopongono a terapie concomitanti durante la somministrazione di verapamil devono essere monitorati attentamente in quanto sono state dimostrate interazioni clinicamente significative con farmaci inibitori del CYP3A4 (che portano ad un innalzamento dei livelli plasmatici di verapamil) e con quelli induttori del CYP3A4 (che invece ne provocano un abbassamento).

La tabella seguente fornisce un elenco dei farmaci con cui è possibile che si verifichino interazioni per ragioni farmacocinetiche:

Potenziali interazioni associate con il sistema enzimatico CYP-450
Farmaco associato Potenziale effetto su verapamil o sul farmaco associato Commento
Alfa-bloccanti
Prazosina Aumento della Cmax della prazosina (40%) senza effetto sull’emivita Potenziamento dell’effetto ipotensivo.
Terazosina Aumento dell’AUC (24%) e della Cmax
(25%) della terazosina
Antiaritmici

Flecainide Effetto minimo sulla clearance plasmatica della flecainide (10%); nessun effetto sulla clearance plasmatica del verapamil Vedere anche il paragrafo 4.4.
Chinidina Diminuzione della clearance orale della chinidina (35%) Ipotensione.
Può verificarsi edema polmonare in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Antiasmatici
Teofillina Diminuzione della clearance orale e sistemica del 20% La riduzione della clearance risulta maggiormente diminuita nei fumatori (11%).
Anticoagulanti
Dabigatran etexilato Aumento della Cmax di dabigatran di circa il 180 % e dell’AUC di circa il 150 % Osservato con la prima dose di una formulazione orale a rilascio immediato di verapamil.
Aumento della Cmax di dabigatran di circa il 90 % e dell’AUC di circa il 70 % Osservato con la somministrazione di una formulazione orale a rilascio prolungato di verapamil.
Anticonvulsivanti/Antiepilettici
Carbamazepina Aumento dell’AUC della carbamazepina (46%) nei pazienti affetti da epilessia parzialmente refrattaria Aumentati livelli di carbamazepina.
Questo può produrre effetti collaterali carbamazepina dipendenti quali diplopia, mal di testa, atassia o vertigini.
Fenitoina Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di verapamil
Antidepressivi
Imipramina Aumento dell’AUC dell’imipramina (15%) Non ha effetto sul livello di metabolita attivo desipramina.
Antidiabetici
Gliburide Aumento della Cmax
(28%) e dell’AUC (26%) della gliburide
Anti-gotta
Colchicina Aumento dell’AUC (2,0 volte) e della Cmax
(1,3 volte)
Ridurre la dose di colchicina (vedere le ìnformazìonì relatìve alla colchìcìna).
Antiinfettivi
Claritromicina Possibile aumento dei livelli di verapamil
Eritromicina Possibile aumento dei livelli di verapamil
Rifampicina Diminuzione dell’AUC (94%), della Cmax
(97%) e della biodisponibilità orale (92%) del verapamil
Può ridurre l’effetto ipotensivante del verapamil.
Nessun cambiamento della

farmacocinetica con somministrazione endovenosa di verapamil
Telitromicina Possibile aumento dei livelli di verapamil
Antineoplastici
Doxorubicina Aumento dell’AUC della doxorubicina (104%) e della Cmax (61%) a seguito della somministrazione orale di verapamil In pazienti con cancro ai polmoni a piccole cellule
Nessun cambiamento significativo della farmacocinetica della doxorubicina a seguito della somministrazione endovenosa di verapamil In pazienti affetti da neoplasie in stato avanzato
Barbiturici
Fenobarbital Aumento della clearance (5 volte) del verapamil somministrato per via orale
Benzodiazepine ed altri ansiolitici
Buspirone Aumento dell’AUC e della Cmax
del buspirone di 3,4 volte
Midazolam Aumento dell’AUC (3 volte) e della Cmax
(2 volte) del midazolam
Beta-bloccanti
Metoprololo Aumento dell’AUC (32,5%) e della Cmax
(41%) del metoprololo nei pazienti con angina
Vedere il paragrafo 4.4
Propranololo Aumento dell’AUC (65%) e della Cmax
(94%) del propranololo nei pazienti con angina
Glicosidi cardioattivi
Digitossina Diminuzione della clearance totale corporea (27%) e della clearance extrarenale (29%) della digitossina
Digossina Pazienti sani: aumento della Cmax (44%), aumento della C12h (53%),aumento della Css (44%) e aumento dell’AUC (50%) della digossina Ridurre il dosaggio di digossina.
Vedere il paragrafo 4.4.
Antagonisti del recettore H2
Cimetidina Aumento dell’AUC R-(25%) e S- (40%) di verapamil con corrispondente diminuzione della clearance di verapamil R- e S- La cimetidina riduce la clearance di verapamil dopo somministrazione endovenosa di verapamil.
Immunologici/immunosoppressori
Ciclosporine Aumento dell’AUC, Css, Cmax delle ciclosporine circa del 45%
Everolimus Everolimus: aumento dell’AUC (3,5 volte) e aumento della Cmax (2,3 volte); verapamil: aumento della Ctrough
(2,3 volte)
Possono essere necessari determinazioni della concentrazione e un aggiustamento della dose di everolimus.
Sirolimus Sirolimus: aumento dell’AUC (2,2 volte); S-verapamil: Possono essere necessari

aumento dell’AUC (1,5 volte) determinazioni della concentrazione e un aggiustamento della dose di sirolimus.
Tacrolimus Possibile aumento dei livelli di tacrolimus
Agenti Ipolipemizzanti (Inibitori dell’HMG COA reduttasi o statine)
Atorvastatina Possibile aumento dei livelli di atorvastatina, aumento dell’AUC di verapamil di 43% Seguono informazioni aggiuntive.
Lovastatina Possibile aumento dei livelli di lovastatina, aumento dell’AUC (63%) e della Cmax
(32%) del verapamil
Simvastatina Aumento dell’AUC (2,6 volte) e della Cmax
(4,6 volte) della simvastatina
Agonisti del recettore della Serotonina
Almotriptan Aumento dell’AUC (20%) e della Cmax
(24%) dell’almotriptan
Agenti Uricosurici
Sulfinpirazone Aumento della clearance (3 volte) e diminuzione della biodisponibilità (60%) del verapamil dopo somministrazione orale Può ridurre l’effetto ipotensivante del verapamil.
Nessun cambiamento della farmacocinetica con somministrazione endovenosa di verapamil
Altri
Succo di Pompelmo Aumento dell’AUC del verapamil R-(49%) e S-(37%), aumento della Cmax
del verapamil R-(75%) e S-(51%)
Evitare la contemporanea assunzione di verapamil e succo di pompelmo.
Erba di San Giovanni (Iperico) Diminuzione dell’AUC del verapamil R-(78%) e S-(80%) con corrispondente riduzione della Cmax

verapamil.

alla Per e di

Agenti bloccanti neuromuscolari: dati clinici e studi sugli animali suggeriscono che verapamil può potenziare l’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari (curaro simili e depolarizzanti). Per questo motivo può essere necessario diminuire la dose di verapamil e/o quella del bloccante neuromuscolare quando i due farmaci vengono assunti in associazione.

Acido Acetilsalicilico: aumento della tendenza al sanguinamento.

Etanolo (alcool): innalzamento dei livelli plasmatici di etanolo.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine): il trattamento con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (cioè simvastatina, atorvastatina o lovastatina) in pazienti che assumono verapamil, dovrebbe essere iniziato alle dosi più basse possibili che successivamente devono essere corrette. Se a pazienti che assumono inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (come simvastatina, atorvastatina o lovastatina) viene prescritta una terapia a base di verapamil, è necessario valutare una riduzione della dose di statina ed esaminare nuovamente i valori sierici del colesterolo.

Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina non sono metabolizzati dal CYP3A4 e hanno meno probabilità di interagire con verapamil.

Digitale: l'impiego clinico di verapamil in pazienti digitalizzati ha dimostrato che l'associazione è ben tollerata se le dosi di digossina sono adeguatamente regolate. Il trattamento cronico con verapamil può aumentare i livelli di digossina nel siero del 50-75% durante la prima settimana di terapia, il che può provocare una tossicità digitalica. Le dosi di mantenimento di digitale devono essere ridotte quando si somministra verapamil e bisogna controllare accuratamente il paziente per evitare una iper o ipodigitalizzazione. Ogni volta che si sospetta una iperdigitalizzazione bisogna ridurre o sospendere temporaneamente la dose di digossina. Dopo la sospensione di Isoptin il paziente deve essere riesaminato, per evitare una ipodigitalizzazione.

Farmaci anti-ipertensivi, diuretici e vasodilatatori: verapamil somministrato contemporaneamente ad altri farmaci anti-ipertensivi orali (per esempio: vasodilatatori, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina I, diuretici, beta-bloccanti) di solito ha un effetto additivo sull'abbassamento della pressione arteriosa. In uno studio la contemporanea somministrazione di verapamil e prazosina ha determinato un'eccessiva caduta della pressione.

Disopiramide: fino a quando non saranno stati ottenuti dati sulle possibili interazioni fra verapamil e disopiramide, la disopiramide non deve essere somministrata nelle 48 ore precedenti o 24 ore seguenti la somministrazione di verapamil.

Nitrati: verapamil è stato somministrato in concomitanza con nitrati a breve e lunga durata d’azione, senza alcuna interazione farmacologica indesiderabile.

Cimetidina: la cimetidina riduce la clearance di verapamil e ne aumenta l'emivita di eliminazione.

Litio: è stata dimostrata un’accresciuta sensibilità agli effetti del litio (neurotossicità) durante la terapia d’associazione con verapamil, senza comunque cambiamento o crescita dei livelli sierici del litio. La terapia orale con verapamil può provocare un abbassamento dei livelli sierici di litio in pazienti che ricevono una terapia orale, stabile e cronica con litio. I soggetti che sono sottoposti ad una terapia associata devono essere monitorati attentamente.

Dabigatran: è richiesto un attento controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando verapamil è co–somministrato con dabigatran etexilato (substrato del trasportatore d’efflusso P–gp) e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Quando verapamil per via orale è stato co–somministrato con dabigatran etexilato si è osservato un aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (Cmax

e l’AUC) ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della

formulazione di verapamil. Nei pazienti con compromissione renale moderata, trattati con verapamil e dabigatran etexilato contemporaneamente, deve essere valutata una riduzione della dose di dabigatran. Diversamente, non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato. Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore.

Dronedarone: occorre prestare cautela quando verapamil è somministrato in associazione con dronedarone. Somministrare verapamil inizialmente a basse dosi e incrementare il dosaggio solo dopo valutazione mediante ECG.

Ivabradina: verapamil determina un aumento della concentrazione di ivabradina (aumento dell’AUC di 2-3 volte) e una diminuzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. L’uso concomitante di verapamil con ivabradina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Aliskiren: la somministrazione concomitante di verapamil e aliskiren ha determinato un aumento del 97% dell’AUC di aliskiren, come effetto dell’attività inibitoria sulla P-gp di verapamil.

Dantrolene: in studi su animali, sono stati osservati casi di fibrillazione ventricolare mortali durante la somministrazione di verapamil e di dantrolene per via endovenosa. L’associazione di verapamil e dantrolene è quindi potenzialmente pericolosa.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

za

Non sono disponibili dati adeguati e ben controllati in donne gravide. Verapamil attraversa la barriera placentare ed è stato ritrovato nel cordone ombelicale.

Poiché gli studi sulla riproduzione nell'animale non sono sempre in grado di far prevedere la risposta nell'uomo, verapamil deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario (vedere ìl paragrafo 5.3).

Allattamento

Il verapamil cloridrato e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Dati limitati relativamente alla somministrazione orale hanno dimostrato che la dose di verapamil che attraverso il latte viene ingerita dal lattante è bassa (0,1-1% della dose orale assunta dalla madre). Tuttavia non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. A causa della gravità dei potenziali effetti indesiderati nel lattante, verapamil deve essere somministrato alla donna durante l’allattamento solo nel caso in cui lo si ritenga indispensabile al benessere della madre.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

A causa dell’effetto antipertensivo, dipendente dalla risposta individuale, verapamil può influenzare la capacità di reagire fino al punto di compromettere la capacità di guidare veicoli, di usare macchinari o di lavorare in condizioni pericolose. Ciò si verifica per lo più all’inizio della terapia, quando la dose viene incrementata, quando si cambia trattamento passando da un farmaco diverso a verapamil ed assumendo alcool in concomitanza. Verapamil può aumentare i livelli ematici di alcool e rallentare la sua eliminazione. Pertanto, gli effetti dell’alcool possono essere potenziati.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Le reazioni avverse riportate di seguito si riferiscono a somministrazioni di verapamil in studi clinici, di sorveglianza post-marketing o in sperimentazioni cliniche di fase IV e sono di seguito elencate per classificazione sistemica organica. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000) e non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state cefalea, vertigini, disturbi

Classificazione sistemica
organica
Comune Non comune Rara Non nota
Disturbi del sistema
immunitario
Ipersensibilità
Patologie del Capogiro, mal Parestesia, Disturbi
sistema nervoso di testa tremore extrapiramidali,
paralisi
(tetraparesi)1,
convulsioni
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione
Iperkaliemia
Patologie
psichiatriche
Sonnolenza
Patologie
dell’orecchio e del labirinto
Tinnito Vertigine
Patologie Bradicardia Palpitazioni, Blocco
cardiache tachicardia atrioventricolare
(1°, 2°, 3°),
insufficienza
cardiaca, arresto
sinusale,
bradicardia
sinusale,
asistolia
Patologie Vampate,


vascolari Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Broncospasmo, dispnea
Patologie gastrointestinali Costipazione, nausea Dolore addominale Vomito Disagio addominale, iperplasia gengivale, ileo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Angioedema, Sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme, alopecia, rash cutaneo, prurito, porpora, rash maculopapulare
, orticaria
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto
connettivo
Artralgia, Debolezza muscolare, Mialgia
Patologie renali ed urinarie Insufficienza renale
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile, galattorrea, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion
e
Edema periferico Affaticamento
Esami diagnostici Innalzamento
dei livelli

di prolat tina, innal zame nto degli enzi mi epati ci
Patologie endocrine Tolleranza al gluco sio alter ata

1

Nell’esperienza post-marketing è stato riportato un caso di paralisi (tetraparesi) associato alla co- somministrazione di verapamil e colchicina. Ciò può essere stato causato dal fatto che la colchicina attraversa la barriera emato-encefalica a causa dell’inibizione del CYP3A4 e della P-gp da parte del verapamil. L’uso combinato di verapamil e colchicina non è raccomandato. Vedere il paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”.

Nella sperimentazione clinica relativa al controllo della risposta ventricolare in pazienti digitalizzati che avevano fibrillazione o flutter atriali, una frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti/min a riposo si è verificata nel 15% dei pazienti ed ipotensione asintomatica nel 5% dei pazienti.

Trattamento di effetti indesiderati cardiovascolari acuti

La frequenza di effetti indesiderati cardiovascolari che richiedano una terapia è rara; quindi l'esperienza con il loro trattamento è limitata. Ogni volta che si verificano una ipotensione grave o un blocco AV completo dopo somministrazione orale di verapamil, bisogna applicare immediatamente le misure d'urgenza appropriate, per esempio somministrazione endovenosa di isoproterenolo, norepinefrina, atropina (tutti alle dosi abituali) o gluconato di calcio (soluzione al 10%). Se è necessario un ulteriore sostegno, si possono somministrare farmaci inotropi (dopamina o dobutamina). Il trattamento e la dose devono dipendere dalla gravità e dalla situazione clinica nonchè dal giudizio e dall'esperienza del medico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio

del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili


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04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Sintomi

Ipotensione, bradicardia fino a blocco AV di grado elevato ed arresto sinusale, iperglicemia, apatia ed acidosi metabolica. In seguito ad overdose si sono verificati decessi.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve essere di sostegno e individualizzato. La stimolazione beta- adrenergica e/o la somministrazione parenterale di soluzioni di calcio (cloruro di calcio) e l’irrigazione intestinale possono aumentare il flusso di ioni calcio attraverso i canali lenti e questi metodi sono stati usati con successo nel trattamento di un sovradosaggio volontario con verapamil. Reazioni ipotensive clinicamente significative o blocco AV di grado elevato devono essere trattati rispettivamente con vasopressori o "pacing" cardiaco. L'asistolia deve essere trattata con le misure consuete, fra cui l’uso di una stimolazione beta adrenergica (cioè isoproterenolo cloridrato), altri agenti vasopressori o la rianimazione cardiopolmonare. A causa del ritardato assorbimento dei prodotti a rilascio modificato, alcuni pazienti potrebbero richiedere ulteriore osservazione ed ospedalizzazione per un periodo superiore alle 48 ore.

Verapamil non può essere eliminato tramite emodialisi.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: calcioantagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto-Derivati fenilalchilaminici.

Codice ATC: C08DA01

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Verapamil è un inibitore dei flussi transmembrana dello ione calcio, equiattivo sul muscolo liscio vasale e sulla fibrocellula miocardica nel ridurre il tono e la contrattilità; è inoltre dotato di proprietà antiaritmiche.

Verapamil esercita la sua azione antianginosa:

Attraverso la diminuzione del fabbisogno miocardico di ossigeno, secondario all'inibizione del flusso di calcio attraverso la membrana con conseguente riduzione del metabolismo energetico cardiaco ed alla riduzione delle resistenze periferiche con conseguente riduzione del lavoro pressorio cardiaco.

Mediante l'incremento del flusso coronarico conseguente alla dilatazione dei vasi coronarici ed alla potente azione preventiva nei confronti del coronarospasmo.

L'azione anti-ipertensiva di verapamil è dovuta alla diminuzione delle resistenze periferiche non accompagnata da un aumento riflesso della frequenza cardiaca, del volume/minuto del cuore e da ritenzione idrosalina. Le pressioni sanguigne normali non sono influenzate in modo apprezzabile.

Verapamil esercita la sua azione antiaritmica sulle fibre lente "fisiologiche" quali quelle del nodo atrioventricolare delle quali riduce la velocità di conduzione ed aumenta i periodi refrattari, e sulle fibre lente "patologiche", vale a dire su quelle normalmente rapide, sodiodipendenti (miocardio di lavoro, sistema di His-Purkinje) che, in situazioni particolari (come l'ischemia), divengono appunto lente, calciodipendenti e possono dare origine ad aritmie ipercinetiche focali o da rientro. Durante la terapia con Isoptin, la capacità di regolazione simpatica del cuore rimane inalterata e non si osservano pertanto diminuzioni della gittata sistolica oppure del volume/minuto del cuore in pazienti in compenso cardiocircolatorio.

Verapamil possiede degli spiccati effetti antiaritmici, in particolare in caso di aritmia sopraventricolare; rallenta, infatti, la conduzione a livello del nodo atrioventricolare. La conseguenza, in base al tipo di disturbo, è il ripristino del ritmo sinusale e/o la regolarizzazione della frequenza ventricolare. Il normale ritmo cardiaco resta immutato o lievemente diminuito.

In Isoptin 120 mg e 180 mg Compresse a rilascio prolungato, grazie alla loro formulazione galenica, la liberazione del principio attivo è protratta nel tempo.

L'inizio dell'azione è ritardato: l'intensità massima, con livelli plasmatici diversi, si raggiunge dopo 4- 6 ore e permane fino alla 12a ora dopo la somministrazione del farmaco.


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05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Verapamil cloridrato è una miscela racemica costituita da porzioni uguali di enantiomero R ed enantiomero S. Verapamil è ampiamente metabolizzato. Norverapamil è uno dei 12 metaboliti identificati nelle urine, ha un’ attività farmacologica cha va dal 10% al 20% di quella di verapamil, e rappresenta il 6% del farmaco escreto. Le concentrazioni plasmatiche allo steady- state di norverapamil e verapamil sono simili. Lo steady-state dopo somministrazione multipla, una volta al giorno, viene raggiunto dopo 3-4 giorni.

Assorbimento

Circa il 92% di verapamil è rapidamente assorbito dal piccolo intestino dopo somministrazione orale. La disponibilità sistemica media del composto immodificato dopo una singola dose di verapamil a rilascio immediato è 23% e quella di verapamil a rilascio prolungato è circa il 32% a causa di un ampio metabolismo epatico di primo passaggio. La biodisponibilità è circa 2 volte superiore con la somministrazione ripetuta. Il picco dei livelli plasmatici di verapamil sono raggiunti da 1 a 2 ore dopo la somministrazione a rilascio immediato. Il picco di concentrazione plasmatico di norverapamil è raggiunto circa da 1 a 5 ore dopo somministrazione a rilascio immediato o a rilascio prolungato, rispettivamente. La presenza di cibo non ha effetti sulla biodisponibilità di verapamil.

Distribuzione

Verapamil è ampiamente distribuito in tutti i tessuti del corpo, il volume di distribuzione varia da 1,8 a 6,8 L/ kg in soggetti sani.

Il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente del 90%.

Biotrasformazione

Verapamil è ampiamente metabolizzato. Studi metabolici in vitro indicano che verapamil viene metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. In uomini sani, verapamil cloridrato somministrato per via orale viene ampiamente metabolizzato nel fegato, con la formazione di 12 metaboliti identificati, molti dei quali presenti solo in tracce. I principali metaboliti sono stati identificati come vari prodotti del verapamil N- e O-dealchilati. Di questi metaboliti, solo norverapamil ha un effetto farmacologico apprezzabile (circa il 20% di quella del composto originario), che è stato osservato in uno studio con cani.

Eliminazione

In seguito all’infusione endovenosa, verapamil viene eliminato in modo bi-esponenziale, con una prima fase di distribuzione rapida (emivita di circa 4 minuti) ed una finale e più lenta fase di eliminazione (emivita da 2 a 5 ore).

Circa il 50% della dose viene eliminata entro 24 ore, mentre il 70% entro 5 giorni. Fino al 16% della dose viene escreta nelle feci.

Il 3-4% di farmaco è stato trovato immodificato nelle urine dopo 48 ore.

La clearance totale di verapamil è quasi pari al flusso sanguigno epatico, circa 1 L / h / kg (range: 0,7-1,3 L / h / kg).

Popolazione pediatrica

Sono disponibili informazioni limitate sulla farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, l'emivita media di verapamil è stata di 9,17 ore e la clearance media è stata di 30 L / h, mentre per un adulto di 70 kg è di circa 70 L / h.

Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sembrano essere un po' più basse nella popolazione pediatrica dopo somministrazione orale rispetto a quelle osservate negli adulti.

Anziani L’età può influenzare la farmacocinetica di verapamil dato a pazienti ipertesi. L’emivita di eliminazione può essere prolungata negli anziani. L’effetto anti-ipertensivo di verapamil è stato riscontrato non essere correlato all’età.

Insufficienza renale

La compromissione della funzionalità renale non ha effetto sulla farmacocinetica di verapamil, come dimostrato in studi comparativi condotti su pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale e su soggetti sani (vedere paragrafo 4.4).

Verapamil e norverapamil non sono significativamente eliminati tramite l’emodialisi.

Insufficienza epatica

L’emivita di verapamil è prolungata in pazienti con compromissione della funzionalità epatica a causa della bassa clearance orale e del maggior volume di distribuzione.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Tossicità acuta: le prove tossicologiche hanno evidenziato che nei più comuni animali di laboratorio (ratto, Mus musculus) il verapamil è ben tollerato (DL50 ratto i.p. 52,47 mg/kg; Mus musculus p.o. 229,60 mg/kg, senza sostanziali differenze tra i due sessi).

Tossicità per somministrazione ripetuta: il verapamil somministrato quotidianamente per via orale, nel ratto e nel cane, per 180 giorni consecutivi, non ha determinato alcun caso di morte, né segni di

tossicità locale o sistemica. Il verapamil non determina effetti nocivi sugli animali gravidi, nè influenza negativamente la gestazione, lo sviluppo embrio-fetale e il ciclo riproduttivo.

Gli studi sulla riproduzione sono stati eseguiti su conigli e ratti ad una dose orale di verapamil superiore a 1,5 volte (15 mg/kg/al giorno) e 6 volte (60 mg/kg/al giorno) superiore alla dose orale giornaliera assunta dall’uomo, e non hanno dimostrato evidenze di teratogenicità. Nei ratti, però, la dose multipla somministrata si è rivelata embriocida e ritardante la crescita e lo sviluppo del feto, probabilmente a causa degli effetti avversi a carico delle madri che si riflettono in una ridotta capacità di mettere su peso. È stato dimostrato inoltre come questa dose assunta per via orale causi ipotensione nei ratti. Non sono disponibili dati adeguati e ben controllati in donne gravide.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Isoptin 40 mg Compresse rivestite

Amido di mais, amido di patata, calcio carbonato, cera montana glicolata, acacia, lattosio monoidrato, magnesio stearato, povidone, saccarosio, silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica, talco, titanio diossido, ossido di ferro giallo.

Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film

Calcio fosfato bibasico diidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico, ipromellosa, macrogol 6000, magnesio stearato, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, talco, titanio diossido.

Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, magnesio stearato, opadry OY-S-8754G orange (ipromellosa, talco, titanio diossido, E110, macrogol 8000), povidone K 30, silicone antischiuma emulsione (polidimetilsilossano, poliglicolsteariletere), sodio alginato.

Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato

Cellulosa microcristallina, colorante E 172, esteri di acido montanico e di etandiolo, ipromellosa, magnesio stearato, macrogol 400, macrogol 6000, povidone, sodio alginato, talco, titanio diossido.

Isoptin 240 mg compresse a rilascio prolungato

Cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, talco, titanio diossido E171, macrogol 400, macrogol 6000, povidone, sodio alginato, cera montana glicolata, giallo di chinolina e indigo carminio, lacca di alluminio E104+E 132 (Green lake E104/E132).


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06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film: 3 anni Isoptin 40 mg Compresse rivestite: 2 anni

Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato: 3 anni Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato: 3 anni Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato: 3 anni


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato, Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato, Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato: conservare a temperatura non superiore a 25C.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Astuccio contenente 30 compresse rivestite da 40 mg in blister (alluminio / PVC/PVdC)

Astuccio contenente 30 compresse rivestite con film da 80 mg in blister (alluminio / PVC)

Astuccio contenente 30 compresse a rilascio prolungato da 120 mg in blister (alluminio / PVC)

Astuccio contenente 30 compresse a rilascio prolungato da 180 mg in blister (alluminio / PVC/PVdC)

Astuccio contenente 30 compresse a rilascio prolungato da 240 mg in blister (alluminio/PVC)


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Nessuna istruzione particolare


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

BGP Products S.r.l. – Viale Giorgio Ribotta 11, 00144 Roma (RM)


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

30 compresse rivestite da 40 mg - A.I.C.: n. 020609018

30 compresse rivestite con film da 80 mg - A.I.C.: n. 020609083

30 compresse a rilascio prolungato da 120 mg - A.I.C.: n. 020609044

30 compresse a rilascio prolungato da 180 mg - A.I.C.: n. 020609095

30 compresse a rilascio prolungato da 240 mg - A.I.C.: n. 020609069


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

30 compresse rivestite da 40 mg : 12.10.1965

30 compresse rivestite con film da 80 mg : 29.01.1997

30 compresse a rilascio prolungato da 120 mg : 02.06.1981

30 compresse a rilascio prolungato da 180 mg : 11.09.2000

30 compresse a rilascio prolungato da 240 mg: 01.03.1989 Rinnovo autorizzazione : 01.06.2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

02/07/2015


 

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