Rezolsta: effetti collaterali e controindicazioni
Rezolsta (Darunavir Etanolato + Cobicistat) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
REZOLSTA è indicato in associazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana-1 (HIV-1) in adulti e adolescenti (di almeno 12 anni di età, con peso pari o superiore a 40 kg).
L’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di REZOLSTA (vedere sezìonì 4.2, 4.4 e 5.1).
Come tutti i farmaci, però, anche Rezolsta ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Rezolsta, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Rezolsta: controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh).
Co-somministrazione con i seguenti medicinali, per il potenziale rischio di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5):
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina
lopinavir/ritonavir
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Co-somministrazione dei seguenti medicinali, per il potenziale rischio di eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente (vedere paragrafo 4.5):
amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina
astemizolo, terfenadina
colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5)
derivati dell’ergot (come diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
cisapride
lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5)
elbasvir/grazoprevir
triazolam, midazolam somministrati per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)
sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare), avanafil
simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5)
dabigatran, ticagrelor.
Rezolsta: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo di REZOLSTA è basato sui dati degli studi clinici disponibili di darunavir potenziato con cobicistat o ritonavir, di cobicistat e sui dati post-marketing di darunavir/ritonavir.
Poiché REZOLSTA contiene darunavir e cobicistat, si possono aspettare le reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti.
Le più frequenti reazioni avverse riportate nei dati aggregati dello studio di Fase III GS-US-216-0130 e del braccio REZOLSTA dello studio di Fase III TMC114FD2HTX3001 erano diarrea (23%), nausea (17%), rash (13%) e mal di testa (10%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito,
(farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, rash, sindrome di Stevens-Johnson e vomito. Tutte queste ADR gravi si sono verificate in un soggetto (0,1%) ad eccezione del rash che si è verificato in 4 soggetti (0,6%).
Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavire come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.
Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (? 1/10), comune (? 1/100, < 1/10), non comune (? 1/1.000 < 1/100), raro (? 1/10.000 < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse riportate con darunavir/cobicistat in pazienti adulti
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Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza |
Reazione avversa |
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| Disturbi del sistema immunitario | |
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Comune Non comune |
(farmaco-) ipersensibilità sindrome infiammatoria da immunoricostituzione |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
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Comune Non comune |
anoressia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia diabete mellito, dislipidemia, iperglicemia, iperlipidemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune | sogni anormali |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | cefalea |
| Patologie gastrointestinali | |
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Molto comune Comune Non comune |
diarrea, nausea vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza pancreatite acuta, aumento degli enzimi pancreatici |
| Patologie epatobiliari | |
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Comune Non comune |
aumento degli enzimi epatici epatite*, epatite citolitica* |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | eruzione cutanea (incluso rash maculare, maculopapulare, papulare, eritematoso, rash con prurito, rash generalizzato e dermatite allergica) |
| Comune | prurito |
| Non comune | sindrome di Stevens-Johnson#, angioedema, orticaria |
| Raro | reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici* |
| Non nota | necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata* |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
|---|---|
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Comune Non comune |
mialgia osteonecrosi* |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | ginecomastia* |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | affaticamento, astenia |
| Esami diagnostici | |
| Comune | aumento della creatininemia |
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* Queste reazioni avverse al farmaco non sono state riportate negli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state segnalate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta si verifichino anche con darunavir/cobicistat. # Tenendo conto anche dei dati dello studio clinico di DRV/COBI/emtricitabina/tenofovir alafenamide, la sindrome di Stevens-Johnson si è verificata raramente (in 1 soggetto su 2.551) in linea con il programma di studio clinico DRV/rtv (vedere Reazìonì cutanee gravì al paragrafo 4.4). |
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Descrizione di reazioni avverse selezionate
Rash
Negli studi clinici con darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). I dati aggregati di uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali e di un braccio di uno studio nel quale sono stati somministrati REZOLSTA 800/150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, hanno mostrato che l’1,9% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash.
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico
Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi dell’HIV, in particolare in associazione ai NRTI.
Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Emorragia in pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi di HIV (vedere paragrafo 4.4).
Diminuzione della clearance stimata della creatinina
È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. L’aumento della creatinina sierica dal basale dovuto all’effetto inibitorio di cobicistat non supera generalmente gli 0,4 mg/dL.
L’effetto di cobicistat sulla creatinina sierica è stato esaminato in uno studio di Fase I in soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ? 80 mL/min, n = 12) e soggetti con compromissione renale da
lieve a moderata (eGFR:50-79 mL/min, n = 18). Una variazione dal basale della velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault (eGRFCG) è stata osservata entro
7 giorni dall’inizio del trattamento con cobicistat 150 mg nei soggetti con funzione renale normale
(-9,9 ± 13,1 mL/min) e compromissione renale lieve-moderata (-11,9 ± 7,0 mL/min). Queste riduzioni di eGFRCG sono state reversibili dopo l’interruzione di cobicistat e non hanno colpito l’effettiva velocità di filtrazione glomerulare, determinata mediante test della clearance plasmatica dello ioexolo.
Nello studio di Fase III a singolo braccio (GS-US-216-0130), alla settimana 2 è stata notata una riduzione di eGFRCG, che è rimasta stabile fino alla settimana 48. La variazione media di eGFRCG dal basale era –9,6 mL/min alla settimana 2, e –9,6 mL/min alla settimana 48. Nel braccio REZOLSTA dello studio di Fase 3 TMC114FD2HTX3001, la variazione media di eGFRCG dal basale era –
11,1 mL/min alla settimana 48 e la variazione media di eGFRcistatina C dal basale era
+2,9 mL/min/1,73 m2 alla settimana 48.
Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Popolazione pediatrica
Lo studio clinico GS-US-216-0128 (soggetti precedentemente trattati, virologicamente soppressi,
N = 7) ha consentito di valutare la sicurezza di darunavir e cobicistat, componenti di REZOLSTA, in adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, con peso pari o superiore a 40 kg. Le analisi di sicurezza di questo studio su soggetti adolescenti non hanno identificato nuovi problemi di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir e cobicistat in soggetti adulti.
Altre popolazioni particolari
Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
Le informazioni disponibili sull’impiego di REZOLSTA in pazienti coinfetti da epatite B e/o C sono limitate. Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Rezolsta: avvertenze per l’uso
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.
Darunavir si lega in modo predominante alla ?1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla ?1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti precedentemente trattati con ART
REZOLSTA non deve essere usato in pazienti precedentemente trattati con una o più mutazioni DRV RAM o con HIV-1 RNA ? 100.000 copie/mL o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 4.2).
Le associazioni con regimi di base ottimizzati (OBR) diverse da ? 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).
È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di Cmin (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con REZOLSTA non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Rezolsta dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafì 4.4 e 4.6). Darunavir somministrato con una bassa dose di ritonavir può essere considerato un’alternativa.
Pazienti anziani
Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di REZOLSTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela data la maggiore frequenza di disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Reazioni cutanee gravi
Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063), sono state riportate, nello 0,4% dei pazienti, reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Reazione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione.
REZOLSTA deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.
Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir (vedì paragrafo 4.8).
Allergia ai sulfamidici
Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. REZOLSTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota ai sulfamidici.
Epatotossicità
Con l’uso di darunavir/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico (N = 3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di
pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir /ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, incluse l’epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Prima di iniziare la terapia con REZOLSTA devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di AST e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con REZOLSTA.
Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando REZOLSTA deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti
Compromissione epatica
Il profilo di sicurezza ed efficacia di REZOLSTA, darunavir o cobicistat non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. REZOLSTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, REZOLSTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).
Compromissione renale
È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto sulla creatinina sierica, con conseguente riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando REZOLSTA è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata per guidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali co- somministrati. Per maggiori informazioni consultate il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
REZOLSTA non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min quando co-somministrato con uno o più medicinali che richiedono un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina (ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil) (vedere paragrafì 4.2, 4.8 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e cobicistat sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).
Attualmente non sono disponibili dati adeguati per stabilire se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata a un aumento del rischio di reazioni avverse renali in confronto ai regimi che comprendono tenofovir disoproxil senza cobicistat.
Pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI) dell’HIV. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI dell’HIV è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS)
Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco