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Enalapril Lercanidipina Mylan: Scheda Tecnica del Farmaco

Enalapril Lercanidipina Mylan

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Enalapril Lercanidipina Mylan: ultimo aggiornamento pagina: 08/05/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Enalapril Lercanidipina Mylan: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma 20 mg/10 mg compresse rivestite con film.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di enalapril maleato e 10 mg di lercanidipina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma 20 mg/10 mg compresse rivestite con film sono di colore da giallo pallido a giallastro, rotonde, biconvesse di circa 9 mm di diametro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg.

L’associazione fissa Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma 20 mg/10 mg non deve essere utilizzata per il trattamento iniziale dell’ipertensione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg, hanno la possibilità di assumere una dose più elevata di enalapril in monoterapia o passare all’associazione fissa Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma 20 mg/10 mg.

Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti.Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.

La dose raccomandata è di una compressa al giorno

Anziani

La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere “danno renale”).

Pazienti con danno renale

Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma è controindicato in pazienti affetti da grave disfunzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.

Pazienti con compromissione epatica

Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma è controindicato in caso di grave compromissione epatica. Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disfunzione epatica da lieve a

Popolazione pediatrica

Questo medicinale non è raccomandato per i bambini e gli adolescenti al di sotto dei 18 anni perché non sono state stabilite la sua sicurezza ed efficacia in questa fascia di età.

Modo di somministrazione

Il trattamento deve essere preferibilmente somministrato al mattino almeno 15 minuti prima della colazione.

Questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.5).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. o ad un ACE-inibitore o ad un calcio-antagonista diidropiridinico

secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere ì paragrafì 4.4 e 4.6)

ostruzione all’eiezione ventricolare sinistra, inclusa la stenosi aortica insufficienza cardiaca congestizia non trattata

angina pectoris instabile

infarto miocardico avvenuto da meno di un mese

grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min), compresi pazienti sottoposti a emodialisi

grave compromissione epatica

trattamento concomitante con:

potenti inibitori di CYP3A4 (vedere ìl paragrafo 4.5)

ciclosporina (vedere ìl paragrafo 4.5)

succo di pompelmo (vedere ìl paragrafo 4.5)

in associazione con prodotti contenenti aliskiren ,in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere ì paragrafì 4.5 e 5.1) anamnesi di angioedema causato da precedente terapia con un ACE-inibitore angioedema ereditario o idiopatico.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Ipotensione sintomatica

È richiesto un monitoraggio particolarmente attento con l’enalapril in:

grave ipotensione con pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg

insufficienza cardiaca scompensata.

L’ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con l’enalapril, è più probabile che l’ipotensione sintomatica si verifichi se il paziente è ipovolemico, ad esempio in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere ìl paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò accada nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell’uso di elevate dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o insufficienza renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di aggiustamento della dose di enalapril e/o del diuretico. Considerazioni simili si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per i quali un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar luogo ad infarto miocardico o ad un incidente cerebrovascolare.

Qualora dovesse verificarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà aumentata dopo l’espansione della volemia.

In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la somministrazione di enalapril può provocare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica.

Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o dell’enalapril.

Sindromi da disfunzione del nodo del seno

Si raccomanda particolare cautela nell’uso della lercanidipina in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non è impiantato un pacemaker).

Disfunzione ventricolare sinistra e ischemia cardiaca

Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra durante il trattamento con calcio-antagonisti. È stato evidenziato che i pazienti affetti da ischemia cardiaca hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d’azione. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d’azione, in tali pazienti è richiesta cautela.

In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-esistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico (vedere ìl paragrafo 4.8).

Danno renale

È richiesta particolare cautela durante la fase iniziale del trattamento con l’enalapril in pazienti con danno renale da lieve a moderato. Il monitoraggio di routine di potassio e creatinina nel siero fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti.

L’ insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’uso di enalapril, soprattutto in pazienti affetti da grave disfunzione cardiaca o patologia renale latente, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se tempestivamente

riconosciuta e adeguatamente

trattata, l’insufficienza renale quando associata a una terapia con l’enalapril risultageneralmente

reversibile

In alcuni pazienti ipertesi senza patologia renale pre-esistente,

la combinazione di enalapril con un diuretico può portare ad un aumento dell’urea e della creatinina.diuretico nel sangue. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose dell’enalapril e/o la sospensione del diuretico. In questi casi

dovrebbe verificarsi la possibilità di una stenosi latente dell’arteria renale (vedere ìl paragrafo 4.4, Ipertensìone renovascolare).

Ipertensione renovascolare

C’è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un solo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può avvenire con un cambio solo lieve della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico,con dosi ridotte e accurata titolazione. La funzione renale deve essere valutata al basale e monitorata strettamente durante il trattamento.

Trapianto renale

Non esiste esperienza clinica riguardo l’uso della lercanidipina o dell’enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Il trattamento con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma , in questi pazienti ,non è pertanto raccomandato.

Insufficienza epatica

L’effetto antiipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei pazienti affetti da insufficienza epatica.

Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e

progredisce a necrosi epatica fulminante (a volte mortale). Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che stanno ricevendo ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcato innalzamento degli enzimi epatici dovrebbero interrompere l’assunzione dell’ACE-inibitore e ricevere un trattamento adeguato.

Neutropenia/agranulocitosi

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riscontrate in pazienti che ricevevano gli

ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio, raramente si verifica neutropenia. L’enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da malattia vascolare del collagene, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o con una combinazione di questi fattori complicanti, particolarmente se vi è una preesistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che alcune volte non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se l’enalapril viene usato in tali pazienti,si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi ed i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/edema angioneurotico Sono stati riportati casi di angioedema del volto

dell’ estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/odealla laringe in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina(ACE-inibitori) enalapril incluso. Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con enalapril deve essere immediatamente interrotto.Il paziente deve essere attentamente monitorato al fine di garantire che i sintomi siano pienamente risolti prima della dimissione dall’ospedale .. Nel caso di edema limitato al volto e alle labbra la reazione si è generalmente risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi.

Un angioedema associato ad un edema laringeo può essere fatale. Nel caso in cui ci sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può provocare l’ostruzione delle vie aeree, deve essere somministrata prontamente una terapia appropriata, che può includere una soluzione di adrenalina sottocutanea a 1:1000) e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza nera trattati con ACE inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre razze. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).

Per i pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione da imenotteri

Raramente pazienti che ricevono ACE inibitori durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno vissuto pericolose reazioni anafilattoidi .Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la

terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato si sono verificate reazioni anafilattoidi pericolose. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Diabetici

Un attento monitoraggio della glicemia deve essere effettuato nel primo mese di trattamento con ACE- inibitore in pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o con insulina.(vedere il paragrafo 4.5).

Tosse

È stata osservata tosse con l’uso degli ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di tipo non-produttivo, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/Anestesia

Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione,l’enalapril inibisce la formazione di angiotensinaII,secondariamente a un rilascio compensatorio di renina.Se si verifica ipotensione ed è considerata essere una conseguenza di questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti trattati con gli ACE-inibitori, incluso l’enalapril, è stato osservato un innalzamento del livello di potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono: insufficienza renale, diabete mellito, assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio così come l’assunzione concomitante di altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina, co-trimoxazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). Qualora fosse indicato l’uso contemporaneo di enalapril ed uno degli agenti sopra menzionati, essi dovrebbero essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico.

Induttori di CYP3A4

Induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi l’efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa (vedere ìl paragrafo 4.5).

Altre associazioni non raccomandate

Questo medicinale non è generalmente raccomandato in combinazioni con litio, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio e estramustina (vedere paragrafo 4.5).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafì 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Differenze etniche

Come con altri ACE-inibitori, enalapril è apparentemente meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto ai pazienti non-neri, probabilmente perché i livelli plasmatici di renina sono spesso inferiori nella popolazione ipertesa nera.

Gravidanza

L’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante la gravidanza.

Il trattamento con gli ACE-inibitori, come l’enalapril, non deve essere iniziato durante la gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti con farmaci antipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.6).

Anche l’uso della lercanidipina non è raccomandato durante la gravidanza o in donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere ìl paragrafo 4.6).

Allattamento

L’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante l’allattamento (vedere ìl paragrafo 4.6).

Alcol

L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vedere ìl paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di questa associazione non sono state dimostrate nei bambini.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

L’effetto antipertensivo di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi, quali diuretici, beta- bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).

Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l’altro componente dell’associazione.

Enalapril maleato

Alcune sostanze attive o classi terapeutiche possono favorire lo sviluppo di iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE-inibitori, inibitori dell’angiotensina II, agenti antinfiammatori non

steroidei, eparine (basso peso molecolare o non frazionata), ciclosporina e tacrolimus, trimetoprim.

Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

L’insorgere di iperkaliemia può dipendere dall’esistenza di fattori di rischio associati. Questo rischio aumenta nel corso di una terapia combinata con i suddetti medicinali. Associazioni non raccomandate

Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio

Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad un significativo aumento del livello di potassio sierico. Se ne è indicato l’uso concomitante a causa di una dimostrata ipokaliemia, essi devono essere usati con cautela e con monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere ìl paragrafo 4.4).

Litio

In caso di somministrazione concomitante con gli ACE-inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare

ulteriormente la concentrazione di litio nel siero, con conseguente aumento del rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L’uso dell’enalapril con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione si dimostrasse necessaria, dovrebbe essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere ìl paragrafo 4.4)

Estramustina

Rischio di aumento di effetti avversi, quali edema angioneurotico (angioedema) (vedere ìl paragrafo 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con danno renale.

Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa)

Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l’enalapril (vedere ìl paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite l’interruzione del diuretico, l’aumento della volemia o l’assunzione di sale oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril.

Inibitori di mTOR (ad es., sirolimus,everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono una terapia con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Il trattamento cronico con i FANS può ridurre l’effetto antipertensivo di un ACE-inibitore. I FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento di potassio sierico, e possono dare luogo ad un deterioramento della funzionalità renale. Questo effetto è generalmente reversibile. In rari casi si può verificare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (come

gli anziani o pazienti disidratati

Baclofene

Aumento effetto antipertensivo. Monitorare la pressione sanguigna e adattare il dosaggio antipertensivo se necessario.

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di ACE inibitori e ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia.

Alcool

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. Associazioni da tenere in considerazione

Amifostina

Potenziamento dell’effetto antipertensivo.

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/narcotici

L’uso concomitante di alcuni agenti anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con ACE-inibitori può portare a un’ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).

Corticosteroidi, tetracosactide (sistemica) (ad eccezione di idrocortisone usato come sostituto nella malattia di Addison)

Riduzione dell’effetto antipertensivo (ritenzione idrosalina indotta da corticosteroidi).

Altri antipertensivi

L’uso concomitante con altri antipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi di enalapril. L’uso concomitante di gliceriltrinitrato e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.

Allopurinolo, agenti citostatici o immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainamide

La somministrazione concomitante con ACE-inibitori può causare un aumento del rischio di leucopenia.

Antiacidi

Gli antiacidi inducono una diminuzione della biodisponibilità degli ACE-inibitori.

Simpaticomimetici

I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE–inibitori. Una ridotta risposta alle amine pressorie (ad esempio adrenalina) è possibile, ma non sufficiente da precludernee l’uso.

Acido acetilsalicilico e trombolitici

Enalapril può essere somministrato senza problemi in concomitanza con acido acetilsalicilico (in dosi idonee per la profilassi cardiovascolare) e trombolitici.

Oro

Sono state segnalate raramente reazioni nitritoidi (i sintomi includono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro iniettabili (aurotiomalato di sodio) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso enalapril.

Lercanidipina

Associazioni controindicate

Inibitori di CYP3A4

Poiché la lercanidipina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4, la somministrazione contemporanea di inibitori ed induttori di CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l’eliminazione della lercanidipina.

È controindicata la somministrazione della lercanidipina in concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedere ìl paragrafo 4.3).

Uno studio di interazione con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha mostrato un considerevole

aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina (un aumento di 15 volte dell’area sotto la curva tempo/concentrazione del farmaco, AUC, e di 8 volte della Cmax per l’eutomero S-lercanidipina).

Ciclosporina

La ciclosporina e la lercanidipina non devono essere utilizzate insieme (vedere ìl paragrafo 4.3).

In seguito alla contemporanea somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio condotto in giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata la ciclosporina 3ore dopo l’assunzione della lercanidipina,i livelli plasmatici della lercanidipina non cambiano, mentre l’AUC della ciclosporina aumenta del 27%.

La co-somministrazione della lercanidipina con la ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un aumento del 21% dell’AUC della ciclosporina.

Succo di pompelmo

La lercanidipina non deve essere assunta insieme al succo di pompelmo (vedere ìl paragrafo 4.3).

Come per le altre diidropiridine, il metabolismo di lercanidipina èpuò essere inibitodall’ingestione di succo di pompelmo, con un conseguente aumento della disponibilità sistemica di lercanidipina ed un aumento del suo effetto ipotensivo.

Associazioni che richiedono precauzioni

Alcol

L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto può potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vedere ìl paragrafo 4.4).

Substrati di CYP3A4

Cautela deve essere esercitata quando la lercanidipina viene assunta insieme ad altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l’astemizolo, i farmaci antiaritmici di classe III come l’amiodarone e la chinidina.

Induttori di CYP3A4

La somministrazione concomitante della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i farmaci anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l’effetto antipertensivo potrebbe essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito.

Digossina

In pazienti sottoposti a trattamento cronico con ß-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Volontari sani trattati con digossina, dopo somministrazione di 20 mg di lercanidipina, hanno mostrato un incremento medio del 33% della Cmax della digossina, mentre l’AUC e la clearance renale non sono state significativamente modificate. È opportuno monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con la digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina.

Associazioni da tenere in considerazione

Midazolam

Nei volontari anziani, la concomitante somministrazione orale di midazolam 20 mg ha potenziato

l’assorbimento della lercanidipina (circa 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (tmaxritardato da 1,75 a 3 ore). Non sono state riportate variazioni nelle concentrazioni del midazolam.

Metoprololo

In caso di co-somministrazione della lercanidipina e del metoprololo – un ß-bloccante eliminato principalmente dal fegato – la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai ß-bloccanti, pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Cio’ nonostante, la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettori ß-adrenergici.

Cimetidina

I livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti sia della biodisponibilità della lercanidipina che del suo effetto ipotensivo.

Fluoxetina

Uno studio sull’interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell’età di 65±7 anni (media±d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina.

Simvastatina

Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina e di 40 mg di simvastatina, la

AUC della lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il ß-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni comportino una rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino e della simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco.

Warfarin

La co-somministrazione di 20 mg della lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Enalapril

L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere ìl paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di

gravidanza (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili prove epidemiologiche definitive sul rischio di teratogenesi a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che la somministrazione di ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero passare ad un trattamento con farmaci antipertensivi alternativi il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza.Quando la gravidanza è accertatail

trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e se necessario, iniziare una terapia alternativa.

L’esposizione alla terapia con gli ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere ìl paragrafo 5.3). Qualora si fosse verificata un’esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto gli ACE- inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l’insorgenza di ipotensione (vedere ì paragrafì 4.3 e 4.4).

Lercanidipina

Studi condotti su animali trattati con la lercanidipina non hanno mostrato effetti teratogeni, che invece sono stati osservati con l’uso di altri composti diidropiridinici.

Non sono disponibili dati clinici relativi ad esposizione alla lercanidipina in gravidanza, pertanto non è raccomandato l’uso in gravidanza o in donne in età fertile a meno che non vengano attuate efficaci misure contraccettive.

Associazione enalapril e lercanidipina

Di conseguenza, l’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato dal secondo trimestre di gravidanza in avanti.

Allattamento

Enalapril

Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti,l’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è abbastanza esperienza clinica. Nei neonati più grandi,se ritenuto necessario per la madre,Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.

Lercanidipina

L’escrezione della lercanidipina nel latte umano non è nota.

Associazione enalapril e lercanidipina

Di conseguenza, Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante l’allattamento.

Fertilità

In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in- vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio- antagonisti.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Esperienze cliniche con enalapril e lercanidipina suggeriscono che è improbabile una compromissione della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, è consigliabile cautela in quanto possono verificarsi sintomi quali capogiri, astenia, stanchezza e in casi rari sonnolenza (vedere ìl paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Gli effetti indesiderati dell’associazione sono simili a quelli osservati a seguito della singola

somministrazione di uno o dell’altro componente.

Sulla base di studi clinici controllati che hanno utilizzato enalapril / lercanidipina 20 mg/10 mg e 410 pazienti inclusi,con somministrazione Enalapril e Lercanidipina sono stati riportati gli effetti indesiderati mostrati in tabella.

Sono state adottate la classificazione sistemica organica e la convenzione della frequenza secondo MedDRA:molto comune (1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da

≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

System Organ Class Comuni Non comuni
Disturbi del sistema immunitario Angioedema*
Patologie del sistema
emolinfopoietico
Trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della
nutrizione
Ipertrigliceridemia*
Disturbi psichiatrici Ansia*
Disturbi del sistema nervoso CefaleaCapogiri (comprese capogiri posturali)
Disturbi cardiaci Palpitazioni
Disturbi vascolari Rossore Ipotensione*
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Tosse Dolore faringolaringeale *
Disturbi gastrointestinali Dolore addominale
Stipsi* Dispepsia* Nausea*
Disturbi alla lingua*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema* Eruzioni cutanee*
Patologie muscolo-scheletriche e del tessuto connettivo Artralgia*
Disturbi renali e urinari Nicturia*
Patologie sistemiche e condizioni
relative alla sede di somministrazione
Edema periferico Astenia
Fatica
Sensazione di caldo*
Esami diagnostici Aumento di ALT Aumento di AST
Nota: * solo in 1 paziente

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

Enalapril

Gli effetti indesiderati riportati per l’enalapril sono:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche)

Raro: neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, insufficienza midollare, pancitopenia, linfoadenopatia

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità, angioedema: sono stati riportati angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4.4)

Raro: malattie autoimmuni

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipoglicemia (vedere ìl paragrafo 4.4), anoressia

Disturbi psichiatrici:

Comune: depressione

Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo Raro: sogni anomali, disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiriComune: cefalea Non comune: parestesia

Patologie dell’occhio:

Molto comune: visione offuscata

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini, tinnito

Patologie cardiache

Comune: infarto miocardico, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4), aritmia, angina pectoris, tachicardia

Non comune: palpitazioni

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, sincope, accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4),

Non comuni: rossore, ipotensione ortostatica Raro: fenomeno di Raynaud

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse

Comune: dispnea

Non comune: rinorrea, dolorefaringolaringeo e disfonia, broncospasmo/asma Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite, polmonite eosinofila/allergica

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea

Comune: diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, fastidio addominale, secchezza delle fauci, ulcera peptica

Raro: stomatite, stomatite aftosa, glossite

Molto raro: angioedema intestinale

Patologie epatobiliari

Raro: insufficienzaepatica,epatite-sia epatocellulare che colestatica,epatite con necrosi,colestasi (compreso ittero)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee

Non comune: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo

È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per anticorpi antinucleari ( ANA), elevata velocità di sedimentazione degli eritrociti( VES), eosinofilia e leucocitosi. Possibilità di comparsa di eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie muscolo-scheletriche e del tessuto connettivo

Non comune: spasmi muscolari

Patologie renali e urinarie:

Non comune: danno renale, insufficienza renale, proteinuria Raro: oliguria

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: disfunzione erettile

Raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: astenia

Comune: stanchezza, dolore toracico

Non comune: malessere

Esami diagnostici

Comune: iperkaliemia, aumento della creatinina ematica Non comune: aumento dell’uremia, iponatriemia

Raro: diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina ematica.

Lercanidipina

Circa l’1,8% dei pazienti trattati presenta reazioni avverse.

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente osservate in studi clinici controllati comprendono: cefalea, capogiri, edema periferico, tachicardia, palpitazioni erossore, ognuna delle quali si è verificata in meno dell’1% dei pazienti.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità

Disturbi psichiatrici

Raro: sonnolenza

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea, capogiri

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, palpitazioni Raro: angina pectoris

Patologie vascolari

Non comune: rossore

Molto raro: sincope

Patologie gastrointestinali

Raro: nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzioni cutanee

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: mialgia

Patologie renali e urinarie

Raro: poliuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: edema periferico

Raro: astenia, stanchezza

Segnalazioni spontanee ricevute nel corso dell’esperienza post-marketing hanno riportato molto raramente (<1/10.000) le seguenti reazioni avverse: ipertrofia gengivale, aumenti reversibili dei livelli sierici delle transaminasi epatiche, ipotensione, frequenza urinaria e dolore toracico.

Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico.

Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo :// www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una- sospetta-reazione-avversa

04.9 Sovradosaggio

Indice

Al momento non sono stati riportati casi di sovradosaggio con enalapril/lercanidipina.

I sintomi più probabili del sovradosaggio sono: grave ipotensione, bradicardia, tachicardia riflessa, shock, stupore, disturbi elettrolitici e insufficienza renale.

Trattamento del sovradosaggio

Il trattamento prevede principalmente l’eliminazione del farmaco ed il ripristino di condizioni cardiovascolari stabili. A seguito dell’ingestione orale, è indicata un’abbondante lavanda gastrica, possibilmente associata a irrigazione intestinale.

Esperienze di sovradosaggio di enalapril

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo.

Sintomi

I sintomi più importanti di sovradosaggio riportati fino ad oggi sono una marcata ipotensione (circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse), concomitante con un blocco del sistema renina- angiotensina e stupore.

I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono comprendere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche.

Trattamento

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione salina. In presenza

di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure adeguate all’eliminazione dell’enalapril maleato (es. induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere ìl paragrafo 4.4). L’applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Monitorare continuamente i segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina.

Esperienze di sovradosaggio di lercanidipina

Sintomi

Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa.

Nell’esperienza post-marketing, sono stati segnalati tre casi di sovradosaggio (150 mg, 280 mg e 800 mg di lercanidipina, rispettivamente, ingeriti nel tentativo di commettere suicidio). Il primo paziente ha manifestato sonnolenza. Il secondo paziente ha manifestato shock cardiogeno con grave ischemia miocardica e lieve insufficienza renale. Il terzo paziente ha manifestato vomito e ipotensione.

Tutti e tre i casi si sono risolti senza conseguenze.

Trattamento

Nei suddetti casi, il trattamento consisteva rispettivamente in: lavaggio gastrico; catecolamine ad alto dosaggio, furosemide,digitalici ed plasma expander dati per via parenterale; carbone attivo, lassativi e dopamina endovenosa.

In caso di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza, può rendersi necessario il supporto cardiovascolare tramite atropina per via endovenosa allo scopo di contrastare la bradicardia.

Visto l’effetto farmacologico prolungato della lercanidipina, è necessario monitorare per almeno 24 ore la funzione cardiovascolare del paziente che abbia assunto una dose eccessiva di farmaco. Non sono disponibili informazioni sui possibili effetti benefici della dialisi. Data l’elevata lipofilia del medicinale, è molto probabile che i livelli plasmatici siano indicativi della durata della fase di rischio.La dialisi può non essere efficace.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e calcio-antagonisti: enalapril e lercanidipina. Codice ATC: C09BB02

Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma 10 mg/10 mg è un’associazione fissa di un ACE-inibitore (enalapril 10 mg) ed un calcio-antagonista (lercanidipina 10 mg).

In uno studio clinico di fase III condotto in doppio-cieco in 342 pazienti non adeguatamente controllati da una monoterapia con lercanidipina 10 mg(PAD, pressione arteriosa diastolica, in posizione seduta 95 -114 mmHg e PAS, pressione arteriosa sistolica, 140-189 mmHg), dopo 12 settimane di trattamento in doppio cieco, la riduzione della pressione arteriosa sistolica è stata superiore di 5,4 mmHg con la combinazione enalapril 10 mg/lercanidipina 10 mg rispetto alla monoterapiacon lercanidipina 10 mg (-7,7 mmHg vs -2,3 mmHg , p < 0.001). Anche la riduzione della PAD era maggiore di 2,8 mmHg con la combinazione rispetto alla monoterapia (-7,1 mmHg vs -4,3 mmHg , p < 0.001). La percentuale di pazienti che ha risposto al trattamento è risultata significativamente più alta con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia: 41 % vs 24% (p < 0.001) per la PAS e 35% vs 24% ( p = 0.032 ) per la PAD. Una percentuale di pazienti significativamente più alta in trattamento combinato ha ottenuto una normalizzazione della PAS (39 % vs

22 % , p < 0.001) e della PAD (29 % vs 19 % , p = 0.023) rispetto ai pazienti in monoterapia. Nella fase del follow-up a lungo termine, in aperto, di questo studio una titolazione di enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg era consentita nel caso in cui la pressione arteriosa fosse rimasta > 140/90 mmHg: la titolazione è stata effettuata in 133 pazienti su 221 e la PAD è stata normalizzata dopo titolazione in 1/3 dei casi.

L’enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la L- prolina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con un aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) ed una diminuzione della secrezione di aldosterone.

Poiché l’ACE è identico alla chininasi II, l’enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell’enalapril non è ancora noto.

Sebbene il meccanismo secondo cui l’enalapril abbassa la pressione arteriosa viene primariamente attribuitoallasoppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone,l’enalapril produce effetti antipertensivi anche in pazienti con ridotti livelli di renina.

La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi produce una riduzione della pressione arteriosa sia in clinostatismo(posizione supina)che ortostatismo(in piedi), senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.

L’ipotensione posturale sintomatica èrara.In alcuni pazienti prima di ottenere un controllo ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie alcune settimane di trattamento. L’interruzione improvvisa dell’enalapril non è stata associata al rapido aumento della pressione arteriosa.

L’efficacia dell’inibizione dell’attività ACE inizia normalmente dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e la massima attività viene raggiunta entro 4 – 6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto dipende dalla dose; tuttavia, alla dose raccomandata, gli effetti emodinamici ed antipertensivi persistono per almeno 24 ore.

Da studi emodinamici condotti in pazienti con ipertensione essenziale, è emerso che la riduzione della pressione arteriosa è associata ad una riduzione delle resistenze arteriose perifericheed aumento della gittata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril si è verificato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, tale velocità è generalmente aumentata.

In studi clinici a breve termine, condotti in pazienti diabetici e non diabetici con malattia renale ,dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale.

La lercanidipina è un calcio-antagonista del gruppo delle diidropiridine ed inibisce il flusso del calcio attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia e cardiaca.Il meccanismo della sua azione antipertensiva è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente riduzione delle resistenze periferiche totali. Nonostante la sua breve emivita plasmatica, la lercanidipina grazie al suo elevato coefficiente di ripartizione nella membrana,è dotata di un’attività antipertensiva prolungata e non provoca effetti inotropi negativi a fronte della sua elevata selettività vascolare.

Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina avviene in maniera graduale, soltanto raramente nei pazienti ipertesi si è verificata ipotensione acuta con tachicardia riflessa.

Come per altre 1,4-diidropiridine asimmetriche, l’attività antipertensiva della lercanidipina è dovuta principalmente al suo enantiomero (S).

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE- inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un

antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche durante la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina.

Proprietà farmacocinetiche dell’enalapril

Assorbimento

L’enalapril per via orale è assorbito rapidamente ed il picco di concentrazione sierica viene raggiunto entro un’ora dalla somministrazione. Sulla base della quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento dell’enalapril dall’enalapril maleato orale è approssimativamente del 60%. L’assorbimento dell’enalapril orale non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.

Distribuzione

Dopo l’assorbimento, l’enalapril orale viene rapidamente e ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il picco di concentrazione siericodell’enalaprilato si ha circa 3-4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato.

L’emivita effettiva di accumulo dell’enalaprilato a seguito di concentrazione di enalapril è stata raggiunta dopo quattro giorni di trattamento.

Nell’intervallo di concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico, il legame dell’enalapril alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.

Biotrasformazione

Oltre alla conversione in enalaprilato, non vi sono prove significative di un metabolismo dell’enalapril.

Eliminazione

L’enalaprilato viene escretoprincipalmente per via renale.I principali componenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20%).

Danno renale

L’esposizione all’enalapril e all’enalaprilato aumenta nei pazienti affetti da insufficienza renale. Nei pazienti conlieve-moderata insufficienza renale(clearance della creatinina40-60ml/min),l’AUC allo stato stazionario dell’enalaprilato è risultato circa due volte superiore rispetto a quella di pazienti con normale funzionalità renale dopo la somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In presenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), l’AUC è aumentata di circa 8 volte. A questi livelli di insufficienza renale,l’emivita effettiva dell’enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato viene prolungata ed aumenta il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere ìl paragrafo 4.2).

L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi. La clearance di dialisi è di 62 ml/min.

Allattamento

Dopo una singola dose orale di 20 mg somministrata dopo il parto a cinque donne, il picco plasmatico medio di enalapril nel latte era 1,7 μg/l (range 0,54-5,9 μg/L) tra le 4 e le 6 ore dopo la somministrazione. Il picco plasmatico medio di enalaprilato era 1,7 μg/l (range da 1,2 a 2,3μg/l); i picchi si sono verificati in momenti diversi durante le 24 ore. Utilizzando i dati dei livelli di picco nel latte, l’assunzione massima stimata di un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe pari a circa lo 0,16% della dose materna aggiustata al peso. Una donna che assume enalapril alla dose di 10 mg al giorno per via orale per 11 mesi ha un picco plasmatico di enalapril nel latte di2μg/l4ore dopo la somministrazione e un picco plasmatico di enalaprilato di 0,75 μg/l circa 9 ore dopo la somministrazione. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato rilevata nel latte durante le 24 ore è stata 1,44μg/l e 0,63 μg/l rispettivamente. I livelli di enalaprilato nel latte non erano rilevabili (<0,2μg/l) 4 ore dopo una singola dose da 5 mg di enalapril in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati.

Proprietà farmacocinetiche della lercanidipina

Assorbimento

La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale e il picco plasmatico si raggiunge dopo circa 1,5 – 3 ore.

I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un profilo dei livelli plasmatici simile: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica è identico, la concentrazione massima plasmatica e l’AUC sono, in media, 1.2 volte più elevate per l’enantiomero (S). L’emivita di eliminazione dei due enantiomeri è essenzialmente la stessa. Non è stata osservata interconversione “in vivo” degli enantiomeri.

A causa dell’elevato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina, somministrata per via orale a pazienti a stomaco pieno è di circa il 10%; si riduce ad un terzo quando somministrata a volontari sani a digiuno.

La disponibilità orale della lercanidipina aumenta di 4 volte quando assunta fino a 2 ore dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi. Pertanto, il farmaco va assunto prima dei pasti.

Distribuzione

La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed ampia.

Il grado di legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98%. Nei pazienti affetti da gravi disfunzioni renali o epatiche, i livelli proteici nel plasma sono ridotti e la frazione libera del farmaco potrebbe aumentare.

Biotrasformazione

La lercanidipina viene largamente metabolizzata da CYP3A4; il farmaco non è stato riscontrato nelle urine o nelle feci. Esso viene principalmente convertito in metaboliti inattivi e circa il 50%della dose viene eliminata nelle urine.

Esperimenti “in vitro” con microsomi di fegato umano hanno dimostrato che la lercanidipina esercita una modesta inibizione dei due enzimi CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni 160 e 40 volte più elevate di quelle raggiunte al picco nel plasma dopo somministrazione di una dose di 20 mg.

Inoltre,gli studi di interazione nell’uomo hanno mostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici del midazolam, un tipico substrato di CYP3A4, o del metoprololo, un tipico substrato di CYP2D6. Per tale motivo, alle dosi terapeutiche non è previsto che la lercanidipina inibisca la biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminazione

L’eliminazione avviene essenzialmentemediante biotrasformazione.

È stata calcolata un’emivita di eliminazione terminale media di 8-10 ore e, a causa dell’elevato legame alle membrane lipidiche, l’attività terapeutica ha una durata di 24 ore. Non è stato riscontrato accumulo dopo somministrazioni ripetute.

Linearità/non-linearità

La somministrazione orale di lercanidipina porta a livelli plasmatici non direttamente proporzionali alla dose (cinetica non lineare). Dopo 10, 20 o 40 mg, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di picco in rapporto di 1:3:8 e AUC in rapporto di 1:4:18, che indicano una saturazione progressiva del metabolismo di primo passaggio. Conseguentemente, la disponibilità aumenta con l’aumento della dose.

Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da lieve-moderata insufficienza renale o epatica, il comportamento farmacocinetico della lercanidipina si è rivelato simile a quello osservato nella popolazione generale dei pazienti. Nei pazienti affetti da grave insufficienza renale o in pazienti dializzati sono stati riscontrati livelli più elevati del farmaco (circa 70%). In pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, è probabile un aumento della biodisponibilità sistemica della lercanidipina in quanto il farmaco viene di norma ampiamente metabolizzato nel fegato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Associazione enalapril/lercanidipina

La potenziale tossicità dell’associazione fissa enalapril e lercanidipina è stata studiata nei ratti dopo somministrazione orale per 3 mesi e in due test di genotossicità. L’associazione non ha modificato il profilo tossicologico dei singoli componenti.

Per i due componenti (enalapril e lercanidipina), sono disponibili i seguenti dati.

Enalapril

Dati non clinici non hanno mostrato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali su sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Studi sulla tossicità riproduttiva indicano che l’enalapril ha dimostrato di non avere effetti sulla fertilità e sulle funzioni riproduttive nei ratti e di non sviluppare alcun effetto teratogeno. Uno studio condotto su femmine di ratto, cui sono state somministrate dosi prima dell’accoppiamento e durante la gestazione, ha mostrato una maggiore mortalità dei piccoli ratti durante l’allattamento. Il composto attraversa la placenta

e viene escreto nel latte. La categoria degli ACE-inibitori ha mostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo fetale finale, con conseguente morte fetale ed effetti congeniti, in particolare a carico del cranio. Sono stati inoltre riportati casi di fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Queste anomalie dello sviluppo vengono parzialmente attribuite ad un’azione diretta degli ACE- inibitori sul sistema renina-angiotensina del feto e in parte all’ischemia dovuta a ipotensione materna, nonché a diminuzioni del flusso sanguigno fetale-placentare e del passaggio di ossigeno/sostanze nutritive al feto.

Lercanidipina

Gli effetti importanti osservati negli studi a lungo termine su ratti e cani sono stati correlati, direttamente o indirettamente, agli effetti noti di dosi elevate di Ca-antagonisti, che riflettono principalmente un’esagerata attività farmacodinamica.

La lercanidipina non ha mostrato genotossicità e evidenza di rischio cancerogeno.

Il trattamento con la lercanidipina non ha prodotto effetti sulla fertilità o sulle funzioni riproduttive generiche nei ratti, tuttavia, se somministrata a dosi elevate, ha indotto perdite pre- e post- impianto ed ha ritardato lo

sviluppo fetale. Non sono emerse prove di teratogenesi nei ratti e nei conigli, ma altre diidropiridine hanno mostrato effetti teratogeni negli animali. Se somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die) durante il travaglio, la lercanidipina ha indotto distocia.

La distribuzione della lercanidipina e/o dei suoi metaboliti negli animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno non sono state valutate.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa sodio idrogenocarbonato,

cellulosamicrocristalli na

amido di mais, pregelatinizzato sodio amido glicolato

silice colloidale anidra magnesio stearato

Film di rivestimento ipromellosa macrogol

talco

titanio diossido (E171) ferro ossido giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in OPA/Al/PVC-Al contenenti 14, 28, 30, 56 e 90 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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045342019 – "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister OPA/Al/PVC-Al 045342021 – "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister OPA/Al/PVC-Al 045342033 – "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister OPA/Al/PVC-Al 045342045 – "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister OPA/Al/PVC-Al 045342058 – "20 Mg/10 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister OPA/Al/PVC-Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 07/05/2019

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983