Ramipril Id Hex
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ramipril Id Hex: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Ramipril Idroclorotiazide Hexal 2,5 mg/12,5 mg compresse Ramipril Idroclorotiazide Hexal 5 mg/25 mg compresse
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ramipril Idroclorotiazide Hexal 2,5 mg/12,5 mg
Ogni compressa contiene 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Ramipril Idroclorotiazide Hexal 5 mg/25 mg
Ogni compressa contiene 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti con effetti noti:
Ogni compressa da 2,5 mg/12,5 mg contiene 64,5 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 5 mg/25 mg contiene 129 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compresse.
Ramipril Idroclorotiazide Hexal 2,5 mg/12,5 mg: compresse piatte non rivestite, a forma di capsula, di dimensioni 4×8 mm, di colore da bianco a bianco-avorio, con linea di frattura su un lato e contrassegnate dalla scritta “12,5” sull’altro lato.
La linea di frattura serve solo a facilitare la rottura della compressa al fine di agevolarne la deglutizione e non a dividerla in due parti uguali.
Ramipril Idroclorotiazide Hexal 5 mg/25 mg: compresse piatte non rivestite, a forma di capsula, di dimensioni 5×10 mm, di colore da bianco a bianco-avorio, con linea di frattura sui margini e su un lato e contrassegnate dalla scritta “25” sull’altro lato.
Le compresse possono essere divise in due parti uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’ipertensione.
Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con ramipril in monoterapia o con idroclorotiazide in monoterapia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Per uso orale.
Si raccomanda di assumere Ramipril Idroclorotiazide Hexal una volta al giorno, alla stessa ora, preferibilmente al mattino.
Ramipril Idroclorotiazide Hexal può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere il paragrafo 5.2).
Le compresse di Ramipril Idroclorotiazide Hexal devono essere deglutite con del liquido e non devono essere masticate né frantumate.
Adulti
La dose deve essere individualizzata in funzione del profilo del paziente (vedere il paragrafo 4.4) e del controllo della pressione arteriosa. La somministrazione dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è solitamente raccomandata in seguito alla titolazione del dosaggio con uno dei singoli componenti.
Ramipril Idroclorotiazide Hexal deve essere iniziato al più basso dosaggio disponibile. Se necessario, la dose può essere aumentata progressivamente fino a ottenere il valore di pressione arteriosa desiderato; le dosi massime consentite sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.
Popolazioni speciali
Pazienti trattati con diuretici
Si raccomanda cautela nei pazienti trattati in concomitanza con diuretici, poiché dopo l’inizio del trattamento si può verificare ipotensione. Prima di iniziare il trattamento con Ramipril Idroclorotiazide Hexal si deve prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose del diuretico o di sospendere il diuretico.
Qualora la sospensione non fosse possibile, si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose piu bassa possibile di ramipril (1,25 mg al giorno) non in associazione. Si raccomanda, in seguito, il passaggio ad una dose iniziale giornaliera massima di 2,5 mg ramipril/12,5 mg idroclorotiazide.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
A causa della presenza di idroclorotiazide, Ramipril Idroclorotiazide Hexal è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min – vedere il paragrafo 4.3).
I pazienti con compromissione della funzionalità renale possono richiedere dosaggi ridotti di Ramipril Idroclorotiazide Hexal. I pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide dopo la somministrazione di ramipril da solo. Le dosi massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata il trattamento con Ramipril Idroclorotiazide Hexal deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e le dosi giornaliere massime consentite sono 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Ramipril Idroclorotiazide Hexal è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere il paragrafo 4.3).
Pazienti anziani
Le dosi iniziali devono essere più basse e la successiva titolazione deve essere più graduale, a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati, in particolare nei pazienti molto anziani e debilitati.
Popolazione pediatrica
L’uso di Ramipril Idroclorotiazide Hexal nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non è raccomandato, a causa della mancanza di dati sufficienti relativi alla sua sicurezza ed efficacia.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, a un qualsiasi altro ACE-inibitore (inibitore dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), a idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, ai sulfonamidi o a uno qualsiasi degli eccipienti di Ramipril Idroclorotiazide Hexal elencati al paragrafo 6.1 .
Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o dovuto ad angioedema pregresso con ACE-inibitori o
AIIRA).
Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere il paragrafo 4.5).
Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi unilaterale nei pazienti con un singolo rene
funzionante.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere i paragrafi 4.4 e 4.6).
Allattamento al seno (vedere il paragrafo 4.6).
L’uso concomitante di Ramipril Idroclorotiazide Hexal con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Grave compromissione della funzionalità renale, con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min nei
pazienti non dializzati.
Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti, che potrebbero peggiorare in seguito al trattamento con Ramipril Idroclorotiazide Hexal (vedere il paragrafo 4.4).
Grave compromissione della funzionalità epatica, encefalopatia epatica.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Popolazioni speciali
La terapia con ACE-inibitori, come ramipril, o con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.
A meno che la continuazione della terapia con un ACE-inibitore/AIIRA non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi, che possiedano un profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere istituita una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).
Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione
Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di un calo acuto e pronunciato della pressione arteriosa e del deterioramento della funzionalità renale dovuto all’ACE- inibizione, specialmente quando l’ACE-inibitore o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o all’atto del primo incremento di dosaggio.
Deve essere prevista una significativa attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione, per esempio nei:
pazienti con ipertensione grave
pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata
pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (per esempio stenosi valvolare aortica o mitralica)
pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con un secondo rene funzionante;
pazienti in cui esiste o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici)
pazienti con cirrosi epatica e/o ascite
pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o ad anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata nei confronti del rischio di un sovraccarico volumetrico).
Chirurgia
Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico.
Pazienti a rischio di ischemica cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta
La fase iniziale del trattamento richiede un’attenta supervisione medica.
Iperaldosteronismo primario
L’associazione ramipril + idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di prima scelta per l’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril + idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.
Pazienti anziani
Vedere il paragrafo 4.2.
Pazienti con patologia epatica
Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici, inclusa idroclorotiazide, possono causare encefalopatia epatica nei pazienti con patologia epatica.
Monitoraggio della funzionalità renale
La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata, in particolare nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è necessario un monitoraggio particolarmente attento (vedere il paragrafo 4.2). Esiste il rischio di compromissione della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene o con malattia renovascolare inclusi i pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale emodinamicamente rilevante.
Compromissione della funzionalità renale
Nei pazienti con patologia renale i tiazidi possono precipitare l’uremia. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione della funzionalità renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, tenendo in considerazione la sospensione della terapia diuretica (vedere il paragrafo 4.3).
Squilibrio elettrolitico
Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. I tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio dei fluidi o degli elettroliti (ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Sebbene con l’uso dei diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi rapida, nei pazienti che ricevono un supplemento di elettroliti inadeguato e nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere il paragrafo 4.5). La prima misurazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono evidenziati bassi livelli di potassio, ne è richiesta la correzione.
Si può verificare iponatremia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica e pertanto è essenziale un monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti anziani e cirrotici. È stato dimostrato che i tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesemia.
Iperkaliemia
In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso Ramipril Idroclorotiazide Hexal, è stata osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, quelli di età
>70 anni, quelli con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio, o in presenza di disturbi quali disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’uso concomitante di una delle sostanze sopra menzionate è ritenuto necessario, si raccomanda di effettuare un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere il paragrafo 4.5).
Encefalopatia epatica
Nei pazienti con patologie epatiche le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici, inclusa idroclorotiazide, possono causare encefalopatia epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Ipercalcemia
Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare ipercalcemia. Può interferire con i test per la funzionalità paratiroidea.
Angioedema
Sono stati segnalati casi di angioedema nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori, incluso ramipril (vedere il paragrafo 4.8). In caso di angioedema, Ramipril Idroclorotiazide Hexal deve essere interrotto.
Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione dei sintomi.
Nei pazienti in terapia con ACE-inibitori, incluso Ramipril Idroclorotiazide Hexal, è stato riportato angioedema intestinale (vedere il paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). I sintomi di angioedema intestinale si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE- inibitore.
Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti
Durante la terapia con ACE-inibitori aumentano la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril Idroclorotiazide Hexal.
Neutropenia/agranulocitosi
È stata osservata raramente neutropenia/agranulocitosi ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare la conta dei globuli bianchi, per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con funzionalità renale compromessa, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (per esempio lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con altri farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere i paragrafi 4.5 e 4.8).
Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso
L’idroclorotiazide, una sulfonamide, puo causare una reazione di idiosincrasia, con conseguente miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di diminuita intensita della vista o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso se non trattato puo portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento principale e sospendere l’idroclorotiazide il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata puo essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Storia di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso.
Differenze etniche
Gli ACE-inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Come altri ACE-inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, forse a causa di una maggiore prevalenza di ipertensione a basso livello di renina nelle popolazioni ipertese nere.
Atleti
Idroclorotiazide può determinare un risultato analitico positivo nei test anti-doping.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Durante la terapia con tiazidi il diabete mellito latente può divenire manifesto.
Aumenti dei livelli di colesterolo e di trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si può verificare iperuricemia o si può verificare la precipitazione della gotta.
Tosse
Con l’uso di ACE-inibitori è stata riportata tosse. Tipicamente la tosse è non produttiva e persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Altro
Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione nei pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale. È stata segnalata la possibilità di esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico.
Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Combinazioni controindicate
I trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici a carica negativa, quali dialisi o emofiltrazione con alcune membrane ad alto flusso (per esempio le membrane poliacrilonitriliche) e l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destran-solfato sono controindicati, a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere il paragrafo 4.3). Se questo tipo di trattamento è necessario, deve essere considerato l’uso di differenti membrane per dialisi o di una diversa classe di antipertensivi.
Precauzioni per l’uso
Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): potrebbe verificarsi iperkaliemia, pertanto è richiesto un attento monitoraggio dei livelli sierici del potassio.
Farmaci antipertensivi (per esempio diuretici) e altri farmaci che possono abbassare la pressione arteriosa (per esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere il paragrafo 4.2 per i diuretici).
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Vasopressori simpaticomimetici e altre sostanze (epinefrina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Inoltre, l’effetto dei vasopressori simpaticomimetici puo essere attenuato dall’ idroclorotiazide.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumenta la probabilità di reazioni ematologiche (vedere il paragrafo 4.4).
Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE-inibitori e la tossicità del litio potrebbe pertanto aumentare. I livelli sierici di litio devono essere monitorati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il rischio già incrementato di tossicità da litio con gli ACE inibitori. L’associazione di ramipril e idroclorotiazide con litio non è pertanto raccomandata.
Antidiabetici, inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Idroclorotiazide può attenuare gli effetti dei medicinali antidiabetici. Pertanto nella fase iniziale della co-somministrazione si raccomanda un controllo della glicemia particolarmente attento.
Farmaci antinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di Ramipril Idroclorotiazide Hexal. Inoltre, una terapia concomitante con ACE- inibitori e FANS può provocare un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e un aumento della kaliemia.
Anticoagulanti orali: l’effetto degli anticoagulanti orali può essere diminuito a causa dell’uso concomitante di idroclorotiazide.
Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico: aumentato rischio di ipokaliemia.
Preparati a base di digitale, principi attivi noti per prolungare l’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può essere aumentata o i loro effetti antiaritmici possono essere ridotti in presenza di alterazioni degli elettroliti (per esempio ipokaliemia, ipomagnesemia).
Metildopa: possibile emolisi.
Colestiramina o altri scambiatori ionici somministrati per via enterica: ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere presi almeno un’ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali.
Miorilassanti di tipo curarico: possibile intensificazione e prolungamento degli effetti miorilassanti.
Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di calcio: in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide si può prevedere un aumento della concentrazione sierica di calcio; pertanto si richiede un attento monitoraggio del calcio sierico.
Carbamazepina: rischio di iponatremia dovuto agli effetti additivi con idroclorotiazide.
Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretici, inclusa idroclorotiazide, esiste il rischio di compromissione renale acuta, in particolare con l’uso di dosi importanti di mezzi di contrasto iodati.
Penicillina: idroclorotiazide viene escreta nel tubulo distale e riduce l’escrezione di penicillina.
Chinino: idroclorotiazide riduce l’escrezione di chinino.
Eparina: possibile aumento della concentrazione di potassio sierico.
Vildagliptin: una aumentata incidenza di angioedema e stata osservata nei pazienti trattati con ACE-inibitori e vildagliptin.
04.6 Gravidanza e allattamento
L’uso di Ramipril Idroclorotiazide Hexal non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.3).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità in seguito a esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. A meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE- inibitore, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi, con un profilo di sicurezza comprovato per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE-inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo e il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia – vedere anche il paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione a un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
In caso di esposizione prolungata durante il terzo trimestre di gravidanza, idroclorotiazide può causare ischemia feto-placentare e il rischio di un ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine, sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno utero-placentare.
Allattamento
Ramipril Idroclorotiazide Hexal è controindicato durante l’allattamento.
Ramipril e idroclorotiazide vengono escreti nel latte materno in quantità tali che gli effetti sul bambino allattato sono probabili se dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide vengono somministrate a donne che allattano. Sono disponibili informazioni insufficienti riguardanti l’uso di ramipril durante l’allattamento e sono quindi preferibili trattamenti alternativi con un profilo di sicurezza comprovato per l’allattamento, specialmente nel caso di neonati o di nati pretermine.
Idroclorotiazide viene escreta nel latte umano. L’assunzione di tiazidi durante l’allattamento da parte di madri che allattano è stata associata a una diminuzione o perfino alla soppressione della lattazione. Si possono verificare ipersensibilità alle sostanze attive derivate dalla sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilità di gravi reazioni a entrambi i principi attivi da parte dei bambini allattati, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, considerando l’importanza della terapia per la madre.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Alcuni effetti indesiderati (per esempio i sintomi di una riduzione della pressione, come i capogiri) possono compromettere la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e rappresentano pertanto un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (per esempio la guida di veicoli o l’utilizzo di macchinari).
Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o quando si proviene da un’altra terapia. Dopo la prima dose o dopo i successivi incrementi di dosaggio non è consigliabile guidare veicoli o usare macchinari per diverse ore.
04.8 Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril + idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano nel contesto dell’ipotensione e/o della deplezione di fluidi dovuta all’aumento della diuresi. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può provocare un peggioramento del metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Le reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazioni anafilattiche, compromissione della funzionalità renale o epatica, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.
La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune | Molto raro | Non nota |
| Patologie cardiache | Ischemia miocardica compresi angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico | Infarto miocardico | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Diminuzione della conta dei globuli bianchi, diminuzione della conta dei globuli rossi, diminuzione della concentrazione di emoglobina, anemia emolitica, diminuzione della conta delle piastrine | Insufficienza midollare, neutropenia, compresa agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, emoconcentrazione nel contesto della deplezione di fluidi | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiri | Vertigini, parestesia, tremore, disturbi dell’equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia | Ischemia cerebrale, compresi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, compromissione delle capacità psicomotorie, parosmia | |
| Patologie dell’occhio | Disturbi della vista, inclusa visione offuscata, congiuntivite | Xantopsia, lacrimazione diminuita dovuta a idroclorotiazide | ||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | Compromissione dell’udito | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse secca non produttiva, bronchite | Sinusite, dispnea, congestione nasale | Broncospasmo, incluso aggravamento dell’asma Alveolite allergica, edema polmonare non cardiogeno dovuto a idroclorotiazide | |
| Patologie gastrointestinali | Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, gastrite, nausea, stipsi. Gengivite dovuta a idroclorotiazide | Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nella parte alta dell’addome, secchezza delle fauci | Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi a esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici, angioedema del piccolo intestino. Scialoadenite dovuta a idroclorotiazide | |
| Patologie renali e urinarie | Danno renale, inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urina, aumento dell’urea plasmatica, aumento della creatinina plasmatica | Peggioramento di una proteinuria preesistente. Nefrite interstiziale dovuta a idroclorotiazide | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Angioedema: in casi molto eccezionali l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasiforme, iperidrosi, rash, in particolare maculopapulare, prurito, alopecia | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, reazioni di fotosensibilizzazione, onicolisi, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, orticaria. Lupus eritematoso sistemico dovuto a idroclorotiazide | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia | Artralgia, spasmi muscolari. Debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, tetania dovute a idroclorotiazide | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Inadeguato controllo del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio, aumento della glicemia, aumento dell’uricemia, aggravamento della gotta, aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi nel sangue, dovuto a idroclorotiazide | Anoressia, diminuzione dell’appetito. Diminuzione della kaliemia, sete, dovute a idroclorotiazide | Aumento del potassio sierico, dovuto a ramipril | Diminuzione del sodio sierico. Glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione, dovute a idroclorotiazide |
| Patologie vascolari | Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope, vampate | Trombosi nel contesto di una grave deplezione di fluidi, stenosi vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, astenia | Dolore toracico, piressia | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni anafilattiche o anafilattoidi a ramipril o reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, aumento degli anticorpi antinucleo | |||
| Patologie epatobiliari | Epatite colestatica o citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata. Calcoli della colecisti, dovuti a idroclorotiazide | Insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatocellulare | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza erettile transitoria | Diminuzione della libido, ginecomastia | ||
| Disturbi psichiatrici | Umore depresso, apatia, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza | Stato confusionale, irrequietezza, disturbi dell’attenzione |
04.9 Sovradosaggio
I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere un’eccessiva vasodilatazione periferica (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, aritmia cardiaca, compromissione dello stato di coscienza, inclusi coma, convulsioni cerebrali e paresi, e ileo paralitico. Nei pazienti predisposti (per esempio con iperplasia prostatica) il sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta.
I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le contromisure suggerite includono la disintossicazione primaria (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e le misure atte a ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril, viene scarsamente rimosso dalla circolazione generale mediante emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ramipril e diuretici. Codice ATC: C09BA05
Meccanismo d’azione
Ramipril
Ramiprilato, il metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione dell’angiotensina; chininasi II). A livello plasmatico e tissutale questo enzima catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II e la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione di bradichinina provocano una vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, ramiprilato provoca una riduzione nella secrezione di aldosterone. La risposta media alla monoterapia con ACE-inibitori è stata inferiore nei pazienti ipertesi neri (Afro-Caraibici – una popolazione ipertesa in genere caratterizzata da un basso livello di renina) rispetto ai pazienti non neri.
Idroclorotiazide
Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. Idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nel tubulo distale. L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico di acqua). L’escrezione di potassio e magnesio è aumentata, l’escrezione di acido urico è diminuita. I possibili meccanismi dell’azione antipertensiva di idroclorotiazide potrebbero essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, un’alterazione della resistenza vascolare renale come pure una ridotta risposta a noradrenalina e angiotensina II.
Effetti farmacodinamici
Ramipril
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. In genere non si verificano importanti modifiche né nel flusso plasmatico renale né nel rateo di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca la riduzione della pressione arteriosa in posizione sia supina sia eretta, senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti l’effetto antipertensivo di una singola dose si manifesta 1-2 ore dopo l’assunzione orale. L’effetto di picco di una singola dose viene di solito raggiunto dopo 3-6 ore e si protrae in genere per 24 ore.
L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril diventa in genere evidente dopo 3-4 settimane. È stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si mantiene con terapie a lungo termine, fino a 2 anni.
L’interruzione repentina della terapia non provoca un rapido ed eccessivo aumento dell’effetto di rebound
della pressione arteriosa.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VANEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE(Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale
cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Idroclorotiazide
Con idroclorotiazide l’inizio della diuresi avviene in 2 ore e il picco dell’effetto si verifica in circa 4 ore, mentre l’azione perdura per circa 6-12 ore.
L’inizio dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare fino a una settimana dopo l’interruzione della terapia.
L’effetto di diminuzione della pressione arteriosa è accompagnato da un lieve aumento della frazione di filtrazione, della resistenza vascolare renale e dell’attività reninica plasmatica.
Somministrazione concomitante di ramipril-idroclorotiazide
Negli studi clinici l’associazione ha determinato una maggior riduzione della pressione arteriosa rispetto a ciascuno dei due prodotti in monoterapia. Presumibilmente mediante il blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di ramipril e idroclorotiazide tende a invertire la perdita di potassio associata a questi diuretici. L’associazione di un ACE-inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e diminuisce anche il rischio di ipokaliemia provocato dal diuretico in monoterapia.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Farmacocinetica e metabolismo Ramipril
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale ramipril viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco delle concentrazioni plasmatiche di ramipril viene raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’entità dell’assorbimento è pari ad almeno il 56% e non viene influenzata in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato in seguito a somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril è del 45%.
Le concentrazioni plasmatiche di picco di ramiprilato, l’unico metabolita attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato allo steady state dopo un regime di somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno circa di trattamento.
Distribuzione
Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello di ramiprilato è di circa il 56%.
Biotrasformazione
Ramipril viene quasi completamente metabolizzato in ramiprilato, e nell’estere di dichetopiperazina, la forma acida di dichetopiperazina, e nei glucuronidi di ramipril e di ramiprilato.
Eliminazione
L’escrezione dei metaboliti avviene principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono in modo polifasico. A causa del suo potente e saturabile legame all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse.
Dopo la somministrazione multipla di ramipril a dosaggi di una volta al giorno l’emivita effettiva delle concentrazioni di ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le più basse dosi di 1,25-2,5 mg. Questa differenza è correlata alla capacità saturabile dell’enzima di legare ramiprilato. Una singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril e del suo metabolita nel latte materno. Tuttavia l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo 4.2)
L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e la clearance renale di ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Questo determina elevate concentrazioni plasmatiche di ramiprilato, che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere il paragrafo 4.2)
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica la metabolizzazione di ramipril in ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici di ramipril risultano aumentati. In questi pazienti tuttavia le concentrazioni di picco di ramiprilato non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzionalità epatica normale.
Idroclorotiazide
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale il 70% circa di idroclorotiazide viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide si raggiunge entro 1,5-5 ore.
Distribuzione
Il legame di idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è del 40%.
Biotrasformazione Idroclorotiazide subisce un metabolismo epatico trascurabile.
Eliminazione
Idroclorotiazide viene eliminata quasi completamente (>95%) in forma immodificata per via renale: una percentuale compresa tra il 50 e il 70% di una singola dose orale viene eliminata entro 24 ore. L’emivita di eliminazione è di 5-6 ore.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo 4.2)
L’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e la clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Questo determina concentrazioni plasmatiche elevate di idroclorotiazide, che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere il paragrafo 4.2)
Nei pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica di idroclorotiazide non si modifica in modo significativo. La farmacocinetica di idroclorotiazide non è stata studiata in pazienti con insufficienza cardiaca.
Ramipril e idroclorotiazide
La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non modifica la loro biodisponibilità. Il prodotto di associazione può essere considerato bioequivalente ai prodotti contenenti i singoli componenti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nei ratti e nei topi l’associazione di ramipril e idroclorotiazide non ha prodotto tossicità acuta fino a 10.000 mg/kg. Studi di somministrazione con dosi ripetute condotti su ratti e scimmie hanno rivelato solo alterazioni nell’equilibrio elettrolitico.
Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità con l’associazione, poiché gli studi con i singoli componenti non hanno mostrato alcun rischio.
Studi sulla riproduzione condotti su ratti e conigli hanno dimostrato che l’associazione è in qualche modo più tossica di ciascuno dei due singoli componenti, ma nessuno studio ha dimostrato un effetto teratogeno dell’associazione.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Amido di mais, parzialmente pregelatinizzato Sodio stearil fumarato
Sodio idrogeno carbonato Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Confezioni di blister in OPA-Al-PVC/Al contenenti 14 compresse.
Contenitore in PP dotato di esiccante e di tappo in PE contenente 14 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna precauzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Hexal S.p.A.
Largo U. Boccioni, 1 21040 Origgio (VA)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
2,5 mg + 12,5 mg compresse 14 compresse in blister OPA-AL-PVC/AL AIC n. 038119018 2,5 mg + 12,5 mg compresse 14 compresse in contenitore PP AIC n. 038119020 5 mg + 25 mg compresse 14 compresse in blister OPA/AL/PVC/AL AIC n. 038119032 5 mg + 25 mg compresse 14 compresse in contenitore PP AIC n. 038119044
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
26 gennaio 2008 / 12 Agosto 2011
10.0 Data di revisione del testo
14/02/2015