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Quentiax 50 RP: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Quentiax 50 RP

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Quentiax 50 RP: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Quentiax 50 RP: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Quentiax 50 mg compresse a rilascio prolungato

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 50 mg di quetiapina (come quetiapina emifumarato). Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 119,44 mg di lattosio e 8,44 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere Paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse a rilascio prolungato

Compresse di colore da bianco a quasi bianco, a forma di capsula, leggermente biconvesse, rivestite con film dai bordi smussati, con inciso 50 su un lato della compressa. Dimensioni della compressa: la lunghezza è 16,2 millimetri e lo spessore è 4,0 – 5,2 millimetri.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Quentiax è indicato per:

trattamento della schizofrenia,

trattamento del disturbo bipolare:

per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare

per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare

per la prevenzione di recidive nei pazienti con disturbo bipolare, nei pazienti in cui l’episodio maniacale o depressivo ha risposto al trattamento con quetiapina.

trattamento aggiuntivo di episodi depressivi maggiori nei pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore (DDM) che hanno avuto una risposta subottimale alla monoterapia con farmaci antidepressivi (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare il trattamento, i medici devono prendere in considerazione il profilo di sicurezza di Quentiax (vedere paragrafo 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Esistono diversi schemi di dosaggio per ciascuna indicazione. Bisogna pertanto assicurarsi che i pazienti ricevano informazioni chiare sul dosaggio più appropriato per la loro patologia.

Adulti

Per il trattamento della schizofrenia e degli episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare

Quentiax deve essere somministrato almeno un’ora prima di un pasto. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 300 mg al Giorno 1 e di 600 mg al Giorno 2. La dose giornaliera raccomandata è di 600 mg,

tuttavia, se clinicamente giustificato, il dosaggio può essere aumentato a 800 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata in un intervallo di dosaggio efficace che varia tra 400 mg e 800 mg al giorno, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del paziente. Per la terapia di mantenimento della schizofrenia non è necessario alcun adeguamento del dosaggio.

Per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare

Quentiax deve essere somministrato prima di coricarsi. La dose totale giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Negli studi clinici non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo di pazienti trattato con la dose da 600 mg rispetto ai pazienti trattati con 300 mg (vedere paragrafo 5.1). Singoli pazienti possono beneficiare del trattamento con il dosaggio da 600 mg. Le dosi superiori a 300 mg devono essere somministrate da medici con esperienza nel trattamento del disturbo bipolare. In singoli pazienti, nel caso di problemi di tolleranza, gli studi clinici hanno evidenziato che potrebbe essere considerata la riduzione della dose fino ad un minimo di 200 mg.

Per la prevenzione di recidive nel disturbo bipolare

Per prevenire la recidiva di episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti responsivi a Quentiax per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono proseguire la terapia con Quentiax alla stessa dose somministrata alla sera prima di coricarsi. La dose di Quentiax può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del singolo paziente in un intervallo compreso tra 300 mg e 800 mg/die. È importante utilizzare la dose minima efficace per la terapia di mantenimento.

Per il trattamento aggiuntivo di episodi depressivi maggiori associati al DDM

Quentiax deve essere somministrato prima di coricarsi. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 50 mg nei Giorni 1 e 2 e 150 mg nei Giorni 3 e 4. L’effetto antidepressivo è stato osservato alle dosi di 150 e

300 mg/die in studi clinici a breve termine come terapia aggiuntiva (ad amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina – vedere Paragrafo 5.1) e alla dose di 50 mg/die negli studi clinici a breve termine in monoterapia. A dosi superiori aumenta il rischio di eventi avversi. I medici devono pertanto accertarsi che venga utilizzata la dose minima efficace per il trattamento, iniziando con 50 mg/die. L’eventuale incremento del dosaggio da 150 a 300 mg/die deve essere basato sulla valutazione del singolo paziente.

Passaggio dalla terapia con quetiapina compresse a rilascio immediato

Per un dosaggio più comodo, i pazienti attualmente trattati con dosi suddivise di compresse di quetiapina a rilascio immediato, possono passare al trattamento con Quentiax alla dose totale giornaliera equivalente somministrata una volta al giorno. Possono essere necessari aggiustamenti individuali del dosaggio.

Pazienti anziani

Come per altri antipsicotici ed antidepressivi, Quentiax deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani, specie durante le prime fasi del trattamento. Può essere necessario che l’incremento progressivo della dose di Quentiax avvenga più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera venga ridotta rispetto ai pazienti più giovani. La clearance plasmatica media della quetiapina è risultata ridotta del 30-50% nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani devono partire da 50 mg/die. La dose può essere aumentata con incrementi di 50 mg/die fino ad una dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità del singolo paziente.

Nei pazienti anziani con episodi depressivi maggiori associati a DDM, la dose iniziale deve essere di 50 mg/die ai Giorni 1-3, aumentando a 100 mg/die al Giorno 4 e 150 mg/die al Giorno 8. Deve essere utilizzata la dose minima efficace, cominciando con 50 mg/die. Qualora fosse richiesto un aumento della

dose a 300 mg/die, sulla base della valutazione del singolo paziente, questo deve effettuarsi non prima del Giorno 22 di trattamento.

L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate nei pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi associati al disturbo bipolare.

Popolazione pediatrica

L’uso di Quentiax non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia di età. I dati al momento disponibili provenienti da studi clinici controllati con placebo sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Pazienti con danno renale

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con danno renale.

Pazienti con compromissione epatica

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata a livello epatico. Pertanto, Quentiax deve essere usato con cautela nei pazienti con nota compromissione della funzionalità epatica, in modo particolare durante le fasi iniziali del trattamento. I pazienti con compromissione epatica devono partire da 50 mg/die. L’aggiustamento della dose può avvenire con incrementi pari a 50 mg/die fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente.

Modo di somministrazione

Quentiax deve essere somministrato una volta al giorno a stomaco vuoto. Le compresse devono essere deglutite intere e non divise, masticate o frantumate.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori dell’HIV proteasi, gli antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Poichè Quentiax ha numerose indicazioni, si deve tener conto del profilo di sicurezza del farmaco rispetto alla diagnosi del singolo paziente e alla dose da somministrare.

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine nei pazienti con DDM non sono state valutate nel trattamento complementare, tuttavia l’efficacia e la sicurezza a lungo termine sono state analizzate in pazienti adulti in monoterapia (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

La quetiapina non è raccomandata per l’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, a causa della mancanza di dati che ne supportino l’uso in questa fascia di età. Gli studi clinici con quetiapina hanno evidenziato che in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina sierica e vomito, rinite e sincope), o possono avere implicazioni differenti per i bambini e gli adolescenti (sintomi extrapiramidali e irritabilità) con l’identificazione di uno di questi che non era mai stato riportato precedentemente negli studi condotti su soggetti adulti (aumenti della pressione arteriosa). Nei bambini e negli adolescenti sono state osservate anche alterazioni dei test di funzionalità tiroidea.

Inoltre, le implicazioni nel lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state analizzate oltre le 26 settimane. Analogamente, le implicazioni nel lungo termine relative allo sviluppo cognitivo e comportamentale non sono note.

Negli studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti bambini e adolescenti, la quetiapina è stata associata ad un’aumentata incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione bipolare (vedere paragrafo 4.8).

Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico

La depressione è associata ad un aumentato rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino ad una remissione significativa. Poiché tale miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino al raggiungimento di tale miglioramento. Dall’esperienza clinica generale si è osservato che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi precoci del miglioramento. Inoltre, i medici devono considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio dopo la brusca interruzione del trattamento con quetiapina, dovuti ai noti fattori di rischio per la patologia in questione.

Anche altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta la quetiapina possono essere associati ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Oltre a ciò, queste patologie possono esistere in co- morbilità con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni seguite per il trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono perciò essere adottate durante il trattamento di pazienti affetti da altri disturbi psichiatrici.

I pazienti con un’anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento sono esposti ad un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una metanalisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumentato rischio di comportamento suicidario con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specie nelle fasi iniziali del trattamento e in seguito alle variazioni di dosaggio. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o ideazione suicidaria e variazioni inusuali del comportamento, e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.

In studi clinici a breve termine controllati con placebo condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare è stato osservato un rischio maggiore di eventi correlati al suicidio nei pazienti giovani adulti (di età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,0% vs 0%). Negli studi clinici su pazienti con DDM l’incidenza di eventi correlati al suicidio osservata nei giovani adulti (di età inferiore a 25 anni) è stata del 2,1% (3/144) per quetiapina e dell’1,3% (1/75) per il placebo.

Rischio metabolico

Considerato il rischio osservato di peggioramento del profilo metabolico, incluse variazioni di peso corporeo, glucosio ematico (vedere ìperglìcemìa) e lipidi, osservate negli studi clinici, i parametri metabolici del paziente devono essere controllati regolarmente durante il trattamento. Il peggioramento di questi parametri deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8).

Sintomi extrapiramidali

Negli studi clinici controllati con placebo nei pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare e disturbo depressivo maggiore, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (SEP) rispetto al placebo (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione di agitazione soggettivamente spiacevole o disturbante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata da un’incapacità a rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestino questi sintomi, l’incremento della dose potrebbe rivelarsi nocivo.

Discinesia tardiva

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva si deve considerare una riduzione della dose o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8)

Sonnolenza e capogiro

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi correlati, come sedazione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare e disturbo depressivo maggiore, l’insorgenza di tale evento si verifica generalmente entro i primi 3 giorni di trattamento ed è prevalentemente di intensità da lieve a moderata. I pazienti che sperimentano sonnolenza di grave intensità possono richiedere controlli più frequenti per un minimo di 2 settimane dall’insorgenza di sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi, e deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica

Il trattamento con quetiapina è stato associato ad ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione del dosaggio. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza della loro sensibilità individuale al farmaco.

La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o altre condizioni predisponenti all’ipotensione. Se si verifica ipotensione ortostatica si deve considerare una riduzione della dose o un regime di titolazione graduale, specialmente nei pazienti con patologia cardiovascolare sottostante.

Crisi epilettiche

Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di crisi epilettiche nei pazienti trattati con quetiapina o placebo. Non ci sono dati disponibili sull’incidenza di crisi epilettiche in pazienti con storia di disturbi epilettici. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome maligna da neurolettici

La sindrome maligna da neurolettici è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, compresa quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento di creatinfosfochinasi. In tali circostanze, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere istituita un’appropriata terapia medica.

Neutropenia grave e agranulocitosi

Negli studi clinici con quetiapina è stata riferita grave neutropenia (conta dei neutrofili <0,5 X 109/l). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si sono verificati entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è stata osservata un’apparente correlazione con la dose. Nel corso dell’esperienza di post-commercializzazione alcuni casi sono stati fatali. I possibili fattori di rischio per neutropenia comprendono una preesistente riduzione del numero di globuli bianchi (GB) ed un’anamnesi di neutropenia iatrogena. Tuttavia si sono verificati casi in pazienti senza fattori di rischio preesistenti. La somministrazione di quetiapina deve essere interrotta nei pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 X 109/l. I pazienti devono essere controllati per possibili segni e sintomi di infezione, e la conta dei neutrofili deve essere regolarmente monitorata (fino a quando superi valori di 1,5 X 109/l) (vedere paragrafo 5.1).

La neutropenia deve essere tenuta in considerazione in pazienti con infezione o febbre, in particolare in assenza di chiari fattori predisponenti e deve essere gestita in modo clinicamente appropriato.

I pazienti devono esser avvisati di riferire immediatamente la comparsa di segni e sintomi coerenti con agranulocitosi o infezione (ad es. febbre, debolezza, letargia o mal di gola) in qualunque momento durante la terapia con quetiapina. Questi pazienti devono eseguire tempestivamente la conta dei GB e la conta assoluta dei neutrofili (CAN), soprattutto in assenza di fattori predisponenti.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Vedere anche paragrafo 4.5.

L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori enzimatici epatici come la carbamazepina o la fenitoina riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, con possibili ripercussioni sull’efficacia della terapia. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici della terapia con quetiapina superino i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale e, se necessario, sostituita da un farmaco non induttore (per es. sodio valproato).

Peso corporeo

Nei pazienti trattati con quetiapina è stato riportato un aumento del peso corporeo; i pazienti devono essere monitorati e trattati in maniera clinicamente appropriata in base alle linee-guida dell’antipsicotico utilizzato (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

Iperglicemia

Raramente sono stati segnalati casi di iperglicemia e/o sviluppo di esacerbazione di diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, compresi alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In taluni casi un precedente aumento del peso corporeo poteva rappresentare un fattore predisponente. È consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in base alle linee-guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi farmaco antipsicotico, quetiapina inclusa, devono essere monitorati per possibili segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere sottoposto a controlli regolari.

Lipidi

Negli studi clinici con quetiapina sono stati osservati aumenti dei trigliceridi e del colesterolo LDL e del colesterolo totale, ed una riduzione del colesterolo HDL (vedere paragrafo 4.8). Gli aumenti dei lipidi devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato.

Prolungamento dell’intervallo QT

La quetiapina, negli studi clinici e durante l’uso secondo le istruzioni riportate nell’RCP, non è stata associata ad incrementi persistenti dell’intervallo QT assoluto. Nell’esperienza di post-commercializzazione il prolungamento dell’intervallo QT è stato osservato con quetiapina a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e nel sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici, è necessaria cautela nella prescrizione di quetiapina a pazienti con patologie cardiovascolari o anamnesi familiare di prolungamento del QT. È necessario prestare cautela anche nella prescrizione di quetiapina con farmaci noti per allungare l’intervallo QT o con neurolettici concomitanti, soprattutto nei soggetti anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.5).

Cardiomiopatia e miocardite

Negli studi clinici e nel corso dell’esperienza post-marketing sono stati riferiti cardiomiopatia e miocardite, tuttavia non è stato stabilito una relazione casuale con quetiapina. Il trattamento con quetiapina deve essere rivalutato in pazienti con sospetta cardiomiopatia o miocardite.

Sospensione

Dopo improvvisa cessazione della terapia con quetiapina sono stati riportati sintomi da sospensione acuta come insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiro ed irritabilità. Si consiglia un’interruzione graduale nell’arco di un periodo di almeno 1-2 settimane (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

L’uso di quetiapina non è autorizzato per il trattamento di psicosi correlata alla demenza.

In studi clinici randomizzati controllati con placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza

trattati con alcuni antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. La quetiapina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus.

In una metanalisi eseguita su farmaci antipsicotici atipici, è stato riportato un incremento del rischio di morte rispetto al placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Tuttavia, in due studi clinici con quetiapina controllati verso placebo della durata di 10 settimane nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; range: 56-99 anni) l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% contro il 3,2% del gruppo trattato con placebo. I pazienti di questi studi sono deceduti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione.

Disfagia

Con quetiapina è stata riportata disfagia (vedere paragrafo 4.8). La quetiapina deve essere utilizzata con cautela in pazienti a rischio di polmonite per aspirazione.

Stipsi e ostruzione intestinale

La stipsi rappresenta un fattore di rischio per l’ostruzione intestinale. Stipsi e ostruzione intestinale sono stati riportati con quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Sono compresi casi fatali in pazienti che hanno un maggior rischio di ostruzione intestinale, inclusi quelli in trattamento con terapie multiple concomitanti che riducono la motilità intestinale e/o quelli che potrebbero non riportare sintomi di stipsi. I pazienti con ostruzione intestinale/ileo devono essere gestiti con un attento monitoraggio e pronto intervento.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con quetiapina ed adottare appropriate misure preventive.

Pancreatite

La pancreatite è stata evidenziata negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. Tra le segnalazioni post-marketing, mentre non per tutti i casi era possibile identificare i fattori di rischio, molti pazienti avevano fattori che sono noti per essere associati a pancreatite, come aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4), calcoli biliari, e il consumo di alcool.

Informazioni aggiuntive

I dati relativi all’uso di quetiapina in associazione con valproato di sodio o litio negli episodi maniacali acuti da moderati a gravi sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è risultata ben tollerata (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3.

Lattosio

Quentiax contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Ogni compressa a rilascio prolungato da 50 mg contiene 8,44 mg di sodio. Dosi maggiori di 2 compresse contengono più di 23 mg (1 mmol) di sodio.

Da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta per il controllo del sodio.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Poiché la quetiapina esplica la sua attività primariamente a livello del sistema nervoso centrale, deve essere usata con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e con alcool.

Il (CYP) 3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 responsabile del metabolismo della

quetiapina. In uno studio di interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC di quetiapina di 5-8 volte. Per tale motivo, l’uso concomitante di quetiapina ed inibitori del CYP3A4 è controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere succo di pompelmo durante la terapia con quetiapina.

In uno studio in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina, somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un noto induttore degli enzimi epatici), la cosomministrazione di carbamazepina ha aumentato significativamente la clearance della quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto l’esposizione sistemica della quetiapina (misurata dall’AUC) in media del 13% rispetto alla somministrazione di sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti sia stato osservato un effetto più marcato. Come conseguenza di tale interazione possono prodursi concentrazioni plasmatiche ridotte che possono interferire con l’efficacia della terapia con quetiapina. La somministrazione contemporanea di quetiapina e fenitoina (un altro induttore del sistema enzimatico microsomiale) ha indotto un marcato aumento della clearance della quetiapina, pari a circa il 450%. Nei pazienti in trattamento con induttori degli enzimi epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che i benefici della quetiapina superino il rischio della sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione di tali induttori avvenga gradualmente e, se necessario, che venga sostituita da un farmaco non induttore (per es. valproato di sodio) (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6) non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina.

La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non ha alterato significativamente la farmacocinetica della quetiapina. L’uso concomitante di quetiapina e tioridazina causa un incremento della clearance di quetiapina di circa il 70%.

La co-somministrazione di cimetidina non altera il profilo farmacocinetico della quetiapina.

La farmacocinetica del litio non viene alterata dalla contemporanea somministrazione di quetiapina.

In uno studio randomizzato della durata di 6 settimane con litio e quetiapina a rilascio prolungato verso placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta, nel gruppo con terapia aggiuntiva a base di litio è stata osservata una maggiore incidenza di eventi extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso rispetto al gruppo con terapia aggiuntiva a base di placebo (vedere paragrafo 5.1).

La somministrazione contemporanea di valproato di sodio e quetiapina non influenza in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica dei due prodotti. In uno studio retrospettivo su bambini/adolescenti che hanno ricevuto valproato, quetiapina o entrambi, è stata riscontrata un’alta incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo in terapia con l’associazione dei due farmaci rispetto ai gruppi in monoterapia.

Non sono stati eseguiti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.

Si deve usare cautela quando quetiapina viene somministrata in concomitanza con farmaci noti per determinare squilibri elettrolitici o prolungamenti dell’intervallo QTc.

Sono stati segnalati casi di falso positivo nei risultati di test immunoenzimatici per il metadone e antidepressivi triciclici in pazienti che avevano assunto quetiapina. Si raccomanda di confermare i risultati dubbi dei test di screening immunoenzimatici mediante appropriata tecnica cromatografica.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Primo trimestre

La modesta quantità di dati pubblicati sulle gravidanze esposte (ovvero 300-1000 esiti di gravidanza), inclusi rapporti individuali, e alcuni studi osservazionali non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni dovute al trattamento. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili, non può essere tratta una conclusione definitiva. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, la quetiapina deve essere usata durante la gravidanza solo se i benefici giustificano i potenziali rischi.

Terzo trimestre

I neonati esposti ad antipsicotici (inclusa la quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse inclusi sintomi extrapiramidali e/o da astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati.

Allattamento

Sulla base di dati molto limitati provenienti da pubblicazioni relative all’escrezione di quetiapina nel latte materno, il grado di escrezione alle dosi terapeutiche non era concordante. A causa della mancanza di dati robusti, la decisione di continuare ad allattare o di interrompere la terapia con Quentiax deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Nell’uomo, gli effetti di quetiapina sulla fertilità non sono stati valutati. Nel ratto sono stati osservati effetti relativi a elevati livelli di prolattina, anche se questi non sono direttamente rilevanti per l’uomo (vedere paragrafo 5.3, datì preclìnìcì).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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A causa dei suoi effetti principali a carico del sistema nervoso centrale, la quetiapina può interferire con attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari fino a quando non sia nota la loro sensibilità al farmaco.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le Reazioni Avverse al Farmaco (ADR) più comunemente riportate con quetiapina (≥10%) sono sonnolenza, capogiro, secchezza della bocca, cefalea, sintomi da astinenza (sospensione), aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo totale (prevalentemente del colesterolo LDL), riduzione del colesterolo HDL, aumento di peso, ridotta emoglobina e sintomi extrapiramidali.

Tabella delle reazioni avverse

L’incidenza di ADR associate alla terapia con quetiapina è riportata nella tabella sottostante (tabella 1), secondo il formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabella 1: ADR associate alla terapia con quetiapina

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota
Patologie delsistema emolinfopoieticoDiminuzione dell’emoglobina2 2Leucopenia1,28, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento degli eosinofili27Neutropenia1, Trombocitopenia, anemia, diminuzione della conta delle piastrine13Agranulocitos i26
Disturbi delsistema immunitarioIpersensibilità (incluse reazioni allergiche cutanee)Reazione anafilattica5
PatologieendocrineIperprolattinemia15, diminuzione della T4 totale24, diminuzione della T4 libera24, diminuzione della T3 totale24, aumento del TSH24Diminuzione della T3 libera24, ipotiroidismo21Secrezione inappropria te dell’ormon e antidiuretic o
Disturbi delmetabolismo e della nutrizioneAumento dei livelli di trigliceridi nel sangue10,30, aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL)11,30, diminuzione del colesterolo HDL17,30, aumento ponderale8,30Aumento dell’appetito, aumento del glucosio nel sangue fino a livelli iperglicemiciIponatriemia19, diabete mellito1,5 Esacerbazione di diabete preesistenteSindrome metabolica29
DisturbipsichiatriciSogni anomali ed incubi, ideazione suicidaria e comportamento suicidario20Sonnambulis mo ed altri eventi correlati come parlare nel sonno e disturbo dell’alimentaz ione correlato al sonno
Patologie delsistema nervosoCapogiro4,16, sonnolenza2,16, cefalea, sintomi extrapiramidali 1,21DisartriaCrisi epilettiche1, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva1,5, sincope4,16
Patologiedell’occhioVisione offuscata
PatologiecardiacheTachicardia4, palpitazioni23Prolungamento dell’intervallo QT1,12,18, Bradicardia32
PatologievascolariIpotensione ortostatica4,16Tromboembol ismo venoso1
Patologierespiratorie, toraciche e mediastinicheDispnea23Rinite
Patologiegastrointestin aliSecchezza della boccaStipsi, dispepsia, vomito25Disfagia7Pancreatite1, Ostruzione intestinale/Ile o
PatologieepatobiliariAumento dell’alanina aminotransferasi nel sangue (ALT)3, aumento dei livelli di gamma-GT3Aumento delle transaminasi aspartato nel sangue (AST)3Ittero5, epatite
Patologiedella cute e del tessutosottocutaneoAngioedema5, Sindrome di Stevens- Johnson5Necrolis i tossica epiderm ica, eritema multifor me
Patologie delsistema muscoloscheletrico e del tessutoconnettivoRabdomioli si
Patologierenali e urinarieRitenzione urinaria
Condizioni digravidanza, puerperio eperinataliSindrom e neonatal e da astinenz a da farmaco 31
Patologiedell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzioni sessualiPriapismo, galattorrea, gonfiore mammario, disturbi mestruali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sintomi da astinenza (interruzione)1,9 Astenia lieve, edema periferico, irritabilità, piressiaSindrome maligna da neurolettici¹, ipotermia
Esami diagnostici Aumenti della creatinfosfochinasi nel sangue14

(1) Vedere paragrafo 4.4.

(2) Può verificarsi sonnolenza, generalmente durante le prime due settimane di trattamento, che si risolve solitamente proseguendo la somministrazione di quetiapina.

(3) In alcuni pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati aumenti asintomatici (scostamento da normale a > 3x LSN in qualsiasi momento) delle transaminasi sieriche (ALT, AST) o dei livelli di gamma-GT. Tali aumenti sono stati generalmente reversibili proseguendo la terapia con quetiapina.

(4) Come altri antipsicotici con attività alfal bloccante adrenergica, quetiapina può comunemente indurre ipotensione ortostatica, associata a capogiro, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, specialmente durante la fase iniziale di titolazione della dose (vedere Paragrafo 4.4).

(5) Il Calcolo delle Frequenze per queste ADR deriva esclusivamente dai dati di post-commercializzazione della formulazione di quetiapina a rilascio immediato.

(6) Glucosio a digiuno ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) o glucosio non a digiuno ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) in almeno un’occasione.

(7) Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

(8) Basato su un aumento ponderale >7% rispetto al peso iniziale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento nei pazienti adulti.

(9) I seguenti sintomi da astinenza sono stati osservati più frequentemente in studi clinici acuti, in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini ed irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è diminuita significativamente dopo 1 settimana dall’interruzione del farmaco.

(10) Trigliceridi ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione.

(11) Colesterolo ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione. È stato osservato con frequenza molto comune un incremento del colesterolo LDL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/L). La variazione media tra i pazienti che hanno riportato questo aumento era pari a 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(12) Vedere testo sottostante.

(13) Piastrine ≤100 x 109/l in almeno un’occasione.

(14) Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome maligna da neurolettici.

(15) Livelli di prolattina (pazienti di età >18 anni): >20 mcg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >30 mcg/l (>1304,34 pmol/l) nelle femmine in qualunque momento di osservazione.

(16) Possono provocare cadute.

(17) Colesterolo HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) nei maschi; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nelle femmine in qualunque momento di osservazione.

(18) Incidenza di pazienti con QTc passato da <450 msec a ≥450 msec con un aumento ≥30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati con placebo la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno manifestato uno spostamento verso livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi trattati con quetiapina e placebo.

(19) Variazione da >132 mmol/l a ≤ 132 mmol/l in almeno un caso.

(20) Durante la terapia con quetiapina o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati riportati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari (vedere Paragrafi 4.4 e 5.1).

(21) Vedere paragrafo 5.1

(22) La diminuzione dell’emoglobina a valori ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) nei maschi e ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle femmine si è verificata in almeno un’occasione nell’11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi clinici, incluse le estensioni in aperto. In questi pazienti, la diminuzione massima media dell’emoglobina in qualsiasi momento è stata di -150 g/dl.

(23) Queste segnalazioni si sono spesso verificate in corso di tachicardia, vertigini, ipotensione ortostatica e/o preesistenti malattie cardiorespiratorie concomitanti.

(24) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo in tutti gli studi clinici. Le variazioni della T4 totale, T4 libera, T3 totale e T3 libera sono definite come < 0.8 x LLN (pmol/l) e la variazione della TSH è > 5 mIU/l in qualunque momento.

(25) Sulla base dell’aumentata percentuale di vomito nei pazienti anziani (≥ 65 anni di età).

(26) Basato sullo scostamento dei neutrofili da ≥1.5 x 109/l a <0.5 x 109/l in qualsiasi momento durante il trattamento e su pazienti con grave neutropenia (<0.5 x 109/l) e infezione durante tutti gli studi clinici con quetiapina (vedere paragrafo 4.4).

(27) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi clinici. Le variazioni degli eosinofili sono definite come ≥ 1 x 109 cellule/l in qualunque momento.

(28) Basato sullo scostamento dal normale valore di base a valori potenzialmente clinicamente importanti in qualsiasi momento successivo al basale in tutti gli studi clinici. Le variazioni dei globuli bianchi sono definite come ≤ 3 x 109 cellule/l in qualunque momento.

(29) Basato su segnalazioni relative a sindrome metabolica in tutti gli studi clinici con quetiapina.

(30) Negli studi clinici è stato osservato in alcuni pazienti un peggioramento di più di uno dei fattori metabolici come peso, glucosio ematico e lipidi (vedere paragrafo 4.4)

(31) Vedere paragrafo 4.6.

(32) Può verificarsi all’inizio del trattamento o poco dopo ed essere associata a ipotensione e/o sincope. Frequenza basata su segnalazioni di eventi avversi di bradicardia ed eventi correlati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

In seguito all’uso di neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci.

Popolazione pediatrica

Le stesse ADR sopra descritte per gli adulti devono essere considerate per i bambini e per gli adolescenti. La tabella seguente riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta oppure ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta.

Tabella 2: ADR nei bambini e negli adolescenti associate alla terapia con quetiapina che si verificano con frequenza maggiore rispetto agli adulti o non identificate nella popolazione adulta

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo la seguente convenzione:

Molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1000) e molto raro (<1/10.000).

SOC Molto comune Comune
Patologie endocrineInnalzamenti dei livelli di prolattina¹
Disturbi del metabolismo edella nutrizioneAumento dell’appetito
Patologie del sistema nervosoSintomi extrapiramidali3,4Sincope
Patologie vascolariAumenti della pressione sanguigna²
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinite
Patologie gastrointestinaliVomito
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazioneIrritabilità³

(1) Livelli di prolattina (pazienti di età < 18 anni): >20 mcg/l (>869,56 pmol/l) nei maschi; >26 mcg/l (>1130,428 pmol/l) nelle femmine in qualunque momento di osservazione. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato un aumento del livello di prolattina >100 mcg/l.

(2) Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institutes of Health) oppure aumenti >20 mmHg per la pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg per la pressione arteriosa diastolica in qualunque momento di osservazione in due studi clinici in acuto (3-6 settimane) controllati con placebo condotti nei bambini e negli adolescenti.

(3) Nota: la frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma l’irritabilità potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

(4) Vedere paragrafo 5.1.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

In generale, i segni e sintomi riportati sono riconducibili ad un potenziamento degli effetti farmacologici noti del farmaco, ovvero sonnolenza e sedazione, tachicardia ed ipotensione.

Il sovradosaggio può portare a prolungamento dell’intervallo QT, crisi epilettiche, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione, vaneggiamento e/o agitazione, coma o decesso. I pazienti con grave patologia cardiovascolare preesistente possono essere più a rischio di sviluppare effetti da sovradosaggio (vedere paragrafo 4.4, Ipotensìone ortostatìca).

Trattamento del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. Nei casi con manifestazioni più gravi, deve essere considerata la possibilità di un coinvolgimento di diversi farmaci, e si raccomandano quindi procedure di cura intensiva, comprese l’instaurazione ed il mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, monitorando la funzionalità cardiovascolare.

In base alla letteratura pubblicata, i pazienti con delirio e agitazione e una chiara sindrome anticolinergica possono essere trattati con fisostigmina (1-2 mg), sotto monitoraggio ECG continuo. Questa non è raccomandata come trattamento standard a causa del potenziale effetto negativo sulla conduzione cardiaca. La fisostigmina può essere utilizzata in assenza di aberrazioni all’ECG. Non usare la fisostigmina in caso di disritmia, blocco cardiaco di qualsiasi grado o ampiamento del QRS.

Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si può tenere in considerazione la lavanda gastrica nei casi di grave intossicazione, da eseguire, se possibile, entro un’ora dall’ingestione. Si deve considerare anche la somministrazione di carbone attivo.

Nei casi di sovradosaggio da quetiapina, l’ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate come ad esempio fluidi endovenosi e/o agenti simpatico mimetici. Devono essere evitate epinefrina e dopamina, poiché la beta stimolazione può peggiorare l’ipotensione durante l’instaurarsi dell’alfablocco indotto dalla quetiapina.

Un’accurata supervisione medica ed un appropriato monitoraggio devono essere garantiti fino alla guarigione del paziente.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici; Diazepine, oxazepine, tiazepine e ossepine. Codice ATC: N05A H04

Meccanismo d’azione

La quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. La quetiapina ed il metabolita attivo presente nel plasma umano, norquetiapina, interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitoriali. La quetiapina e la norquetiapina presentano un’affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1– e D2

. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuisca alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione di quetiapina ad indurre effetti indesiderati di natura extrapiramidale (EPS) rispetto agli antipsicotici tipici. La quetiapina e la norquetiapina non possiedono affinità apprezzabile per i recettori delle benzodiazepine ma possiedono un’affinità elevata per i recettori alfa 1 adrenergici e istaminergici, moderata affinità per i recettori alfa 2 adrenergici e affinità da moderata a elevata per numerosi recettori muscarinici. L’inibizione

del NET e l’azione di agonista parziale sui siti 5HT1A da parte della norquetiapina potrebbero contribuire all’efficacia terapeutica di quetiapina come antidepressivo.

Effetti farmacodinamici

La quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, come il test di evitamento condizionato. È in grado altresì di bloccare l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina, considerati indicatori neurochimici dell’attività di blocco dei recettori D2.

Nei test preclinici di predittività di sintomi extrapiramidali (EPS), la quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici, presentando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. La quetiapina induce solo una debole catalessia alle dosi efficaci per il blocco dei recettori dopaminergici D2. Dopo somministrazione cronica la quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico attraverso il blocco della depolarizzazione dell’area mesolimbica senza effetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. La quetiapina dopo somministrazione acuta e cronica mostra una minima propensione all’insorgenza di manifestazioni distoniche nella scimmia Cebus sensibilizzata all’aloperidolo o libera da trattamento farmacologico (Vedere paragrafo 4.8).

Efficacia clinica

Schizofrenia

L’efficacia delle compresse di quetiapina a rilascio prolungato nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in uno studio clinico della durata di 6 settimane controllato con placebo, condotto in pazienti che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la diagnosi di schizofrenia, ed in uno studio clinico controllato con farmaco attivo sul passaggio da quetiapina a rilascio immediato a quetiapina a rilascio prolungato in pazienti ambulatoriali affetti da schizofrenia clinicamente stabili.

La variabile di esito primaria nello studio controllato con placebo era rappresentata dalla variazione dal controllo basale alla valutazione finale del punteggio totale della scala PANSS. La somministrazione di quetiapina a rilascio prolungato 400 mg/die, 600 mg/die e 800 mg/die è stata associata a miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi psicotici rispetto al placebo. L’entità dell’effetto delle dosi da 600 mg e 800 mg è risultata superiore rispetto a quella della dose da 400 mg.

In uno studio clinico controllato con comparatore attivo della durata di 6 settimane, che ha confrontato il passaggio da un farmaco all’altro, la variabile di esito primaria era rappresentata dalla quota di pazienti che hanno manifestato mancanza di efficacia, cioè che hanno interrotto lo studio per mancata efficacia terapeutica o il cui punteggio totale alla scala PANSS risultava aumentato del 20% o più nelle visite successive a quella di randomizzazione. Nei pazienti stabilizzati con quetiapina a rilascio immediato a dosi comprese tra 400 mg ed 800 mg, l’efficacia si è mantenuta invariata quando i pazienti sono passati ad una dose giornaliera equivalente di quetiapina a rilascio prolungato in un’unica somministrazione.

In uno studio a lungo termine in pazienti schizofrenici stabilizzati trattati con quetiapina a rilascio prolungato per 16 settimane, quetiapina a rilascio prolungato si è dimostrato più efficace rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute. Il rischio stimato di recidiva dopo 6 mesi di trattamento è stato del 14,3% per il gruppo di pazienti trattati con quetiapina a rilascio prolungato contro il 68,2% dei pazienti trattati con placebo. La dose media è stata di 669 mg. Non sono emerse ulteriori osservazioni sulla sicurezza associate al trattamento con quetiapina a rilascio prolungato fino a 9 mesi (media 7 mesi). In particolare, non è stato riscontrato un aumento delle segnalazioni di eventi avversi correlati a EPS ed incremento ponderale nel trattamento prolungato con quetiapina a rilascio prolungato.

Disturbo bipolare

Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi in due studi clinici in monoterapia, quetiapina ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione dei sintomi maniacali alla terza ed alla dodicesima settimana. L’efficacia di quetiapina a rilascio prolungato è stata ulteriormente comprovata mostrando differenze significative rispetto al placebo in un altro studio della durata di 3 settimane.

Quetiapina a rilascio prolungato è stato somministrato in un intervallo di dosaggio compreso tra 400 a

800 mg/die, e la dose media è stata approssimativamente di 600 mg/die. I dati relativi alla somministrazione di quetiapina in combinazione con valproato di sodio o litio nel trattamento degli episodi maniacali acuti da moderati a gravi alla terza e sesta settimana sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è stata ben tollerata. I dati hanno evidenziato un effetto additivo alla settimana 3. Un secondo studio non ha dimostrato effetti addizionali alla settimana 6.

In uno studio clinico in pazienti con episodi depressivi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, la somministrazione di 300 mg/die di quetiapina a rilascio prolungato ha mostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nella riduzione del punteggio totale della scala MADRS.

In 4 ulteriori studi clinici con quetiapina, della durata di 8 settimane condotti in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi associati a disturbo bipolare di tipo I o II, quetiapina a rilascio immediato 300 mg e 600 mg si è dimostrato significativamente superiore al placebo negli esiti relativi ai parametri di efficacia valutati: miglioramento medio del punteggio della scala MADRS e risposta clinica del paziente con un miglioramento di almeno il 50% del punteggio totale della scala MADRS rispetto al basale. Non è stata rilevata una differenza nell’entità dell’effetto tra i pazienti che hanno ricevuto la dose di quetiapina a rilascio immediato da 300 mg e quelli che hanno ricevuto la dose da 600 mg.

Nella fase di prosecuzione di due di questi studi, si è osservato che il trattamento a lungo termine di pazienti che avevano risposto al trattamento con quetiapina a rilascio immediato 300 o 600 mg si è rivelato efficace rispetto al placebo in termini di prevenzione dei sintomi depressivi ma non dei sintomi maniacali.

In due studi per la prevenzione delle recidive che hanno valutato l’effetto della quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umore in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, l’associazione con quetiapina si è dimostrata superiore agli stabilizzatori dell’umore in monoterapia nell’aumentare il tempo alla recidiva di un qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). La quetiapina è stata somministrata due volte al giorno per un totale di 400 mg – 800 mg al giorno in terapia combinata con litio o valproato.

In uno studio randomizzato della durata di 6 settimane con litio e quetiapina a rilascio prolungato verso placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta, la differenza del miglioramento medio nel punteggio della scala YMRS tra il gruppo con terapia aggiuntiva a base di litio e il gruppo con terapia aggiuntiva a base di placebo è stata di 2,8 punti e la differenza percentuale dei responder (definita come miglioramento del 50% rispetto al basale nel punteggio della scala YMRS) è stato dell’11% (79% nel gruppo con terapia aggiuntiva a base di litio vs. 68% nel gruppo con terapia aggiuntiva a base di placebo).

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, la quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungare il tempo alla ricomparsa di un qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo) in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato un evento correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con quetiapina, nel confronto tra quelli che hanno continuato il trattamento e quelli che sono poi passati al trattamento con litio, i risultati hanno indicato che il passaggio al litio non sembra associato ad aumento del tempo di ricaduta di evento dell’umore.

Episodi depressivi maggiori associati a DDM

Due studi a breve termine (6 settimane) hanno arruolato pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antidepressivo. Quetiapina a rilascio prolungato 150 mg e 300 mg/die somministrato come terapia aggiuntiva alla terapia antidepressiva in corso (amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina) ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto alla sola terapia antidepressiva nel ridurre i sintomi depressivi, come dimostrato dal miglioramento nel punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs placebo pari a 2-3, 3 punti).

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con DDM non è stata valutata come terapia aggiuntiva, tuttavia questi parametri sono stati valutati in pazienti adulti in monoterapia (vedere sotto).

I seguenti studi sono stati condotti con quetiapina a rilascio prolungato in monoterapia, tuttavia quetiapina a rilascio prolungato è indicato solo per la terapia complementare:

In tre su quattro studi a breve termine (fino a 8 settimane) in monoterapia condotti in pazienti con disturbo depressivo maggiore, quetiapina a rilascio prolungato 50 mg, 150 mg e 300 mg/die ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre i sintomi depressivi, come evidenziato dal miglioramento del punteggio totale della scala Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (variazione media LS vs placebo di 2-4 punti).

In uno studio di prevenzione delle recidive in monoterapia, i pazienti con episodi depressivi stabilizzati con il trattamento in aperto con quetiapina a rilascio prolungato per almeno 12 settimane sono stati randomizzati per ricevere quetiapina compresse a rilascio prolungato una volta al giorno o placebo per un periodo fino a 52 settimane. La dose media di quetiapina a rilascio prolungato durante la fase di randomizzazione è stata di 177 mg/die. L’incidenza di ricadute è stata del 14,2% per i pazienti trattati con quetiapina a rilascio prolungato e 34,4% per i pazienti trattati con placebo.

In uno studio a breve termine (9 settimane) condotto in pazienti anziani non affetti da demenza (di età compresa tra 66 e 89 anni) con disturbo depressivo maggiore, quetiapina a rilascio prolungato somministrato in dosi flessibili comprese tra 50 mg e 300 mg/die ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nel ridurre i sintomi depressivi, come evidenziato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs placebo –7,54). In questo studio i pazienti randomizzati per ricevere quetiapina a rilascio prolungato sono stati trattati con 50 mg/die nei Giorni 1-3, e la dose poteva poi essere aumentata a 100 mg/die il Giorno 4, 150 mg/die il Giorno 8 fino a 300 mg/die, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità. La dose media di quetiapina a rilascio prolungato era di 160 mg/die. Ad eccezione dell’incidenza dei sintomi extrapiramidali (vedere paragrafo 4.8 e ‘Sìcurezza clìnìca’ sottostante) la tollerabilità di quetiapina a rilascio prolungato in dose singola giornaliera nei pazienti anziani è risultata sovrapponibile a quella degli adulti (di età compresa tra 18 e 65 anni). La quota di pazienti randomizzati di età superiore ai 75 anni era del 19%.

Sicurezza clinica

In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina e 11,4% per placebo). Percentuali superiori di sintomi extrapiramidali sono state osservate nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo in studi clinici a breve termine controllati con placebo nel DDM e nella depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata dell’8,9% per quetiapina contro il 3,8% del placebo. In studi clinici a breve termine controllati con placebo in monoterapia nel disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 5,4% per quetiapina a rilascio prolungato e 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine controllato con placebo in monoterapia condotto in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 9,0% per quetiapina a rilascio prolungato e 2,3% per il placebo. Sia nella depressione bipolare che nel DDM, l’incidenza dei singoli eventi avversi (per es. acatisia, disturbo extrapiramidale, tremore, discinesia, distonia, agitazione, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in tutti i gruppi di trattamento.

In studi controllati con placebo a breve termine (durata dalle 3 alle 8 settimane) e con dose fissa (da

50 mg/die a 800 mg/die), l’incremento medio ponderale nei pazienti trattati con quetiapina variava tra 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg e 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un incremento minore per la dose giornaliera da 800 mg), contro 0,2 kg registrati nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che ha riportato un aumento del peso corporeo ≥7% variava tra 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg e 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con un incremento minore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), contro 3,7% dei pazienti trattati con placebo.

In uno studio randomizzato della durata di 6 settimane con litio e quetiapina a rilascio prolungato verso placebo e quetiapina a rilascio prolungato in pazienti adulti con mania acuta, ha indicato che l’associazione di quetiapina a rilascio prolungato con litio porta ad un numero maggiore di eventi avversi (63% vs. 48% nel gruppo in trattamento con quetiapina a rilascio prolungato e placebo). I risultati relativi alla sicurezza hanno mostrato un’incidenza maggiore di sintomi extrapiramidali nel 16,8% dei pazienti del gruppo con terapia aggiuntiva a base di litio e nel 6,6% dei pazienti del gruppo con terapia aggiuntiva a base di placebo, la maggioranza dei quali consistenti in tremore, riferito nel 15,6% del pazienti del gruppo con terapia aggiuntiva a base di litio e nel 4,9% del gruppo con terapia aggiuntiva a base di placebo. L’incidenza della sonnolenza è stata più elevata nel gruppo in trattamento con quetiapina a rilascio prolungato con terapia aggiuntiva a base di litio (12,7%) rispetto al gruppo in trattamento con quetiapina a rilascio prolungato con terapia aggiuntiva a base di placebo (5,5%). Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti trattati nel gruppo con terapia aggiuntiva a base di litio (8,0%) ha avuto un aumento ponderale (≥7%) al termine del trattamento rispetto ai pazienti trattati nel gruppo con terapia aggiuntiva a base di placebo (4,7%).

Gli studi di prevenzione delle recidive di durata superiore prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 e 36 settimane) durante il quale i pazienti venivano trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzata durante il quale i pazienti venivano randomizzati per ricevere quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,56 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 3,22 kg, rispetto alla fase in aperto basale. Per i pazienti randomizzati a placebo, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg, ed alla settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 0,89 kg, rispetto alla fase in aperto basale.

In studi controllati con placebo in pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti-anno non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In tutti gli studi clinici a breve termine in monoterapia controllati con placebo condotti in pazienti con conta iniziale dei neutrofili ≥1,5 x 109/l, l’incidenza di almeno una conta dei neutrofili <1,5 x 109/l, è stata di 1,9% nei pazienti trattati con quetiapina contro lo 1,5% dei pazienti trattati con placebo. L’incidenza > 0,5 – < 1.0 X 109/l è stata la stessa (0,2%) sia nei pazienti trattati con quetiapina che nei pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati con placebo, in aperto, con comparatore attivo) nei pazienti con conta dei neutrofili basale ≥1,5 x 109/l, l’incidenza di almeno una conta dei neutrofili < 1.5 x 109/l è stata del 2.9% e una conta dei neutrofili <0,5 X 109/l è stata dello 0,21% nei pazienti trattati con quetiapina.

Il trattamento con quetiapina è stato associato a piccole riduzioni dose-correlate dei livelli degli ormoni tiroidei. L’incidenza degli scostamenti nel livello del TSH è stata 3,2% per quetiapina verso 2,7% per il placebo. L’incidenza dei reciproci scostamenti potenzialmente significativi dal punto di vista clinico nei livelli di T3 o T4 e TSH in questi studi clinici sono stati rari e le variazioni nei livelli degli ormoni tiroidei non sono generalmente associate a ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La riduzione del T4 totale e libero è risultata massima nelle prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza ulteriori riduzioni nel trattamento a lungo termine. In almeno 2/3 dei casi, la cessazione della terapia con quetiapina è stata associata ad un’inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento.

Cataratta/opacità del cristallino

In uno studio clinico condotto allo scopo di valutare il potere catarattogeno di quetiapina (200-

800 mg/giorno) rispetto a risperidone (2-8 mg/giorno) in pazienti con schizofrenia o disturbo schizo- affettivo, la percentuale di pazienti, con almeno 21 mesi di esposizione, che ha presentato un aumento del grado di opacizzazione del cristallino è risultata non superiore nel gruppo quetiapina (4%) rispetto al gruppo risperidone (10%).

Popolazione pediatrica

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di quetiapina sono state valutate in uno studio clinico della durata di 3 settimane

controllato con placebo per il trattamento della mania (n = 284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti, di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. Inoltre, è stato eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere un dosaggio mirato (mania 400-600 mg/die; schizofrenia 400-800 mg/die), tramite incrementi di 100 mg/die suddivisi in due o tre somministrazioni giornaliere.

Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –5,21 per quetiapina 400 mg/die –6,56 per quetiapina 600 mg/die. Le percentuali dei pazienti responsivi (miglioramento della YMRS ≥50%) sono state del 64% per quetiapina 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e 37% nel braccio di trattamento con placebo.

Nello studio sulla schizofrenia, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –8,16 per quetiapina 400 mg/die e –9,29 per quetiapina 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo sia nel regime a basso dosaggio (400 mg/die) che a quello con dose elevata (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come una riduzione ≥30% del punteggio totale iniziale della scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia.

In un terzo studio a breve termine in monoterapia controllato con placebo con quetiapina a rilascio prolungato in bambini e adolescenti (10-17 anni di età) con depressione bipolare, l’efficacia non è stata dimostrata.

Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia d’età.

Sicurezza clinica

Negli studi clinici pediatrici a breve termine con quetiapina descritti sopra, la percentuale di EPS nel braccio attivo vs placebo è stata del 12,9% vs. 5,3% nello studio sulla schizofrenia, 3,6% vs. 1,1% nello studio sulla mania bipolare e 1,1% vs. 0% nello studio sulla depressione bipolare. Le percentuali dell’aumento ponderale

≥ 7% rispetto al peso corporeo al basale nel braccio attivo vs. placebo sono state del 17% vs. 2,5% negli studi sulla schizofrenia e sulla mania bipolare e 12,5% vs. 6% nello studio sulla depressione bipolare. Le percentuali di eventi correlati al suicidio nel braccio attivo vs. placebo sono state 1,4% vs. 1,3% nello studio sulla schizofrenia, 1,0% vs. 0% nello studio sulla mania bipolare e 1,1% vs. 0% nello studio sulla depressione bipolare. Durante fase di estensione di follow-up post-trattamento dello studio sulla depressione bipolare, si sono verificati due ulteriori eventi correlati al suicidio; uno di questi pazienti era in trattamento con quetiapina all’epoca dell’evento.

Sicurezza a lungo termine

Un prolungamento degli studi clinici in acuto condotto in aperto per un periodo di 26 settimane (n = 380 pazienti), con somministrazione di dosi flessibili di quetiapina comprese tra 400 e 800 mg/die, ha fornito ulteriori dati sulla sicurezza. Nei bambini e negli adolescenti sono stati riportati aumenti della pressione sanguigna e, con frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, sono stati osservati aumenti dell’appetito, sintomi extrapiramidali ed innalzamenti dei livelli sierici di prolattina (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). Per quanto riguarda l’aumento ponderale, per l’aggiustamento del dosaggio secondo la normale crescita dei soggetti nel lungo termine, è stato utilizzato un incremento di almeno una deviazione standard di 0,5% rispetto al basale dell’Indice di Massa Corporea (BMI) come indicatore di un significativo cambiamento clinico; il 18.3% dei pazienti trattati con quetiapina per almeno 26 settimane soddisfacevano questo criterio.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

La quetiapina è ben assorbita dopo somministrazione orale. Quetiapina a rilascio prolungato raggiunge il picco di concentrazione plasmatica per quetiapina e norquetiapina circa 6 ore dopo la somministrazione (Tmax). Le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate per quetiapina.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina e norquetiapina è lineare e dose-proporzionale per dosi fino a 800 mg somministrati una volta al giorno. L’area sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica (AUC) di quetiapina a rilascio prolungato somministrato una volta al giorno è comparabile con quella ottenuta con la stessa dose giornaliera totale di quetiapina a rilascio immediato somministrato due volte al giorno, mentre la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è del 13% più bassa allo stato stazionario. Nel confronto tra quetiapina a rilascio prolungato e quetiapina a rilascio immediato l’AUC del metabolita norquetiapina risulta inferiore del 18%.

In uno studio che ha esaminato gli effetti del cibo sulla biodisponibilità di quetiapina, si è osservato che un pasto ad alto contenuto di grassi produce un aumento statisticamente significativo della Cmax e dell’AUC di quetiapina a rilascio prolungato pari rispettivamente al 50% e al 20% circa. Non si può escludere che l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi possa incidere in modo maggiore. Per contro, un pasto leggero non ha prodotto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC della quetiapina. Si raccomanda di assumere quetiapina a rilascio prolungato una volta al giorno lontano dai pasti.

Distribuzione

Il legame della quetiapina alle proteine plasmatiche è pari a circa l’83%.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione di quetiapina radiomarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del composto progenitore.

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina viene principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4.

Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (compresa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 umano. In vitro l’inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa 5 – 50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro, è improbabile che la co- somministrazione di quetiapina ed altri farmaci provochi un’inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450. Dagli studi condotti negli animali sembra che la quetiapina possa indurre gli enzimi del citocromo P450. In uno specifico studio di interazione condotto in pazienti psicotici, tuttavia, non è stato osservato alcun aumento dell’attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. Circa il 73% del farmaco radiomarcato viene escreto nelle urine ed il 21% nelle feci, mentre il composto immodificato rappresenta una quota inferiore al 5%. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura <5%.

Popolazioni speciali

Sesso:

Il profilo farmacocinetico di quetiapina non differisce tra uomini e donne.

Anziani

Il valore medio della clearance di quetiapina negli anziani è inferiore di circa il 30-50% di quello riscontrato in soggetti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Danno renale

Il valore medio di clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m2), ma i valori individuali di clearance rientrano nell’intervallo di normalità per i soggetti sani.

Compromissione epatica

Il valore medio di clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con nota compromissione epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i soggetti con funzione epatica compromessa possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati, che possono richiedere un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e 12 adolescenti, in trattamento, allo stato stazionario, con 400 mg di quetiapina a rilascio immediato due volte al giorno. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici normalizzati dalla dose del composto progenitore quetiapina nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti, sebbene la Cmax nei bambini si posizionava al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax per il metabolita attivo norquetiapina erano superiori rispettivamente del 62% e del 49% nei bambini (di età compresa tra 10 e 12 anni), e del 28% e 14% rispettivamente negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni), rispetto agli adulti.

Non sono disponibili informazioni sull’uso di quetiapina a rilascio prolungato nei bambini e negli adolescenti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In una serie di studi di genotossicità in vitro ed in vivo non è stata evidenziata genotossicità. Negli animali da laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, che a tutt’oggi non sono state confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine:

Nel ratto è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state riportate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici di T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nel cane è stata riportata opacità del cristallino e cataratta (per cataratta ed opacità del cristallino vedere paragrafo 5.1).

In studi di tossicità embrio-fetale nel coniglio l’incidenza fetale di flessura carpale/tarsiale era aumentata. Questo effetto si è verificato in presenza di effetti evidenti sulla madre quali riduzione del peso corporeo. Questi effetti sono stati manifesti a livelli di esposizione della madre simili o lievemente superiore a quelle nell’uomo alla massima dose terapeutica. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

In uno studio sulla fertilità nel ratto, sono stati osservati riduzione marginale nella fertilità maschile e pseudogravidanza, intervallo precoitale aumentato e gravidanza ridotta. Questi effetti sono stati collegati ad elevati livelli di prolattina, e non sono direttamente rilevanti nell’uomo a causa delle differenze tra le specie nel controllo ormonale della riproduzione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa

Ipromellosa Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Sodio citrato diidrato Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Titanio diossido (E171) Macrogol

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister OPA/Alu/PVC/Alu

Confezioni: 10, 30, 50, 60, 90 e 100 compresse a rilascio prolungato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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041195734 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

041195746 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

041195759 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 50 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

041195761 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

041195773 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 90 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

041195785 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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19/07/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Quentiax – 60 Cpr 50 mg Rp (Quetiapina Emifumarato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Distribuzione Per Conto – Concedibile SSN una confezione in presenza di dicitura URGENTE su ricetta, Prontuario terapeutico regionale, Distribuzione diretta se diagnosi di demenza. Prescrivibile dai centri individuati dalla regione, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2) ATC: N05AH04 AIC: 041195761 Prezzo: 31,49 Ditta: Krka Farmaceutici Milano Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983