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Prezista sospensione orale

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Prezista sospensione orale: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

PREZISTA 100 mg/ml sospensione orale

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Ogni ml di sospensione orale contiene 100 mg di darunavir (come etanolato). Eccipiente con effetti noti: 3,43 mg/ml di sodio metil-paraidrossibenzoato (E219).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Sospensione orale.

Sospensione di colore da bianco a bianco opaco.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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PREZISTA, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti e pazienti pediatrici di età di almeno 3 anni e un peso corporeo almeno di 15 kg, affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).

PREZISTA, co-somministrato con cobicistat, è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) in adulti e adolescenti (di almeno 12 anni di età, di peso corporeo pari o superiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).

La scelta di iniziare un trattamento con PREZISTA co-somministrato con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di PREZISTA (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Dopo che la terapia con PREZISTA è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e raccomandazioni per i medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 4.5).

Posologia

PREZISTA deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con PREZISTA, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir come appropriato. Cobicistat non è

indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 12 anni e di peso corporeo inferiore ai 40 kg.

Pazienti naïve alla terapia antiretrovirale

La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno associata a cobicistat 150 mg una volta al giorno o a ritonavir 100 mg una volta al giorno assunto con il cibo.

Pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali

La dose raccomandata di PREZISTA è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo.

Può essere usata una dose di 800 mg con 150 mg di cobicistat una volta al giorno o con 100 mg di ritonavir una volta al giorno, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM) * e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+

≥ 100 cellule x 106/L.

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Se non è disponibile il test del genotipo HIV-1, il regime terapeutico raccomandato di PREZISTA è di 600 mg due volte al giorno assunti con ritonavir 100 mg due volte al giorno insieme al cibo.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)

La dose di PREZISTA assunta con ritonavir o cobicistat insieme al cibo nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con PREZISTA nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici (da 3 a 17 anni) naïve al trattamento con PREZISTA e ritonavira o cobicistatb
Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo)
 15 kg a < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una volta al giorno
 30 kg a < 40 kg 675 mg (6,8 ml)c PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una volta al
giorno
 40 kg 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una volta al giorno o
800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (compressa) cobicistatb una volta al giorno

ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni

arrotondato per praticità di dosaggio della sospensione

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)

È solitamente raccomandata l’assunzione di PREZISTA due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.

Può essere usato il regime di PREZISTA una volta al giorno con ritonavir o cobicistat, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA

< 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/L.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La dose di PREZISTA assunta con ritonavir o cobicistat nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di PREZISTA con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno). La dose di PREZISTA con cobicistat in pazienti adolescenti di età

non inferiore ai 12 anni, di peso corporeo pari o superiore a 40 kg è di 800/150 mg una volta al giorno insieme al cibo. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con PREZISTA nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Dose raccomandata di PREZISTA e ritonavira o cobicistatb per il trattamento dei pazienti pediatrici (da 3 a 17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali
Peso corporeo
(kg)
Dose (una volta al giorno con il
cibo)
Dose (due volte al giorno con il cibo)
≥ 15 kg a < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg
(1,2 ml) ritonavir una volta al giorno
380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg
(0,6 ml) ritonavir due volte al giorno
≥ 30 kg a < 40 kg 675 mg (6,8 ml)c PREZISTA/100 mg
(1,2 ml) ritonavir una volta al giorno
460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg
(0,8 ml) ritonavir due volte al giorno
 40 kg 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg
(1,2 ml) ritonavir una volta al giorno o
800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg
(compressa) cobicistatb una volta al giorno
600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg
(1,2 ml) ritonavir due volte al giorno

ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

adolescenti di almeno 12 anni di età

arrotondato per praticità di dosaggio della sospensione

Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di PREZISTA (assunto con ritonavir o cobicistat) una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di PREZISTA assunto con ritonavir due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.

PREZISTA sospensione orale può essere utilizzato in pazienti con difficoltà a deglutire le compresse di PREZISTA. PREZISTA è anche disponibile in compresse rivestite con film da 75 mg, 150 mg, 400 mg, 600 mg e 800 mg.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

La seguente raccomandazione si basa sull’emivita del darunavir in presenza di cobicistat o di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 12 ore (due volte al giorno) o di circa 24 ore (una volta al giorno).

Se si assume due volte al giorno: in caso di dimenticanza di una dose di PREZISTA e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di PREZISTA e ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Se si assume una volta al giorno: in caso di dimenticanza di una dose di PREZISTA e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di PREZISTA e cobicistat o ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

In caso di vomito entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di PREZISTA con cobicistat o ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di PREZISTA con cobicistat o ritonavir fino all’orario abituale per la dose successiva.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto PREZISTA deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderata (Classe B di Child-Pugh), comunque PREZISTA deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa. Una compromissione epatica severa può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi PREZISTA non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado severo (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e questo può condurre un modesto aumento della creatinina sierica e una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante. Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene co-somministrato qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil.

Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

PREZISTA non deve essere usato nei pazienti pediatrici

sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere paragrafì 4.4 e 5.3), o

con peso corporeo inferiore ai 15 kg, in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

PREZISTA assunto con cobicistat non deve essere usato in bambini di età compresa tra 3 e 11 anni e di peso < 40 kg dal momento che la dose di cobicistat da utilizzare in questi bambini non è stata stabilita (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).

Gravidanza e postpartum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. PREZISTA/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafì 4.4, 4.6 e 5.2).

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con PREZISTA/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con PREZISTA/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo(vedere paragrafi 4.4 e 4.6). La combinazione PREZISTA/ritonavir può essere considerata un’alternativa.

Metodo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere PREZISTA con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.2).

La sospensione di PREZISTA è somministrata oralmente. Agitare il flacone vigorosamente prima di ogni dose. La pipetta dosatrice fornita per la somministrazione orale non deve essere utilizzata con altri medicinali.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati, a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat:

Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5)

Rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat che possono portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat e non quando è potenziato con ritonavir:

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori di CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Darunavir potenziato sia con ritonavir che con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A,il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat).

Questi principi attivi comprendono ad esempio:

alfuzosina

amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina

astemizolo, terfenadina

colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5)

alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina)

elbasvir/grazoprevir

cisapride

dapoxetina

domperidone

naloxegol

lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5)

triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)

sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil

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simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5)

dabigatran, ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

PREZISTA deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con PREZISTA, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera

PREZISTA usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/L (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen – OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

PREZISTA non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafì 4.2 e 5.3).

Gravidanza

PREZISTA/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.

È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafì 4.5 e 5.2).

È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di Cmin (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con PREZISTA/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con PREZISTA/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafì 4.2 e 4.6).

PREZISTA somministrato con una bassa dose di ritonavir può essere considerato un’alternativa.

Pazienti anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di PREZISTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di PREZISTA

nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. PREZISTA deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente PREZISTA/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano PREZISTA/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza PREZISTA (vedì paragrafo 4.8)

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di PREZISTA/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente PREZISTA/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con PREZISTA usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con PREZISTA usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando PREZISTA usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di PREZISTA non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. PREZISTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o

precauzioni (vedere paragrafì 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir con cobicistat viene somministrato in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP dì cobìcìstat).

Al momento ci sono dati non adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil senza cobicistat.

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati PREZISTA e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori a quelle raccomandate. Gli effetti sui medicinali cosomministrati possono, quindi, essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5.

Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti

Darunavir ha differenti profili di interazione che dipendono dal fatto che il medicinale sia potenziato con ritonavir o con cobicistat:

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori di CYP3A è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato l’uso concomitante di deboli o moderati induttori di CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si passa da ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Efavirenz in associazione con PREZISTA potenziato una volta al giorno può determinare Cmin

subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con PREZISTA, PREZISTA/ritonavirdeve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 75 mg, 150 mg e 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5).

Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

PREZISTA sospensione orale contiene sodio metil paraidrossibenzoato (E219) che può causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il profilo di interazione di darunavir può differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafì 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore farmacocinetico)

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, azoli antifungini come il clotrimazolo).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore farmacocinetico)

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir.

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori di CYP3A (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle ìnterazìonì seguente).

Per la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafoseguente).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che può aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione con un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3 e la co- somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni sotto).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat

Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3

(vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).

Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle Interazioni

Gli studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologìa). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga usato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “N.D.”).

Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per PREZISTA sia quando co- somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “PREZISTA potenziato”.

La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva e quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con PREZISTA deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica Interazione
Media geometrica del cambiamento (%)
Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% PREZISTA potenziato e
dolutegravir C24h ↓38% dolutegravir possono essere usati
dolutegravir Cmax ↓ 11% senza aggiustamento della dose
darunavir ↔*
* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici
di farmacocinetica
Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante.
PREZISTA potenziato e raltegravir
può essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina
400 mg una volta al giorno.
didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ PREZISTA potenziato e didanosina può essere utillizzato senza aggiustamenti della dose.
Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di
PREZISTA potenziato assunto con cibo.
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno. tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21%
#darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori
MDR-1 nei tubuli renali)
Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando PREZISTA potenziato è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
PREZISTA co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina.
Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di
tenofovir disoproxil.
Emtricitabina/tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide ↔ Tenofovir ↑ La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in cosomministrazione con PREZISTA potenziato è di
200/10 mg una volta al giorno.
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina Non studiata.
Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e PREZISTA potenziato.
PREZISTA potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
PREZISTA co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina.
Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di
emtricitabina e lamivudina.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz
600 mg una volta al giorno.
efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13%
#darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir Cmax ↓ 15%
(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)
(↓ darunavir dall’inibizione del CYP3A)
Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz.
Efavirenz in associazione con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir.
Se efavirenz è utilizzato in associazione con PREZISTA/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di PREZISTA co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina
100 mg due volte al giorno.
etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15%
darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔
PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
La co-somministrazione di PREZISTA co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Nevirapina
200 mg due volte al giorno.
nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18%
# darunavir: le concentrazioni erano
PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
concordi con dati storici
(↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
La co-somministrazione di PREZISTA co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina rilpivirina AUC ↑ 130% PREZISTA potenziato e rilpivirina
150 mg una volta al rilpivirina Cmin ↑ 178% possono essere somministrati
giorno rilpivirina Cmax ↑ 79% senza aggiustamenti della dose.
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 11%
darunavir Cmax ↔
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir
Atazanavir
300 mg una volta al giorno.
atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs.
atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir
400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
PREZISTA co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Indinavir
800 mg due volte al giorno.
indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24%
#darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs.
indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir
400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Quando usato in associazione con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
PREZISTA co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere
paragrafo 4.5).
Saquinavir
1.000 mg due volte al giorno.
#darunavir AUC ↓ 26%
#darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%
Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs.
saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir
400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
Non è raccomandato associare saquinavir con PREZISTA co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
PREZISTA co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno.
lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%
darunavir Cmin ↓ 51% darunavir Cmax ↓ 21% lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%
‡ basato su valori di dose non normalizzati
A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione.
Pertanto l’uso concomitante di PREZISTA potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc
150 mg due volte al giorno.
maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129%
le concentrazioni di darunavir, ritonavir
erano concordi con dati storici
La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con PREZISTA potenziato.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che PREZISTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina.
(inibizione del CYP3A)
La co-somministrazione di PREZISTA potenziato e alfuzosina è controindicata
(vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil Non studiata.
Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da PREZISTA potenziato.
L’uso concomitante con PREZISTA potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata
o ritardata.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide
Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone
Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina
Non studiata.
Ci si aspetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici.
(inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)
Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono
co-somministrati con PREZISTA potenziato.
La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina e PREZISTA potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina
0,4 mg dose singola
digossina AUC ↑ 61% digossina Cmin ND digossina Cmax ↑ 29%
(↑digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp)
Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con PREZISTA potenziato.
La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico
generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina
500 mg due volte al giorno.
claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC↓ 13%
#darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17%
Le concentrazioni di 14-OH-
claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con PREZISTA/ritonavir.
(↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P- gp)
È necessaria cautela quando claritromicina è associata con PREZISTA potenziato.
Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.
ANTICOAGULANTI/ INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Non studiato.
La co-somministrazione di PREZISTA potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che può portare ad un aumento del rischio di
sanguinamento.
(Inibizione di CYP3A e/o P-gp).
L’uso di PREZISTA potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandato.
Dabigatran Ticagrelor Non studiato.
La co-somministrazione con PREZISTA potenziato può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a dabigatran o ticagrelor.
La co-somministrazione di PREZISTA potenziato con dabigatran o ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es.
prasugrel).
Warfarin Non studiata.
Le concentrazioni di warfarina possono essere modificate quando co-somministrata con PREZISTA potenziato.
L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarina è associata con PREZISTA
potenziato.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbitale Fenitoina Non studiata.
Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico.
(induzione degli enzimi CYP450)
PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
L’uso di questi medicinali con PREZISTA/cobicistat è
controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno. Carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Non si raccomanda aggiustamento di dose per PREZISTA/ritonavir.
In caso di necessità di co- somministrazione di PREZISTA/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina.
Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata.
In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina può dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di PREZISTA/ritonavir.
L’uso di carbamazepina con PREZISTA co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Clonazepam Non studiata.
La cosomministrazione di PREZISTA potenziato con clonazepam
può aumentare le concentrazioni di clonazepam.
(inibizione di CYP3A)
Quando PREZISTA potenziato è co-somministrato con clonazepam
si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina

20 mg una volta al giorno
Sertralina

50 mg una volta al giorno
Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina
Trazodone

paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔
In contrasto a questi dati con PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A).
L’uso concomitante di PREZISTA potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo.
(inibizione CYP2D6 e/o CYP3A)
Se gli antidepressivi sono co- somministrati con PREZISTA potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo.
In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con PREZISTA potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.
Il monitoraggio clinico è raccomandato quando PREZISTA potenziato viene co-somministrato a questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIDIABETICI
Metformina Non studiato.
In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che PREZISTA co- somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina.
(inibizione di MATE1)
Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono PREZISTA co- somministrato con cobicistat (non applicabile per PREZISTA co-
somministrato con ritonavir).
ANTIEMETICI
Domperidone Non studiata. La co-somministrazione di domperidone con PREZISTA
potenziato è controindicata.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo Non studiata.
Ritonavir può diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
(induzione degli enzimi CYP450)
Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con PREZISTA co- somministrato con cobicistat.
(inibizione degli enzimi CYP450)
Voriconazolo non deve essere co- somministrato con PREZISTA potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo
Cotrimazolo
Non studiata.
PREZISTA potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir.
(inibizione del CYP3A e/o della P-gp)
Non studiata.
L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e PREZISTA potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o clotrimazolo.
darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una
popolazione modello)
È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Quando è necessaria la co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare i 200 mg.
ANTIGOTTA
Colchicina Non studiata.
L’uso concomitante di colchicina e PREZISTA potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina.
(inibizione di CYP3A e/o P-gp)
Se è richiesta una terapia con PREZISTA potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale.
Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con PREZISTA potenziato è controindicata (vedì paragrafì 4.3 e
4.4)
ANTIMALARICI
Artemeter/ Lumefantrina
80/480 mg, 6 dosi a 0, 8,
24, 36, 48, e 60 ore
artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18%
diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔
L’associazione PREZISTA potenziato e artemeter/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina Non studiata.
Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione enzimi del CYP450).
Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni
epatiche con rifampicina.
L’associazione di rifapentina e PREZISTA potenziato non è raccomandata.
L’associazione di rifampicina con PREZISTA potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina
150 mg a giorni alterni.
rifabutina AUC** ↑ 55%
rifabutina C ** ↑ ND
min
rifabutina C **
max
darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%
** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolite)
Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo
25-O-deacetil rifabutina.
Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax
è rimasta comparabile.
I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili.
(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A).
E’ stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es.
rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con PREZISTA co-somministrato con ritonavir.
In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina.
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV.
In base al profilo di sicurezza di PREZISTA/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di PREZISTA/ritonavir.
Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die.
La co-somministrazione di rifabutina e PREZISTA co- somministrato con cobicistat non è
raccomandata.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Non studiata.
Ci si aspetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici.
(Inibizione di CYP3A)
Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con PREZISTA potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali.
La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con PREZISTA potenziato deve essere fatta con cautela.
Everolimus Irinotecano L’impiego concomitante di everolimus o irinotecano e
PREZISTA potenziato non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina Non studiata.
Ci sia aspetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A).
La somministrazione concomitante di PREZISTA potenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma
(vedere paragrafo 4.3).
Perfenazina Risperidone Tioridazina
Lurasidone Pimozide Sertindolo
Non studiata.
Ci si aspetta che PREZISTA potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.
(inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp)
Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co- somministrati con PREZISTA potenziato.
La somministrazione concomitante di PREZISTA potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo Non studiata.
Ci si aspetta che PREZISTA aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti.
(Inibizione di CYP2D6)
Si raccomanda il monitoraggio clinico quando PREZISTA potenziato è co-somministrato con questi beta-bloccanti.
Si deve considerare una riduzione della
dose dei beta-bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina Non studiata.
Ci si aspetta che
Si raccomanda il controllo clinico
Diltiazem PREZISTA potenziato possa delle terapie e degli eventi avversi
Felodipina incrementare le concentrazioni quando questi medicinali sono
Nicardipina plasmatiche dei bloccanti dei canali del somministrati in concomitanza a
Nifedipina calcio.
(Inibizione del CYP3A e/o
PREZISTA potenziato.
Verapamil CYP2D6)
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con

50 µg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 – 89%).
Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria.
Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale;
Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.
Altri corticosteroidi: interazione non studiata.
Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a PREZISTA potenziato, provocando una
riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.

L’utilizzo concomitante di PREZISTA potenziato e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica.
La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi.
Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
Desametasone (sistemico) Non studiata.
Desametasone può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir.
(Induzione del CYP3A)
Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con PREZISTA
potenziato.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan Non studiata.
L’uso concomitante di bosentan e PREZISTA potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan.
Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico.
(Induzione del CYP3A)
Quando somministrato in concomitanza con PREZISTA e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
La co-somministrazione di PREZISTA co-somministrato con cobicistat e bosentan non è
raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir PREZISTA potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir.
(inibizione di CYP3A e OATP1B)
L’uso concomitante di PREZISTA potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo
4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir Sulla base di considerazioni teoriche, PREZISTA potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir.
(Inibizione di P-gp, BCRP and/or OATP1B1/3)
Non è raccomandata la co- somministrazione di PREZISTA potenziato e glecaprevir/pibrentasvir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni
(Hypericum perforatum)
Non studiata.
Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suo potenziatore farmacocinetico.
(Induzione del CYP450)
PREZISTA potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3).
Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile verificare la carica virale.
L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni.
L’effetto induttivo permane per almeno altre

2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni

INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina Non studiata.
Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir potenziato.
(Inibizione CYP3A)
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi.
È controindicato l’uso concomitante di PREZISTA potenziato con lovastatina e simvastatina (vedere
paragrafo 4.3).
Atorvastatina

10 mg una volta al giorno.

atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina Cmin ↑
5, 5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte
#darunavir/ritonavir
atorvastatina AUC ↑ 290%
Ω atorvastatina Cmax ↑ 319% Ω atorvastatina Cmin ND Ω
Ω con darunavir/cobicistat 800/150 mg
Quando è necessario somministrare atorvastatina e PREZISTA potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno.
Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta
clinica.
Pravastatina<br />

40 mg – dose singola

pravastatina AUC ↑ 81%
pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63%
¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti
Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e PREZISTA potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando
contemporaneamente la sicurezza.
Rosuvastatina

10 mg una volta al giorno

rosuvastatina AUC ↑ 48% rosuvastatina Cmax
↑ 144%

║ basati su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir
rosuvastatina AUC ↑ 93%
§ rosuvastatina Cmax ↑ 277%§ rosuvastatina Cmin ND§
§ con darunavir/cobicistat 800/150 mg
Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e PREZISTA potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che PREZISTA potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando co-somministrato.
(inibizione del CYP3A)
La cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina
150 mg due volte al giorno.
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
PREZISTA potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus
Everolimus
Non studiata.
L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con PREZISTA potenziato.
(Inibizione del CYP3A)
È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori.quando vengono co-somministrati.
L’uso concomitante di everolimuse PREZISTA potenziato non è
raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo Non studiata.
L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
L’uso concomitante di salmeterolo e PREZISTA potenziato non è raccomandato.
L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e
tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone
Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno.
R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone Cmin ↓ 15% R(-) metadone Cmax ↓ 24%
PREZISTA/cobicistat può, invece, aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP cobìcìstat).
Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co- soministrazione con PREZISTA potenziato.
Può essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo.
È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento può
necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Buprenorfine/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno. buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8%
nor buprenorfina AUC ↑ 46% nor buprenorfina Cmin ↑ 71% nor buprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔
naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔
Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina.
Possono non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co- soministrata con PREZISTA potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
Fentanil Ossicodone Tramadolo In base a considerazioni teoriche PREZISTA potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici.
(Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).
Quando PREZISTA potenziato è co-somministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Drospirenone Etinilestradiolo
(3 mg/0,02 mg una volta al giorno)
Etinilestradiolo Noretindrone

35 g/1 mg una volta al giorno.

drospirenone AUC ↑ 58%
drospirenone Cmin ND drospirenone Cmax ↑ 15% etinilestradiolo AUC  30%
etinilestradiolo Cmin ND etinilestradiolo Cmax
14%
€ con darunavir/cobicistat
etinilestradiolo AUC ↓ 44%
β etinilestradiolo Cmin ↓ 62%β etinilestradiolo Cmax ↓ 32%β noretindrone AUC ↓ 14%
β noretindrone Cmin ↓ 30%β noretindrone Cmax ↔β
β con darunavir/ritonavir
Quando PREZISTA viene co- somministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.
Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a PREZISTA potenziato.
I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
ANTAGONISTI OPPIOIDI
Naloxegol Non studiata. La co-somministrazione di PREZISTA potenziato e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA PDE-5
Per il trattamento della disfunzione erettile
Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil
In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con PREZISTA/ritonavir. L’associazione di avanafil e PREZISTA potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante di altri inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5), per il trattamento della disfunzione erettile, con PREZISTA potenziato deve essere gestito con cautela.
Se l’uso concomitante di PREZISTA potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in

48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o
tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.

Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa
Sildenafil Tadalafil
Non studiata.
L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil.
(Inibizione del CYP3A)
Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con PREZISTA potenziato.
Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope).
Quindi la co-somministrazione di PREZISTA potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedì paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare
arteriosa con PREZISTA potenziato non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo

20 mg una volta al giorno.

#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
PREZISTA potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori
della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam
Midazolam (parenterale) Zolpidem
Midazolam (orale) Triazolam
Non studiata.
I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A.
La co-somministrazione con PREZISTA potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.
Se midazolam parenterale è co- somministrato con PREZISTA potenziato, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina.
I dati ottenuti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.
Si raccomanda il monitoraggio clinico se PREZISTA potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.
Se PREZISTA potenziato è co- somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata.
Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.
La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam e PREZISTA potenziato è
controindicata (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina Non studiata. La co-somministrazione di
dapoxetina con PREZISTA potenziato è controindicata.
FARMACI UROLOGICI
Fesoterodina Solifenacina Non studiata. Usare con cautela.
Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse, potrebbe essere necessaria la riduzione della dose
di fesoterodina o solifenacina.

# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologìa”).

† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di PREZISTA con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos)

amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

PREZISTA in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. La terapia con PREZISTA/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con PREZISTA/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Allattamento

Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo PREZISTA.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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PREZISTA in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di PREZISTA in co- somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%), e rash (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, rash e vomito.

Per le informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 , <1/10), non comune (≥1/1.000 , <1/100), raro (≥ 1/10.000 , < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Categoria di frequenza
Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Non comune Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune
Raro
Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario
Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
Non comune Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato
deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici
Comune Non comune
Raro
Insonnia
Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido
Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Comune Non comune
Raro
Cefalea, neuropatia periferica, capogiri
Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comune
Raro
Iperemia congiuntivale, secchezza oculare
Disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Vertigini
Patologie cardiache
Non comune
Raro
Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia
Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune
Raro
Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
Rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto Comune Comune
Non comune
Raro
Diarrea
Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale, cheilite
Stomatite, ematemesi, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
Comune Non comune Aumento di alanina aminotransferasi
Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica,
aumento della gamma-glutamil trasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Non comune
Raro
Non nota
Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune
Raro
Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie
Non comune
Raro
Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria
Diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Non comune
Raro
Astenia, affaticamento
Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
Brividi, sensazioni anomale, xerosi

Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di
frequenza
Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
Comune
Non comune
(farmaco-) ipersensibilità
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici
Comune Sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Cefalea
Patologie gastrointestinali
Molto Comune Comune
Non comune
Diarrea, nausea
Vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici
Pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
Comune
Non comune
Aumento degli enzimi epatici
Epatite*, epatite citolitica*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune
Comune Raro
Non nota
Rash (comprendente maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso, rash con prurito, rash generalizzato e dermatite allergica)
Angioedema, prurito, orticaria
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson*
Necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune
Non comune
Mialgia
Osteonecrosi*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune Ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune
Non comune
Affaticamento
Astenia
Esami diagnostici
Comune Aumento della creatinina ematica

* queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Rash

Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti PREZISTA/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti PREZISTA/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza PREZISTA/ritonavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza di PREZISTA con ritonavir in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto PREZISTA compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con

antiretrovirali, che hanno ricevuto PREZISTA sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto PREZISTA compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

La valutazione della sicurezza di PREZISTA con cobicistat in pazienti pediatrici è stata effettuata in adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, di peso pari o superiore a 40 kg nello studio clinico GS-US-216-0128 (soggetti precedentemente trattati, virologicamente soppressi, N=7). Le analisi di sicurezza di questo studio su soggetti adolescenti non hanno identificato nuovi problemi di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir e cobicistat in soggetti adulti.

Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto PREZISTA in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di PREZISTA in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da PREZISTA. Il trattamento del sovradosaggio da PREZISTA consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1

(KD 4.5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale

in vitro

contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a PREZISTA co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più

darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se

queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale< 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere sotto-paragrafo Rìsultatì clìnìcì).

Virus isolati da pazienti trattati con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

ARTEMIS
Settimana 192
ODIN
Settimana 48
TITAN
Settimana 48
PREZISTA/ritona vir
800/100 mg una volta al giorno
N=343
PREZISTA/ritona vir
800/100 mg una volta al giorno
N=294
PREZISTA/ritona vir
600/100 mg due volte al giorno
N=296
PREZISTA/ritona vir
600/100 mg due volte al giorno
N=298
Numero totale di fallimenti virologicia, n (%)
Recidive Soggetti mai soppressi
55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI
PI RAM
0/43
4/43
1/60
7/60
0/42
4/42
6/28
10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI
darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26
amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22
atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22
indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24
lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23
saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22
tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25

algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV- 1 RNA <400 copie/ml)

IAS USA liste

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano darunavir/cobicistat in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e resistenza ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216-130.

GS-US-216-130
Settimana 48
Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno
N = 295
Paz.
precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno
N = 18
Numero di soggetti con fallimento virologicoa dati genotipici con sviluppo di mutazioni b all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie 0/8 1/7
(maggiori) ai PI
PI RAM 2/8 1/7
Numero di soggetti con fallimento virologicoa e dati fenotipici che mostrano resistenza ai PI all’endpointc, n/N
HIV PI
darunavir 0/8 0/7
amprenavir 0/8 0/7
atazanavir 0/8 0/7
indinavir 0/8 0/7
lopinavir 0/8 0/7
saquinavir 0/8 0/7
tipranavir 0/8 0/7

Fallimenti virologici erano definiti come: mai soppresso: riduzione confermata di HIV-1 RNA < 1 log10 dal basale e

≥ 50 copie/ml alla settimana-8; rebound: HIV-1 RNA < 50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA confermato a

≥ 400 copie/ml o aumento > 1 log10 HIV-1 RNA dal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml all’ultima visita

Liste IAS-USA

Nello studio GS-US216-130 il fenotipo al basale non era disponibile

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.

Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV.

Risultati clinici

L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio di Fase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg potenziato o con cobicistat

150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di darunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat verso ritonavir. Per informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Pazienti adulti

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Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART

GS-US-216-130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.

Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening, e avevano HIV-1 RNA ≥ 1.000 copie/ml. La tabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130:

GS-US-216-130
Outcome alla Settimana 48 Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR
N = 295
Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR
N = 18
Tutti i pazienti darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR
N = 313
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)
Variazione media di HIV-

1 RNA log rispetto al basale
(log10 copie/ml)

-3,01 -2,39 -2,97
Media della variazione nella conta delle cellule CD4+
rispetto al basaleb
+174 +102 +170

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

Imputazioni Last Observation Carried Forward

Efficacia di PREZISTA 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART

La conferma di efficacia di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente in tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno.

La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS

ARTEMIS
Settimana 48a Settimana 96b
Risultati PREZISTA/ri Lopinavir/ Differenza nel PREZISTA/r Lopinavir/ Differenza nel
tonavir ritonavir trattamento itonavir ritonavir trattamento
800/100 mg 800/200 mg (differenza 800/100 mg 800/200 mg (differenza
una volta al al giorno con 95% IC) una volta al al giorno con 95% IC)
giorno. N=346 giorno. N=346
N=343 N=343
HIV-1 RNA
< 50 copie/mlc
Tutti i pazienti 83,7%
(287)
78,3%
(271)
5,3%
(-0,5; 11,2)d
79,0%
(271)
70,8%
(245)
8,2%
(1,7; 14,7)d
HIV-RNA 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%
basale (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d
< 100.000
HIV-RNA 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%
basale (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d
≥ 100.000
Conta basale 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%
cellule CD4+ (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d
< 200
Conta basale 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,.3% 4,0%
cellule CD4+ (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d
≥ 200
Mediana della variazione nella conta delle cellule CD4+ rispetto al
basale (x 106/L)e
137 141 171 188

Dati basati sull’analisi alla settimana 48

Dati basati sull’analisi alla settimana 96

Imputazioni in accordo con l’algoritmo TLOVR

Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta

Imputazione: non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0

La non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento PREZISTA/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che On Protocol (OP). Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS.

Efficacia di PREZISTA 600 mg due volte al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

La prova di efficacia di PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di Fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb, in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza agli PI.

TITAN è uno studio clinico di Fase III, controllato, randomizzato, in aperto che confronta PREZISTA co-somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).

La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia.

TITAN
Risultati PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR
N=298
lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno + OBR
N=297
Differenza nel trattamento (95% IC di
differenza)
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 70,8% (211) 60,3% (179) (10,5%)
2,9; 18,1b
Mediana dela variazione nella conta delle cellule
CD4+ rispetto al basale (x 106/L)c
88 81

Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica)

Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta

NC=F (Non Completi=Fallimento)

Alla settimana 48 la non inferiorità nella risposta virologica del trattamento PREZISTA/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livello plasmatico di HIV RNA < 400 copie/ml e

<50 copie/ml, è stata dimostrata (al margine di non inferiorità predefinito del 12%) per entrambe le popolazioni ITT e OP. Questi risultati sono confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 nello

studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio PREZISTA/ritonavir con HIV-1 RNA

< 50 copie/ml alla settimana 96 confrontati col 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)].

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta PREZISTA/ritonavir

800/100 mg una volta al giorno con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie /ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su

48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzavano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Risultati PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR
N=294
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR
N=296
Differenza di trattamento (differenza per IC 95%)
HIV-1 RNA
< 50 copie/mla
Con al basale HIV-1 RNA (copies/ml)
< 100.000
≥ 100.000
Con al basale conta delle cellule CD4+ (x 106/L)
≥ 100
< 100
Con sottotipo HIV-1 Tipo B
Tipo AE Tipo C
Altroc
72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
Media della variazione nella conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106/L)e 108 112 -5d (-25; 16)

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta

Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX

Differenza di medie

Imputazione Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg in una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/L (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.

POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che comparano PREZISTA co- somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) a un gruppo di controllo esposto ad un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI.

Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.

La tabella di seguito riportata, mostra l’analisi dei dati di efficacia a 48 e 96 settimane derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2.

POWER 1 e POWER 2 dati aggregati
Settimana 48 Settimana 96
Risultati PREZISTA/rito navir
600/100 mg due volte al giorno
n=131
Controllo n=124 Differenza tra i trattamenti PREZISTA/rito navir
600/100 mg due volte al
giorno n=131
Controll o n=124 Differenza tra i trattamenti
HIV RNA 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1%
< 50 copie/mla (59) (14) (23,4%; (51) (11) (20,1; 40,0)c
44,1%)c
Media della 103 17 86 133 15 118
variazione nella (57; 114)c (83,9;
conta delle cellule 153,4)c
CD4+ rispetto al
basale (x 106/L)b

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

imputazione, Last Observation Carried Forward

intervalli di confidenza al 95%.

L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico.

Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.

Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico

Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si è dimostrato essere un fattore predittivo del risultato virologico.

Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a PREZISTA co-somministrato con ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per genotipo basalea, e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): Analisi as treated degli studi POWER e DUET

Numero di mutazioni al basalea DRV FC basaleb
Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24)
%, n/N
Tutti i pazienti 0-2 3  4 Tutti i pazienti  10 10-40 > 40
45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8%
Tutti i pazienti 455/1.014 359/660 67/172 20/171 455/1.01 364/659 59/203 9/118
4
Pazienti che non
hanno utilizzato o 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5%
non-naïve all’uso di 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94
ENFc
Pazienti naïve 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17%
all’uso di ENFd 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24

Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

variazione di EC50

“Pazienti che non hanno utilizzato ENF o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta

“Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta

Pazienti pediatrici

Efficacia di PREZISTA con ritonavir in pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART dall’età di 6 a < 18 anni e peso di almeno 20 kg

 

DELPHI

è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg. Questi pazienti hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazìonì rìguardantì ìl peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di RNA HIV-1 di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.

Nello studio ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione di ritonavir in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule ed hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.

DELPHI
Risultati alla settimana 48 PREZISTA/ritonavir N=80
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 47,5% (38)
Variazione media rispetto al basaleb nella conta delle cellule CD4+ 147

Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica).

Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato attribuito una variazione uguale a 0.

In accordo all’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response) che esclude i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART con età tra i 3 e i < 6 anni

La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di PREZISTA/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di Fase II in aperto,

ARIEL,
in 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo da 10 kg a < 20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i < 15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a < 20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. In 16 pazienti pediatrici con peso tra 15 kg ed i < 20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso tra i 10 kg ed i < 15 kg che hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali, è stata valutata alla settimana 48, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata

< 50 HIV-1 RNA copie/ml (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazìonì sulla dose ìn base al peso corporeo).

ARIEL
Risultati alla settimana 48 PREZISTA/ritonavir
10 kg a < 15 kg N=5 15 kg a < 20 kg N=16
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 80,0% (4) 81,3% (13)
Variazione della percentuale di cellule CD4+ rispetto al
basaleb
4 4
Media della variazione nella conta delle cellule CD4+ rispetto al basaleb 16 241

Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR.

NC=F

Sono disponibili dati limitati sull’efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto dei 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART di età da 12 a < 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg

DIONE

è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log10

versus il basale.

DIONE
Risultati alla settimana 48 PREZISTA/ritonavir N=12
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 83,3% (10)
Mediana della variazione nella percentuale di cellule CD4+ rispetto al basaleb 14
Media della variazione nella conta delle cellule CD4+
rispetto al basaleb
221
Diminuzione della carica virale plasmatica ≥ 1.0 log10 rispetto al basale 100%

Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR.

Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stata attribuita una variazione uguale a 0.

Efficacia di PREZISTA con cobicistat in pazienti pediatrici

Lo studio in aperto, di fase II/III GS-US-216-0128 ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di darunavir 800 mg e cobicistat 150 mg (somministrati come compresse separate) e almeno 2 NRTI in 7 adolescenti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati, virologicamente soppressi, di peso corporeo pari o superiore a 40 kg. I pazienti erano in terapia con un regime antiretrovirale stabile (da almeno 3 mesi), costituito da darunavir co-somministrato con ritonavir, associato a 2 NRTI. I pazienti sono passati da ritonavir a cobicistat 150 mg una volta al giorno e hanno proseguito l’assunzione di darunavir (N = 7) e 2 NRTI.

Outcome virologico alla settimana 48 in adolescenti precedentemente trattati con ART, virologicamente soppressi
GS-US-216-0128
Risultati alla settimana 48 Darunavir/cobicistat + almeno 2 NRTI (N = 7)
HIV-1 RNA < 50 copie/mL secondo l’approccio Snapshot FDA 85,7% (6)
Mediana della variazione nella percentuale di cellule CD4+ rispetto al basalea -6,1%
Mediana della variazione nella conta delle cellule CD4+ rispetto al basalea -342 cellule/mm³

a Nessuna imputazione (dati ossservati).

Gravidanza e postpartum

La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con

36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum.

La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci di trattamento. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto.

Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.2).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Cobicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Per informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 – 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa

14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, PREZISTA compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1- glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4.

Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type di almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentaule pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.

Popolazioni speciali

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Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di PREZISTA/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a

< 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di PREZISTA/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/L (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con pero corporeo di almeno 14 kg fino a

< 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di PREZISTA/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA

< 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/L (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La farmacocinetica di darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg in pazienti pediatrici è stata studiata in 7 adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, di peso pari o superiore a

40 kg nell’ambito dello studio GS-US-216-0128. La media geometrica di esposizione (AUCtau)

nell’adolescente era simile per darunavir e maggiore del 19% per cobicistat rispetto alle esposizioni ottenute negli adulti trattati con darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg nello studio GS-US-216-0130. La differenza osservata per cobicistat non è stata ritenuta clinicamente rilevante.

Adulti nello studio GS- US-216-0130,
settimana 24 (Riferimento)a
Media (%CV) GLSM
Adolescenti nello studio GS-US-216-0128,
giorno 10 (Test)b
Media (%CV) GLSM
GLSM Ratio (90% IC)
(Test/Riferimento)
N 60c 7
Parametro PK di DRV
AUCtau (h.ng/mL)d 81.646 (32,2)
77.534
80.877 (29,5)
77.217
1,00 (0,79-1,26)
Cmax (ng/mL) 7.663 (25,1)
7.422
7.506 (21,7)
7.319
0,99 (0,83-1,17)
Ctau (ng/mL)d 1.311 (74,0)
947
1.087 (91,6)
676
0,71 (0,34-1,48)
Parametro PK di COBI
AUCtau (h.ng/mL)d 7.596 (48,1)
7.022
8.741 (34,9)
8.330
1,19 (0,95-1,48)
Cmax (ng/mL) 991 (33,4)
945
1.116 (20,0)
1.095
1,16 (1,00-1,35)
Ctau (ng/mL)d 32,8 (289,4)
17,2e
28,3 (157,2)
22,0e
1,28 (0,51-3,22)

Dati della PK intensiva alla settimana 24 ottenuti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg.

Dati della PK intensiva al giorno 10 ottenuti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg.

N=59 per AUCtau e Ctau.

La concentrazione alla pre-dose (0 ore) è stata usata come surrogato della concentrazione a 24 ore ai fini della stima di AUCtau and Ctau nello Studio GS-US-216-0128.

N=57 e N=5 per GLSM di Ctau rispettivamente nello studio GS-US-216-0130 e nello studio GS-US-216-0128.

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età  65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Compromissione renale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir 14C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi PREZISTA deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e postpartum

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir
600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale
(media ± SD)
Secondo trimestre di gravidanza
(n=12)a
Terzo trimestre di gravidanza (n=12) Postpartum (6-12 settimane)
(n=12)
Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364
AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340
Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216

a n=11 per AUC12h

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo
trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale
(media ± SD)
Secondo trimestre di gravidanza
(n=17)
Terzo trimestre di gravidanza (n=15) Postpartum (6-12 settimane)
(n=16)
Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml 62.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790 92.116 ± 29.241
Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir alla dose di 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e del 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir. Nelle donne che hanno ricevuto darunavir/cobicistat durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin di darunavir totale, erano inferiori rispettivamente del 49%, 56% e 92% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin di darunavir

totale, erano inferiori rispettivamente del 37%, 50% e 89% se comparati con il postpartum. Anche la frazione non legata è risultata sostanzialmente ridotta, incluse riduzioni dei livelli di Cmin di circa il 90%. La causa principale di queste basse esposizioni è una marcata riduzione dell’esposizione a cobicistat in conseguenza dell’induzione enzimatica associata alla gravidanza (vedere dì seguìto).

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo
trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale
(media ± SD)
Secondo trimestre di gravidanza
(n = 7)
Terzo trimestre di gravidanza
(n=6)
Postpartum (6-12 settimane)
(n=6)
Cmax, ng/ml 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199
AUC24h, ng.h/ml 47.293 ± 19.058 47,.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862
Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344

L’esposizione a cobicistat è risultata inferiore durante la gravidanza, portando potenzialmente ad un potenziamento subottimale di darunavir. Durante il secondo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 50%, 63% e 83%, se comparati con il postpartum. Durante il terzo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 27%, 49% e 83%, se comparati con il postpartum.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co- somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie.

Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente

più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie.

Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Pubblicità

Idrossipropilcellulosa Cellulosa microcristallina Carmellosa sodica

Acido citrico monoidrato Sucralosio

Aroma di fragola

Aroma di mascheramento

Sodio metil paraidrossibenzoato (E219) Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Acqua purificata

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Non refrigerare o congelare. Evitare l’esposizione a calore eccessivo. Conservare nella confezione originale.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flacone per dose multipla di vetro ambrato contenente 200 ml di sospensione con chiusura in polipropilene e guarnizione in LDPE, confezionato con una pipetta dosatrice graduata per la somministrazione orale da 6 ml con tacche da 0,2 ml. Il collo del flacone presenta un inserto in polietilene a bassa densità (LDPE) che ospita la pipetta dosatrice.

PREZISTA sospensione orale è disponibile in confezioni contenenti un flacone.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Agitare vigorosamente il flacone prima di ogni dose. La pipetta dosatrice fornita non deve essere usata con altri medicinali.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgio

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/06/380/006

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 12 Febbraio 2007 Data del rinnovo più recente: 19 Settembre 2013

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/09/2020

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/10/2020
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Prezista – Os Sosp fl 200 ml (Darunavir Etanolato)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: Nessuna ATC: J05AE10 AIC: 037634060 Prezzo: 595,65 Ditta: Janssen Cilag Spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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