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Atazanavir Mylan 150 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Atazanavir Mylan 150 mg: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Atazanavir Mylan 150 mg capsule rigide Atazanavir Mylan 200 mg capsule rigide Atazanavir Mylan 300 mg capsule rigide

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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150 mg capsule

Ogni capsula contiene 150 mg di atazanavir (come solfato) 200 mg capsule

Ogni capsula contiene 200 mg di atazanavir (come solfato) 300 mg capsule

Ogni capsula contiene 300 mg di atazanavir (come solfato) Eccipiente con effetti noti

150 mg capsule

Ogni capsula contiene 84 mg di lattosio monoidrato 200 mg capsule

Ogni capsula contiene 112 mg di lattosio monoidrato 300 mg capsule

Ogni capsula contiene 168 mg di lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Capsule rigide. 150 mg capsule

Le capsule di Atazanavir Mylan 150 mg sono capsule rigide di gelatina con involucro opaco, color acquamarina e blu, riempite con una polvere da bianca a giallo pallido, della lunghezza di circa 19,3 mm. Le capsule presentano la scritta assiale "MYLAN" sopra "AR150" con inchiostro nero sul cappuccio e sul corpo.

200 mg capsule

Le capsule di Atazanavir Mylan 200 mg sono capsule rigide di gelatina con involucro opaco, color blu e acquamarina, riempite con una polvere da bianca a giallo pallido, della lunghezza di circa 21,4 mm. Le capsule presentano la scritta assiale "MYLAN" sopra "AR200" con inchiostro nero sul cappuccio e sul corpo.

300 mg capsule

Le capsule di Atazanavir Mylan 300 mg sono capsule rigide di gelatina con involucro opaco, color rosso e acquamarina, riempite con una polvere da bianca a giallo pallido, della lunghezza di circa 23,5 mm. Le capsule presentano la scritta assiale "MYLAN" sopra "AR300" con inchiostro nero sul cappuccio e sul corpo.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Atazanavir Mylan, in associazione con una bassa dose di ritonavir , è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici di età pari o superiore aa 6 anni associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).

Sulla base dei dati virologici e clinici ottenuti da pazienti adulti, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti con infezione dovuta a ceppi resistenti a più di un inibitore delle proteasi (≥4 mutazioni da PI).

La scelta di Atazanavir Mylan in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento deve essere basata sui test di resistenza virale individuale e sui precedenti trattamenti ricevuti dal paziente (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV. Posologia

Adulti

La dose raccomandata di atazanavir è di 300 mg una volta al giorno assunta con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo. Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell’atazanavir (vedere paragrafì 4.5 e 5.1). (Vedere anche paragrafo 4.4 Sospensìone dì rìtonavìr solo ìn determìnate condìzìonì restrìttìve).

Pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 18 anni e peso almeno 15 kg): La dose di tazanavir capsule per i pazienti pediatrici èè calcolata in base al peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1, e non deve superare la dose raccomandata per gli adulti. Atazanavir Mylan capsule deve essere assunto con ritonavir e deve essere assunto con il cibo.

Tabella 1: Atazanavir Mylan capsule con ritonavir: dose per pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 18 anni e peso almeno 15 kg)
Peso corporeo (kg) Dose di Atazanavir Mylan una volta al giorno Dose di ritonavir una volta al giornoa
da 15 a meno di 35 200 mg 100 mg
almeno 35 300 mg 100 mg

a Ritonavir capsule, compresse o soluzione orale.

Pazienti pediatrici (età almeno 3 mesi e peso almeno 5 kg): per i pazienti pediatrici che abbiano almeno 3 mesi di età e pesino almeno 5 kg sono disponibili altre formulazioni di atazanavir (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto delle altre formulazìonì). Si suggerisce il passaggio dall’altra formulazione di atazanavir a atazanavir capsule appena i pazienti siano in grado di deglutire regolarmente le capsule.

Nel passaggio tra le formulazioni può essere necessaria una modifica del dosaggio. Consultare la tabella del dosaggio per la specifica formulazione (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto corrìspondente).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Atazanavir Mylan con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica:

Atazanavir con ritonavir non è stato studiato in pazienti concompromissione epatica. Atazanavir Mylan con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve. Atazanavir Mylan con ritonavir non deve essere usato in pazienti concompromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

In caso di sospensione di ritonavir dal regime iniziale raccomandato potenziato con ritonavir (vedere paragrafo 4.4), atazanavir depotenziato può essere mantenuto in pazienti con compromissione epatica lieve alla dose di 400 mg, e in pazienti concompromissione epatica moderata alla dose ridotta di 300 mg una volta al giorno con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Atazanavir depotenziato non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica grave.

Gravidanza e post-parto

Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza:

Atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg può non garantire una sufficiente esposizione ad atazanavir specialmente quando l’attività di atazanavir o di tutto il regime terapeutico può essere compromessa a causa della farmacoresistenza. A causa della disponibilità limitata di dati e della variabilità tra pazienti durante la gravidanza, si deve prendere in considerazione il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) per garantire una esposizione adeguata.

Il rischio di una ulteriore riduzione della esposizione ad atazanavir è atteso quando atazanavir è somministrato con medicinali noti per ridurne l’esposizione (ad esempio tenofovir disoproxil o antagonisti dei recettori H2).

Se è necessario assumere tenofovir disoproxil o un antagonista dei recettori H2, può essere preso in considerazione un aumento della dosedi atazanavir a 400 mg con ritonavir 100 mg con TDM (vedere paragrafì 4.6 e 5.2).

Non è raccomandato l’uso di atazanavir con ritonavir nelle pazienti in gravidanza che stanno assumendo sia tenofovir disoproxil sia un antagonista dei recettori H2

.

(Vedere paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive).

Post-parto:

A seguito di una possibile riduzione della esposizione ad atazanavir durante il secondo e terzo trimestre, l’esposizione ad atazanavir può aumentare durante i primi due mesi dopo il parto (vedere

paragrafo 5.2). Pertanto, le pazienti post-parto devono essere strettamente monitorate per le reazioni avverse.

Durante questo periodo, le pazienti post-parto devono seguire le stesse raccomandazioni sulla dose delle pazienti non in gravidanza, incluse quelle relative alla co-somministrazione di medicinali noti per avere un effetto sull’esposizione ad atazanavir (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti pediatrici (età inferiore a 3 mesi)

Atazanavir Mylan non deve essere usato in bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problemi di sicurezza, specialmente tenendo in considerazione il rischio di ittero nucleare (kernicterus).

Modo di somministrazione

Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Atazanavir Mylan è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere

paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Atazanavir Mylan con ritonavir è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2).

Co-somministrazione con simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con rifampicina (vedere paragrafo 4.5).

L’assunzione dell’inibitore della PDE5, sildenafil, quando utilizzato solamente per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) (vedere paragrafo 4.5). Per la co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Associazione con medicinali che siano substrati dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: quetiapina, lurasidone alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir (utilizzata per trattare l’infezione cronica da epatite C) (vedere paragrafo 4.5).

Associazione con prodotti che contengono l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. In accordo con le linee guida nazionali, ddevono essere prese precauzioni al fine di evitare la trasmissione sessuale.

La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir a dos maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L’uso di dosi più elevate di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza diatazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento della dose di ritonavir a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, si raccomanda un attento controllo clinico (vedere pìù avantì "Interazìonì con altrì medìcìnalì ed altre forme d’ìnterazìone").

Pazienti con condizioni concomitanti

Compromissione epatica

Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.3). La sicurezza e l’efficacia di atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per l’epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti concompromissione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della compromissione epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

Compromissione renale

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Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con compromissione renale. Comunque, Atazanavir Mylan non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Prolungamento dell’intervallo QT

Negli studi clinici con atazanavir sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell’intervallo PR. Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo PR. In pazienti con problemi preesistenti della conduzione cardiaca (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), Atazanavir Mylan deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere Atazanavir Mylan in associazione con medicinali che possono aumentare l’intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafì 4.8 e 5.3).

Pazienti emofiliaci

Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento della dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanti riguarda i lipidi, in alcuni casi vi è prova di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso, non vi è una forte evidenza che lo correli ad un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Negli studi clinici, atazanavir (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.

Iperbilirubinemia

Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all’inibizione dell’UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con Atazanavir Mylan, che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere presa in considerazione una terapia antiretrovirale alternativa ad Atazanavir Mylan, se l’ittero cutaneo, o sclerale, risulta inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione della dose di atazanavir, in quanto ciò può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.

Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all’inibizione di UGT. L’associazione di atazanavir ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive

Il trattamento standard raccomandato è atazanavir potenziato con ritonavir, che assicura parametri farmacocinetici e livello di soppressione virologica ottimali.

La sospensione di ritonavir dal regime potenziato di atazanavir non è raccomandata, ma può essere presa in considerazione in pazienti adulti alla dose di 400 mg una volta al giorno con il cibo solo se sono presenti contemporaneamente le seguenti condizioni restrittive:

assenza di precedente fallimento virologico

carica virale non rilevabile durante gli ultimi 6 mesi con il regime attuale

ceppi virali non portatori di mutazioni associate alla resistenza HIV (RAMs) al regime attuale.

La somministrazione di atazanavir senza ritonavir non deve essere considerata in pazienti trattati con un regime di backbone contenente tenofovir disoproxil; che assumono anche altri medicinaliche riducono la biodisponibilità di atazanavir (vedere paragrafo 4.5 In caso dì elìmìnazìone dì rìtonavìr dal regìme raccomandato dì atazanavìr potenzìato) o nel caso in cui si sospetti un problema di aderenza alla terapia. Atazanavir senza ritonavir non deve essere usato in pazienti in gravidanza, dato che questo potrebbe determinare una esposizione subottimale, particolarmente preoccupante per l’infezione materna e il rischio di trasmissione verticale.

Colelitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, può essere presa in considerazione la sospensione temporanea

o l’interruzione del trattamento. Malattia renale cronica

Durante la sorveglianza postmarketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti affetti da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir. Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato una correlazione tra aumento dell’incidenza di malattia renale cronica ed esposizione cumulativa a regimi contenenti atazanavir/ritonavir in pazienti affetti da HIV con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) inizialmente normale. Questa correlazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil. Durante l’intera durata del trattamento si deve mantenere un monitoraggio regolare della funzionalità renale dei pazienti (vedere paragrafo 4.8).

Nefrolitiasi

In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione ulteriore, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni casi, la nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, può essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. In particolare, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di questi peggioramenti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall’inizio della terapia con atazanavir.

In pazienti trattati con atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni ed i sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con atazanavir deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash grave.

I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dalla interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all’uso di atazanavir, il trattamento con atazanavir non può essere ripreso.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se è richiesta la co-somministrazione di Atazanavir Mylan con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), può essere preso in considerazione un aumento della dose sia di Atazanavir Mylan che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.

Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La co-somministrazione di Atazanavir Mylan e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che assumono Atazanavir Mylan. Si prevede che la co-somministrazione di Atazanavir Mylan con questi medicinali possa aumenare in maniera sostanziale le loro concentrazioni e causare eventi avversi associati al PDE5- quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di voriconazolo e Atazanavir Mylan con ritonavir non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l’uso del voriconazolo.

Nella maggior parte dei pazienti, è attesa una riduzione dell’esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir. In un piccolo numero di pazienti con deficit di un allele CYP2C19 funzionante, è invece previsto un aumento significativo dell’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di salmeterolo e di Atazanavir Mylan può portare ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo. La co-somministrazione di salmeterolo e Atazanavir Mylan non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

L’assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.

La co-somministrazione di Atazanavir Mylan con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’assunzione di Atazanavir Mylan in associazione ad un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose

di atazanavir a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili all’omeprazolo 20 mg non devono essere superati.

La co-somministrazione di atazanavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici diversi dal norgestimato o noretindrone, non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Sicurezza

Il prolungamento dell’intervallo PR asintomatico èrisultato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare o complesso di secondo grado o più), Atazanavir Mylan deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio. Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di evidenze cliniche (per es.: bradicardia).

Efficacia

Atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza. Mentre negli adulti non ci si può attendere alcun beneficio in pazienti con ≥4 mutazioni per PI, nei bambini precedentemente trattati, anche numeri inferiori di mutazioni per PI possono essere predittivi di una perdita di beneficio (vedere paragrafo 5.1).

Eccipienti

Lattosio

I pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando atazanavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente di atazanavir. Prima di iniziare la terapia con Atazanavir Mylan e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore. Perciò, Atazanavir Mylan è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico ristretto: quetiapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di atazanavir con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir (utilizzata per trattare l’infezione cronica da epatite C) è controindicata a causa dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir ed elbasvir e per il potenziale incremento del rischio di elevazione delle ALT associato all’aumento delle concentrazioni di grazoprevir (vedere

paragrafo 4.3). Altre interazioni

Le interazioni tra atazanavir ed altri medicinali sono elencate nella tabella che segue (l’incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “”). Se disponibili, gli intervalli di

confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato. È importante sapere che molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Se la sospensione di ritonavir è necessaria da un punto di vista clinico in determinate condizioni restrittive (vedere paragrafo 4.4), deve essere prestata particolare attenzione alle interazioni di atazanavir che possono essere differenti in assenza di ritonavir (vedere le ìnformazìonì sotto la Tabella 2).

Tabella 2: Interazioni tra atazanavir ed altri medicinali

Medicinali suddivisi per area terapeutica Interazione Raccomandazioni per la co- somministrazione
ANTI-EPATITE C
Grazoprevir 200 mg una volta Atazanavir AUC ↑43% (↑30% La co-somministrazione di atazanavir
al giorno ↑57%) ed elbasvir/grazoprevir è controindicata
(atazanavir 300 mg / ritonavir Atazanavir Cmax ↑12% (↑1% a causa di un aumento significativo
delle concentrazioni plasmatiche di
100 mg una volta al giorno) ↑24%)
Atazanavir Cmin ↑23% (↑13%
grazoprevir e per un potenziale incremento del rischio di elevazione
delle ALT (vedere paragrafo 4.3).
↑134%)
Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678%
↑1339%)
Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342%
↑781%)
Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696%
↑1602%)
Le concentrazioni di grazoprevir sono risultate notevolmente
aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir.
Elbasvir 50 mg una volta al giorno
(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno)
Atazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanavir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%)
Atazanavir Cmin ↑15% (↑2%
↑29%)
Elbasvir AUC: ↑376% (↑307%
↑456%)
Elbasvir Cmax: ↑315% (↑246%
↑397%)
Elbasvir Cmin: ↑545% (↑451%
↑654%)
Le concentrazioni di elbasvir sono risultate aumentate quando
co-somministrato con
atazanavir/ritonavir.
ANTI-RETROVIRALI

Inibitori delle proteasi: La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell’esposizione agli altri inibitori delle proteasi. Perciò, tale co- somministrazione non è raccomandata.

Ritonavir 100 mg QD Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% Ritonavir 100 mg una volta al
(atazanavir 300 mg QD) ↑403%)* giorno è usato come potenziatore
della farmacocinetica di
Studi condotti in pazienti infetti Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% atazanavir.
dal virus dell’HIV. ↑211%)*
Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359%
↑1339%)*
* In una analisi combinata,
atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg
(n= 33) è stato comparato ad
atazanavir 400 mg senza ritonavir
(n= 28).
Il meccanismo dell’interazione tra
atazanavir e ritonavir è l’inibizione del
CYP3A4.
Indinavir Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all’inibizione di UGT. La co-somministrazione di atazanavir e indinavir non è raccomandata (vedere
paragrafo 4.4).
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs)
Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID (atazanavir 400 mg QD) Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina. Sulla base di questi risultati e poiché non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, si ritiene che la co- somministrazione di questi medicinali e atazanavir non alteri significativamente la loro
esposizione.
Abacavir Non si ritiene che la co- somministrazione di abacavir e atazanavir alteri significativamente l’esposizione di
abacavir.
Didanosina (compresse tamponate) 200
mg/stavudina 40 mg, ambedue in unica dose
(atazanavir 400 mg in unica dose)
Atazanavir, co-somministratocon ddI+ d4T (a digiuno)
Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)
Atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T (a digiuno)
Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)
Le concentrazioni di atazanavir sononotevolmente diminuite quando è stato co-somministrato con didanosina (compresse tamponate) e stavudina.
Il meccanismo dell’interazione è una ridotta solubilità di atazanavir in seguito all’aumento del pH dovuto alla presenza dell’anti acido nelle compresse tamponate di didanosina.
Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e
stavudina.
Didanosina deve essere presa a digiuno 2 ore dopo l’assunzione di atazanavir con il cibo.
Non si ritiene che la co- somministrazione di stavudina e atazanavir alteri significativamente l’esposizione di stavudina.
Didanosina (capsule gastro resistenti) 400 mg in unica dose (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Didanosina (con il cibo)
Didanosina AUC ↓34% (↓41% ↓27%) Didanosina Cmax ↓38% (↓48% ↓26%) Didanosina Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)
Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando è stato co- somministrato con didanosina capsule gastro resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di
didanosina.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg è equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg
Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell’HIV
Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) * Atazanavir Cmax
↓16% (↓30% ↔0%) * Atazanavir Cmin
↓23% (↓43% ↑2%) *
* In una analisi combinata di numerosi studi clinici,
atazanavir/ritonavir 300/100 mg co- somministrato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n=39) è stato confrontato con
atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33).
L’efficacia di atazanavir/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti già sottoposti a trattamento, è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naive nello studio
clinico 138 (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).
Il meccanismo dell’interazione tra atazanavir e tenofovir disoproxil
fumarato non è noto.
In caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda che atazanavir 300 mg sia somministrato con ritonavir 100 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (tutti come dose singola con cibo).
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
Tenofovir disoproxil fumarato
300 mg è equivalente a tenofovir disoproxil 245 mg.
Tenofovir disoproxil fumarato AUC
↑37% (↑30% ↑45%)
Tenofovir disoproxil fumarato Cmax
↑34% (↑20% ↑51%)
Tenofovir disoproxil fumarato Cmin
↑29% (↑21% ↑36%)
I pazienti devono essere attentamente controllati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato, incluse le patologie renali.
Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo
Atazanavir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanavir Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanavir Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*
La co-somministrazione di efavirenz e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4)
Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 200 mg QD) Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo
Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)
*/**
Atazanavir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%)
*/**
Atazanavir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%)
*/**
* Comparati ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz.
Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può avere un impatto negativo sull’efficacia di atazanavir.
Il meccanismo dell’interazione efavirenz/atazanavir è l’induzione metabolica del CYP3A4.
** Sulla base di confronti storici.
Nevirapina 200 mg BID (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Nevirapina AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapina Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapina Cmin ↑35% (↑25% ↑47%) La co-somministrazione di nevirapina e atazanavir non è raccomandata (vedere
paragrafo 4.4)
Studio condotto su pazienti infetti dal virus dell’HIV Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) * Atazanavir Cmax
↔2% (↓15% ↑24%) * Atazanavir Cmin
↓59% (↓73% ↓40%) *
* Comparati ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati senza nevirapina.
Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può avere un impatto negativo sull’efficacia di atazanavir.
Il meccanismo dell’interazione nevipirina/atazanavir è
l’induzione metabolica del CYP3A4.
Inibitori dell’integrasi
Raltegravir 400 mg BID
(atazanavir/ritonavir)
Raltegravir AUC ↑41% Raltegravir Cmax ↑24% Raltegravir C12hr ↑77% Non sono necessari aggiustamenti della dose diraltegravir.
Il meccanismo è l’inibizione dell’UGT1A1.
Inibitori della proteasi HCV
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)
boceprevir AUC ↔5% boceprevir Cmax ↔7% boceprevir Cmin ↔18%
atazanavir AUC ↓35% atazanavir Cmax ↓25% atazanavir Cmin ↓ 49%
ritonavir AUC ↓36% ritonavir Cmax ↓27% ritonavir Cmin ↓45%
La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir con boceprevir ha determinato una riduzione della esposizione ad atazanavir che può essere associata ad una minore efficacia e perdita del controllo dell’infezione da HIV.
Se ritenuta necessaria, questa co- somministrazione può essere presa in considerazione caso per caso in pazienti con carica virale da HIV soppressa e con un ceppo di HIV senza alcuna sospetta resistenza al regime di trattamento per l’HIV.
E’ richiesto un aumento del monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell’HIV.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg BID Claritromicina AUC ↑94% (↑75% Non è possibile fare
(atazanavir 400 mg QD) ↑116%) raccomandazioni riguardo la
Claritromicina Cmax ↑50% (↑32% ↑71%) riduzione della dose; perciò,
Claritromicina Cmin ↑160% (↑135% bisogna prestare attenzione se
↑188%) atazanavir è co-somministrato
con claritromicina.
14-idrossi claritromicina
14- idrossi claritromicina AUC ↓70%
(↓74% ↓66%)
14- idrossi claritromicina Cmax ↓72%
(↓76% ↓67%)
14- idrossi claritromicina Cmin ↓62%
(↓66% ↓58%)
Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)
Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)
Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)
Una riduzione della dosedi
claritromicina può portare a
concentrazioni subterapeutiche di 14-
OH claritromicina.
Il meccanismo
dell’interazione
claritromicina/atazanavir è l’inibizione
del CYP3A4.
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo 200 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir. Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con atazanavir/ritonavir.
Alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (>200 mg/giorno) non sono raccomandate.
Itraconazolo Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore nonché un substrato del CYP3A4.
In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo,nei quali ketoconazolo ha mostrato un aumento dell’AUC pari
a 3 volte, ci si aspetta che atazanavir/ritonavir produca un aumento delle concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo.
Voriconazolo 200 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)
Soggetti con almeno un allele CYP2C19 funzionante.
Voriconazolo AUC ↓33% (↓42% ↓22%) Voriconazolo Cmax ↓10% (↓22% ↓4%) Voriconazolo Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)
Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanavir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanavir Cmin ↓ 20% (↓28% ↓10%)
La co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir con ritonavir non è raccomandata a meno che una valutazione del beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l’uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)
Nella maggior parte dei pazienti con almeno un allele CYP2C19 funzionante, è prevista una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir.
Nel momento in cui è richiesto un trattamento con voriconazolo, deve essere effettuata una tipizzazione del genotipo CYP2C19 del paziente, se fattibile.
Pertanto se la combinazione non può essere evitata, valgono le seguenti raccomandazioni in base allo status del CYP2C19:
– in pazienti con almeno un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico per la perdita di efficacia sia di voriconazolo (segni clinici) sia di atazanavir (risposta virologica).
Voriconazolo 50 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno)
Soggetti senza un
allele CYP2C19 funzionante.
Voriconazolo AUC ↑561% (↑451%
↑699%)
Voriconazolo Cmax ↑438% (↑355%
↑539%)
Voriconazolo Cmin ↑765% (↑571%
↑1,020%)
Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanavir Cmax ↓19% (↓34% ↔0.2%) Atazanavir Cmin ↓ 31% (↓46% ↓13%) – in pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico e di
laboratorio degli eventi avversi associati a voriconazolo.
Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%) Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)
In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è previsto un aumento significativo
dell’esposizione a voriconazolo.
Se la genotipizzazione non è fattibile, deve essere effettuato un monitoraggio completo della sicurezza e dell’efficacia.
Fluconazolo 200 mg QD (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD) Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando atazanavir/ritonavir è stato
somministrato con fluconazolo.
Non sono necessari aggiustamenti della dose di fluconazolo e atazanavir.
ANTIMICOBATTERICI
Rifabutina 150 mg due volte a Rifabutina AUC ↑48% (↑19% ↑84%) ** Quanto somministrata con
settimana Rifabutina Cmax ↑149% (↑103% ↑206%) atazanavir, la dose raccomandata
(atazanavir 300 mg e ** di rifabutina è di 150 mg 3 volte a
ritonavir 100 mg QD) Rifabutina Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) ** settimana a giorni stabiliti (per
esempio: lunedì, mercoledì e
25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑990% venerdì).
(↑714% ↑1361%) ** Un monitoraggio più attento degli
25-O- desacetil-rifabutina Cmax ↑677% eventi avversi associati a
(↑513% ↑883%) ** rifabutina, incluse neutropenia e
25-O- desacetil-rifabutina Cmin ↑1045% uveite, è giustificato da un atteso
(↑715% ↑1510%) ** aumento di esposizione alla
rifabutina.
** Quando paragonata a rifabutina 150 Si raccomanda una ulteriore
mg QD da sola.
L’AUC totale di
riduzione della dosedi rifabutina
rifabutina e 25-O-desacetil-rifabutina a 150 mg due volte a settimana a
↑119% (↑78% ↑169%). giorni stabiliti per quei pazienti
che non tollerano la dose
In studi precedenti, la farmacocinetica di di 150 mg 3 volte a settimana.
atazanavir non è stata alterata dalla Va ricordato che la dose
rifabutina. di 150 mg due volte a settimana
potrebbeprovocare una
esposizione non ottimale alla
rifabutina, generando così un
possibile rischio di resistenza alla
rifamicina ed al fallimento del
trattamento.
Non è necessario nessun
aggiustamento della dose di
atazanavir.
Rifampicina La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha dimostrato di poter causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza.
Nel tentativo di ovviare alla ridotta esposizione, aumentando la dose di atazanavir o degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate molto
frequentemente reazioni epatiche .
L’associazione di rifampicina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTIPSICOTICI
Quetiapina Poiché atazanavir inibisce il CYP3A4, èatteso un aumento delle concentrazioni di quetiapina. La co-somministrazione di quetiapina e atazanavir è controindicata in quanto atazanavir può aumentare la tossicità associata a quetiapina.
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere
paragrafo 4.3).
Lurasidone Poichè atazanavir inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento dei livelli plasmatici di lurasidone. La co-somministrazione di lurasidone e atazanavir è controindicata in quanto questo può aumentare la tossicità del
lurasidone (vedere paragrafo 4.3)
ANTIACIDI
Antagonisti dei Recettori-H2
Senza tenofovir
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD Per pazienti che non assumono tenofovir, atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg deve essere somministrato con antagonisti del recettore H2 senza superare una dose equivalente a 20 mg di famotidina BID.
Se è richiesta una dose superiore di un antagonista del recettore H2 (per es.: famotidina 40 mg BID o equivalente) può essere considerata un incremento della dose di atazanavir/ritonavir
da 300/100 mg a 400/100 mg.
Famotidina 20 mg BID Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)
Atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotidina 40 mg BID Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%)
Atazanavir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)
In volontari sani con atazanavir/ritonavir ad una dose aumentata di 400/100
mg QD
Famotidina 40 mg BID Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)
Con tenofovir disoproxil fumarato 300mg QD (equivalente a 245 mg di tenofovir disoproxil)
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD Per pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, se sono co-somministrati atazanavir/ritonavir con tenofovir disoproxil fumarato ed un antagonista del recettore H2, si raccomanda un incremento della dose di atazanavir a 400 mg
con 100 mg di ritonavir.
Non bisogna superare una dose equivalente a famotidina 40 mg BID.
Famotidina 20 mg BID Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) * Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) * Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *
Famotidina 40 mg BID Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%) * Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) * Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *
In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose aumentata di 400/100 mg QD
Famotidina 20 mg BID Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanavir Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanavir Cmin ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotidina 40 mg BID Atazanavir AUC ↔2,3% (↓13%
↑10%)*
Atazanavir Cmax ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)*
* Quando comparato ad atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD e tenofovir disoproxil fumarato 300mg, tutti in dose singola con il cibo.
Quando comparato ad atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg senza tenofovir disoproxil fumarato, èattesa una ulteriore diminuzione delle concentrazioni di atazanavir di circa
il 20%.
Il meccanismo dell’interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei
recettori H2 aumentano il pH gastrico.
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 40 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%) La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir ed inibitori della pompa protonica non è raccomandata.
Se la associazione è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; ledos degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non devono essere superati (vedere paragrafo 4.4).
Omeprazolo 20 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) *
* Quando paragonato a atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD.
La diminuzione dell’AUC, della Cmax, e della Cmin non è stata mitigata quando una dose aumentata di atazanavir/ritonavir (400/100 mg QD) è stata temporaneamente assunta a 12 ore di distanza da omeprazolo.
Sebbene non siano stati studiati, sono attesi risultati simili con altri inibitori della pompa protonica.
Questa diminuzione dell’esposizione ad atazanavir può avere un impatto negativo sulla sua efficacia.
Il meccanismo dell’interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico.
Antiacidi
Antiacidi e medicinali contenenti tamponi La riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir può essere causata dall’aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano
somministrati con atazanavir.
Atazanavir deve essere somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l’assunzione di antiacidi o di medicinali tamponati.
ANTAGONISTA DELL’ADRENORECETTORE ALFA 1
Alfuzosina Potenziale aumento delle concentrazioni della alfuzosina che può portare ad ipotensione.
Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o
ritonavir.
La co-somministrazione di alfuzosina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTICOAGULANTI
Warfarin La co-somministrazione con atazanavir può aumentare o ridurre le concentrazioni di warfarin. Si raccomanda di controllare attentamente l’International Normalised Ratio (INR) durante il trattamento con atazanavir,
soprattutto all’inizio della terapia.
ANTIEPILETTICI
Carbamazepina Atazanavir può aumentare i livelli plasmatici di carbamazepina a causa dell’inibizione del CYP3A4.
A causa dell’effetto induttore di carbamazepina, non può essere esclusa una riduzione dell’esposizione ad atazanavir.
Carbamazepina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir.
Se necessario, monitorare le concentrazioni sieriche di carbamazepina e aggiustare la dose di conseguenza.
Deve essere effettuato uno stretto
monitoraggio della risposta virologica del paziente.
Fenitoina, fenobarbital Ritonavir può ridurre i livelli plasmatici di fenitoina e/o fenobarbital a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19.
A causa dell’effetto induttore di fenitoina/fenobarbital, non può essere esclusa una riduzione dell’esposizione ad atazanavir.
Fenobarbital e fenitoina devono essere usati con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir.
Quando atazanavir/ritonavir è co- somministrato con fenitoina o fenobarbital, può essere richiesto un aggiustamento della dose di fenitoina o fenobarbital.
Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente.
Lamotrigina La co-somministrazione di lamotrigina e atazanavir/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina a causa dell’induzione del UGT1A4. Lamotrigina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir.
Se necessario, monitorare le concentrazioni di lamotrigina ed aggiustare la dose di
conseguenza.
ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI
Antineoplastici
Irinotecan Atazanavir inibisce l’UGT e può interferire con il metabolismo dell’irinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan. Se atazanavir è co-somministrato con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente controllati per gli eventi avversi correlati
adirinotecan.
Immunosoppressori
Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con atazanavir a causa dell’inibizione del CYP3A4. Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni
ematiche di questi medicinali.
CARDIOVASCOLARI
Antiaritmici
Amiodarone, Lidocaina sistemica, Chinidina Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in associazione con atazanavir.
Il meccanismo dell’interazione di amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir
è l’inibizione del CYP3A.
La chinidina ha una stretta finestra terapeutica ed è controindicata a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di
atazanavir.
Deve essere prestata cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile.
E’ controindicato l’uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo 4.3).
Calcio antagonisti
Bepridil Atazanavir non deve essere usato in associazione con medicinali substrati dell’isoenzima CYP3A4 che hanno un
indice terapeutico stretto.
La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Diltiazem 180 mg QD
(atazanavir 400 mg QD)
Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin ↑142% (↑114% ↑173%) Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale, con successiva titolazione al bisogno
e controllo ECG.
Desacetil-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%)
Desacetil -diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%)
Desacetil -diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)
Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di atazanavir.
E’stato osservato un aumento del massimo intervallo PR rispetto ad atazanavir somministrato da solo.
La co-somministrazione di diltiazem e atazanavir/ritonavir non è stata studiata.
Il meccanismo dell’interazione diltiazem/atazanavir
è l’inibizione del CYP3A4.
Verapamil Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate da atazanavir
a causa dell’inibizione del CYP3A4.
Deve essere prestata cautela nella co-somministrazione di verapamil
con atazanavir.
CORTICOSTEROIDI
Fluticasone propionato intranasale 50µg 4 volte al giorno per 7 giorni
(ritonavir 100 mg capsule BID)
I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l’86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%).
E’ possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato.
Quando ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò potrebbe accadere anche con altri
corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide.
Gli effetti dell’elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.
Il meccanismo dell’interazione
è l’inibizione del CYP3A4.
La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e questo tipo di glucocorticoidi non è raccomandata, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4).
Deve essere considerata una riduzione della dose del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti
locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone).
Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva della dose dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.
DISFUNZIONE ERETTILE
Inibitori della PDE5
Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sildenafil, tadalafil e vardenafil sono metabolizzati dal CYP3A4.
La co- somministrazione con atazanavir può causare aumenti delle concentrazioni dell’inibitore della PDE5 ed un aumento delle reazioni avverse PDE5-associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo.
Il meccanismo di questa interazione è l’inibizione del CYP3A4.
I pazienti devono essere informati di questi possibili effetti indesiderati quando usano gli inibitori della PDE5 con atazanavir per la disfunzione erettile (vedere paragrafo 4.4).
Vedere anche IPERTENSIONE DELL’ARTERIA POLMONARE
in questa tabella per ulteriori informazioni sulla co- somministrazione di atazanavir
con sildenafil.
FITOTERAPICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) La co-somministrazione dell’Erba di san Giovanni con atazanavir può causare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir.
L’effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4.
C’è il rischio di una perdita dell’effetto terapeutico e di
sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di atazanavir con prodotti contenenti l’Erba di San Giovanni è controindicata.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo 25 μg + Etinilestradiolo AUC ↓19% (↓25% Se un contraccettivo orale è
norgestimato ↓13%) somministrato con
(atazanavir 300 mg QD con Etinilestradiolo Cmax ↓16% (↓26% ↓5%) atazanavir/ritonavir, si
ritonavir 100 mg QD) Etinilestradiolo Cmin ↓37% (↓45% raccomanda che il contraccettivo
↓29%) orale contenga almeno 30μg di
etinilestradiolo e che la paziente
Norgestimato AUC ↑85% (↑67% si attenga strettamente al regime
↑105%) posologico del contraccettivo.
La
Norgestimato Cmax ↑68% (↑51% ↑88%) co-somministrazione di
Norgestimato Cmin ↑102% (↑77% atazanavir/ritonavir con altri
↑131%) contraccettivi ormonali o
contraccettivi orali contenenti
Mentre la concentrazione di progestinici al di fuori di
etinilestradiolo è aumentatadalla norgestimato non è stata studiata
somministrazione di atazanavir da solo, e, pertanto, deve essere evitata.
Si
a causa dell’inibizione dell’UGT e del raccomanda un metodo
CYP3A4 da parte di atazanavir, l’effetto alternativo affidabile per la
netto di atazanavir/ritonavir è una contraccezione.
diminuzione dei livelli di etinilestradiolo
a causa dell’effetto induttivo di ritonavir.
L’aumento dell’esposizione progestinica
può portare ad effetti indesiderati
correlati (per esempio: resistenza
insulinica, dislipidemia, acne e perdite
di sangue) tali da poter compromettere
l’aderenza alla terapia.
Etinilestradiolo 35 µg + Etinilestradiolo AUC ↑48% (↑31%
noretindrone ↑68%)
(atazanavir 400 mg una volta al Etinilestradiolo Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)
giorno) Etinilestradiolo Cmin ↑91% (↑57%
↑133%)
Noretindrone AUC ↑110% (↑68%
↑162%)
Noretindrone Cmax ↑67% (↑42% ↑196%)
Noretindrone Cmin ↑262% (↑157%
↑409%)
L’aumento dell’esposizione progestinica
può portare ad effetti indesiderati
correlati (per esempio: resistenza
insulinica, dislipidemia, acne e perdite
di sangue) tali da poter compromettere
l’aderenza alla terapia.
AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi
Simvastatina Lovastatina Simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la co- somministrazione con atazanavir può
causare un aumento delle concentrazioni.
La co-somministrazione di simvastatina o lovastatina con atazanavir è controindicata a causa dell’aumentato rischio di
miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatina, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4. La co-somministrazione di atorvastatina e atazanavir non è raccomandata.
Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della
sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
Pravastatina Fluvastatina Sebbene non sia stata studiata, esiste la possibilità di un incremento della esposizione a pravastatina o fluvastatina quando co-somministrate con inibitori delle proteasi.
La pravastatina non è metabolizzata dal CYP3A4.
La fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.
Usare cautela.
BETA-AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo La co-somministrazione con atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni di salmeterolo ed ad un aumento degli eventi avversi ad esso associati .
Il meccanismo dell’interazione
è l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.
La co-somministrazione di salmeterolo con atazanavir non è raccomandata (vedere
paragrafo 4.4)
OPPIOIDI
Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento
(atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD)
Buprenorfina AUC ↑67% Buprenorfina Cmax ↑37% Buprenorfina Cmin ↑69%
Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina Cmax ↑61% Norbuprenorfina Cmin ↑101%
Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 e dell’UGT1A1.
Le concentrazioni di atazanavir (quando
somministrato con ritonavir) non sono state significativamente influenzate.
La co-somministrazione con atazanavir e ritonavir richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione.
Può essere considerata una riduzione della dos di buprenorfina.
Metadone, dose stabile di mantenimento (atazanavir 400 mg QD) Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone.
Sulla base di questi dati, dal momento che una bassa dose di ritonavir (100mg BID) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono
attese interazioni se il metadone è co- somministrato con atazanavir.
Se il metadone è co- somministrato con atazanavir, non è necessario alcun aggiustamento della dose.
IPERTENSIONE DELL’ARTERIA POLMONARE
Inibitori della PDE5
Sildenafil La co-somministrazione con atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni dell’inibitore della PDE5 ed ad un aumento degli eventi avversi associati all’inibitore della PDE5.
Il meccanismo diinterazione è
l’inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir.
Non è stata stabilita la dose sicura ed efficace per sildenafil quando utilizzato in associazione con atazanavir per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria polmonare.
Sildenafil, quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione dell’arteria
polmonare, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
SEDATIVI
Benzodiazepine
Midazolam Triazolam Midazolam e triazolam sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4.
La co-somministrazione con atazanavir può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine.
Non sono stati condotti studi sulle interazioni per la co- somministrazione di atazanavir con le benzodiazepine.
Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche di midazolam in seguito alla somministrazione orale di midazolam.
Dati sull’uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.
La co-somministrazione di atazanavir con triazolam o midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co- somministrazione di atazanavir con midazolam per via parenterale.
Se atazanavir viene
co-somministrato con midazolam per via parenterale, tale somministrazione deve essereeseguita presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata.
D essere preso in considerazione l’aggiustamento della dose di midazolam,
soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam.

In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato (vedere paragrafo 4.4)

Si applicano le stesse raccomandazioni per le interazioni farmacologiche, eccetto:

la co-somministrazione con tenofovir, boceprevir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, inibitori della pompa protonica e buprenorfina non è raccomandata.

la co-somministrazione con famotidina non è raccomandata ma, se necessario, atazanavir senza ritonavir deve essere somministrato 2 ore dopo famotidina o 12 ore prima. La dose singola di famotidina non deve superare 20 mg, e la dose giornaliera totale di famotidina non deve superare 40 mg.

è necessario considerare che:

la co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di atazanavir

la co-somministrazione di fluticasone e atazanavir senza ritonavir può aumentare le concentrazioni di fluticasone rispetto a fluticasone somministrato da solo

se un contraccettivo orale è somministrato in associazione ad atazanavir senza ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga non più di 30 µg di etinilestradiolo

non è richiesto aggiustamento della dose di lamotrigina.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che atazanavir non causa malformazioni. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di Atazanavir Mylan con ritonavir durante la gravidanza può essere considerato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio.

Nello studio clinico AI424-182 atazanavir/ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) in associazione a zidovudina/lamivudina, è stato somministrato a 41 donne in gravidanza durante il secondo o il terzo trimestre. In sei delle 20 (30%) donne trattate con atazanavir/ritonavir 300/100 mg ed in 13 delle 21 (62%) donne trattate con atazanavir/ritonavir 400/100 mg si è verificata iperbilirubinemia di grado da 3 a 4. Non sono stati osservati casi di acidosi lattica nello studio clinico AI424-182.

Lo studio ha valutato 40 neonati che hanno ricevuto trattamento antiretrovirale profilattico (che non includeva atazanavir) e che risultavano negativi per HIV-1 DNA al momento del parto e/o durante i primi 6 mesi post-parto. In tre dei 20 neonati (15%) nati da madri trattate con

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atazanavir/ritonavir 300/100 mg ed in quattro dei 20 neonati (20%) nati da madri trattate con atazanavir/ritonavir 400/100 mg è stata rilevata iperbilirubinemia di grado 3-4. Non c’è stata evidenza di ittero patologico, e sei dei 40 neonati in questo studio hanno ricevuto fototerapia per un massimo di 4 giorni. Non sono stati riportati casi di ittero nucleare .

Per le raccomandazioni sulla dosevedere il paragrafo 4.2, e per i dati di farmacocinetica vedere il paragrafo 5.2.

Non è noto se Atazanavir Mylan con ritonavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e causare ittero nucleare nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, deve essere considerato un ulteriore controllo.

Allattamento

Atazanavir è stato rilevato nel latte materno. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato l’estro senza effetti sull’accoppiamento e la fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante i trattamenticontenenti atazanavir (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di atazanavir è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti, trattati con atazanavir 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana

di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).

Le reazioni avverse sonorisultate coerenti tra i pazienti che assumevano atazanavir 400 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che per l’ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con atazanavir più ritonavir.

Tra i pazienti che assumevano atazanavir 400 mg, una volta al giorno, o atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse più comunemente riportate, di qualsiasi

grado di gravità e considerate potenzialmente correlate ai regimi di trattamento contenenti atazanavir ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno assunto atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, l’ittero è stato riportatoentro pochi giorni e fino ad alcuni mesi dall’inizio del trattamento (vedere

paragrafo 4.4).

Durante la soveglianza postmarketing è stato riportato il trattamento della malattia renale cronica in pazienti affetti da HIV con atazanavir, con o senza ritonavir. Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato una correlazione tra aumento dell’incidenza di malattia renale cronica ed esposizione cumulativa a regimi contenenti atazanavir/ritonavir in pazienti affetti da HIV con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) inizialmente normale. Questa correlazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil. Durante l’intera durata del trattamento si deve mantenere un monitoraggio regolare della funzionalità renale dei pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

La valutazione delle reazioni avverse per atazanavir è basata sui dati di sicurezza da studi clinici ed esperienza post-marketing. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario: non comune: ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della
nutrizione:
non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia,
aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici: non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia, disturbi del sonno, sogni anormali
Patologie del sistema nervoso: comune: cefalea;
non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, capogiri, sonnolenza, disgeusia
Patologie dell’occhio: comune: ittero oculare
Patologie cardiache: non comune: torsioni di puntaa
raro: prolungamento dell’intervallo QTca, edema, palpitazione
Patologie vascolari: non comune: ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche:
non comune: dispnea
Patologie gastrointestinali: comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale,
stomatite aftosa, flatulenza, bocca secca
Patologie epatobiliari: comune: ittero;
non comune: epatite, colelitiasia, colestasia raro: epatosplenomegalia, colecistitea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune: rash
non comune: eritema multiformea,b, eruzioni cutanee tossichea,b, rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,
DRESS) a,b, angioedema a, orticaria, alopecia, prurito
raro: sindrome di Stevens-Johnsona,b, rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto
connettivo:
non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia raro: miopatia
Patologie renali e urinarie: non comune: nefrolitiasia, ematuria, proteinuria, pollachiuria, nefrite interstiziale, malattia renale cronicaa;
raro: dolore renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: non comune: ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione:
comune: affaticabilità
non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia raro: alterazioni dell’andatura

a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing, tuttavia le frequenze sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad atazanavir in studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2321).

bPer maggiori dettagli, vedere Descrizione di eventi avversi selezionati. Descrizione di eventi avversi selezionati

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riportate anchemalattie autoimmuni (come la malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso corporeo e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Rash e sindromi associate

I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall’inizio della terapia con atazanavir.

In pazienti che assumevano atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Alterazioni dei paramentri di laboratorio

L’alterazione dei paramentri laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a regimi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI, è stata una bilirubinemia totale elevata, riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% dei pazienti (6% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con atazanavir 300 mg, una volta al giorno e con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha riportato aumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Tra i pazienti naive trattati con atazanavir 300 mg una

volta al giorno e con 100 mg di ritonavir una volta al giorno, per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha riportato aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).

Altre importanti alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con regimi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI,includono: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).

Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha riportato aumenti concomitanti di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.

Popolazione pediatrica

Nello studio clinico AI424-020, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che hanno ricevuto la formulazione in capsule o polvere orale hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir

di 115 settimane. In tale studio, il profilo di sicurezzaera nel complesso, paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L’alterazione dei paramentri didi laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir, è stata l’aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4) nel 45% dei pazienti.

Negli studi clinici AI424-397 e AI424-451, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir polvere orale di 80 settimane. Non sono stati riportati decessi. In questi studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato in precedenti studi pediatrici e negli adulti. Le alterazioni di laboratorio riportate più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir polvere orale sono state l’aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3-4; 16%) e l’aumento dell’amilasi (grado 3-4; 33%), generalmente di origine non pancreatica. In questi studi gli innalzamenti dei livelli delle ALT sono stati riportati più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Altre popolazioni speciali

Pazienti co-infettati con virus dell’epatite B e/o epatite C

Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano co-infettati con virus dell’epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell’epatite cronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Nonè stata osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infettati è stata paragonabile tra i regimi di trattamento contenenti atazanavir e quelli contenenti medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi di sovradosaggio acuto con atazanavir nell’uomo sono limitati. Dosi singole fino a 1.200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate che comportano elevate esposizioni al medicinale, possono essere osservati ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere

paragrafi 4.4 e 4.8).

Il trattamento del sovradosaggio da atazanavir deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell’elettrocardiogramma (ECG) e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Se indicato, l’eliminazione dell’atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l’induzione del vomito o la lavanda gastrica. Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone attivo. Non c’è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da atazanavir. Dato che atazanavir è largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile a rimuoverlo in quantità significative.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori delle proteasi, codice ATC: J05A E08 Meccanismo d’azione

Atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca selettivamente l’elaborazione virus specifica delle proteine virali Gag-Pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l’infezione di altre cellule.

Attività antivirale in vitro

Atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (includendo tutti i ceppi virali testati) ed una attività anti HIV-2 in colture cellulari.

Resistenza

Pazienti adulti naive al trattamento antiretrovirale

Durante studi clinici su pazienti naive altrattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir non potenziato, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione in A71V, rappresenta la sostituzione della resistenza tipica per l’atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Durante studi clinici su pazienti naive al trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir potenziato, la sostituzione I50L non è emersa in alcun paziente senza sostituzioni PI al basale. La sostituzione N88S è stata osservata raramente in pazienti con fallimento virologico con atazanavir (con o senza ritonavir). Mentre N88S può contribuire alla diminuita suscettibilità all’atazanavir, quando si verifica con altre sostituzioni della proteasi negli studi clinici N88S da sola non sempre provoca resistenza fenotipica all’atazanavir o ha un impatto determinante sull’efficacia clinica.

Tabella 3.
Sostituzioni de novo nei pazienti naivenaive al trattamento che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 138, 96 settimane)
Frequenza sostituzione PI de novo (n= 26)a
>20% nessuno
10-20% nessuno

a Numero di pazienti con genotipi accoppiati classificati come fallimenti virologici (HIV

RNA ≥400 copie/ml). La sostituzione M1841/V è emersa rispettivamente in 5/26 pazienti con fallimento virologico trattati con atazanavir/ritonavir e in 7/26 trattati con lopinavir/ritonavir.

Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

In pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, studi 009, 043 e 045, 100 isolati da pazienti designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir+ritonavir, o atazanavir+ saquinavir, hanno mostrato sviluppo di resistenza all’atazanavir. Dei 60 isolati da pazienti trattati con atazanavir o atazanavir +ritonavir, 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50L precedentemente descritto in pazientinaive al trattamento. .

Tabella 4.
Sostituzioni de novo in pazienti sottoposti a precedente trattamento che hanno fallito la terapia con atazanavir + ritonavir (Studio 045, 48 settimane)
Frequenza Sostituzione PI de novo (n= 35)a,b
>20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Numero di pazienti con genotipi accoppiati classificati come fallimenti virologici (HIV RNA ≥400 copie/ml).

b Dieci pazienti hanno mostrato resistenza fenotipica al basale ad atazanavir + ritonavir (fold change [FC]>5.2). L’FC della suscettibilità nella coltura cellulare relativa al wild-type di riferimento è stata misurata utilizzando PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Nello studio 045, su una popolazione sottoposta a precedente trattamento, nessuna delle sostituzioni de novo (vedere Tabella 4) è specifica per atazanavir e può riflettere la ricomparsadi una vecchia resistenza ad atazanavir+ritonavir.

La resistenza in pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo di sostituzioni di resistenza maggiori e minori, precedentemente descritte, in quanto coinvolte nella resistenza agli inibitori delle proteasi.

Risultati clinici

In pazienti adulti naive al trattamento antiretrovirale

Lo studio 138 è uno studio internazionale randomizzato, in aperto, multicentrico, in pazienti naivenaive al trattamento, che mette a confronto atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina in dose fissa (300 mg/200 mg compresse, una volta al giorno).

I pazienti trattati con atazanavir/ritonavir hanno mostrato che l’efficacia era simile (non inferiore) a quella osservata nei pazienti trattati con il regime di confronto lopinavir/ritonavir, come dimostrato dalla proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <50 copie/ml, alla 48° settimana di trattamento (Tabella 5).

L’analisi dei dati durante 96 settimane di trattamento ha dimostrato la durata dell’attività antivirale (Tabella 5).

Tabella 5: Risultati di efficacia nello Studio 138a

Parametri Atazanavir/ritonavirb (300 mg/100 mg
una volta al giorno) n= 440
Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg
due volte al giorno) n= 443
Settimana 48 Settimana 96 Settimana 48 Settimana 96
HIV RNA <50 copie/ml, %
Tutti i pazientid 78 74 76 68
Differenza stimata [95% CI]d Settimana 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
Settimana 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analisi per protocolloe 86
(n= 392f)
91
(n= 352)
89
(n= 372)
89
(n= 331)
Differenza stimatae [95% CI] Settimana 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
Settimana 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 copie/ml, % a seconda delle caratteristiche al basaled
HIV RNA
< 100,000 copie/ml
82 (n= 217) 75 (n= 217) 81 (n= 218) 70 (n= 218)
≥ 100,000 copie/ml 74 (n= 223) 74 (n= 223) 72 (n= 225) 66 (n= 225)
Conta dei CD4
< 50 cell/mm3
78 (n= 58) 78 (n= 58) 63 (n= 48) 58 (n= 48)
da 50 a <100 cell/mm3 76 (n= 45) 71 (n= 45) 69 (n= 29) 69 (n= 29)
da 100 a <200 cell/mm3 75 (n= 106) 71 (n= 106) 78 (n= 134) 70 (n= 134)
≥ 200 cell/mm3 80 (n= 222) 76 (n= 222) 80 (n= 228) 69 (n= 228)
HIV RNA variazione media dal basale, log10 copie/ml
Tutti i pazienti -3,09 (n= 397) -3,21 (n= 360) -3,13 (n= 379) -3,19 (n= 340)
Variazione media dei CD4 dal basale, cell/mm3
Tutti i pazienti 203 (n= 370) 268 (n= 336) 219 (n= 363) 290 (n= 317)
Variazione media dei CD4 dal basale, cell/mm3 a seconda delle caratteristiche al basale
HIV RNA
<100,000 copie/ml
179 (n= 183) 243 (n= 163) 194 (n= 183) 267 (n= 152)
≥100,000 copie/ml 227 (n= 187) 291 (n= 173) 245 (n= 180) 310 (n= 165)

a

La media della conta delle cellule dei CD4 al basale è stata di 214 cell/mm3 (da 2 a 810 cell/mm3) e il livello plasmatico medio dell’HIV-1 RNA al basale è stato di 4,94 log10 copie/ml

(da 2,6 a 5,88 log10 copie/ml).

b Atazanavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).

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c Lopinavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).

d Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.

e Analisi per protocollo: escludendo i non-completers e pazienti con deviazioni maggiori dal protocollo.

d Numero di pazienti valutabili.

Dati sulla eliminazione di ritonavir dal regime di atazanavir potenziato (vedere anche paragrafo 4.4) Studio 136 (INDUMA)

In uno studio comparativo in aperto, randomizzato, in seguito ad una fase di induzione da 26 a 30 settimane con atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg una volta al giorno e due NRTIs, atazanavir depotenziato 400 mg una volta al giorno e due NRTIs somministrati durante una fase di mantenimento di 48 settimane (n= 87) ha evidenziato efficacia antivirale simile rispetto a atazanavir + ritonavir e due NRTIs (n= 85) in soggetti HIV infetti con replicazione virale completamente soppressa, come risulta dalla proporzione di soggetti con

HIV RNA < 50 copie/ml: 78% dei soggetti con atazanavir depotenziato e due NRTIs rispetto a 75% con atazanavir + ritonavir e due NRTIs.

Undici soggetti (13%) nel gruppo atazanavir depotenziato e 6 soggetti (7%) nel gruppo atazanavir + ritonavir hanno presentato rebound virologico. Quattro soggetti nel gruppo atazanavir depotenziato e 2 soggetti nel gruppo atazanavir + ritonavir avevano HIV RNA > 500 copie/ml durante la fase di mantenimento. Nessun soggetto in entrambi i gruppi ha mostrato l’emergenza di resistenza agli inibitori della proteasi. La

sostituzione M184V nella trascrittasi inversa, che conferisce resistenza a lamivudina ed emtricitabina, è stata riscontrata in 2 soggetti nel gruppo atazanavir depotenziato ed in 1 soggetto nel gruppo

atazanavir + ritonavir.

Si sono verificate meno interruzioni del trattamento nel gruppo atazanavir depotenziato (1 soggetto rispetto a 4 soggetti nel gruppo atazanavir + ritonavir). Si è verificata meno iperbilirubinemia ed ittero nel gruppo atazanavir depotenziato rispetto al gruppo atazanavir + ritonavir (18 e 28 soggetti, rispettivamente).

In pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale

Lo studio 045

è uno studio multicentrico, randomizzato che confronta atazanavir/ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) e atazanavir/saquinavir (400/1.200 mg una volta al giorno) a lopinavir+ritonavir (400/100 mg, in associazione a dose fissa, due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafì 4.5 e 4.8) ed un NRTI, in pazienti in fallimento virologico in due o più precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inibitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI. Per i pazienti randomizzati, il tempo medio della precedente esposizione antiretrovirale è stata di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Al basale, il 34% dei pazienti assumeva un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI. Quindici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento con atazanavir+ritonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento con lopinavir+ritonavir avevano 4 o più delle mutazioni da PI L10, M46, I54, V82, I84 e L90. Il 32% dei pazienti dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 mutazioni NRTI.

L’endpoint primario era la differenza tempo-mediata della variazione rispetto al basale nell’HIV-RNA in un periodo di 48 settimane (Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia alla 48a settimana e alla 96a settimana (Studio 045)

Parametro ATV/RTVb (300 mg/ 100
mg una volta al giorno) n= 120
LPV/RTVc (400 mg/ 100
mg due volte al giorno) n= 123
Differenza tempo- mediata
ATV/RTV-LPV/RTV
[97,5% CId]
Settimana 48 Settimana 96 Settimana 48 Settimana 96 Settimana 48 Settimana 96
HIV RNA Variazione media dal basale, log10 copie/ml
Tutti i pazienti -1,93
(n= 90 e)
-2,29
(n= 64)
-1,87
(n= 99)
-2,08
(n= 65)
0,13
[-0,12, 0,39]
0,14
[-0,13, 0.41]
HIV RNA <50 copie/ml, %f (responder/valutabile)
Tutti i pazienti 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123 35 (41/118) NA NA
HIV RNA <50 copie/ml in base alle sostituzioni dei PI selezionate al basale,f, g %
(responder/valutabile)
0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA
≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA
CD4 variazione media dal basale, cell/mm3
Tutti i pazienti 110 (n= 83) 122 (n= 60) 121 (n= 94) 154 (n= 60) NA NA

a La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337 cellule/mm3 (intervallo: 14-1.543 cellule/mm3) e il livello plasmatico medio di HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log10 copie/ml (intervallo: 2,6-

5,9 log10copie/ml).

b ATV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).

c LPV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).

d Intervallo di confidenza.

e Numero dei pazienti valutabili.

f Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti. I responders alla terapia con LPV/RTV che hanno completato il trattamento prima della 96a settimana sono esclusi dall’analisi della 96a settimana. Le percentuali dei pazienti con HIV RNA <400 copie/ml sono state del 53% e 43% per il braccio ATV/RTV e del 54% e 46% per il braccio LPV/RTV, alle settimane 48 e 96, rispettivamente.

g Mutazioni selezionate includono ogni variazione alle posizioni L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, and L90 (0-2, 3, 4 o più) al basale.

NA = non applicabile.

Durante 48 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV RNA rispetto al basale per atazanavir + ritonavir e lopinavir + ritonavir sono risultate simili (non inferiori). Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata (differenza tempo-mediata di 0,11, intervallo di confidenza del 97,5% -0,15, 0,36). All’analisi "as-treated", escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccio atazanavir + ritonavir e in quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 55% (40%) e del 56% (46%).

Durante 96 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV-RNA rispetto al basale per atazanavir + ritonavir e lopinavir + ritonavir hanno rispettato i criteri di non inferiorità. Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata. All’analisi "as-treated", escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio atazanavir + ritonavir sono state dell’84% (72%) e in quello lopinavir+ ritonavir dell’82% (72%). E’ importante notare che al momento delle analisi alla settimana 96, il 48% dei pazienti globali era rimasto nello studio.

Atazanavir + saquinavir ha mostrato di essere inferiore a lopinavir+ritonavir. Popolazione pediatrica

La valutazione della farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di atazanavir si basa sui dati dello studio clinico multicentrico AI424-020, open-label, condotto su pazienti con età compresa tra 3 mesi

e 21 anni. In questo studio, nel complesso, 182 pazienti pediatrici (81 non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e 101 sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale) hanno ricevuto atazanavir (capsule o polvere orale) una volta al giorno, con o senza ritonavir, in associazione con due NRTI.

I dati clinici derivati da questo studio sono inadeguati a sostenere l’uso di atazanavir (con o senza ritonavir) in bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati di efficacia osservati nei 41 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni che hanno ricevuto atazanavir capsule con ritonavir, sono riportati nella Tabella 7. Per i pazienti pediatrici naivenaive al trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 344 cellule/mm3 (range:

da 2 a 800 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di HIV 1 RNA è stato di 4,67 log10 copie/ml (range da 3,70 a 5,00 log10 copie/ml). Per i pazienti pediatrici sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 522 cellule/mm3 (range: da 100 a 1157 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di HIV 1 RNA è stato di 4,09 log10 copie/ml (range

da 3,28 a 5,00 log10 copie/ml).

Tabella 7: Risultati di efficacia (pazienti pediatrici da 6 anni a meno di 18 anni di età) alla 48a settimana (Studio AI424-020)

Parametri Pazienti naive al trattamento Atazanavir Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al
giorno) n= 16
Pazienti sottoposti a precedente trattamento Atazanavir
Capsule/ritonavir (300 mg/100
mg una volta al giorno) n= 25
HIV RNA <50 copie/ml, % a
Tutti i pazienti 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA <400 copie/ml, % a
Tutti i pazienti 88 (14/16) 32 (8/25)
CD4 variazione media dal basale, cell/mm3
Tutti i pazienti 293 (n= 14d) 229 (n= 14d)
HIV RNA < 50 copie/ml stratificati in base alla presenza al basale di mutazioni per PIc % (responder/valutabilid)
0-2 NA 27 (4/15)
3 NA
≥ 4 NA 0 (0/3)

a Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.

b Numero dei pazienti valutabili.

c mutazioni maggiori per PI e L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; mutazioni minori per PI e L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Include pazienti con dati di resistenza al basale. NA = non applicabile.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica dell’atazanavir è stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; sono state osservate significative differenze tra i due gruppi. La farmacocinetica dell’atazanavir mostra una disposizione non lineare.

Assorbimento

Su pazienti con infezione da HIV (n = 33 studi combinati), dosi multiple di atazanavir 300 mg, una volta al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, a stomaco pieno, hanno determinato una media geometrica (CV%) per atazanavir, Cmax di 4466 (42%) ng/ml, con il tempo della Cmax di approssimativamente 2,5 ore. La media geometrica (CV%) per atazanavir Cmin e AUC era 654 (76%) ng/ml e 44185 (51%) ng·h/ml, rispettivamente.

In pazienti HIV infetti (n= 13), dosi multiple di atazanavir 400 mg (senza ritonavir) una volta al giorno, a stomaco pieno, hanno prodotto una media geometrica (CV%) per atazanavir Cmax di 2298 (71) ng/ml, con un tempo a Cmax di circa 2.0 ore. La media geometrica (CV%) per atazanavir Cmin e AUC è

stata 120 (109) ng/ml e 14874 (91) ng•h/ml, rispettivamente.

Effetto del cibo

La-co somministrazione di atazanavir e ritonavir con il cibo ottimizza la biodisponibilità di atazanavir. La

co-somministrazione di una singola dose di atazanavir 300 mg e una dose di 100 mg di ritonavir con un pasto leggero ha determinato un incremento del 33% dell’AUC e un incremento del 40% sia della Cmax che della concentrazione di atazanavir nelle 24 ore, rispetto alla somministrazione a digiuno. La co-somministrazione di atazanavir con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha influenzato l’AUC di atazanavir rispetto alla somministrazione a digiuno e la Cmax era compresa entro l’11% dei valori a digiuno. La concentrazione

nelle 24 ore, in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi è aumentata approssimativamente del 33% a causa di un assorbimento ritardato; la Tmax mediana è aumentata da 2 a 5 ore. La somministrazione di atazanavir con ritonavir sia con un pasto leggero sia con un pasto ad alto contenuto di grassi, ha determinato unariduzione del coefficiente di variazione dell’AUC e della Cmax approssimativamente del 25% rispettoallo stato di digiuno. Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare la variabilità, atazanavir deve essere assunto con il cibo.

Distribuzione

L’atazanavir è legato approssimativamente per l’86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml. L’atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia all’albumina quasi in egual misura (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/ml). In uno studio a dosi ripetute su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero,

per 12 settimane, atazanavir è stato rilevato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.

Metabolismo

Studi nell’uomo e studi in vitro, usando microsomi epatici umani, hanno dimostrato che ‘atazanavir è metabolizzato principalmente dall’isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati. I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori vie metaboliche minori consistono nella N- dealchilazione e nell’idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell’atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha mostrato in vitro un’attività antivirale.

Eliminazione

Dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultatodovuto al medicinale immodificato, rispettivamente nelle feci e nell’urina. L’escrezione urinaria media del medicinale in forma immodificata, è stata del 7% dopo 2 settimane alla dose di 800 mg una volta al giorno. In pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV (n= 33, studi combinati) l’emivita media entro gli intervalli di dose per atazanavir, è stata di 12 ore allo stato stazionario, dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei soggetti sani, l’eliminazione renale dell’atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per atazanavir con ritonavir in pazienti con compromissione renale.

Atazanavir (senza ritonavir) è stato studiato in pazienti adulti con compromissione renale grave (n= 20), inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giorno. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (non sono state studiate le concentrazioni plasmatiche del farmaco libero), i risultati hanno dimostrato che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale, risultavano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo di questa diminuzione non è noto (vedere paragrafì 4.2 e 4.4.).

Compromissione epatica

L’atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Atazanavir (senza ritonavir) è stato studiato in soggetti adulti con compromissione epatica da moderata a severa (14 soggetti Child-Pugh

Classe B e 2 soggetti Child-Pugh Classe C) dopo aver assunto una dose singola di 400 mg. L’AUC(0-∞) media è stata per il 42% maggiore nei soggetti con funzione epatica compromessa rispetto ai soggetti

sani. L’emivita media di atazanavir nei soggetti con funzione epatica compromessa è stata di 12,1 ore rispetto a 6,4 ore nei soggetti sani. Non sono stati studiati gli effetti dellacompromissione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di atazanavir con o senza ritonavir siano e in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Età/sesso

Uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir è stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi

(29 giovani, 30 anziani). Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate sull’età o sul sesso.

Razza

Un’analisi farmacocinetica su una popolazione proveniente dai campioni degli studi clinici di fase II, non ha mostrato effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica dell’atazanavir.

Gravidanza

I dati di farmacocinetica di donne in gravidanza infette da HIV trattate con atazanavir capsule con ritonavir sono presentati nella Tabella 8.

Tabella 8: Farmacocinetica allo stato stazionario di Atazanavir con ritonavir assunti a stomaco pieno in donne in gravidanza infette da HIV

Atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg
Parametro Farmacocinetico 2° Trimestre
(n= 9)
3° Trimestre
(n= 20)
Post-partoa
(n= 36)
Cmax ng/mL
Media geometrica (CV%)
3729,09
(39)
3291,46
(48)
5649,10
(31)
AUC ng•h/mL
Media geometrica (CV%)
34399,1
(37)
34251,5
(43)
60532,7
(33)
Cmin ng/mLb
Media geometrica (CV%)
663,78
(36)
668,48
(50)
1420,64
(47)

a Le concentrazioni di picco di atazanavir e le AUC sono state approssimativamente il 26-40% più alte durante il periodo post-parto (4-12 settimane)rispetto a quelle storicamente osservate nelle pazienti infette da HIV non in gravidanza. Le concentrazioni plasmatiche minime di atazanavir sono staterisultate approssimativamente 2 volte più alte durante il periodo post-parto concon rispetto a quelle osservate storicamente in pazienti infette da HIV non in gravidanza.

b Cmin è la concentrazione 24 ore dopo la dose.

Popolazione pediatrica

C’è una tendenza ad una maggiore clearance nei bambini più piccoli quando normalizzata per il peso corporeo. Come risultato, sono stati osservati rapporti maggiori tra il picco e la concentrazione minima, tuttavia, ai dosaggi raccomandati, ciaspetta che la media geometrica delle esposizioni ad atazanavir (Cmin, Cmax ed AUC) nei pazienti pediatrici, sia simile a quella osservata negli adulti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all’atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo. L’esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell’uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di topo, l’esposizione all’atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule, è stata 12 volte maggiore dell’esposizione che si ha nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.

Nel corso di studi

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in vitro

, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG) è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 μM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell’uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d’azione (APD90).

Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell’intervallo PR, prolungamento dell’intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono statei osservate nei cani, solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull’uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio deve essere consideratala possibilitàdi un prolungamento dell’intervallo PR (vedere paragrafo 4.9).

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, l’atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell’intestino nell’animale morto o moribondo. A dosi di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell’embrione. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, l’atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre. L’esposizione sistemica all’atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.

L’atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza e che in presenza di attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.

In studi a lungo termine di cancerogenicità dell’atazanavir in topi e ratti, è stata osservata un’aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L’aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l’uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.

Atazanavir ha aumentato l’opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull’irritazione oculare, indicando che potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l’occhio.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula

Lattosio monoidrato Crospovidone Magnesio stearato

Cappuccio dell’involucro della capsula da 150 mg

Ferro ossido rosso (E172) Titanio biossido (E171) Blu patentato V (E131) Gelatina

Corpo dell’involucro della capsula da 150 mg

Titanio biossido (E171) Blu patentato V (E131) Gelatina

Cappuccio dell’involucro della capsula da 200 mg

Titanio biossido (E171) Carminio d’indaco (E132) Gelatina

Corpo dell’involucro della capsula da 200 mg

Ferro ossido giallo (E172) Titanio biossido (E171) Blu patentato V (E131) Gelatina

Cappuccio dell’involucro della capsula da 300 mg

Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)

Titanio biossido (E171) Gelatina

Corpo dell’involucro della capsula da 300 mg

Ferro ossido rosso (E172) Titanio biossido (E171) Blu patentato V (E131) Gelatina

Inchiostro da stampa

Gomma lacca Propilen-glicole

Soluzione ammoniacale concentrata Ferro ossido nero (E172)

Potassio idrossido

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni

Per i flaconi: usare entro 90 giorni dalla prima apertura

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a una temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

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06.5 Natura e contenuto della confezione

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150 mg

OPA/alluminio/PVC – Blister di alluminio contenenti 60 capsule, 60 x 1 (dose unitaria). Blister PVC/PVDC/Alluminio contenenti 60 capsule, 60 x 1 (dose unitaria) capsule Flacone di HDPE con tappo a vite di polipropilene contenente 60 capsule.

200 mg

OPA/alluminio/PVC – Blister di alluminio contenenti 60 capsule, 60 x 1 (dose unitaria).

Blister PVC/PVDC/Alluminio contenenti 30 capsule, 60 capsule, 60 x 1 (dose unitaria) capsule Flacone di HDPE con tappo a vite di polipropilene contenente 60 capsule.

300 mg

OPA/alluminio/PVC – Blister di alluminio contenenti 30 capsule, 30 x 1 (dose unitaria). Blister PVC/PVDC/Alluminio contenenti 30 capsule, 30 x 1 (dose unitaria) capsule Flacone di HDPE con tappo a vite di polipropilene contenente 30, 90 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs Saint-Priest

69800

Francia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/16/1091/001 EU/1/16/1091/002 EU/1/16/1091/003 EU/1/16/1091/004 EU/1/16/1091/005 EU/1/16/1091/006 EU/1/16/1091/007 EU/1/16/1091/008 EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010 EU/1/16/1091/011 EU/1/16/1091/012 EU/1/16/1091/013 EU/1/16/1091/014 EU/1/16/1091/015 EU/1/16/1091/016 EU/1/16/1091/017

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 22 agosto 2016

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/10/2020
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Atazanavir my – 60 Cps 200 mg (Atazanavir Solfato)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: J05AE08 AIC: 045061140 Prezzo: 505,96 Ditta: Mylan Spa


Atazanavir my – 30 Cps 300 mg (Atazanavir Solfato)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: J05AE08 AIC: 045061165 Prezzo: 389,2 Ditta: Mylan Spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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