Sprediol: effetti collaterali e controindicazioni
Sprediol (Estradiolo) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per il trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in post menopausa.
L’esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.
Come tutti i farmaci, però, anche Sprediol ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Sprediol, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Sprediol: controindicazioni
Carcinoma mammario accertato, pregresso o sospetto;
Neoplasie estrogeno – dipendenti accertate o sospette (es.: carcinoma endometriale);
Sanguinamento genitale non diagnosticato;
Iperplasia endometriale non trattata;
Tromboembolismo venoso in atto o idiopatico pregresso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (ad es. angina, infarto miocardico);
Epatopatia acuta o anamnesi di epatopatia finché i test di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;
Ipersensibilità nota all’estradiolo emiidrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
Porfiria
Sprediol: effetti collaterali
Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati (> 10%) in corso di trattamento con SPREDIOL sono reazioni in sede di applicazione quali: sensazione di prurito e formicolio, starnuti e rinorrea.
Altri effetti indesiderati osservati in corso di trattamento con SPREDIOL o con altre specialità a base di estradiolo somministrato per via non orale, sono riportati nella tabella sottostante:
| Apparato | Effetti indesiderati Comuni (> 1/100, < 1/10) | Effetti indesiderati non comuni (> 1/1.000, < 1/100) | Rari effetti indesiderati (>1/10.000, < 1/1.000) |
| Effetti generali | Cefalea | Ritenzione di liquidi/edema, aumento/calo di peso, vertigini, senso di affaticamento, crampi alle gambe, emicrania | &mbsp |
| Apparato gastrointestinale | Nausea | Meteorismo, crampi addominali | Colelitiasi, ittero colestatico |
| Apparato riproduttivo | Metrorragie, spotting, mastodinia | Dismenorrea, iperplasia endometriale, tumori benigni della mammella | Aumento delle dimensioni dei fibromi uterini |
| Apparato respiratorio | Epistassi | &mbsp | &mbsp |
| Pelle e annessi cutanei | &mbsp | Acne, prurito | Orticaria |
| Apparato cardiovascolare | &mbsp | Ipertensione | &mbsp |
| Disturbi psichiatrici | Aumento/diminuzione della libido | &mbsp | Depressione |
Carcinoma mammario
I dati di un grande numero di studi epidemiologici e di uno studio clinico randomizzato verso placebo, lo studio Women’s Health Iniziative (WHI), evidenziano che il rischio totale di carcinoma alla mammella aumenta con l’aumentare della durata della terapia tra coloro che fanno uso o hanno fatto uso recente della TOS.
Per una TOS a base di soli estrogeni, la stima del rischio relativo (RR) da una rianalisi dei dati originali di 51 studi epidemiologici (nei quali più dell’80 % delle pazienti era in trattamento con una TOS a base di soli estrogeni) e dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS) sono pari rispettivamente a 1,35 (95 % CI 1,21 – 1,49) e 1,30 (95 % CI 1,21 – 1,40).
Nel caso di una TOS combinata estroprogestinica, alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio totale di carcinoma alla mammella più alto che nel caso di terapie con soli estrogeni.
Lo studio MWS ha mostrato che, in confronto a coloro che non avevano mai usato la TOS, l’uso di vari tipi di TOS combinata estroprogestinica era associata ad un rischio più alto di carcinoma alla mammella (RR = 2,00; 95 % CI: 1,88 – 2,12) nei confronti di una TOS a base di soli estrogeni (RR = 1,30; 95 % CI: 1,21 – 1,40) o a base di solo tibolone (RR = 1,45; CI 1,25 – 1,68).
Lo studio WHI ha mostrato una stima del rischio pari a 1,24 (95 % CI 1,01 – 1,54) dopo 5,6 anni di trattamento con TOS estroprogestinica combinata (ECE + MPA) in tutte le pazienti, rispetto al placebo.
Il rischio assoluto calcolato a partire dagli studi MWS e WHI sono presentati qui di seguito:
Lo studio MWS, riferendosi all’incidenza media conosciuta del carcinoma alla mammella nei paesi sviluppati, ha stimato che:
Nelle donne che non usano TOS, si stima che in circa 32 su 1000 possa essere diagnosticato un carcinoma della mammella tra i 50 e i 64 anni
Su 1000 donne che hanno fatto uso recente o fanno uso di TOS, il numero di casi aggiuntivi nel periodo corrispondente sarebbe:
Per coloro che utilizzano una TOS a base di soli estrogeni:
Fra 0 e 3 (migliore stima = 1,5) per 5 anni di utilizzo
Fra 3 e 7 (migliore stima = 5) per 10 anni di utilizzo
Per coloro che utilizzano una TOS combinata estroprogestinica:
Fra 5 e 7 (migliore stima = 6) per 5 anni di utilizzo
Fra 18 e 20 (migliore stima = 19) per 10 anni di utilizzo
Lo studio WHI, dopo 5,6 anni di follow up in donne di età compresa tra 50 e 79 anni, ha dimostrato che ci sono 8 casi aggiuntivi di carcinoma della mammella su 10000 in un anno attribuibili al trattamento con TOS combinata estroprogestinica (ECE + MPA).
In accordo con i dati ricavati dalla sperimentazione, si stima che:
Su 1000 donne nel gruppo placebo sono stati diagnosticati circa 16 casi di carcinoma invasivo della mammella in 5 anni
Su 1000 donne che hanno fatto uso di TOS combinata estroprogestinica (ECE + MPA), il numero di casi aggiuntivi è stato fra 0 e 9 (migliore stima = 4) per 5 anni di utilizzo
Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario nelle donne che utilizzano la TOS è ampiamente simile alle donne che iniziano la TOS indipendentemente dall’età di inizio del trattamento (tra 45 e 65 anni) (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego”)
Carcinoma endometriale
In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma dell’endometrio aumenta all’aumentare della durata del trattamento con estrogeni non bilanciati. In accordo con i dati ottenuti dagli studi epidemiologici, la migliore stima del rischio riporta che, per donne che non usano TOS, in circa 5 su 1000 può essere diagnosticato un carcinoma endometriale tra i 50 e i 65 anni. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’aumento riportato del rischio di carcinoma all’endometrio tra le utilizzatrici di estrogeni non bilanciati è compreso tra 2 e 12 volte rispetto alle donne non in trattamento. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni riduce notevolmente l’aumento di tale rischio.
Altri effetti indesiderati sono stati riportati in associazione con la terapia a base di estrogeni:
neoplasie estrogeno-di pendenti benigne e maligne, es. carcinoma endometriale;
tromboembolismo venoso (ad es. trombosi delle vene pelviche o delle vene profonde delle gambe, embolia polmonare) sono più frequenti tra le pazienti sottoposte a TOS rispetto a quelle non trattate. Per ulteriori informazioni vedere i paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego.
colecistopatie;
disturbi di cute e sottocute; cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare
possibile demenza (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego“)
Sprediol: avvertenze per l’uso
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere intrapresa solo per quei sintomi che influenzino negativamente la qualità della vita. In tutti i casi, deve essere intrapresa un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio almeno annualmente e la TOS deve essere continuata solo se i benefici superano i rischi.
Esame medico/controlli successivi
Prima di iniziare o riprendere una TOS, deve essere eseguita da parte del medico un’anamnesi familiare e personale completa. Deve inoltre essere eseguita una visita medica generale (incluso l’esame di pelvi e seno), guidata dalla storia clinica e dalle controindicazioni e avvertenze per l’uso.
Per l’intera durata del trattamento si raccomanda di effettuare controlli periodici, la cui natura e frequenza devono essere valutate per ogni singola paziente. Le donne devono essere avvisate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno.
Indagini cliniche, inclusa la mammografia, devono essere eseguite in linea con le attuali prassi di screening accettate e modificate in base alle necessità cliniche individuali.
Condizioni che richiedono uno stretto controllo medico
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata durante la gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico. Si deve tenere in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con SPREDIOL; in particolare:
Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi
Anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito)
Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. ereditarietà di primo grado per carcinoma mammario)
Ipertensione
Epatopatie (es. adenoma epatico)
Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare
Colelitiasi
Emicrania o cefalea (grave)
Lupus eritematoso sistemico
Anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito)
Epilessia
Otosclerosi
Epistassi ricorrente
Immediata sospensione del trattamento:
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
Ittero o deterioramento della funzionalità epatica
Aumento significativo della pressione arteriosa
Insorgenza di cefalea tipo emicrania
Iperplasia endometriale
Il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati (vedere paragrafo 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni del ciclo in donne non isterectomizzate diminuisce notevolmente questo rischio.
La sicurezza endometriale a seguito dell’aggiunta di un progestinico non è stata studiata per dosi di 450 µg/die e 600 µg/die.
Metrorragie e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolai residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni deve pertanto essere raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia a causa di endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.
Tumore al seno
Lo studio randomizzato controllato verso placebo Women’s Health Iniziative (WHI), e studi epidemiologici, compreso lo studio Million Women Study (MWS), evidenziano un aumentato rischio di tumore mammario in donne che assumevano come TOS estrogeni o combinazioni estroprogestiniche o tibolone per diversi anni (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”).
Per tutte le TOS, un aumento di rischio si manifesta entro pochi anni dall’utilizzo e aumenta con la durata dell’assunzione, ma ritorna ai livelli iniziali entro pochi anni (al massimo 5) dopo l’interruzione del trattamento.
Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con estrogeni coniugati equini (ECE) o estradiolo (E2) è stato maggiore se associato a un progestinico, sia in trattamento sequenziale che continuo, e indipendemente dal tipo di progestinico. Non si evidenzia un diverso rischio fra le differenti vie di somministrazione.
Nello studio WHI, la preparazione combinata continua di estrogeni coniugati equini e di medrossiprogesterone acetato (ECE + MPA) è stata associata con un carcinoma mammario di dimensioni leggermente maggiori e con metastasi linfonodali locali più frequenti rispetto al placebo.
La TOS, specialmente nel caso di trattamenti combinati estroprogestinici, aumenta la densità delle immagini mammografiche, che può interferire negativamente con l’individuazione radiologica di un carcinoma alla mammella.
Tromboembolismo venoso
La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In queste ultime si stima che il numero di casi di TEV che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 donne ogni 1000 in quelle di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 donne ogni 1000 in quelle di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi aggiuntivi di TEV in un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di età compresa tra 50-59 anni e 5-15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di età compresa tra 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.
Fattori di rischio generalmente riconosciuti per le TEV includono una precedente anamnesi personale o familiare, grave obesità (IMC > 30 kg/m²) e lupus eritematoso sistemico (LES). Non esiste unanimità di pareri sul possibile ruolo svolto dalle vene varicose nella TEV.
Pazienti con una storia di TEV, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di TEV. La TOS può aumentare questo rischio.
Si deve accertare che eventi tromboembolici personali o seri eventi tromboembolici familiari o ripetuti aborti spontanei non dipendano da una predisposizione a malattie trombofiliche. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio/rischio della TOS.
Una prolungata immobilizzazione, un grave trauma o grandi interventi chirurgici possono temporaneamente aumentare il rischio di TEV. Come in tutti i pazienti che abbiano subito un intervento chirurgico, si devono attuare scrupolosamente tutte quelle misure di profilassi volte a prevenire fenomeni tromboembolici postoperatori. Negli interventi chirurgici programmati che richiedono un prolungato periodo di immobilità postoperatoria, in particolare in caso di interventi chirurgici all’addome o agli arti inferiori, deve essere presa in considerazione l’ipotesi di interrompere, se possibile, la TOS da quattro a sei settimane prima dell’intervento. La TOS non deve essere ripresa se non dopo la completa mobilizzazione della donna.
In caso di TEV dopo l’inizio della terapia, il trattamento deve essere interrotto. Le pazienti devono essere avvertite di contattare immediatamente il proprio medico se manifestano sintomi che possono far supporre l’insorgenza di una patologia tromboembolica (gonfiore doloroso alle gambe, dolore improvviso al petto, dispnea).
Coronaropatia (CAD)
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato in associazione combinata continua MPA). Due studi clinici (WHI e HERS, ovvero Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) mostrano un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e complessivamente nessun beneficio. Per altri tipi di TOS ci sono solo dati limitati ottenuti da studi randomizzati controllati riguardanti gli effetti su morbilità e mortalità cardiovascolare.
Non è pertanto certo se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.
Ictus
Un ampio studio clinico randomizzato (studio WHI) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non usano TOS, si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati con MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia tra 0 e 3 (migliore stima = 1) per 1000 donne tra i 50-59 anni, e tra 1 e 9 (migliore stima = 4) per 1000 donne tra i 60-69 anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.
Carcinoma ovarico
In alcuni studi epidemiologici l’uso a lungo termine della TOS (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associato ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se l’uso a lungo termine della TOS combinata conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.
Altre condizioni
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto le pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente tenute sotto controllo. Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate, poiché si può prevedere che i livelli circolanti di estrogeno apportato da SPREDIOL siano aumentati.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere tenute sotto stretto controllo durante terapia estrogenica o terapia ormonale sostitutiva, poiché, a seguito di terapia estrogenica, in questo tipo di pazienti sono stati riportati rari casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite.
Gli estrogeni aumentano i livelli della globulina legante l’ormone tiroideo (TBG), con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato tramite iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (metodo su colonna o RIA) o livelli di T3 (metodo RIA).
L’uptake su resina di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 non sono modificate. Le concentrazioni nel siero di altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni dell’ormone liber o o biologicamente attiv o sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina).
Non c’è alcuna evidenza conclusiva di un miglioramento delle funzioni cognitive. Nello studio WHI vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che intraprendono un trattamento continuo combinato con ECE e MPA dopo i 65 anni. Non è noto se tali risultati si possano applicare anche a donne in postmenopausa più giovani o ad altri prodotti per la TOS.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco