Tasigna: effetti collaterali e controindicazioni

Tasigna 50 e 200 mg (Nilotinib Cloridrato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Tasigna è indicato per il trattamento di:

pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica,

pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica.

pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib.

Tasigna 50 e 200 mg: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, però, anche Tasigna 50 e 200 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Tasigna 50 e 200 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Tasigna 50 e 200 mg: controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tasigna 50 e 200 mg: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a nilotinib in un totale di 737 pazienti adulti da uno studio randomizzato di fase III condotto in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in fase cronica trattati con la dose raccomandata di 300 mg due volte al giorno (n=279) e da uno studio multicentrico in aperto di fase II in pazienti adulti con LMC in fase cronica (n=321) e in fase accelerata (n=137) resistenti o intolleranti ad imatinib trattati con la dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno. Informazioni di sicurezza sono fornite anche da due studi sull’interruzione del trattamento con Tasigna.

Nei pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica

La durata mediana dell’esposizione è stata di 60,5 mesi (intervallo 0,1-70,8 mesi).

Le più frequenti (?10%) reazioni avverse non ematologiche sono state eruzione cutanea, prurito, cefalea, nausea, stanchezza, alopecia, mialgia e dolore addominale alto. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata di gravità da lieve a moderata. Stipsi, cute secca, astenia, spasmi muscolari, diarrea, artralgia, dolore addominale, vomito ed edema periferico sono stati osservati meno comunemente (<10% e ?5%), sono stati di gravità da lieve a moderata, gestibili e generalmente non hanno richiesto una riduzione della dose.

Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) ed anemia (8%). Le reazioni avverse biochimiche includono alanina aminotransferasi aumentata (24%), iperbilirubinemia (16%), aspartato aminotransferasi aumentata (12%), lipasi aumentata (11%), bilirubina ematica aumentata (10%), iperglicemia (4%), ipercolesterolemia (3%) e ipertrigliceridemia (<1%). Versamenti pleurici e pericardici, indipendentemente dalla relazione di causalità, si sono verificati rispettivamente nel 2% e in <1% dei pazienti in trattamento con nilotinib 300 mg due volte al giorno. Emorragie gastrointestinali, indipendentemente dalla relazione di causalità, sono state segnalate nel 3% di questi pazienti.

La variazione media rispetto al basale dell’intervallo QTcF allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF assoluto >500 msec durante il trattamento con il farmaco in studio. Un aumento rispetto al basale del QTcF superiore a 60 msec è stato osservato in <1% dei pazienti durante il trattamento con il farmaco in studio. Non sono state osservate morti improvvise o episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Non è stata osservata riduzione rispetto al basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) media durante tutto il trattamento. Nessun paziente ha avuto una LVEF <45% durante il trattamento nè una riduzione assoluta della LVEF superiore al 15%.

La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse al farmaco è stata osservata nel 10% dei pazienti.

Nei pazienti adulti resistenti o intolleranti ad imatinib con LMC in fase cronica e in fase accelerata

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I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a nilotinib in 458 pazienti adulti in uno studio multicentrico in aperto di fase II in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib con LMC in fase cronica (n=321) e in fase accelerata (n=137) trattati alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno.

I più frequenti (?10%) eventi avversi non ematologici correlati al farmaco sono stati eruzione cutanea, prurito, nausea, stanchezza, cefalea, vomito, mialgia, stipsi e diarrea. La maggior parte di questi eventi avversi è stato di gravità da lieve a moderata. Alopecia, spasmi muscolari, diminuzione dell’appetito, artralgia, dolore addominale, dolore osseo, edema periferico, astenia, dolore addominale alto, cute secca, eritema e dolore a un arto sono stati osservati meno comunemente (<10% e ?5%) e sono stati di gravità da lieve a moderata (Grado 1 o 2). La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse al farmaco è stata osservata nel 16% dei pazienti in fase cronica e nel 10% dei pazienti in fase accelerata.

Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) ed anemia (14%). Versamenti pleurici e pericardici così come complicanze da ritenzione di liquidi si sono verificate in <1% di pazienti in trattamento con Tasigna. Insufficienza cardiaca è stata osservata in <1% dei pazienti. Emorragie gastrointestinali e del SNC sono state segnalate rispettivamente nell’1% e in <1% dei pazienti.

Un QTcF superiore a 500 msec è stato osservato in <1% di pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classe di frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100), raro (?1/10.000,

<1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clinici di Tasigna

Le reazioni avverse non ematologiche (esclusi esami di laboratorio anormali) che sono segnalate in almeno il 5% dei pazienti adulti negli studi clinici con Tasigna, che sono alla base delle indicazioni approvate, sono presentate nella Tabella 3.

Tabella 3 Reazioni avverse non ematologiche (?5% di tutti i pazienti)*

LMC-CP di nuova diagnosi 300 mg due volte al giorno
n=279
LMC-CP e LMC-AP
resistente o intollerante ad imatinib 400 mg due volte al giorno
n=458
Analisi a 60 mesi Analisi a 24 mesi
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza Tutti i gradi
%
Grado 3-4
%
LMC- LMC-
Frequenza Tutti i Grado CP AP
gradi 3-4 n=321 n=137
Grado Grado 3-4 3-4
% % % %
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell’appetito ** Comune 4 0 Comune 8 <1 <1 0
Patologie del sistema nervoso
Cefalea Molto comune 16 2 Molto comune 15 1 2 <1
Patologie gastrointestinali
Nausea Molto comune 14 <1 Molto comune 20 <1 <1 <1
Stipsi Comune 10 0 Molto
comune
12 <1 <1 0
Diarrea Comune 9 <1 Molto comune 11 2 2 <1
Vomito Comune 6 0 Molto comune 10 <1 <1 0
Dolore addominale
alto
Molto comune 10 1 Comune 5 <1 <1 0
Dolore addominale Comune 6 0 Comune 6 <1 <1 <1
Dispepsia Comune 5 0 Comune 3 0 0 0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea Molto comune 33 <1 Molto comune 28 1 2 0
Prurito Molto comune 18 <1 Molto comune 24 <1 <1 0
Alopecia Molto comune 10 0 Comune 9 0 0 0
Cute secca Comune 10 0 Comune 5 0 0 0
Eritema Comune 3 0 Comune 5 <1 <1 0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia Molto comune 10 <1 Molto comune 10 <1 <1 <1
Spasmi muscolari Comune 9 0 Comune 8 <1 <1 0
Artralgia Comune 8 <1 Comune 7 <1 1 0
Dolore osseo Comune 4 0 Comune 6 <1 <1 0
Dolore a un arto Comune 5 <1 Comune 5 <1 <1 <1
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza Molto
comune
12 0 Molto
comune
17 1 1 <1
Astenia Comune 9 <1 Comune 6 0 0 0
Edema
periferico
Comune 5 <1 Comune 6 0 0 0

* Le percentuali sono arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella. Tuttavia, le

percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate per identificare i termini con una frequenza di almeno il 5% e per classificare i termini secondo le categorie di frequenza.

**Include anche il termine preferito anoressia

Le reazioni avverse che sono state segnalate nei pazienti adulti negli studi clinici con Tasigna, che sono alla base delle indicazioni approvate, sono presentate nella Tabella 4 con una frequenza inferiore al 5%. Per gli esami di laboratorio anormali, sono anche segnalate le reazioni avverse molto comuni non incluse in Tabella 3. Queste reazioni avverse sono incluse sulla base della rilevanza clinica.

Tabella 4 Reazioni avverse nei pazienti adulti negli studi clinici con Tasigna (<5% di tutti i pazienti)

Infezioni ed infestazioni
Comune: Follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite)
Non comune: Polmonite, infezione delle vie urinarie, gastroenterite, bronchite, infezione da
Herpes virus, candidiasi (inclusa candidiasi orale)
Non nota: Sepsi, ascesso sottocutaneo, ascesso anale, foruncolo, tinea pedis, riattivazione della epatite B
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl.
cisti e polipi)
Comune: Papilloma della cute
Non nota: Papilloma orale, paraproteinemia
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Leucopenia, eosinofilia, neutropenia febbrile, pancitopenia, linfopenia
Non comune: Trombocitemia, leucocitosi
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: Ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune: Ipertiroidismo, ipotiroidismo
Non nota: Iperparatiroidismo secondario, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Ipofosfatemia (incluso fosforo ematico diminuito)
Comune: Squilibrio elettrolitico (incluso ipomagnesiemia, iperkaliemia, ipokaliemia, iponatremia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperfosfatemia), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia
Non comune: Disidratazione, appetito aumentato, gotta, dislipidemia
Non nota: Iperuricemia, ipoglicemia
Disturbi psichiatrici
Comune: Depressione, insonnia, ansia
Non nota: Disorientamento, stato confusionale, amnesia, disforia
Patologie del sistema nervoso
Comune: Capogiri, neuropatia periferica, ipoestesia, parestesia
Non comune: Emorragia intracranica, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, emicrania, perdita di coscienza (inclusa sincope), tremori, alterazione dell’attenzione, iperestesia
Non nota: Accidente cerebrovascolare, edema cerebrale, neurite ottica, letargia,
disestesia, sindrome delle gambe senza riposo
Patologie dell’occhio
Comune: Emorragia dell’occhio, edema periorbitale, prurito oculare, congiuntivite,
occhio secco (inclusa xeroftalmia)
Non comune: Compromissione della visione, visione offuscata, emorragia congiuntivale,
acuità visiva ridotta, edema della palpebra, fotopsia, iperemia (sclerale, congiuntivale, oculare), irritazione oculare
Non nota: Papilledema, corioretinopatia, diplopia, fotofobia, tumefazione degli occhi,
blefarite, dolore oculare, congiuntivite allergica, malattia della superficie oculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: Vertigini
Non nota: Udito compromesso, dolore all’orecchio, tinnito
Patologie cardiache
Comune: Angina pectoris, aritmia (incluso blocco atrio-ventricolare, flutter cardiaco,
extrasistoli, tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia), palpitazioni, QT dell’elettrocardiogramma prolungato
Non comune: Insufficienza cardiaca, infarto miocardico, malattia coronarica, soffio
cardiaco, versamento pericardico, cianosi
Non nota: Disfunzione ventricolare, pericardite, frazione di eiezione ridotta
Patologie vascolari
Comune: Ipertensione, rossore, stenosi di arteria periferica
Non comune: Crisi ipertensiva, arteriopatia occlusiva periferica, claudicatio intermittens,
stenosi arteriosa di un arto, ematoma, arteriosclerosi
Non nota: Shock emorragico, ipotensione, trombosi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, tosse, disfonia
Non comune: Edema polmonare, versamento pleurico, malattia polmonare interstiziale,
dolore pleuritico, pleurite, dolore faringolaringeo, irritazione della gola
Non nota: Ipertensione polmonare, respiro sibilante, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali
Comune: Pancreatite, fastidio addominale, distensione addominale, disgeusia, flatulenza
Non comune: Emorragia gastrointestinale, melena, ulcerazione della bocca, reflusso
gastroesofageo, stomatite, dolore esofageo, bocca secca, gastrite, ipersensibilità dei denti
Non nota: Perforazione di ulcera gastrointestinale, emorragia retroperitoneale,
ematemesi, ulcera gastrica, esofagite ulcerativa, subileo, enterocolite, emorroidi, ernia dello iato, emorragia rettale, gengivite
Patologie epatobiliari
Molto comune: Iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata)
Comune: Funzione epatica anormale
Non comune: Epatotossicità, epatite tossica, itterizia
Non nota: Colestasi, epatomegalia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Sudorazioni notturne, eczema, orticaria, iperidrosi, contusione, acne,
dermatite (incluse allergica, esfoliativa e acneiforme)
Non comune: Eruzione esfoliativa, eruzione da farmaci, dolore cutaneo, ecchimosi,
tumefazione del viso
Non nota: Eritema multiforme, eritema nodoso, ulcera cutanea, eritrodisestesia palmo-
plantare, petecchie, fotosensibilità, vescicole, cisti cutanea, iperplasia sebacea, atrofia cutanea, alterazione del colore della pelle, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipertrofia cutanea, ipercheratosi, psoriasi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore
dorsale, dolore al fianco, dolore al collo, debolezza muscolare
Non comune: Rigidità muscoloscheletrica, tumefazione articolare
Non nota: Artrite
Patologie renali e urinarie
Comune: Pollachiuria
Non comune: Disuria, urgenza della minzione, nicturia
Non nota: Insufficienza renale, ematuria, incontinenza urinaria, cromaturia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: Dolore mammario, ginecomastia, disfunzione erettile
Non nota: Indurimento mammario, menorragia, tumefazione del capezzolo
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), dolore, piressia,
fastidio al torace, malessere
Non comune: Edema facciale, edema gravitazionale, malattia simil-influenzale, brividi,
sensazione di variazione della temperatura corporea (incluse sensazione di caldo, sensazione di freddo)
Non nota: Edema localizzato
Esami diagnostici
Molto comune: Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata,
lipasi aumentata, lipoproteine del colesterolo (incluse quelle a bassa densità e ad alta densità) aumentate, colesterolo totale aumentato, trigliceridi ematici aumentati
Comune: Emoglobina diminuita, amilasi ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica
aumetata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, creatinina fosfochinasi ematica aumentata, peso diminuito, peso aumentato, insulina ematica aumentata, globuline ridotte
Non comune: Latticodeidrogenasi ematica aumentata, glucosio ematico diminuito, urea
ematica aumentata
Non nota: Troponina aumentata, bilirubina ematica non coniugata aumentata, insulina
ematica diminuita, peptide C insulinico diminuito, ormone paratiroideo ematico aumentato

Anomalie clinicamente rilevanti o gravi dei valori di laboratorio ematologici o biochimici nei pazienti adulti sono presentate nella Tabella 5.

Tabella 5 Esami di laboratorio anormali di grado 3-4*

LMC-CP
di nuova diagnosi 300 mg due volte al
giorno
LMC-CP e LMC-AP
resistente o intollerante ad imatinib
400 mg due volte al giorno
n=279 (%) LMC-CP n=321 (%) LMC-AP n=137 (%)
Parametri ematologici
Mielosoppressione
– Neutropenia 12 31 42
– Trombocitopenia 10 30 42
– Anemia 4 11 27
Parametri biochimici
Creatinina elevata 0 1 <1
– Lipasi elevata 9 18 18
– SGOT (AST) elevata 1 3 2
– SGPT (ALT) elevata 4 4 4
– Ipofosfatemia 8 17 15
– Bilirubina elevata (totale) 4 7 9
Glucosio elevato 7 12 6
Colesterolo elevato (totale) 0 ** **
– Trigliceridi elevati 0 ** **

*Le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate e arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella.

**Parametri non raccolti.

Interruzione del trattamento in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

Successivamente all’interruzione della terapia con nilotinib, nel contesto del periodo di TFR, i pazienti possono presentare sintomi muscoloscheletrici più frequentemente rispetto alla fase precedente l’interruzione del trattamento, ad esempio mialgia, dolore a un arto, artralgia, dolore osseo, dolore spinale o dolore muscoloscheletrico.

In uno studio clinico di fase II in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (N=190), sintomi muscoloscheletrici sono stati segnalati entro un anno dall’interruzione di Tasigna nel 24,7% contro il 16,3% nel precedente anno in trattamento con nilotinib.

In uno studio clinico di fase II in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica in trattamento con nilotinib e precedentemente trattati con imatinib (N=126), i sintomi muscoloscheletrici sono stati segnalati entro un anno dall’interruzione nel 42,1% contro il 14,3% nel precedente anno in trattamento con nilotinib.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Morte improvvisa

Casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise sono stati segnalati in studi clinici con Tasigna e/o in programmi di uso compassionevole in pazienti con LMC in fase cronica o fase accelerata resistenti o intolleranti ad imatinib con una storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco (vedere paragrafo 4.4).

Riattivazione della epatite B

La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata in associazione con BCR-ABL TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post-marketing con Tasigna tramite segnalazioni spontanee, casi pubblicati, programmi di accesso allargato, e studi clinici diversi dagli studi registrativi internazionali. Poiché tali reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione a nilotinib.

Frequenza molto comune: in pazienti pediatrici trattati con nilotinib, è stato documentato un ritardo della crescita.

Frequenza rara: Casi di sindrome da lisi tumorale sono stati segnalati in pazienti trattati con nilotinib. Popolazione pediatrica

La sicurezza di nilotinib nei pazienti pediatrici (da 2 a <18 anni di età) con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (n=69) è stata valutata in due studi (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti pediatrici, la frequenza, tipologia, gravità delle reazioni avverse osservate sono state generalmente coerenti con quelle osservate negli adulti, con l’eccezione delle anomalie di laboratorio iperbilirubinemia (Grado 3/4: 13,0%) e aumento delle transaminasi (AST di Grado 3/4: 1,4%, ALT di Grado 3/4: 8,7%) che sono state segnalate con una frequenza più alta rispetto ai pazienti adulti. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere monitorati durante il trattamento (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Ritardo della crescita nella popolazione pediatrica

Un’analisi intermedia (ad interim), in uno studio in una popolazione pediatrica con LMC, con un’esposizione mediana di 33 mesi in ciascuna coorte (LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica e resistente o intollerante), nel 12,1% dei pazienti, è stato documentato un ritardo della crescita (incrociando le due principali linee di percentili dal valore basale). Nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib, si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Tasigna 50 e 200 mg: avvertenze per l’uso

Mielosoppressione

Il trattamento con nilotinib è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3-4 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute). L’insorgenza è più frequente in pazienti con LMC resistenti o intolleranti a imatinib, in particolare in pazienti con LMC in fase accelerata. La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione è risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente Tasigna o riducendo la dose (vedere

paragrafo 4.2). Prolungamento del QT

Nilotinib ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie in pazienti adulti e pediatrici.

Nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF >480 msec. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta.

Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era rispettivamente di 5 e 8 msec. Un QTcF >500 msec è stato osservato nel <1% di questi pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta negli studi clinici.

In uno studio su volontari sani con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (CI ± 4 msec). Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec. Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa è stata osservata durante lo svolgimento dello studio. In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).

Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli:

con sindrome congenita del QT lungo

con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa.

in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT.

E’ consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con nilotinib e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e controllate periodicamente durante la terapia.

Morte improvvisa

In pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib con storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco sono stati segnalati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbidità e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono essere state dei fattori contribuenti. Non sono stati segnalati casi di morte improvvisa nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica.

Ritenzione di liquidi e edema

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi sono state osservate con frequenza non comune (0,1-1%) gravi forme di ritenzione di liquidi correlate al medicinale come versamento pleurico, edema polmonare, e versamento pericardico. Eventi simili sono stati osservati in segnalazioni post-marketing. Un aumento di peso rapido e inatteso deve essere attentamente indagato. Se durante il trattamento con nilotinib appaiono segni di grave ritenzione di liquidi, l’eziologia deve essere valutata e i pazienti devono essere trattati di conseguenza (vedere ìl paragrafo 4.2 per le ìstruzìonì sulla gestìone delle tossìcìtà non ematologìche).

Eventi cardiovascolari

Eventi cardiovascolari sono stati segnalati in uno studio randomizzato di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi e in segnalazioni post-marketing. In questo studio clinico, con un tempo mediano di trattamento di 60,5 mesi, gli eventi cardiovascolari di grado 3-4 includevano arteriopatia periferica ostruttiva (1,4% e 1,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), cardiopatia ischemica (2,2% e 6,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), ed eventi ischemici cerebrovascolari (1,1% e 2,2% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico se avvertono segni acuti o sintomi di eventi cardiovascolari. In accordo con le linee guida standard, durante la terapia con nilotinib deve essere valutata la condizione cardiovascolare dei pazienti e devono essere monitorati e attivamente gestiti i fattori di rischio cardiovascolare. Una appropriata terapia deve essere prescritta per la gestione dei fattori di rischio cardiovascolare (vedere ìl

paragrafo 4.2 per le ìstruzìonì sulla gestìone delle tossìcìtà non ematologìche).

Riattivazione della epatite B

La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.

I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con nilotinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con nilotinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio speciale dei pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile

Eleggibilità per l’interruzione del trattamento

I pazienti eleggibili per i quali è confermata l’espressione dei trascritti tipici di BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2, possono essere considerati per l’interruzione del trattamento. I pazienti devono avere i trascritti tipici di BCR-ABL per permettere la quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare, e la determinazione di una possibile perdita della remissione molecolare dopo interruzione del trattamento con nilotinib.

Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto la terapia

Nei pazienti eleggibili per l’interruzione del trattamento deve essere effettuato un monitoraggio frequente dei livelli del trascritto di BCR-ABL tramite un test diagnostico quantitativo validato per misurare livelli di risposta molecolare con una sensibilità minima pari a MR4.5

(BCR-ABL/ABL ?0,0032% IS). I livelli di trascritto di BCR-ABL devono essere valutati prima e durante l’interruzione del trattamento (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ?0,1% IS) nei pazienti con LMC che hanno ricevuto nilotinib come terapia di prima o seconda linea o la perdita confermata della MR4 (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrino perdita della MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ?0,01% IS)) nei pazienti con LMC che hanno ricevuto nilotinib come terapia di seconda linea determineranno la ripresa del trattamento entro 4 settimane da quando si è verificata la perdita della remissione. Una recidiva molecolare può verificarsi durante la fase libera da trattamento, e non sono ancora disponibili dati sugli esiti a lungo termine. Pertanto è cruciale eseguire un monitoraggio frequente dei livelli di trascritto di BCR-ABL e dell’emocromo completo con formula in modo da rilevare una possibile perdita della remissione (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti che non riescono a raggiungere la MMR dopo tre mesi dalla ripresa del trattamento, deve essere eseguito un test mutazionale del dominio della chinasi BCR-ABL.

Esami di laboratorio e monitoraggio

Lipidi nel sangue

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, l’1,1% dei pazienti trattati con nilotinib 400 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del colesterolo totale di grado 3-4; nessun aumento di grado 3-4 è stato tuttavia osservato nel gruppo trattato con nilotinib 300 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di determinare i profili lipidici prima di iniziare il trattamento con nilotinib, valutarli al terzo e sesto mese dopo l’inizio della terapia e almeno annualmente durante la terapia cronica (vedere paragrafo 4.2). Se è necessario un inibitore

Glucosio nel sangue

In uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi, il 6,9% e il 7,2% dei pazienti trattati rispettivamente con nilotinib 400 mg due volte al giorno e nilotinib 300 mg due volte al giorno ha mostrato un aumento del glucosio nel sangue di grado 3-4. Si raccomanda di valutare i livelli di glucosio prima di iniziare il trattamento con Tasigna e di monitorarli durante il trattamento, come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2). Se i risultati delle analisi giustificano una terapia, i medici devono seguire le loro pratiche standard locali e le linee guida di trattamento.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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