PARACETAMOLO

(Tratto da "Le basi farmacologiche della terapia" - Goodman & Gilman - McGraw-Hill XI Ed.)

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INDICE

 

Generalità

formula paracetamolo

Il paracetamolo (acetaminofene; N-acetil-p-aminofenolo) è il metabolita attivo della fenacetina, un analgesico derivato dal carbone minerale. A causa delia sua associazione con la nefropatia da analgesici, l'anemia emolitica e, forse con il cancro della vescica, la fenacetina non è più disponibiie per l'uso clinico. Il paracetamolo rappresenta una valida alternativa all'aspirina come composto anaigesico-antipiretico; tuttavia, i suoi effetti antinfiammatori sono marcatamente inferiori. Nonostante sia indicato nei trattamento del dolore in pazienti con osteoartrite non infiammatoria, infatti, non rappresenta un adeguato sostituto dell' aspirina o di altri FANS in condizioni di infiammazione cronica quali l'artrite reumatoide. Il paracetamolo è ben tollerato e si associa a una bassa incidenza di effetti collateraii gastrointestinaii. E' disponibile senza prescrizione medica. Tuttavia, un sovradosaggio acuto può causare gravi danni epatici e i casi di intossicazione accidentale o deliberata sono in continuo aumento. L'uso cronico di meno di 2 g/die non è associato a disfunzioni epatiche.

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Cenni storici

L'acetanilide è il capostipite di questo gruppo di farmaci. E' stata introdotta in medicina con ii nome di "antifebbrina" da Cahn e Hepp nei 1886, i quali hanno scoperto casualmente i suoi effetti antipiretici. Tuttavia, l'acetanilide si dimostrò troppo tossica. Numerosi derivati di sintesi sono stati sviluppati e studiati successivamente. Uno dei più soddisfacenti fu la fenacetina, che fu introdotta in terapia nel 1887 e venne largamente utilizzata in composizioni analgesiche fino a quando fu implicata nella nefropatia da abuso di analgesici e ritirata dal commercio negli anni '80.

Von Mering fu ii primo a utilizzare ii paracetamolo in medicina nel 1893. Tuttavia, questo farmaco ha raggiunto la popolarita solo dopo ii 1949, quando venne riconosciuto come il principale metabolita attivo dell'acetanilide e della fenacetina.

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Proprietà farmacologiche

Il paracetamolo ha effetti analgesici e antipiretici simili a quelli dell'aspirina. Tuttavia, come già detto, esercita solo lievi effetti antinfiammatori e si ritiene che inibisca scarsamente la C0X in presenza di alte concentrazioni di perossidi, come quelle che si ritrovano nei siti di infiammazione. Tuttavia, questo aspetto non è stato approfondito rigorosamente. Sicuramente la dose giornaliera più comunemente assunta, 1000 mg, risulta inibire appena ii 50% di COX-1 e COX-2 nelle prove effettuate ex vivo su sangue di volontari sani. E stato suggerito che l'inibizione della COX possa essere sproporzionatamente pronunciata nel cervello, ii che spiegherebbe l'efficacia antipiretica (Boutaud et al., 2002; Ouellet e Percival, 2001; Catella-Lawson et al., 2001). Una variante della COX-1 identificata nel cervello di cane, chiamata COX-3, mostra suscettibilità all'inibizione da parte del paracetamolo in vitro (Chandrasekharan et al., 2002). Tuttavia, attualmente non è noto se questa variante esista nel cervello umano o se la sua inibizione sia correlata all'efficacia del paracetamolo nell'uomo. Metaboliti minori contribuiscono significativamente alla tossicità.

Dosi terapeutiche singole o ripetute di paracetamolo hanno un effetto sui sistemi cardiovascolare e respiratorio, sulle piastrine e suiia coagulazione. Non si osservano cambiamenti dell'equilibrio acido-base ne effetti uricosurici e il farmaco non provoca neppure irritazione, erosioni o sanguinamento gastrici, che possono invece presentarsi dopo la somministrazione di salicilati.

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Farmacocinetica

Il paracetamolo per via orale mostra un'eccellente biodisponibilita. Il picco di concentrazione piasmatica si raggiunge entro 30-60 minuti e l'emivita plasmatica è pari a circa 2 ore in seguito alla somministrazione di dosi terapeutiche. Il farmaco si distribuisce in maniera relativamente uniforme nella maggior parte dei iiquidi biologici. Il suo legame con le proteine plasmatiche è variabiie, ma inferiore rispetto a quello di altri FANS; solo il 20-50% risulta legato alle concentrazioni che si riscontrano durante un'intossicazione acuta.

Circa ii 90-100% del farmaco puo essere rinvenuto nelle urine entro il primo giorno al dosaggio terapeutico, principalmente in seguito a coniugazione epatica con l'acido glucuronico (circa il 60%), l'acido solforico (circa il 35%) o la cisteina (circa il 3%); si riscontrano anche piccole quantità di metaboilti idrossilati e deacetilati. I bambini hanno una ridotta capacità di glucuronizzazione dei farmaci rispetto agli aduiti. Una piccoia parte subisce una N-idrossilazione mediata da CYP a formare N-acetil-p-benzochinoneimina (NAPQI), un composto intermedio altamente reattivo. Questo metabolita reagisce normalmente con i gruppi sulfidrilici del glutatione (GSH) e diventa così inattivo. Tuttavia, dopo ingestione di alte dosi di paracetamolo, il metabolita si forma in quantità sufficienti a indurre deplezione del GSH epatico e contribuisce significativamente agli effetti tossici da sovradosaggio.

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Usi terapeutici

Il paracetamolo è un valido sostituto dell'aspirina per l'uso antipiretico o analgesico; è particoiarmente importante nei pazienti in cui l'aspirina è controindicata (per es., quelli con ulcera peptica, ipersensibilita all'aspirina o i bambini con malattie febbrili). La dose orale convenzionale è di 325-1000 mg (650 mg per via rettale); la dose totale non dovrebbe superare i 4000 mg al giorno (2000 mg/die per gli alcolisti cronici). La dose giornaliera piu comune è pari a 1000 mg, dose alla quale studi epidemiologici indicano che gli effetti collateraii gastrointestinaii sono meno frequenti rispetto ad altri FANS a dosi terapeutiche (Garcia Rodriguez et al., 2004). Dosi maggiori, che possono portare alla completa inibizione delle COX, sono associate a un profilo di effetti collaterali simile a quello degli aitri FANS. Le dosi singole per i bambini variano dai 40 mg al 480 mg, secondo l'età e il peso; in 24 ore non dovrebbero essere somministrate più di cinque dosi. Può anche essere usata una dose pari a 10 mg/kg.

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Tossicità ed effetti collaterali

Il paracetamolo è solitamente ben tollerato alle dosi terapeutiche. Occasionalmente si verificano rash cutanei o altri tipi di reazioni allergiche. I1 rash cutaneo è solitamente di tipo eritematoso od orticarioide, ma talvolta può essere più grave ed essere accompagnato da febbre da farmaco e lesioni delle mucose. I pazienti che presentano reazioni di ipersensibilità ai salicilati solo raramente mostrano sensibilità al paracetamolo. L'utilizzo di questo farmaco è stato associato aneddoticamente a neutropenia, trombocitopena e pancitopenia.

L'effetto collaterale più grave dovuto al sovradosaggio di paracetamolo è la necrosi epatica potenzialmente fatale. Possono anche verificarsi necrosi tubulare renale e coma ipoglicemico. I1 meccanismo attraverso il quale il sovradosaggio conduce al danno epatocellulare e alla morte coinvolge la conversione del farmaco nel metabolita tossico NAPQI. La via della coniugazione con glucuronide e con solfato viene saturata e quantità maggiori subiscono la N-idrossilazione CYP-mediata a formare NAPQI. Questa viene rapidamente eliminata mediante coniugazione con il GSH, metabolizzata ad acido mercaptico ed escreta nelle urine. In caso di sovradosaggio, i livelli di GSH epatico si riducono rapidamente. I1 metabolita altamente reattivo NAPQI si lega covalentemente alle macromolecole cellulari, portando a disfunzione dei sistemi enzimatici e ad alterazioni strutturali e metaboliche. Inoltre, la deplezione del GSH intracellulare rende gli epatociti maggiormente suscettibili allo stress ossidativo e all'apoptosi.

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Epatotossicità

Negli adulti può verificarsi epatotossicità in seguito all'assunzione di una singola dose di 10-15 g (150-250 mg/kg) di paracetamolo; dosi di 20-25 mg o più sono potenzialmente fatali. Condizioni di induzione dei CYP (per es., elevato consumo di alcol) o deplezione di GSH (malnutrizione o digiuno) aumentano la suscettibilità al danno epatico che, come documentato, non è comune in seguito alla somministrazione di dosi terapeutiche. I sintomi che si presentano nei primi 2 giorni di avvelenamento acuto riflettono un malessere a livello gastrico (nausea, dolore addominale, anoressia) e mascherano la potenziale gravità dell'intossicazione. Le transaminasi plasmatiche si innalzano, a volte marcatamente, a partire approssimativamene da 12 a 36 ore dopo l'ingestione. Le evidenze cliniche del danno epatico si manifestano entro 2-4 giorni dall'ingestione di dosi tossiche, con dolore sottocostale destro, epatomegalia, subittero e coagulopatia. Si può verificare compromissione renale o insufficienza renale. Gli enzimi epatici aumentano e raggiungono il picco tra le 72 e le 96 ore dopo l'ingestione. L'esordio dell'encefalopatia epatica o il peggioramento della coagulopatia entro questo periodo di tempo indicano una prognosi infausta. Le biopsie del fegato rivelano necrosi centrolobulare con risparmio della zona periportale. Nei casi non fatali le lesioni epatiche sono reversibili in un periodo di settimane o mesi.

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Trattamento del sovradosaggio del paracetamolo

Il sovradosaggio da paracetamolo rappresenta un'emergenza medica. Si verificano gravi danni epatici nel 90% dei pazienti con concentrazioni plasmatiche superiori a 300 mcg/ml a 4 ore o 45 mcg/ml 15 ore dopo l'ingestione del farmaco. Un danno epatico minimo puo essere previsto quando la concentrazione del farmaco è inferiore a 120 mcg/ml a 4 ore o 30 mcg/ml 12 ore dopo l'ingestione.

La diagnosi precoce e il rapido trattamento del sovradosaggio da paracetamolo sono essenziali per migliorare le prognosi. I1 10% dei pazienti che non ricevono un trattamento specifico sviluppa un danno epatico grave; il 10-20% di questi soggetti può andare incontro a morte per insufficienza epatica nonostante la terapia intensiva. Il carbone attivo, se somministrato entro 4 ore dall'ingestione, diminuisce l'assorbimento dal 50 al 90% ed è il metodo preferito per la decontaminazione gastrica. Il lavaggio gastrico non è generalmente indicato.

L'N-acetilcisteina (NAC) è indicata per coloro che sono a rischio di danno epatico. La terapia con NAC dovrebbe essere istituita nei casi sospetti di avvelenamento da paracetamolo anche prima che il dosaggio dei livelli plasmatici si renda disponibile, con sospensione del trattamento se le analisi indicano che il rischio di epatotossicita è basso.

La NAC opera detossificando la NAPQI. Essa ricostituisce le scorte di GSH e può coniugare direttamente la NAPQI fungendo da sostituto del GSH. Vi sono alcune evidenze che in casi di accertata tossicità da paracetamolo la NAC può proteggere dal danno extraepatico attraverso le sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie (Keays et al., 1991; Jones, 1998). Anche in presenza di carbone attivo, vi è un ampio assorbimento di NAC e la somministrazione di carbone attivo non deve essere evitata, né la somministrazione di NAC ritardata, a causa di una possibile interazione NAC-carbone. Reazioni collaterali alla NAC sono costituite da eritema (inclusa l'orticaria, che non richiede la sospensione del farmaco), nausea, vomito, diarrea e rare reazioni di tipo anafilattico.

Viene somministrata una dose orale di carico di 140 mg/kg, seguita da 70 mg/kg ogni 4 ore per 17 dosi. Se disponibile, la dose di carico per via endovenosa è di 150 mg/kg in 100 ml di destrosio al 5% nell'arco di 15 minuti (per i pazienti che pesano meno di 20 kg), seguita dall'infusione endovenosa di 50 mg/kg in 250 ml di destrosio al 5% in 4 ore, quindi da 100 mg/kg in 500 ml di destrosio al 5% in 16 ore.

Oltre al trattamento con NAC, è necessaria un'intensa terapia di supporto. Questa prevede il trattamento dell'insufficienza epatica e renale, se necessaria, e l'intubazione se il paziente non respira autonomamente. Può verificarsi uno stato ipoglicemico in caso di danno epatico e il glucosio plasmatico deve essere strettamente monitorato. Poiché l'insufficienza epatica fulminante costituisce un'indicazione per il trapianto di fegato, un centro trapianti deve essere contattato al più presto quando il paziente sviluppa una grave epatopatia acuta nonostante il trattamento con NAC.

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Pagina aggiornata il: 14/12/2010