Adriblastina: effetti collaterali e controindicazioni
Adriblastina (Doxorubicina Cloridrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Adriblastina ha dato risultati positivi inducendo regressione in varie malattie neoplastiche quali: carcinoma della mammella, del polmone, della vescica, della tiroide, dell’ovaio; osteosarcoma e sarcoma dei tessuti molli, linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin, neuroblastoma, tumore di Wilms, leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloblastica acuta. Adriblastina ha dato risultati positivi nei tumori superficiali della vescica, quando somministrata per via endovescicale, sia dopo resezione transuretrale (trattamento precauzionale), sia a scopo terapeutico.
Risultati positivi si sono ottenuti anche in altri tipi di tumori solidi, ma lo studio è ancora troppo limitato per giustificare indicazioni specifiche.
Come tutti i farmaci, però, anche Adriblastina ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Adriblastina, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Adriblastina: controindicazioni
ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
ipersensibilità ad altre antracicline o antracenedioni.
Uso endovenoso:
mielosoppressione persistente
grave insufficienza epatica
grave insufficienza miocardica
infarto miocardico recente
aritmie gravi
pregresso trattamento con le massime dosi cumulative di doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina e/o di altre antracicline e antracenedioni (vedere paragrafo 4.4)
Uso endovescicale
infiammazione della vescica
Adriblastina: effetti collaterali
Mielodepressione e cardiotossicita’ sono i due effetti collaterali di maggiore importanza (vedere paragrafo 4.4)
L’alopecia rappresenta il sintomo collaterale piu’ frequente comparendo in circa l’86% dei casi trattati. E’ accompagnata da arresto della crescita della barba nel maschio, ma è reversibile al termine del trattamento.
Una stomatite puo’ comparire dopo circa 5-10 giorni dall’inizio del trattamento; essa è caratterizzata da aree di erosione dolenti e localizzate particolarmente lungo i margini laterali della lingua ed a livello della mucosa sublinguale. La sua frequenza e gravita’ sono risultate maggiori con gli schemi di dosaggio che prevedono la somministrazione di Adriblastina per tre giorni consecutivi.
Durante la somministrazione per via endovescicale, possono comparire ematuria, bruciori vescicali e uretrali, disuria, stranguria, pollachiuria. Questi sintomi sono in genere di modesta entita’ e di breve durata.
Se durante la somministrazione Adriblastina fuoriesce dalla vena, ciò comporta gravi lesioni tissutali fino alla necrosi. Una sclerosi venosa e’ stata osservata specialmente quando vengono utilizzati piccoli vasi o quando la stessa vena sia impiegata per somministrazioni ripetute (vedere paragrafo 4.2).
Le reazioni avverse riportate in associazione con la terapia con doxorubicina sono elencate qui sotto in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono così definite: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, <1/10), non comune (? 1/1.000, <1/100), raro (? 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella delle reazioni avverse
| Infezioni ed infestazioni | |
|---|---|
| Molto comune | Infezione |
| Comune | Sepsi, setticemia |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non nota | Leucemia linfocitica acuta, leucemia mieloide acuta |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune | Leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non nota | Reazione anafilattica, shock anafilattico |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune | Appetito ridotto |
| Non nota | Disidratazione, iperuricemia |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune | Congiuntivite |
| Non nota | Cheratite, lacrimazione aumentata |
| Patologie cardiache | |
| Comune | Insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia sinusale |
| Non nota | Blocco atrioventricolare, tachiaritmia, blocco di branca |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | Embolia |
| Non nota | Shock, emorragia, tromboflebite, flebite, vampate di calore |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune |
Infiammazione della mucosa /stomatite, diarrea, vomito, nausea, colite |
| Comune | Esofagite, dolore addominale |
| Non nota | Emorragia gastrointestinale, gastrite erosiva, colite, alterazione del colore della mucosa |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, alopecia |
| Comune | Orticaria, eruzione cutanea, iperpigmentazione della cute, iperpigmentazione delle unghie |
| Non nota | Reazione di fotosensibilità, reazioni di richiamo, prurito, patologia della cute |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non nota | Cromaturiaa |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non nota | Amenorrea, azoospermia, oligospermia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | Piressia, astenia, brividi |
| Comune | Reazione in sede di infusione |
| Non nota | Malessere |
| Esami diagnostici | |
| Molto comune | Frazione di eiezione ridotta, elettrocardiogramma anormale, transaminasi anormali, peso aumentatob |
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aPer uno o due giorni dopo la somministrazione bRiportato in pazienti con carcinoma mammario iniziale trattate con terapia adiuvante a base di doxorubicina (studio NSABP B-15) |
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Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta
tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco
Sito web: https://www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
Adriblastina: avvertenze per l’uso
Generali.
Adriblastina deve essere somministrata sotto la supervisione di medici esperti nella chemioterapia antitumorale.
Prima di iniziare il trattamento con Adriblastina, i pazienti devono recuperare dalla tossicità acuta da precedente terapia citotossica (stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate).
La clearance sistemica di doxorubicina risulta ridotta nei pazienti obesi.
Funzionalità cardiaca. La cardiotossicità è un rischio del trattamento con le antracicline che si può manifestare con eventi acuti o ritardati.
Tossicità acuta. La cardiotossicità immediata della doxorubicina si manifesta principalmente con tachicardia sinusale e/o alterazioni del tracciato ECG, come alterazioni non specifiche del tratto ST-T. Sono stati inoltre segnalati: tachiaritmia, incluse contrazioni ventricolari premature e tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare e blocco di branca. Tali effetti solitamente non anticipano il successivo manifestarsi di
cardiototossicità ritardata, hanno raramente rilevanza clinica e generalmente non determinano l’interruzione del trattamento con doxorubicina.
Tossicità ritardata. La cardiotossicità ritardata solitamente si manifesta tardi nel corso del trattamento o entro i 2-3 mesi successivi alla fine del trattamento, ma sono stati anche segnalati eventi che si manifestano più tardi, dopo diversi mesi o anni dalla fine della terapia. La cardiomiopatia ritardata si manifesta mediante una ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e/o segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio quali dispnea, edema polmonare, edema dipendente, cardiomegalia, epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. Sono stati inoltre segnalati effetti subacuti come pericardite/miocardite. Lo scompenso cardiaco potenzialmente fatale rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità che limita le dosi cumulative del medicinale.
La funzione cardiaca deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con doxorubicina e deve essere monitorata durante la terapia per minimizzare il rischio di un grave danno cardiaco. Tale rischio può essere ridotto con un monitoraggio regolare della LVEF durante il trattamento e l’immediata sospensione della terapia al comparire del primo segno di compromissione della funzionalità cardiaca. I metodi quantitativi indicati per il controllo regolare della funzionalità cardiaca (valutazione della LVEF) sono il MUGA scan (multi-gated radionuclide angiography) o l’ecocardiografia. La valutazione della funzionalità cardiaca al basale con ECG e MUGA scan, o ecocardiografia, è raccomandata soprattutto nei pazienti con fattori di rischio per un’aumentata cardiotossicità. La valutazione ripetuta della LVEF mediante ecocardiografia o MUGA deve essere effettuata soprattutto con dosi cumulative elevate di antracicline. La tecnica di monitoraggio utilizzata deve essere coerente durante il periodo di follow-up.
La probabilità di sviluppare scompenso cardiaco congestizio, valutata intorno all’1-2% con una dose cumulativa di 300 mg/m2, aumenta lentamente fino alla dose cumulativa totale di 450-550 mg/m2. Superata tale dose, il rischio di sviluppare scompenso cardiaco congestizio aumenta considerevolmente. Si raccomanda pertanto di non superare la dose cumulativa totale di 550 mg/m2.
I fattori di rischio per la tossicità cardiaca comprendono una malattia cardiovascolare in atto o silente, una terapia radiante precedente o concomitante sull’area mediastinica pericardica, un precedente trattamento con antracicline o antracenedioni e l’uso concomitante di medicinali che sopprimono la contrattilità cardiaca o di medicinali cardiotossici (ad es. il trastuzumab). Le antracicline, compresa la doxorubicina, non devono essere somministrate in associazione ad altri agenti cardiotossici a meno che la funzionalità cardiaca del paziente non venga attentamente monitorata (vedere paragrafo 4.5). I pazienti che assumono antracicline dopo l’interruzione del trattamento con altri agenti cardiotossici, ed in particolar modo con quelli che hanno una lunga emivita come il trastuzumab, possono essere anche esposti ad un aumentato rischio di comparsa di cardiotossicità. È stato riportato che il trastuzumab ha una emivita di circa 28 – 38 giorni e può persistere nel sistema circolatorio fino a 27 settimane. Pertanto, se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 27
settimane dopo la fine del trattamento con trastuzumab. Se vengono utilizzate antracicline prima di questo tempo, la funzionalità cardiaca del paziente deve essere attentamente monitorata.
La funzionalità cardiaca deve essere attentamente monitorata nei pazienti che assumono dosi cumulative elevate e in quelli con fattori di rischio. Tuttavia, la cardiotossicità con doxorubicina può verificarsi con dosi cumulative più basse in presenza o in assenza di fattori di rischio per la tossicità cardiaca.
Popolazione pediatrica
I bambini e gli adolescenti, in seguito a somministrazione di doxorubicina, risultano esposti ad un rischio maggiore di comparsa ritardata della cardiotossicità. In particolare quelli di sesso femminile possono essere esposti a un rischio maggiore rispetto a quelli di sesso maschile. Si raccomanda di effettuare periodicamente esami cardiaci per monitorare tale effetto.
E’ probabile che la tossicità di doxorubicina e delle altre antracicline e antracenedioni sia additiva.
Tossicità ematologica. Doxorubicina, come tutti gli altri medicinali citotossici, può indurre mielodepressione. Prima e durante ogni ciclo di terapia con doxorubicina deve essere valutato il profilo ematologico, incluso la conta differenziale dei globuli bianchi (WBC). La tossicità ematologica si manifesta prevalentemente con leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibili e dose dipendenti che rappresentano le manifestazioni più comuni di tossicità acuta dose-limitante di questo medicinale. La leucopenia e la neutropenia raggiungono il nadir solitamente tra i 10 ed i 14 giorni successivi alla somministrazione del medicinale; tuttavia, la conta dei globuli bianchi/neutrofili torna generalmente ai livelli normali entro il 21° giorno. Si possono inoltre riscontrare trombocitopenia ed anemia. Le conseguenze cliniche della mielosoppressione grave sono: febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale, o decesso.
Leucemia secondaria. Sono stati riportati casi di leucemia secondaria, con o senza fase preleucemica, nei pazienti trattati con antracicline (inclusa la doxorubicina). La leucemia secondaria è più comune quando questi medicinali vengono somministrati in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, in combinazione con la radioterapia, quando i pazienti sono stati pesantemente pretrattati con farmaci citotossici, o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. Queste leucemie possono avere un periodo di latenza che varia da 1 a 3 anni.
Tratto gastrointestinale. Doxorubicina induce emesi. Una mucosite/stomatite di solito compare immediatamente dopo l’inizio del trattamento e, se grave, può progredire in pochi giorni ad ulcerazioni delle mucosa. Il recupero da questi eventi avversi avviene per la maggior parte dei pazienti entro la terza settimana di terapia.
Funzionalità epatica. La principale via di eliminazione di doxorubicina è rappresentata dal sistema epatobiliare. La bilirubina sierica totale deve essere valutata prima e durante il trattamento con doxorubicina. I pazienti con livelli di bilirubina elevati possono avere una clearance della doxorubicina ridotta associata ad un conseguente aumento della tossicità globale. Si raccomanda di ridurre il dosaggio in questi pazienti. I pazienti affetti da grave insufficienza epatica non devono assumere doxorubicina (vedere paragrafo 4.3).
Effetti al sito di iniezione. L’iniezione in un piccolo vaso o iniezioni precedenti effettuate nella stessa vena può determinare flebosclerosi. Il rischio di flebiti/tromboflebiti al sito di iniezione può essere minimizzato seguendo la procedura raccomandata per la somministrazione (vedere paragrafo 4.2).
Stravaso. Lo stravaso di doxorubicina durante l’iniezione endovenosa può determinare dolore locale, lesioni tissutali gravi (comparsa di vesciche, cellulite grave) e necrosi. Se durante la somministrazione endovenosa di doxorubicina dovessero comparire segni o sintomi di stravaso, l’infusione del medicinale deve essere interrotta immediatamente.
Sindrome da lisi tumorale. Doxorubicina può determinare iperuricemia come conseguenza dell’esteso catabolismo delle purine associato alla rapida lisi delle cellule tumorali indotta dal medicinale (“sindrome da lisi tumorale”). I livelli ematici di acido urico, potassio, calcio fosfato e creatinina devono essere valutati dopo l’inizio del trattamento. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per prevenire l’uricemia possono minimizzare le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale.
Effetti immunosoppressori/Aumentata suscettibilità alle infezioni. La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici inclusa la doxorubicina, possono determinare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che assumono doxorubicina. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta.
Altro. La doxorubicina può intensificare gli effetti tossici di altri farmaci anticancro. Sono stati riportati casi di esacerbazione della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide ed un aumento della tossicità epatica associata alla 6-mercaptopurina. Sono state inoltre riportate altre tossicità indotte da radiazioni (miocardio, mucose, pelle e fegato).
Come con altri agenti citotossici, in concomitanza con l’utilizzo di doxorubicina sono stati riportati casi di tromboflebiti e di fenomeni tromboembolici (in alcuni casi fatale), inclusa l’embolia polmonare.
Uso endovescicale
Particolare attenzione deve essere posta quando il trattamento con Adriblastina viene effettuato per via endovescicale. La somministrazione di doxorubicina per via endovescicale può determinare la comparsa di sintomi di cistite chimica (i.e. disuria, poliuria, nicturia, stranguria, ematuria, fastidio
vescicale, necrosi della parete vescicale) e compressione vescicale. Si richiede di prestare particolare attenzione ai problemi legati alla cateterizzazione (come l’ostruzione uretrale causata da grossi tumori ). Si raccomanda un lavaggio accurato delle regioni periuretrali sia durante la somministrazione, sia, immediatamente dopo l’evacuazione della soluzione medicata dalla vescica.
Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprieta’ cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.
Adriblastina puo’ determinare una colorazione rossa delle urine fino a 1-2 giorni dopo la somministrazione.
In pazienti con leucemia acuta non linfocitica trattati con polichemioterapia comprendente doxorubicina e citarabina per 3 giorni consecutivi, possono osservarsi ulcerazioni e necrosi del colon; tali eventi possono condurre all’exitus per emorragia o infezioni intercorrenti.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti:
Adriblastina contiene metil- paraidrossibenzoato. Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco