Enalapril Lercanidipina Mylan
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Enalapril Lercanidipina Mylan: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma 20 mg/10 mg compresse rivestite con film.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di enalapril maleato e 10 mg di lercanidipina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma 20 mg/10 mg compresse rivestite con film sono di colore da giallo pallido a giallastro, rotonde, biconvesse di circa 9 mm di diametro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg.
L’associazione fissa Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma 20 mg/10 mg non deve essere utilizzata per il trattamento iniziale dell’ipertensione.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
I pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da una monoterapia con enalapril 20 mg, hanno la possibilità di assumere una dose più elevata di enalapril in monoterapia o passare all’associazione fissa Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma 20 mg/10 mg.
Si raccomanda la titolazione individuale dei componenti. Se clinicamente appropriato, può essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.
La dose raccomandata è di una compressa al giorno.
Anziani
La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere “Danno renale”).
Pazienti con danno renale
Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma è controindicato in pazienti affetti da grave disfunzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
Pazienti con compromissione epatica
Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma è controindicato in caso di grave compromissione epatica. Si raccomanda particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata.
Popolazione pediatrica
Questo medicinale non è raccomandato per i bambini e gli adolescenti al di sotto dei 18 anni perché non sono state stabilite la sua sicurezza ed efficacia in questa fascia di età.
Modo di somministrazione
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale: Le compresse devono essere prese, preferibilmente al mattino, almeno 15 minuti prima dei pasti.
Questo medicinale non deve essere somministrato con succo di pompelmo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad un ACE-inibitore o ad un calcio-antagonista diidropiridinico secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6) ostruzione all’eiezione ventricolare sinistra
insufficienza cardiaca congestizia non trattata
angina pectoris instabile
infarto miocardico avvenuto da meno di un mese
grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min), compresi pazienti sottoposti a emodialisi grave compromissione epatica
trattamento concomitante con:
potenti inibitori di CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5) ciclosporina (vedere il paragrafo 4.5) pompelmo o succo di pompelmo (vedere il paragrafo 4.5) in associazione con prodotti contenenti aliskiren, in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere i paragrafi 4.5 e 5.1) anamnesi di angioedema causato da precedente terapia con un ACE-inibitore
angioedema ereditario o idiopatico
uso concomitante con una terapia a base di sacubitril/valsartan. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Ipotensione sintomatica
L’ipotensione sintomatica è stata raramente osservata in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati con l’enalapril, è più probabile che l’ipotensione sintomatica si verifichi se il paziente è ipovolemico, ad esempio in caso di terapia con diuretici, limitazione del sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere il paragrafo 4.5). È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti affetti da insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. È più probabile che ciò accada nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca più grave, a seguito dell’uso di elevate dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o insufficienza renale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti devono essere seguiti attentamente in caso di aggiustamento della dose di enalapril e/o del diuretico. Considerazioni simili si applicano a pazienti con ischemia cardiaca o patologie cerebrovascolari per i quali un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe dar luogo ad infarto miocardico o ad un incidente cerebrovascolare.
Qualora dovesse verificarsi ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori dosi, che possono essere somministrate generalmente senza difficoltà non appena la pressione arteriosa sarà aumentata dopo l’espansione della volemia.
In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o ridotta, la somministrazione di enalapril può provocare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica.
Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce un motivo di interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessaria la riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o dell’enalapril.
Sindromi da disfunzione del nodo del seno
Si raccomanda particolare cautela nell’uso della lercanidipina in pazienti affetti da sindromi da disfunzione del nodo del seno (se non è impiantato un pacemaker).
Disfunzione ventricolare sinistra
Sebbene studi controllati di emodinamica non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è necessario prestare cautela in pazienti affetti da disfunzione ventricolare sinistra.
È stato evidenziato che i pazienti affetti da ischemia cardiaca hanno un elevato rischio cardiovascolare durante il trattamento con alcune diidropiridine a breve durata d’azione. Sebbene la lercanidipina abbia una lunga durata d’azione, in tali pazienti è richiesta cautela.
In rari casi, alcune diidropiridine possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, nei pazienti con angina pectoris pre-esistente, questi attacchi possono verificarsi con maggiore frequenza, durata o gravità. Potrebbero essere osservati isolati casi di infarto miocardico (vedere il paragrafo 4.8).
Uso in caso di compromissione renale
È richiesta particolare cautela durante la fase iniziale del trattamento con l’enalapril in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Il monitoraggio di routine di potassio e creatinina nel siero fanno parte della normale pratica medica per questi pazienti.
L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’uso di enalapril, soprattutto in pazienti affetti da grave disfunzione cardiaca o patologia renale latente, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se tempestivamente riconosciuta e adeguatamente trattata, l’insufficienza renale quando associata a una terapia con l’enalapril risulta generalmente reversibile.
In alcuni pazienti ipertesi senza patologia renale pre-esistente, la combinazione di enalapril con un diuretico può portare ad un aumento dell’urea e della creatinina nel sangue. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose dell’enalapril e/o la sospensione del diuretico. In questi casi dovrebbe verificarsi la possibilità di una stenosi latente dell’arteria renale (vedere il paragrafo 4.4, Ipertensione renovascolare).
Ipertensione renovascolare
C’è un aumentato rischio di ipotensione e insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un solo rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori. La perdita della funzione renale può avvenire con un cambio solo lieve della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte e accurata titolazione. La funzione renale deve essere valutata al basale e monitorata strettamente durante il trattamento.
Trapianto renale
Non esiste esperienza clinica riguardo l’uso della lercanidipina o dell’enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Il trattamento con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma, in questi pazienti, non è pertanto raccomandato.
Insufficienza epatica
L’effetto antiipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato nei pazienti affetti da insufficienza epatica.
Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce a necrosi epatica fulminante (a volte mortale). Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti che stanno ricevendo ACE-inibitori che sviluppano ittero o marcato innalzamento degli enzimi epatici dovrebbero interrompere l’assunzione dell’ACE-inibitore e ricevere un trattamento adeguato.
Dialisi peritoneale
Lercanidipina è stata associata allo sviluppo di un fluido peritoneale torbido in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta ad una maggiore concentrazione di trigliceridi nel fluido peritoneale. Sebbene il meccanismo sia sconosciuto, la torbidità tende a risolversi subito dopo la sospensione di lercanidipina. Questa è un’associazione importante da riconoscere poiché il fluido peritoneale torbido può essere confuso con una peritonite infettiva con conseguente ospedalizzazione non necessaria e terapia antibiotica empirica.
Neutropenia/agranulocitosi
Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia sono state riscontrate in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio, raramente si verifica neutropenia. L’enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti affetti da malattia vascolare del collagene, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o con una combinazione di questi fattori complicanti, particolarmente se vi è una preesistente funzionalità renale compromessa. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni che alcune volte non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se l’enalapril viene usato in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi ed i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione.
Ipersensibilità/edema angioneurotico
Sono stati riportati casi di angioedema del volto, dell’estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori), enalapril incluso. Ciò può verificarsi in qualunque momento durante la terapia. In questi casi il trattamento con enalapril deve essere immediatamente interrotto. Il paziente deve essere attentamente monitorato al fine di garantire che i sintomi siano pienamente risolti prima della dimissione dall’ospedale. Nei casi in i cui è coinvolto il gonfiore della sola lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.
Molto raramente sono riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. È più probabile che provino ostruzione delle vie respiratorie i pazienti con il coinvolgimento della lingua, glottide o laringe, specialmente quelli con storia di chirurgia delle vie aeree.
Qualora vi sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe che potrebbe provocare l’ostruzione delle vie aeree, si dovrebbe somministrare prontamente un’adeguata terapia che può includere la somministrazione di una soluzione di adrenalina sottocutanea 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o adottare tutte le misure necessarie a garantire la pervietà delle vie aeree.
Nei pazienti di razza nera trattati con ACE inibitori è stata riportata una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti di altre razze. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).
Per i pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) può aumentare il rischio di angioedema (ad es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza insufficienza respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).
L’associazione di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma con sacubitril/valsartan è controindicata a causa dell’aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3). Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose della terapia con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Anche l’uso concomitante di altri NEP inibitori (es. racecadotril) e ACE inibitori può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.5). Pertanto, è necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio- beneficio prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad es. racecadotril) nei pazienti in terapia con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma.
Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione da imenotteri
Raramente pazienti che ricevono ACE inibitori durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri hanno vissuto pericolose reazioni anafilattoidi. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)
Raramente in pazienti che ricevevano gli ACE-inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato si sono verificate reazioni anafilattoidi pericolose. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE-inibitore prima di ogni aferesi.
Diabetici
Un attento monitoraggio della glicemia deve essere effettuato nel primo mese di trattamento con ACE- inibitore in pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o con insulina (vedere il paragrafo 4.5).
Tosse
È stata osservata tosse con l’uso degli ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di tipo non-produttivo, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/Anestesia
Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante l’anestesia con agenti che causano ipotensione, l’enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, secondariamente a un rilascio compensatorio di renina. Se si verifica ipotensione ed è considerata essere una conseguenza di questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia.
Iperkaliemia
Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia perché inibiscono il rilascio di aldosterone. L’effetto è generalmente non significativo nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo, anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo, e in particolare antagonisti dell’aldosterone o antagonisti del recettore dell’angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. Diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con ACE-inibitori e devono essere monitorati potassio sierico e funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5).
L’uso combinato di litio ed enalapril non è generalmente raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Induttori di CYP3A4 Induttori del CYP3A4 come gli anticonvulsivanti (es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina possono ridurre i livelli sierici della lercanidipina e quindi l’efficacia del farmaco può risultare inferiore a quella attesa (vedere il paragrafo 4.5).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Differenze etniche
Come con altri ACE-inibitori, enalapril è apparentemente meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto ai pazienti non-neri, probabilmente perché i livelli plasmatici di renina sono spesso inferiori nella popolazione ipertesa nera.
L’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante la gravidanza.
Il trattamento con gli ACE-inibitori, come l’enalapril, non deve essere iniziato durante la gravidanza. Tranne nel caso in cui la somministrazione di ACE-inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti con farmaci antiipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Non appena la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).
L’uso della lercanidipina non è raccomandato neanche durante la gravidanza o in donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere il paragrafo 4.6).
Allattamento
L’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6).
Alcol
L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto potrebbe potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antiipertensivi (vedere il paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di questa associazione non sono state dimostrate in studi controllati sui bambini.
Eccipienti con effetto noto
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’effetto antipertensivo di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma potrebbe essere potenziato da altri farmaci ipotensivi, quali diuretici, beta- bloccanti, alfa-bloccanti ed altre sostanze.
Inoltre, sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l’altro componente dell’associazione.
Enalapril maleato
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema
L’uso concomitante di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma con sacubitril/valsartan è controindicato, poiché l’inibizione concomitante della neprilisina (NEP) e dell’ACE può aumentare il rischio di angioedema. Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose della terapia con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma. La terapia con Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche l’uso concomitante di altri inibitori della NEP (ad es. racecadotril) e Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma può aumentare il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio
Sebbene generalmente il potassio sierico resti entro i limiti normali, alcuni pazienti trattati con enalapril possono manifestare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare a un significativo aumento del livello di potassio sierico. È necessaria cautela anche in caso di somministrazione concomitante di enalapril con altri agenti che aumentano il potassio sierico, quali trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto trimetoprim è notoriamente in grado di agire come diuretico risparmiatore di potassio come l’amiloride. Pertanto l’associazione di enalapril con i suddetti farmaci non è raccomandata. Se l’uso concomitante è indicato, devono essere usati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Con l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina aumenta il rischio iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina
Con l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa)
Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con l’enalapril (vedere il paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti tramite l’interruzione del diuretico, l’aumento della volemia o l’assunzione di sale oppure iniziando la terapia con una dose ridotta di enalapril.
Altri farmaci antiipertensivi
L’uso concomitante con altri farmaci antiipertensivi può aumentare gli effetti ipotensivi dell’enalapril. L’uso concomitante di nitroglicerina ed altri nitrati, o altri vasodilatatori, può comportare un’ulteriore riduzione della pressione sanguigna.
In caso di somministrazione concomitante di litio con gli ACE-inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e degli effetti tossici. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare la concentrazione di litio nel siero, con conseguente aumento del rischio di tossicità da litio con ACE-inibitori. L’uso dell’enalapril con il litio non è pertanto raccomandato, ma se l’associazione si dimostrasse necessaria, dovrebbe essere effettuato un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere il paragrafo 4.4).
Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/narcotici
L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con gli ACE- inibitori può comportare un’ulteriore riduzione della pressione sanguigna (vedere il paragrafo 4.4).
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della Ciclossigenasi- 2 (COX-2) I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della Ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2) possono ridurre gli effetti dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Di conseguenza l’effetto antiipertensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II o degli ACE inibitori può essere attenuato dai FANS inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.
Il trattamento cronico con i FANS può ridurre l’effetto antipertensivo di un ACE-inibitore. I FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento di potassio sierico, e possono dare luogo ad un deterioramento della funzionalità renale. Questo effetto è generalmente reversibile. In rari casi si può verificare insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa come gli anziani o i pazienti disidratati, inclusi i pazienti trattati con diuretici.
Pertanto la combinazione deve essere somministrata con prudenza nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.
Oro Reazioni nitritoidi (i sintomi comprendono vampate di calore, nausea, vomito e ipotensione) sono state riportate raramente in pazienti sottoposti a terapia con oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso l’enalapril.
Farmaci simpaticomimetici
I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE–inibitori. Una ridotta risposta alle amine pressorie (ad esempio adrenalina) è possibile, ma non sufficiente da precluderne l’uso.
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con danno renale.
Alcol
L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.
Acido acetilsalicilico e trombolitici
L’enalapril può essere somministrato senza problemi in concomitanza con acido acetilsalicilico (in dosi idonee per la profilassi cardiovascolare) e trombolitici e β-bloccanti.
Lercanidipina
Associazioni controindicate
Inibitori di CYP3A4
Poiché la lercanidipina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4, la somministrazione contemporanea di inibitori ed induttori di CYP3A4 può interagire con il metabolismo e l’eliminazione della lercanidipina.
È controindicata la somministrazione della lercanidipina in concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedere il paragrafo 4.3).
Uno studio di interazione con il ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha mostrato un considerevole aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina (un aumento di 15 volte dell’area sotto la curva tempo/concentrazione del farmaco, AUC, e di 8 volte della Cmax per l’eutomero S-lercanidipina).
La ciclosporina e la lercanidipina non devono essere utilizzate insieme (vedere il paragrafo 4.3).
In seguito alla contemporanea somministrazione della lercanidipina e della ciclosporina, è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di entrambi i principi attivi. Uno studio condotto in giovani volontari sani ha dimostrato che quando viene somministrata la ciclosporina 3 ore dopo l’assunzione della lercanidipina, i livelli plasmatici della lercanidipina non cambiano, mentre l’AUC della ciclosporina aumenta del 27%.
La co-somministrazione della lercanidipina con la ciclosporina ha causato un aumento di 3 volte dei livelli plasmatici della lercanidipina e un aumento del 21% dell’AUC della ciclosporina.
Pompelmo o succo di pompelmo
La lercanidipina non deve essere assunta insieme al succo di pompelmo (vedere il paragrafo 4.3).
Come per le altre diidropiridine, il metabolismo di lercanidipina può essere inibito dall’ingestione di succo di pompelmo, con un conseguente aumento della disponibilità sistemica di lercanidipina ed un aumento del suo effetto ipotensivo.
Associazioni che richiedono precauzioni
Alcol
L’assunzione di alcol deve essere evitata in quanto può potenziare l’effetto vasodilatatore dei farmaci antipertensivi (vedere il paragrafo 4.4).
Induttori di CYP3A4
La somministrazione concomitante della lercanidipina con induttori del CYP3A4 come i farmaci anticonvulsivanti (es. fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina) e la rifampicina deve essere effettuata con cautela poiché l’effetto antipertensivo potrebbe essere ridotto e la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito.
Precauzioni incluso aggiustamento della dose
Substrati di CYP3A4
Cautela deve essere esercitata quando la lercanidipina viene assunta insieme ad altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l’astemizolo, i farmaci antiaritmici di classe III come l’amiodarone, la chinidina, sotalolo.
Nei volontari anziani, la concomitante somministrazione orale di midazolam 20 mg ha potenziato l’assorbimento della lercanidipina (circa 40%) e ne ha diminuito la velocità di assorbimento (t max ritardato da 1,75 a 3 ore). Non sono state riportate variazioni nelle concentrazioni del midazolam.
In caso di co-somministrazione della lercanidipina e del metoprololo – un ß-bloccante eliminato principalmente dal fegato – la biodisponibilità del metoprololo è rimasta invariata, mentre quella della lercanidipina si è ridotta del 50%. Questo effetto potrebbe essere dovuto alla riduzione del flusso sanguigno epatico causato dai ß-bloccanti, pertanto potrebbe verificarsi anche con altri farmaci di questa classe. Ciononostante, la lercanidipina può essere usata in modo sicuro contemporaneamente ai bloccanti dei recettori ß-adrenergici, ma potrebbe essere richiesto un aggiustamento della dose.
In pazienti sottoposti a trattamento cronico con ß-metildigossina, la co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina non ha evidenziato alcuna interazione farmacocinetica. Volontari sani trattati con digossina, dopo somministrazione di 20 mg di lercanidipina, hanno mostrato un incremento medio del 33% della Cmax della digossina, mentre né l’AUC nè la clearance renale sono state significativamente modificate. È opportuno monitorare attentamente pazienti in concomitante trattamento con la digossina per individuare eventuali segni di tossicità da digossina. Uso concomitante con altri medicinali Cimetidina
I livelli plasmatici della lercanidipina non subiscono variazioni significative nei pazienti in trattamento concomitante con 800 mg di cimetidina al giorno, tuttavia è necessario prestare attenzione in caso di dosi superiori, in quanto possono verificarsi aumenti sia della biodisponibilità della lercanidipina che del suo effetto ipotensivo.
Uno studio sull’interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), condotto in volontari sani dell’età di 65 ± 7 anni (media ± d.s.), non ha mostrato alcuna variazione clinicamente rilevante delle proprietà farmacocinetiche della lercanidipina.
Durante la ripetuta co-somministrazione di una dose di 20 mg di lercanidipina e di 40 mg di simvastatina, la AUC della lercanidipina non ha riportato variazioni significative, mentre la AUC di simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo principale metabolita attivo, il ß-idrossiacido, del 28%. È improbabile che tali variazioni comportino una rilevanza clinica. Non è prevista alcuna interazione in caso di somministrazione della lercanidipina al mattino e della simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco.
La co-somministrazione di 20 mg della lercanidipina assunta da volontari sani a digiuno non altera la farmacocinetica del warfarin.
Diuretici e ACE-inibitori
Lercanidipina è stata somministrata in sicurezza con diuretici e ACE-inibitori.
Altri medicinali che influiscono sulla pressione arteriosa
Come per tutti i medicinali antipertensivi, si può osservare un aumento dell’effetto ipotensivo in caso di somministrazione di lercanidipina con altri farmaci che agiscono sulla pressione arteriosa, quali alfa- bloccanti per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici, neurolettici. Al contrario, con l’uso concomitante di corticosteroidi si può osservare una riduzione dell’effetto ipotensivo.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Enalapril
L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
Non sono disponibili prove epidemiologiche definitive sul rischio di teratogenesi a seguito dell’esposizione agli ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. A meno che la somministrazione di ACE-inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero passare ad un trattamento con farmaci antipertensivi alternativi, il cui uso risulti sicuro durante la gravidanza. Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con gli ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziare una terapia alternativa.
L’esposizione alla terapia con gli ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere il paragrafo 5.3). Si sono verificati casi di oligoidramnios materna, che presumibilmente indica una ridotta funzionalità renale fetale e che può causare contratture degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo di polmone ipoplastico. Qualora si fosse verificata un’esposizione agli ACE-inibitori dopo il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto gli ACE-inibitori devono essere strettamente monitorati per verificare l’insorgenza di ipotensione (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
Lercanidipina
Non sono disponibili dati riguardanti l’uso di lercanidipina in donne in gravidanza. Studi condotti su animali trattati con la lercanidipina non hanno mostrato effetti teratogeni, che invece sono stati osservati con l’uso di altri composti diidropiridinici.
Non sono disponibili dati clinici relativi ad esposizione alla lercanidipina in gravidanza, pertanto non è raccomandato l’uso in gravidanza o in donne in età fertile a meno che non vengano attuate efficaci misure contraccettive.
Associazione enalapril e lercanidipina
Non esistono o sono disponibili pochi dati sull’uso dell’associazione enalapril maleato/lercanidipina cloridrato in donne in gravidanza. Studi sugli animali sono insufficienti riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Di conseguenza, l’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato dal secondo trimestre di gravidanza in avanti.
Allattamento
Enalapril
Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non vi è abbastanza esperienza clinica. Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.
Lercanidipina
L’escrezione della lercanidipina nel latte umano non è nota. Un rischio per i neonati/infanti non può essere escluso. Lercanidipina non deve essere usata durante l’allattamento Associazione enalapril e lercanidipina
Di conseguenza, Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma non è raccomandato durante l’allattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici con lercanidipina. In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state riportate variazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi, che potrebbero pregiudicare la fecondazione. A fronte di ripetute fecondazioni in- vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, è possibile attribuirne la causa ai calcio- antagonisti.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Esperienze cliniche con enalapril e lercanidipina suggeriscono che è improbabile una compromissione della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, è consigliabile cautela in quanto possono verificarsi sintomi quali capogiri, astenia, stanchezza e in casi rari sonnolenza (vedere il paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
La sicurezza di enalapril/lercanidipina è stata valutata in cinque studi clinici controllati in doppio-cieco e in due studi a lungo termine in aperto. In totale, 1.141 pazienti hanno ricevuto enalapril/lercanidipina ad una dose di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg. Gli effetti indesiderati dell’associazione sono simili a quelli osservati a seguito della singola somministrazione di uno o dell’altro componente. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con enalapril/lercanidipina sono state: tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e cefalea (1,67%).
Sintesi tabellare delle reazioni avverse
Nella tabella sottostante le reazioni avverse riportate negli studi clinici con somministrazione di enalapril/lercanidipina 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg e per le quali sia stata stabilita una ragionevole relazione causale, vengono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e in accordo alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Comuni | Non comuni | Raro |
|---|---|---|---|
|
Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia | Dimiuzione dell’emoglobina | |
|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Iperkaliemia | ||
| Disturbi psichiatrici | Ansia | ||
| Disturbi del sistema nervoso | Cefalea Capogiri | Capogiri posturali | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini | Tinnito | |
| Disturbi cardiaci | Tachicardia Palpitazioni | ||
| Disturbi vascolari |
Ipotensione Rossore |
Collasso circolatorio | |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse |
Secchezza della gola Dolore orofaringeo |
|
| Disturbi gastrointestinali |
Dolore addominale Stipsi Nausea |
Dispepsia Disturbi alla lingua Edema delle labbra Diarrea Secchezza delle fauci Gengivite |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritema |
Eruzioni cutanee Angioedema Edema facciale Dermatite Orticaria |
|
Classificazione per sistemi e organi |
Comuni | Non comuni | Raro |
|---|---|---|---|
|
Patologie muscolo- scheletriche e del tessuto connettivo |
Artralgia | ||
| Disturbi renali e urinari | Pollachiuria | Nicturia Poliuria | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia Fatica Sensazione di caldo Edema periferico |
||
| Patologie epatobiliari |
Aumento di ALT Aumento di AST |
||
|
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Disfunzione erettile | ||
| Effetti indesiderati che si verificano in un solo paziente sono riportati sotto la frequenza rara. | |||
Informazioni aggiuntive sui singoli componenti
Le reazioni avverse riportate con uno dei singoli componenti (enalapril o lercanidipina) possono essere un potenziale effetto indesiderato anche con enalapril/lercanidipina, anche se non sono stati osservati negli studi clinici o durante il periodo post-marketing.
Enalapril
Gli effetti indesiderati riportati per l’enalapril sono:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche)
Raro: neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, malattie autoimmuni Disordini endocrini:
Non nota: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: ipoglicemia (vedere il paragrafo 4.4), anoressia Disturbi psichiatrici:
Comune: depressione
Non comune: stato confusionale, sonnolenza, insonnia, nervosismo Raro: sogni anomali, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso
Molto comune: capogiro
Comune: cefalea, sincope, alterazione del gusto Non comune: parestesia, sonnolenza, vertigini Patologie dell’occhio:
Molto comune: visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: tinnito
Patologie cardiache
Comune: dolore toracico, disturbi del ritmo, , angina pectoris, tachicardia
Non comune: palpitazioni, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare*, possibilmente conseguente all’eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) * Negli studi clinici, i tassi di incidenza erano paragonabili a quelli osservati nei gruppi trattati con placebo e con controllo attivo.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica) Non comuni: rossore, ipotensione ortostatica Raro: fenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: tosse
Comune: dispnea
Non comune: rinorrea, dolore faringolaringeo e disfonia, broncospasmo/asma Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite, polmonite eosinofila/allergica Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea
Comune: diarrea, dolore addominale, disgeusia
Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, fastidio addominale, secchezza delle fauci, ulcera peptica Raro: stomatite, stomatite aftosa, glossite
Molto raro: angioedema intestinale
Patologie epatobiliari
Raro: insufficienza epatica, epatite -sia epatite colestatica o necrosi epatica, colestasi (compreso ittero) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzioni cutanee, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati riportati casi di edema angioneurotico al volto, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere il paragrafo 4.4) Non comune: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia
Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per anticorpi antinucleari (ANA), elevata velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), eosinofilia e leucocitosi. Possibilità di comparsa di eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
Patologie muscolo-scheletriche e del tessuto connettivo
Non comune: spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie:
Non comune: danno renale, insufficienza renale, proteinuria Raro: oliguria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune: disfunzione erettile
Raro: ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune: astenia
Comune: stanchezza
Non comune: malessere, febbre
Esami diagnostici
Comune: iperkaliemia, aumento della creatinina ematica Non comune: aumento dell’uremia, iponatriemia Raro: diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina ematica.
Lercanidipina
Le reazioni avverse al farmaco più comunemente osservate in studi clinici controllati comprendono: cefalea, rossore, edema periferico, tachicardia, palpitazioni.
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea
Non comune: capogiro
Raro: sonnolenza, sincope
Patologie cardiache
Comune: tachicardia, palpitazioni
Raro: angina pectoris
Patologie vascolari
Comune: rossore
Non comune: ipotensione
Patologie gastrointestinali
Non comune: nausea, dispepsia, dolore addominale superiore
Raro: diarrea, vomito
Non nota: ipertrofia gengivale¹, effluente peritoneale torbido¹
Patologie epatobiliari:
Non nota: aumento delle transaminasi sieriche¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea, prurito
Raro: orticaria
Non nota: angioedema¹
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: mialgia
Patologie renali e urinarie
Non comune: poliuria
Raro: pollachiuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: edema periferico
Non comune: astenia, stanchezza
Raro: dolore toracico
¹reazioni avverse provenienti dalle segnalazioni spontanee nell’esperienza post- marketing in tutto il mondo Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre-esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico.
Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio intenzionale con la somministrazione di enalapril/lercanidipina a dosi da 100 fino a 1.000 mg ciascuna che hanno richiesto l’ospedalizzazione. I sintomi riferiti (diminuita pressione sistolica, bradicardia, irrequietezza, sonnolenza e dolore al fianco) potrebbero essere anche stati causati dalla concomitante somministrazione di alte dosi di altri farmaci (ad es. β-bloccanti).
Sintomi di sovradosaggio con enalapril e lercanidipina assunti singolarmente:
I sintomi più importanti di sovradosaggio riportati fino ad oggi sono una marcata ipotensione (circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse), concomitante con un blocco del sistema renina- angiotensina e stupore I sintomi associati a sovradosaggio da ACE-inibitori possono comprendere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche.
Come con altre diidropiridine, il sovradosaggio potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Tuttavia, a dosi molto elevate, la selettività periferica potrebbe perdersi, causando bradicardia e un effetto inotropo negativo. Le reazioni avverse al farmaco più comuni associate a casi di sovradosaggio sono state ipotensione, capogiri, cefalea e palpitazioni.
Trattamento dei casi di sovradosaggio da enalapril e lercanidipina assunti singolarmente:
Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione salina. In presenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione delle compresse è recente, si devono adottare misure adeguate all’eliminazione dell’enalapril maleato (es. induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti o solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere il paragrafo 4.4). L’applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. Monitorare continuamente i segni vitali, gli elettroliti sierici e la creatinina.
Con lercanidipina, l’ipotensione clinicamente significativa richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità e attenzione al volume dei fluidi circolanti e all’eliminazione dell’urina. Visto l’effetto farmacologico prolungato della lercanidipina, è necessario monitorare per almeno 24 ore la funzione cardiovascolare del paziente che abbia assunto una dose eccessiva di farmaco. Dal momento che il prodotto presenta un elevato legame alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti efficace. I pazienti per cui si preveda un’intossicazione da moderata a grave devono essere osservati in un contesto di alto grado di assistenza.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e calcio-antagonisti: enalapril e lercanidipina. Codice ATC: C09BB02 Enalapril e Lercanidipina Mylan Pharma è un’associazione fissa di un ACE-inibitore (enalapril) ed un calcio-antagonista (lercanidipina), due farmaci antiipertensivi con meccanismo d’azione complementare per controllare la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione essenziale.
L’enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la L- prolina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con un aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) ed una diminuzione della secrezione di aldosterone.
Poiché l’ACE è identico alla chininasi II, l’enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell’enalapril non è ancora noto.
Sebbene il meccanismo secondo cui l’enalapril abbassa la pressione arteriosa viene primariamente attribuito alla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril produce effetti antiipertensivi anche in pazienti con ridotti livelli di renina.
La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi produce una riduzione della pressione arteriosa sia in clinostatismo (posizione supina) che ortostatismo (in piedi), senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.
L’ipotensione posturale sintomatica è rara. In alcuni pazienti prima di ottenere un controllo ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie alcune settimane di trattamento. L’interruzione improvvisa dell’enalapril non è stata associata al rapido aumento della pressione arteriosa.
L’efficacia dell’inibizione dell’attività ACE inizia normalmente dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e la massima attività viene raggiunta entro 4 – 6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto dipende dalla dose; tuttavia, alla dose raccomandata, gli effetti emodinamici ed antipertensivi persistono per almeno 24 ore.
Da studi emodinamici condotti in pazienti con ipertensione essenziale, è emerso che la riduzione della pressione arteriosa è associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche, ed aumento della gittata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril si è verificato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, tale velocità è generalmente aumentata.
In studi clinici a breve termine condotti in pazienti diabetici e non diabetici con malattia renale, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o
cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE- inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Lercanidipina
La lercanidipina è un calcio-antagonista del gruppo delle diidropiridine ed inibisce il flusso del calcio attraverso la membrana cellulare della muscolatura liscia e cardiaca. Il meccanismo della sua azione antiipertensiva è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vascolare, con conseguente riduzione delle resistenze periferiche totali. Nonostante la sua breve emivita plasmatica, la lercanidipina grazie al suo elevato coefficiente di ripartizione nella membrana, è dotata di un’attività antiipertensiva prolungata e non provoca effetti inotropi negativi a fronte della sua elevata selettività vascolare.
Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina avviene in maniera graduale, soltanto raramente nei pazienti ipertesi si è verificata ipotensione acuta con tachicardia riflessa.
Come per altre 1,4-diidropiridine asimmetriche, l’attività antiipertensiva della lercanidipina è dovuta principalmente al suo enantiomero (S).
Enalapril/Lercanidipina
La combinazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo che riduce maggiormente la pressione arteriosa rispetto all’uso dei singoli componenti.
Enalapril/Lercanidipina 10 mg/10 mg
In uno studio clinico di fase III condotto in doppio-cieco in 342 pazienti non adeguatamente controllati da una monoterapia con lercanidipina 10 mg (PAD, pressione arteriosa diastolica in posizione seduta 95-114 mmHg e PAS, pressione arteriosa sistolica in posizione seduta 140-189 mmHg), dopo 12 settimane di trattamento in doppio cieco, la riduzione della pressione arteriosa sistolica è stata superiore di 5,4 mmHg con la combinazione enalapril 10 mg/lercanidipina 10 mg rispetto alla monoterapia con lercanidipina 10 mg (-7,7 mmHg vs -2,3 mmHg, p < 0,001). Anche la riduzione della PAD è stata maggiore di 2,8 mmHg con la combinazione rispetto alla monoterapia (- 7,1 mmHg vs -4,3 mmHg, p < 0,001). Le percentuali di risposta sono risultate significativamente più alte con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia: 41% vs 24% (p < 0,001) per la PAS e 35% vs 24% (p = 0,032) per la PAD. Una percentuale di pazienti significativamente più alta in trattamento combinato ha ottenuto una normalizzazione della PAS (39% vs 22%, p < 0,001) e della PAD (29% vs 19%, p = 0.023) rispetto ai pazienti in monoterapia. Nella fase del follow-up a lungo termine, in aperto, di questo studio una titolazione della combinazione enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg era consentita nel caso in cui la pressione arteriosa fosse rimasta > 140/90 mmHg: la titolazione è stata effettuata in 133 pazienti su 221 e la PAD è stata normalizzata dopo titolazione in 1/3 dei casi.
Enalapril/Lercanidipina 20 mg/10 mg
In uno studio clinico di fase III condotto in doppio cieco in 327 pazienti non adeguatamente controllati da una monoterapia con enalapril 20 mg (PAD, pressione arteriosa diastolica in posizione seduta 95- 114 mmHg e PAS, pressione arteriosa sistolica in posizione seduta140-189 mmHg), i pazienti trattati con enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg hanno ottenuto una riduzione significativamente superiore rispetto a quella osservata nei pazienti in monoterapia, sia per la PAS in posizione seduta (-9,8 vs -6,7 mmHg, p = 0,013) che per la PAD in posizione seduta (-9,2 vs -7,5 mmHg, p = 0,015). Le percentuali di risposta non erano significativamente più alte con la terapia di associazione rispetto alla monoterapia sia per la PAD (53% vs 43%, p = 0,076) che per la PAS (41% vs 33%, p = 0,116), e una percentuale non significativamente più alta di pazienti in terapia di combinazione ha sperimentato la normalizzazione di PAD in posizione seduta (48% vs. 37%, p=0,055) e di PAS in posizione seduta (33% vs 28%, p=0,325) rispetto ai pazienti in monoterapia.
tassi di risposta non erano significativamente più alti con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia (53% vs 43%, p=0,076 per SDBP e 41% vs 33%, p=0,116 per SSBP) Enalapril/Lercanidipina 20 mg/20 mg
In un studio fattoriale in doppio cieco randomizzato con controllo attivo e placebo, condotto su 1.039 pazienti con ipertensione moderata (definita come PAD in posizione seduta 100-109 mmHg, PAS in posizione seduta < 180 mmHg nello studio medico e valori pressori domiciliari di PAD on posizione seduta ≥ 85 mmHg), i pazienti in trattamento con enalapril 20 mg/lercanidipina 20 mg hanno avuto riduzioni significativamente maggiori di PAS e PAD, sia misurata a domicilio sia misurata nello studio medico, rispetto al placebo (p < 0,001). Differenze clinicamente rilevanti nella variazione rispetto al basale di PAD in posizione seduta misurata nello studio medico sono state osservate fra la terapia di combinazione 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n = 113) in confronto ad enalapril 20 mg (-11,3 mmHg, p = 0,004, n = 113) o lercanidipina 20 mg da sola (-13,0 mmHg, p = 0,092, n = 113). Allo stesso modo, differenze clinicamente rilevanti sono state osservate nella variazione rispetto al basale a valle della PAS in posizione seduta misurata nello studio medico tra la terapia di combinazione 20 mg/20 mg (- 19,2 mmHg) rispetto a lercanidipina 20 mg (-13,0 mmHg, p = 0.002) o enalapril 20 mg da solo (-15,3 mmHg, p = 0,055). Differenze clinicamente rilevanti sono state anche osservate per PAS e PAD domiciliari. Un significativo aumento della percentuale dei responders è stato osservato per la PAD (75%) e la PAS (71%) per i pazienti in trattamento con la terapia di combinazione 20 mg/20 mg rispetto al placebo (p < 0,001) e ad entrambe le monoterapie (p < 0,01). La normalizzazione della pressione sanguigna è stata raggiunta da una più alta percentuale di pazienti trattati con la terapia di associazione 20 mg/20 mg (42%) rispetto al placebo (22%).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche durante la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina.
Proprietà farmacocinetiche dell’enalapril
Assorbimento
L’enalapril per via orale è assorbito rapidamente ed il picco di concentrazione sierica viene raggiunto entro un’ora dalla somministrazione. Sulla base della quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento dell’enalapril dall’enalapril maleato orale è approssimativamente del 60%. L’assorbimento dell’enalapril orale non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
Distribuzione
Dopo l’assorbimento, l’enalapril orale viene rapidamente e ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Il picco di concentrazione sierico dell’enalaprilato si ha circa 3-4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato.
L’emivita effettiva di accumulo dell’enalaprilato a seguito di dosi multiple di enalapril orale è 11 ore. In pazienti con normale funzionalità renale, lo stato stazionario di concentrazione di enalaprilato è stato raggiunto dopo quattro giorni di trattamento.
Nell’intervallo di concentrazioni rilevanti dal punto di vista terapeutico, il legame dell’enalapril alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.
Biotrasformazione
Oltre alla conversione in enalaprilato, non vi sono prove significative di un metabolismo dell’enalapril.
Eliminazione
L’enalaprilato viene escreto principalmente per via renale. I principali componenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20%).
Danno renale
L’esposizione all’enalapril e all’enalaprilato aumenta nei pazienti affetti da insufficienza renale. Nei pazienti con lieve-moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l’AUC allo stato stazionario dell’enalaprilato è risultato circa due volte superiore rispetto a quella di pazienti con normale funzionalità renale dopo la somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In presenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), l’AUC è aumentata di circa 8 volte. A questi livelli di insufficienza renale, l’emivita effettiva dell’enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato viene prolungata ed aumenta il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere il paragrafo 4.2).
L’enalapril può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi. La clearance di dialisi è di 62 ml/min.
Allattamento
Dopo una singola dose orale di 20 mg somministrata dopo il parto a cinque donne, il picco plasmatico medio di enalapril nel latte era 1,7 μg/l (range 0,54-5,9 μg/L) tra le 4 e le 6 ore dopo la somministrazione. Il picco plasmatico medio di enalaprilato era 1,7 μg/l (range da 1,2 a 2,3μg/l); i picchi si sono verificati in momenti diversi durante le 24 ore. Utilizzando i dati dei livelli di picco nel latte, l’assunzione massima stimata di un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe pari a circa lo 0,16% della dose materna aggiustata al peso. Una donna che assume enalapril alla dose di 10 mg al giorno per via orale per 11 mesi ha un picco plasmatico di enalapril nel latte di 2 μg/l 4 ore dopo la somministrazione e un picco plasmatico di enalaprilato di 0,75 μg/l circa 9 ore dopo la somministrazione. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato rilevata nel latte durante le 24 ore è stata 1,44μg/l e 0,63 μg/l rispettivamente. I livelli di enalaprilato nel latte non erano rilevabili (<0,2μg/l) 4 ore dopo una singola dose da 5 mg di enalapril in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati.
Proprietà farmacocinetiche della lercanidipina
Assorbimento
La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale e il picco plasmatico si raggiunge dopo circa 1,5 – 3 ore.
I due enantiomeri della lercanidipina mostrano un profilo dei livelli plasmatici simile: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica è identico, la concentrazione massima plasmatica e l’AUC sono, in media, 1.2 volte più elevate per l’enantiomero (S). L’emivita di eliminazione dei due enantiomeri è essenzialmente la stessa. Non è stata osservata interconversione “in vivo” degli enantiomeri.
A causa dell’elevato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina, somministrata per via orale a pazienti a stomaco pieno è di circa il 10%; si riduce ad un terzo quando somministrata a volontari sani a digiuno.
La disponibilità orale della lercanidipina aumenta di 4 volte quando assunta fino a 2 ore dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi. Pertanto, il farmaco va assunto prima dei pasti.
Distribuzione
La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed ampia.
Il grado di legame della lercanidipina alle proteine plasmatiche supera il 98%. Nei pazienti affetti da gravi disfunzioni renali o epatiche, i livelli proteici nel plasma sono ridotti e la frazione libera del farmaco potrebbe aumentare.
Biotrasformazione
La lercanidipina viene largamente metabolizzata da CYP3A4; il farmaco non è stato riscontrato nelle urine o nelle feci. Esso viene principalmente convertito in metaboliti inattivi e circa il 50% della dose viene eliminata nelle urine.
Esperimenti “in vitro” con microsomi di fegato umano hanno dimostrato che la lercanidipina esercita una modesta inibizione dei due enzimi CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni 160 e 40 volte più elevate di quelle raggiunte al picco nel plasma dopo somministrazione di una dose di 20 mg.
Inoltre, gli studi di interazione nell’uomo hanno mostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici del midazolam, un tipico substrato di CYP3A4, o del metoprololo, un tipico substrato di CYP2D6. Per tale motivo, alle dosi terapeutiche non è previsto che la lercanidipina inibisca la biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.
Eliminazione
L’eliminazione avviene essenzialmente mediante biotrasformazione.
È stata calcolata un’emivita di eliminazione terminale media di 8-10 ore e, a causa dell’elevato legame alle membrane lipidiche, l’attività terapeutica ha una durata di 24 ore. Non è stato riscontrato accumulo dopo somministrazioni ripetute.
Linearità/non-linearità
La somministrazione orale di lercanidipina porta a livelli plasmatici non direttamente proporzionali alla dose (cinetica non lineare). Dopo 10, 20 o 40 mg, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di picco in rapporto di 1:3:8 e AUC in rapporto di 1:4:18, che indicano una saturazione progressiva del metabolismo di primo passaggio. Conseguentemente, la disponibilità aumenta con l’aumento della dose.
Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da lieve-moderata insufficienza renale o epatica, il comportamento farmacocinetico della lercanidipina si è rivelato simile a quello osservato nella popolazione generale dei pazienti. Nei pazienti affetti da grave insufficienza renale o in pazienti dializzati sono stati riscontrati livelli più elevati del farmaco (circa 70%). In pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, è probabile un aumento della biodisponibilità sistemica della lercanidipina in quanto il farmaco viene di norma ampiamente metabolizzato nel fegato.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Associazione enalapril/lercanidipina
La potenziale tossicità dell’associazione fissa enalapril e lercanidipina è stata studiata nei ratti dopo somministrazione orale per 3 mesi e in due test di genotossicità. L’associazione non ha modificato il profilo tossicologico dei singoli componenti.
Per i due componenti (enalapril e lercanidipina), sono disponibili i seguenti dati. Enalapril Dati non clinici non hanno mostrato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali su sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Studi sulla tossicità riproduttiva indicano che l’enalapril ha dimostrato di non avere effetti sulla fertilità e sulle funzioni riproduttive nei ratti e di non sviluppare alcun effetto teratogeno. Uno studio condotto su femmine di ratto, cui sono state somministrate dosi prima dell’accoppiamento e durante la gestazione, ha mostrato una maggiore mortalità dei piccoli ratti durante l’allattamento. Il composto attraversa la placenta e viene escreto nel latte. La categoria degli ACE-inibitori ha mostrato di indurre effetti avversi sullo sviluppo fetale finale, con conseguente morte fetale ed effetti congeniti, in particolare a carico del cranio. Sono stati inoltre riportati casi di fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso. Queste anomalie dello sviluppo vengono parzialmente attribuite ad un’azione diretta degli ACE- inibitori sul sistema renina-angiotensina del feto e in parte all’ischemia dovuta a ipotensione materna, nonché a diminuzioni del flusso sanguigno fetale-placentare e del passaggio di ossigeno/sostanze nutritive al feto.
Lercanidipina
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione.
Gli effetti importanti osservati negli studi a lungo termine su ratti e cani sono stati correlati, direttamente o indirettamente, agli effetti noti di dosi elevate di Ca-antagonisti, che riflettono principalmente un’esagerata attività farmacodinamica.
Il trattamento con la lercanidipina non ha prodotto effetti sulla fertilità o sulle funzioni riproduttive generiche nei ratti, tuttavia, se somministrata a dosi elevate, ha indotto perdite pre- e post- impianto ed ha ritardato lo sviluppo fetale. Non sono emerse prove di teratogenesi nei ratti e nei conigli, ma altre diidropiridine hanno mostrato effetti teratogeni negli animali. Se somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die) durante il travaglio, la lercanidipina ha indotto distocia.
La distribuzione della lercanidipina e/o dei suoi metaboliti negli animali gravidi e la loro escrezione nel latte materno non sono state valutate.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa sodio idrogeno carbonato, cellulosa microcristallina, amido di mais, pregelatinizzato, sodio amido glicolato silice colloidale anidra magnesio stearato Film di rivestimento ipromellosa macrogol talco titanio diossido (E171) ferro ossido giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in OPA/Al/PVC-Al, contenenti 14, 28, 30, 56 e 90 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
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09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Agosto 2018
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 07/07/2022