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Symtuza: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Symtuza: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Symtuza: Scheda Tecnica e Prescrivibilità: ultimo aggiornamento pagina: 22/08/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Indice della scheda

Symtuza: Scheda Tecnica e Prescrivibilità: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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SYMTUZA 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg compresse rivestite con film.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir (come etanolato), 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide (come fumarato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compressa di colore da giallo a marrone-giallastro a forma di capsula da 22 mm x 10 mm, con impresso “8121” su un lato e “JG” sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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SYMTUZA è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di

tipo 1 (HIV-1) negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg).

L’analisi del genotipo deve guidare l’utilizzo di SYMTUZA (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere avviato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV-1. Posologia

Il regime posologico raccomandato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni,

con peso corporeo di almeno 40 kg, è una compressa al giorno assunta con il cibo.

Pazienti naïve alla ART

Il regime posologico raccomandato è una compressa rivestita con film di SYMTUZA una volta al giorno assunta con il cibo.

Pazienti precedentemente trattati con ART

Una compressa rivestita con film di SYMTUZA assunta una volta al giorno con il cibo può essere utilizzata in pazienti con precedente esposizione a medicinali antiretrovirali che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAMs)* e che abbiano livelli plasmatici di HIV- 1 RNA < 100.000 copie/mL e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/L (vedere paragrafo 5.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Raccomandazioni per le dosi dimenticate

Se una dose di SYMTUZA non viene assunta entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma il prima possibile la dose prescritta di SYMTUZA insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto SYMTUZA deve essere usato con cautela nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di SYMTUZA nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia SYMTUZA deve essere usato con cautela in questi pazienti, poiché darunavir e cobicistat, contenuti in SYMTUZA, sono metabolizzate dal sistema epatico.

SYMTUZA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child- Pugh), pertanto SYMTUZA non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di SYMTUZA nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata in base alla formula di Cockcroft-Gault (eGFRCG) ≥ 30 ml/min.

Il trattamento con SYMTUZA non deve essere iniziato in pazienti con una eGFRCG < 30 ml/min poiché non sono disponibili dati relativi all’uso di SYMTUZA in questa popolazione (vedere paragrafì 5.1 e 5.2).

Il trattamento con SYMTUZA deve essere interrotto nei pazienti con una eGFRCG che scende al di sotto dei 30 ml/min durante il trattamento (vedere paragrafì 5.1 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di SYMTUZA nei bambini di età compresa tra 3 e 11 anni o di peso < 40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

SYMTUZA non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafì 4.4 e 5.3).

Gravidanza e postpartum

Il trattamento con darunavir/cobicistat (due dei componenti di Symtuza) durante la gravidanza determina un abassa esposizione a darunavir (vedere paragrafì 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Symtuza dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

Modo di somministrazione

SYMTUZA deve essere assunto per via orale, una volta al giorno con il cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa non deve essere frantumata.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh).

Co-somministrazione con i seguenti medicinali a causa del potenziale rischio di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5):

carbamazepina, fenobarbital, fenitoina

rifampicina

lopinavir/ritonavir

erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Co-somministrazione con i seguenti medicinali a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5):

alfuzosina

amiodarone, dronedarone, chinidina, ranolazina

colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5)

rifampicina

derivati dell’ergot (come diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

pimozide, quetiapina, sertindolo, lurasidone (vedere paragrafo 4.5)

triazolam, midazolam somministrati per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)

sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare), avanafil

simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5)

ticagrelor

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale (ART) abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Pazienti precedentemente trattati con ART

SYMTUZA non deve essere usato in pazienti precedentemente trattati, con una o più mutazioni DRV- RAMs (vedere paragrafo 5.1) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/mL o conta delle cellule CD4+

< 100 cellule x 106/L.

Gravidanza

È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di C

min

(vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e potrebbero non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Symtuza dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafì 4.4 e 4.6).

Pazienti co-infetti con HIV e virus dell’epatite B o C

I pazienti con epatite B o C cronica sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

La sicurezza e l’efficacia di SYMTUZA in pazienti co-infetti con HIV-1 e virus dell’epatite C (HCV) non sono state stabilite. Tenofovir alafenamide è attivo contro il virus dell’epatite B (HBV).

In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite C, fare riferimento anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per questi medicinali.

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con SYMTUZA può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV che interrompono la somministrazione di SYMTUZA devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con

un follow-up sia clinico sia di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere raccomandato l’inizio della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, non è raccomandata l’interruzione del trattamento dato che l’esacerbazione delle epatiti post-trattamento può portare a una decompensazione epatica.

SYMTUZA non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato), lamivudina o adefovir dipivoxil utilizzati per il trattamento dell’infezione da HBV.

Disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato, sia in vitro sia in vivo, che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano gradi variabili di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono state riportate alcune alterazioni neurologiche ad esordio tardivo (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV-negativo, deve essere eseguito un follow-up clinico e di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, un esame completo per rilevare eventuali disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non incidono sulle attuali raccomandazioni nazionali all’uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di SYMTUZA nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela data la maggiore frequenza di disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% di pazienti che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale di combinazione contenente darunavir/ritonavir. I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa l’epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare anomalie della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con SYMTUZA devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio dell’aumento di AST e ALT deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o nei pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con SYMTUZA.

Qualora si evidenzi una nuova disfunzione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando SYMTUZA, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento (vedere

paragrafo 5.3).

Nefrotossicità

Un potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all’esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir in seguito alla somministrazione di tenofovir alafenamide non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3).

Compromissione renale

È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto sulla creatinina sierica, che porta alla

riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando SYMTUZA è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata per guidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali co- somministrati. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di cobicistat.

Pazienti con patologie concomitanti

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di SYMTUZA o dei suoi componenti non sono state stabilite in pazienti affetti da disturbi epatici concomitanti severi. SYMTUZA è quindi controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, SYMTUZA deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori delle proteasi (PI) dell’HIV. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con i PI dell’HIV è stato continuato oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di un aumento degli episodi emorragici.

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063) sono state riportate, nello 0,4% dei pazienti, reazioni cutanee severe che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riportate raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione.

SYMTUZA deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee severe. Queste possono includere, ma non essere limitate, a: eruzione cutanea severa o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Allergia ai sulfamidici

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. SYMTUZA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota ai sulfamidici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compresi l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Casi di sindrome da riattivazione immunitaria sono stati segnalati in pazienti infetti da HIV trattati con la CART. Nei pazienti HIV-positivi con immunodeficienza grave al momento dell’inizio della CART è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro infezioni opportunistiche asintomatiche o residue e che causi patologie cliniche serie o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). Occorre valutare eventuali sintomi infiammatori e stabilire un trattamento laddove necessario. Inoltre, nelle sperimentazioni cliniche in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono SYMTUZA o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Co-somministrazione con altri medicinali.

SYMTUZA è indicato come regime terapeutico completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5). SYMTUZA non deve essere co-somministrato con medicinali che richiedono il potenziamento farmacocinetico con ritonavir o cobicistat. SYMTUZA non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato), lamivudina o adefovir dipivoxil, utilizzati nel trattamento dell’infezione da HBV.

Popolazione pediatrica

SYMTUZA non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni (vedere paragrafì 4.2 e 5.3).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con SYMTUZA. Le interazioni che sono state identificate negli studi sui singoli componenti di SYMTUZA, ossia darunavir (in associazione con ritonavir a basso dosaggio), cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide, determinano le interazioni che potrebbero verificarsi con SYMTUZA.

Darunavir e cobicistat

Darunavir è un inibitore di CYP3A, un debole inibitore di CYP2D6 e un inibitore di P-gp. Cobicistat è un inibitore basato sul meccanismo del CYP3A e un debole inibitore di CYP2D6. Cobicistat inibisce i trasportatori glicoproteina-P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3. La co-somministrazione di cobicistat con medicinali che sono substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati. Da parte di cobicistat non ci si attende un’inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19, né un’induzione di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 o P-gp (MDR1).

La co-somministrazione di SYMTUZA con medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a questi medicinali, che potrebbe aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Pertanto SYMTUZA non deve essere associato a medicinali che siano altamente dipendenti da CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato a eventi avversi gravi e/o potenzialmente fatali (indice terapeutico ristretto) (vedere paragrafo 4.3).

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività di CYP3A aumentino la clearance di darunavir e cobicistat, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat (ad es. efavirenz, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, rifapentina, rifabutina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.3 e la tabella delle ìnterazìonì rìportata dì seguìto).

La co-somministrazione di SYMTUZA con altri medicinali che inibiscono CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e cobicistat e può determinarne un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad es. azoli antifungini come il clotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella delle interazioni riportata di seguito.

Al contrario di ritonavir, cobicistat non è un induttore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. In caso di passaggio da ritonavir come potenziatore farmacocinetico a questo regime terapeutico con cobicistat, occorre cautela nelle prime due settimane di trattamento con SYMTUZA, in particolare se le dosi di eventuali medicinali co-somministrati sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir.

Emtricitabina

Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso.

Emtricitabina non ha inibito la reazione di glucuronidazione di un substrato UGT non specifico in vitro. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). I medicinali che alterano notevolmente l’attività della P-gp e della BCRP possono modificare l’assorbimento di tenofovir alafenamide. I medicinali che inducono l’attività della P-gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) ridurrebbero l’assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, il che può determinare la perdita dell’effetto terapeutico di tenofovir alafenamide e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di tenofovir alafenamide con altri medicinali che inibiscono la P-gp (ad es. cobicistat, ritonavir, ciclosporina) aumenterebbe l’assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. Non è noto se la

co-somministrazione di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad es. febuxostat) aumenti l’esposizione sistemica a tenofovir.

Tenofovir alafenamide non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. Non è un inibitore di CYP3A4 in vivo. Tenofovir alafenamide è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell’organismo può essere influenzata dall’attività di OATP1B1 e OATP1B3.

Tabella delle interazioni

Le interazioni attese tra SYMTUZA e i potenziali medicinali concomitanti sono elencate alla Tabella 1 qui di seguito e sono basate sugli studi condotti sui componenti di SYMTUZA, come agenti singoli o in combinazione, o si tratta di potenziali interazioni farmacologiche che potrebbero verificarsi.

Studi d’interazione sui componenti di SYMTUZA sono stati effettuati solo negli adulti.

Il profilo di interazione di darunavir dipende dall’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico, pertanto ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti. Per ulteriori informazioni, fare riferimento alle informazioni di prescrizione.

Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di SYMTUZA e altri medicinali

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN CASO DI SOMMINISTRAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali suddivisi per area terapeutica Interazione Raccomandazioni per la co-somministrazione
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ALFA ADRENERGICI
Alfuzosina In base a considerazioni teoriche
si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni di alfuzosina
(inibizione di CYP3A4)
L’uso concomitante di SYMTUZA e alfusozina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfentanil. L’uso concomitante con SYMTUZA può richiedere una riduzione della dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIACIDI
Idrossido di In base a considerazioni SYMTUZA e gli antiacidi
alluminio/magnesio teoriche, non sono previste possono essere usati in
Carbonato di calcio interazioni meccanicistiche. concomitanza senza
aggiustamento della dose.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide In base a considerazioni Per questi antiaritmici,
Flecainide teoriche è previsto che quando co-somministrati con
Mexiletina DRV/COBI aumenti le SYMTUZA, è necessaria
Propafenone concentrazioni plasmatiche di cautela ed è raccomandato il
Lidocaina (sistemica) questi antiaritmici. monitoraggio delle
(Inibizione di CYP3A) concentrazioni plasmatiche,
se possibile.
La co-somministrazione di
Amiodarone amiodarone, dronedarone,
chinidina o ranolazina con
Dronedarone SYMTUZA è controindicata
Chinidina (vedere paragrafo 4.3).
Ranolazina
Digossina In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di digossina.
(Inibizione della glicoproteina-P)
Si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina ai pazienti che assumono SYMTUZA.
La dose di digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto clinico desiderato verificando al contempo lo stato clinico generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina In base a considerazioni teoriche si prevede che claritromicina aumenti le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Inibizione di CYP3A)
Le concentrazioni di claritromicina possono essere aumentate dalla
co-somministrazione con DRV/COBI.
(Inibizione di CYP3A)
È necessaria cautela quando claritromicina è associata a SYMTUZA.
Per la dose raccomandata in pazienti con compromissione renale consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto della claritromicina.
ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban In base a considerazioni La co-somministrazione di
Dabigatran etexilato teoriche la co-somministrazione SYMTUZA con questi
Rivaroxaban di DRV/COBI con questi anticoagulanti non è
anticoagulanti può aumentare le raccomandata.
concentrazioni
dell’anticoagulante.
(Inibizione di CYP3A e/o
glicoproteina-P).
Ticagrelor In base a considerazioni teoriche la co-somministrazione di DRV/COBI con ticagrelor può aumentare le
concentrazioni dell’anticoagulante.
(Inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-P).
La co-somministrazione di SYMTUZA con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
È raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non siano soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es.
prasugrel).
Warfarin In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può alterare le concentrazioni plasmatiche di warfarin. Si raccomanda di monitorare il rapporto internazionale normalizzato (INR) quando warfarin è co-somministrato con SYMTUZA.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina In base a considerazioni La co-somministrazione di
Fenobarbital teoriche si prevede che questi SYMTUZA con questi
Fenitoina anticonvulsivanti riducano le anticonvulsivanti è
concentrazioni plasmatiche di controindicata (vedere
darunavir e/o cobicistat e/o paragrafo 4.3).
tenofovir alafenamide.
(Induzione di CYP3A e/o
P-gp).
Oxcarbazepina La co-somministrazione di
SYMTUZA con
oxcarbazepina non è
raccomandata.
Devono essere
considerati anticonvulsivanti
alternativi.
Clonazepam In base a considerazioni teoriche si prevede che SYMTUZA aumenti le concentrazioni di clonazepam (inibizione di CYP3A) Quando SYMTUZA è co- somministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIDEPRESSIVI
Integratori erboristici Erba di San Giovanni In base a considerazioni teoriche si prevede che l’erba di San Giovanni riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide.
(Induzione di CYP3A e/o P-gp)
La co-somministrazione di erba di San Giovanni con SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Paroxetina In base a considerazioni Se questi antidepressivi
Sertralina teoriche si prevede che devono essere somministrati
DRV/COBI aumenti le con SYMTUZA, si
concentrazioni plasmatiche di raccomanda il monitoraggio
questi antidepressivi. clinico e, se necessario, un
(Inibizione di CYP2D6 e/o aggiustamento della dose
CYP3A) degli stessi.
Tuttavia, dati precedenti con
darunavir potenziato con
ritonavir hanno mostrato una
diminuzione delle
concentrazioni plasmatiche di
questi antidepressivi
(meccanismo non noto); questo
può riguardare specificamente
ritonavir.
Amitriptilina In base a considerazioni
Desipramina teoriche si prevede che
Imipramina DRV/COBI aumenti le
Nortriptilina concentrazioni plasmatiche di
Trazodone questi antidepressivi.
(Inibizione di CYP2D6 e/o
CYP3A)
ANTIDIABETICI
Metformina In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina.
(Inibizione di MATE1)
Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose
di metformina nei pazienti che assumono SYMTUZA.
ANTIFUNGINI
Clotrimazolo In base a considerazioni È necessaria cautela ed è
Fluconazolo teoriche si prevede che raccomandato il monitoraggio
Itraconazolo DRV/COBI aumenti le clinico.
concentrazioni plasmatiche di
Isavuconazolo questi antifungini e le Si raccomanda il
Posaconazolo concentrazioni plasmatiche di monitoraggio terapeutico di
darunavir, cobicistat e/o voriconazolo, posaconazolo o
tenofovir alafenamide possono itraconazolo.
essere aumentate dagli
antifungini. Se è necessaria una
(Inibizione di CYP3A e/o co-somministrazione, la dose
P-gp). giornaliera di itraconazolo
non deve superare 200 mg.
Voriconazolo non deve essere
Voriconazolo Le concentrazioni di co-somministrato con
voriconazolo possono SYMTUZA a meno che una
aumentare o diminuire in caso valutazione del rapporto
di co-somministrazione con beneficio/rischio non
DRV/COBI. giustifichi l’uso di
voriconazolo.
ANTIGOTTA
Colchicina In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di colchicina.
(Inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-P).
Se è necessario il trattamento con SYMTUZA, si raccomanda una riduzione del dosaggio di colchicina o l’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale.
La co-somministrazione di colchicina e SYMTUZA è controindicata nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere
paragrafo 4.3).
ANTIMALARICI
Artemetere/lumefantrina In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di lumefantrina.
(Inibizione di CYP3A)
SYMTUZA e
artemetere/lumefantrina possono essere usati senza alcun aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione a lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina In base a considerazioni teoriche si prevedeche rifampicina riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide.
(Induzione di CYP3A e/o P-gp)
L’associazionedi rifampicina
e SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina Rifapentina In base a considerazioni teoriche si prevede che questi antimicobatterici riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide.
(Induzione di CYP3A e/o P-gp)
La co-somministrazione di SYMTUZA con rifabutina e rifapentina non è raccomandata.
Se l’associazione è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è 150 mg 3 volte alla settimana a giorni fissi (ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì).
È raccomandato un monitoraggio più stretto delle reazioni avverse associate a rifabutina, che includono neutropenia e uveite, a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a rifabutina.
Un’ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina non è stata studiata.
È necessario considerare che una dose da 150 mg due volte alla settimana potrebbe non fornire un’esposizione ottimale a rifabutina, con conseguente rischio di resistenza a rifamicina e fallimento della terapia.
Devono essere considerate le linee guida ufficiali sul trattamento della tubercolosi appropriato nei pazienti affetti da HIV.
Questa raccomandazione è differente rispetto a darunavir potenziato con ritonavir.
Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di darunavir.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib In base a considerazioni Le concentrazioni di questi
Nilotinib teoriche si prevede che medicinali possono aumentare
Vinblastina DRV/COBI aumenti le in caso di
Vincristina concentrazioni plasmatiche di co-somministrazione con
questi antineoplastici. SYMTUZA, con possibile
(Inibizione di CYP3A) aumento degli eventi avversi
abitualmente associati a questi
medicinali.
L’associazione di uno di
questi antineoplastici con
SYMTUZA deve essere
effettuata con cautela.
L’uso concomitante di
Everolimus everolimus con SYMTUZA
non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Perfenazina In base a considerazioni Si raccomanda il
Risperidone teoriche si prevede che monitoraggio clinico in caso
Tioridazina DRV/COBI aumenti le di co-somministrazione di
concentrazioni plasmatiche di SYMTUZA con perfenazina,
questi neurolettici. risperidone o tioridazina.
Si
(Inibizione di CYP3A, consideri una riduzione della
CYP2D6 e/o P-gp) dose del neurolettico in caso
di co-somministrazione con
SYMTUZA.
Lurasidone L’associazione di lurasidone,
Pimozide pimozide, quetiapina o
Quetiapina sertindolo con SYMTUZA è
Sertindolo controindicata (vedere
paragrafo 4.3).
BETA-BLOCCANTI
Carvedilolo In base a considerazioni Si raccomanda il
Metoprololo teoriche si prevede che monitoraggio clinico se
Timololo DRV/COBI aumenti le SYMTUZA è
concentrazioni plasmatiche di co-somministrato con questi
questi beta-bloccanti. beta-bloccanti e deve essere
(Inibizione di CYP2D6) considerata una riduzione
della dose del beta-bloccante.
CALCIO ANTAGONISTI
Amlodipina In base a considerazioni Quando questi medicinali
Diltiazem teoriche si prevede che sono co-somministrati con
Felodipina DRV/COBI aumenti le SYMTUZA si raccomanda il
Nicardipina concentrazioni plasmatiche di monitoraggio clinico
Nifedipina questi calcio antagonisti. dell’effetto terapeutico e degli
Verapamil (Inibizione di CYP3A) eventi avversi.
CORTICOSTEROIDI
Budesonide In base a considerazioni La co-somministrazione di
Fluticasone teoriche si prevede che SYMTUZA con budesonide o
DRV/COBI aumenti le fluticasone non è
concentrazioni plasmatiche di raccomandata, a meno che i
questi corticosteroidi. potenziali benefici del
(Inibizione di CYP3A) trattamento non superino i
rischi rappresentati dagli
effetti indesiderati dei
corticosteroidi sistemici.
Prednisone L’uso concomitante di
SYMTUZA può aumentare il
rischio di sviluppare effetti
sistemici da corticosteroidi,
quali sindrome di Cushing e
soppressione surrenalica.
Quando SYMTUZA è
co-somministrato con
corticosteroidi si raccomanda
il monitoraggio clinico.
Desametasone (sistemico) In base a considerazioni teoriche si prevede che desametasone (sistemico) riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Induzione di CYP3A)
Desametasone sistemico deve essere usato con cautela in associazione con SYMTUZA.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA
Bosentan In base a considerazioni teoriche si prevede che bosentan riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
(Induzione di CYP3A)
Si prevede che SYMTUZA aumenti le concentrazioni plasmatiche di bosentan.
(Inibizione di CYP3A)
La co-somministrazione di SYMTUZA con bosentan non è raccomandata.
DERIVATI DELL’ERGOT
ad es.
Diidroergotamina Ergometrina Ergotamina Metilergonovina
In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può aumentare l’esposizione ai derivati dell’ergot. La co-somministrazione di SYMTUZA con i derivati dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Boceprevir In base a considerazioni teoriche boceprevir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e influire negativamente sull’attivazione intracellulare e l’efficacia clinica antivirale di tenofovir alafenamide.
SYMTUZA può ridurre le concentrazioni plasmatiche di boceprevir.
La co-somministrazione di SYMTUZA con boceprevir non è raccomandata.
Simeprevir In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di simeprevir.
Simeprevir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.
La co-somministrazione di SYMTUZA con simeprevir non è raccomandata.
Daclatasvir Ledipasvir Sofosbuvir In base a considerazioni teoriche, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti. SYMTUZA e sofosbuvir, sofosbuvir/ledipasvir o daclatasvir possono essere utilizzati in concomitanza senza aggiustamenti della dose
Prodotti erboristici
Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum)
In base a considerazioni teoriche, l’erba di San Giovanni può ridurre sostanzialmente le esposizioni a DRV/COBI (induzione di CYP3A4) e TAF.
(Induzione di P-gp)
L’uso concomitante di SYMTUZA con questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI
Atorvastatina Atorvastatina (10 mg una volta L’uso concomitante di un
Fluvastatina al giorno): inibitore dell’HMG Co-A
Pitavastatina atorvastatina AUC ↑ 290% reduttasi con SYMTUZA può
Pravastatina atorvastatina Cmax ↑ 319% aumentare le concentrazioni
Rosuvastatina atorvastatina Cmin ND plasmatiche dell’agente
ipolipemizzante, che può
Rosuvastatina (10 mg una volta causare effetti avversi come la
al giorno): miopatia.
rosuvastatina AUC ↑ 93%
rosuvastatina Cmax ↑ 277% Quando la somministrazione
rosuvastatina Cmin ND di inibitori dell’HMG Co-A
reduttasi e SYMTUZA è
In base a considerazioni necessaria, si raccomanda di
teoriche si prevede che iniziare con la dose più bassa
DRV/COBI aumenti le

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

concentrazioni plasmatiche all’effetto clinico desiderato
difluvastatina, pitavastatina, monitorando
pravastatina, lovastatina e contemporaneamente la
simvastatina. sicurezza.
Lovastatina (Inibizione di CYP3A e/o
Simvastatina trasporto) L’uso concomitante di
SYMTUZA con lovastatina e
simvastatina è controindicato
(vedere paragrafo 4.3).
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide In base a considerazioni teoriche si prevede che SYMTUZA aumenti l’esposizione a lomitapide quando co-somministrato.
(inibizione di CYP3A)
La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Cimetidina In base a considerazioni SYMTUZA può essere
Famotidina teoriche, non sono attese co-somministrato con
Nizatidina interazioni meccanicistiche. antagonisti del recettore H2
Ranitidina senza aggiustamenti della
dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina In base a considerazioni È necessario il monitoraggio
Sirolimus teoriche si prevede che terapeutico dell’agente
Tacrolimus DRV/COBI aumenti le immunosoppressivo in caso di
concentrazioni plasmatiche di co-somministrazione con
questi immunosoppressori. SYMTUZA.
(Inibizione di CYP3A)
Si prevede che la
co-somministrazione di
ciclosporina aumenti le
concentrazioni plasmatiche di
tenofovir alafenamide.
(Inibizione di P-gp)
Everolimus L’uso concomitante di
everolimus con SYMTUZA
non è raccomandato.
BETA-AGONISTI PER VIA INALATORIA
Salmeterolo In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
(Inibizione di CYP3A)
L’uso concomitante di salmeterolo con SYMTUZA non è raccomandato.
L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, fra cui allungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Buprenorfina/naloxone In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può aumentare le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e/o norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti della dose per la buprenorfina quando co-somministrata con SYMTUZA, ma è
raccomandato un attento monitoraggio clinico per segni di tossicità da narcotici.
Metadone In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di metadone.
Con darunavir potenziato con ritonavir, è stata osservata una lieve riduzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone.
Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di darunavir.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di metadone quando si inizia la co-somministrazione con SYMTUZA.
È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di
mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Fentanil Ossicodone Tramadolo In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici.
(Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)
Quando SYMTUZA è co- somministrato con questi analgesici si raccomanda il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Drospirenone Etinilestradiolo drospirenone AUC ↑ 58% Si raccomandano misure
(3 mg/0,02 mg una volta al drospirenone Cmax ↑ 15% contraccettive alternative o
giorno) drospirenone Cmin ND aggiuntive quando i
contraccettivi a base di
estrogeni sono co-
etinilestradiolo AUC  30% somministrati con
Etinilestradiolo etinilestradiolo Cmax  14% etinilestradiolo Cmin ND SYMTUZA.
Le pazienti che
usano gli estrogeni come terapia ormonale sostitutiva
devono essere monitorate
Noretindrone In base a considerazioni clinicamente per i segni di
teoriche DRV/COBI può carenza di estrogeni.
alterare le concentrazioni Quando SYMTUZA viene co-
plasmatiche di noretindrone. somministrato con un
prodotto contenente
drospirenone, si raccomanda
il monitoraggio clinico a
causa di una possibile
iperkaliemia.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della In base a considerazioni L’uso concomitante di
disfunzione erettile teoriche si prevede che inibitori di PDE-5 per il
Sildenafil DRV/COBI aumenti le trattamento della disfunzione
Tadalafil concentrazioni plasmatiche di erettile con SYMTUZA deve
Vardenafil questi inibitori della PDE-5. essere gestito con cautela.
Se
(Inibizione di CYP3A) l’uso concomitante di
SYMTUZA con sildenafil,
vardenafil o tadalafil è
indicato, si raccomanda di
utilizzare sildenafil in dose
singola non eccedente i 25 mg
in 48 ore, vardenafil in dose
singola non eccedente i
2,5 mg in 72 ore o tadalafil in
dose singola non eccedente i
10 mg in 72 ore.
Avanafil L’associazione di avanafil e
SYMTUZA è controindicata
(vedere paragrafo 4.3).
Per il trattamento In base a considerazioni Non è stata stabilita una dose
dell’ipertensione arteriosa teoriche si prevede che sicura ed efficace di sildenafil
polmonare DRV/COBI aumenti le per il trattamento
Sildenafil concentrazioni plasmatiche di dell’ipertensione arteriosa
Tadalafil questi inibitori della PDE-5. polmonare co-somministrato
(Inibizione di CYP3A) con SYMTUZA.
Esiste un
aumento potenziale degli
eventi avversi associati a
sildenafil (inclusi disturbi
visivi, ipotensione, erezione
prolungata e sincope).
Pertanto la
co-somministrazione di
SYMTUZA con sildenafil
quando usato per il
trattamento dell’ipertensione
arteriosa polmonare è
controindicata (vedere
paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di
tadalafil per il trattamento
dell’ipertensione arteriosa
polmonare con SYMTUZA
non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Dexlansoprazolo In base a considerazioni SYMTUZA può essere
Esomeprazolo teoriche, non sono attese co-somministrato con inibitori
Lansoprazolo interazioni meccanicistiche. della pompa protonica senza
Omeprazolo aggiustamenti della dose.
Pantoprazolo
Rabeprazolo
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone In base a considerazioni Si raccomanda il
Clorazepato teoriche si prevede che monitoraggio clinico se
Diazepam DRV/COBI aumenti le SYMTUZA è
Estazolam concentrazioni plasmatiche di co-somministrato con questi
Flurazepam questi sedativi/ipnotici. sedativi/ipnotici e deve essere
Midazolam (parenterale) (Inibizione di CYP3A) considerata una riduzione
Zolpidem della dose dei
sedativi/ipnotici.
La co-somministrazione di
SYMTUZA con midazolam
per via parenterale deve
avvenire con cautela.
Se SYMTUZA è
co-somministrato con
midazolam per via
parenterale, deve essere fatto
in una Unità di Terapia
Intensiva (UTI) o in un
ambiente analogo che
garantisca un monitoraggio
clinico stretto e cure mediche
appropriate in caso di
depressione respiratoria e/o
sedazione prolungata.
Si deve
prendere in considerazione
l’aggiustamento della dose di
midazolam, soprattutto se
viene somministrata più di
una singola dose di
midazolam.
Midazolam (orale) La co-somministrazione di
Triazolam midazolam orale o triazolam
con SYMTUZA è
controindicata (vedere
paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso di darunavir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide, da soli o in combinazione, in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento con darunavir/cobicistat (due dei componenti di Symtuza) durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. Pertanto, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Symtuza dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Allattamento

Emtricitabina è escreta nel latte materno. Non è noto se darunavir, cobicistat o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che darunavir, cobicistat e tenofovir sono escreti nel latte.

A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno se stanno assumendo SYMTUZA.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di darunavir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide sulla fertilità nell’uomo. Negli animali non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base degli studi negli animali non ci si aspettano effetti sulla riproduzione o sulla fertilità con SYMTUZA.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

I pazienti devono essere informati che possono verificarsi capogiri durante il trattamento con SYMTUZA (vedere paragrafo 4.8).

04.9 Sovradosaggio

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di SYMTUZA è basato sui dati di uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, comparativo, GS-US-299-0102 (N= 103 con D/C/F/TAF), di 2 studi di fase 3 noti come TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N= 362 con D/C/F/TAF) e TMC114IFD3013

(EMERALD, N= 763 con D/C/F/TAF), e su tutti i dati degli studi clinici e post-marketing disponibili sui suoi componenti. Poiché SYMTUZA contiene darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide, si prevedono le reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti.

Le reazioni avverse più frequenti (>5%) segnalate in pazienti naïve al trattamento nello studio di fase 2 (GS-299-0102) e di fase 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001) sono state diarrea (20,0%), eruzione cutanea (12,0%), cefalea (11,6%), nausea (8,8%) e affaticamento (7,1%).

Le reazioni avverse più frequenti (>5%) segnalate in pazienti trattati e virologicamente soppressi (studio EMERALD TMC114IFD3013) sono state diarrea (7,9%), cefalea (7,6%) e dolore addominale (5,4%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Categoria di frequenza
Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
comune anemia
Disturbi del sistema immunitario
non comune ipersensibilità (a farmaci), sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, aumento delle lipoproteine a bassa densità, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
non comune dislipidemia, iperglicemia
Disturbi psichiatrici
comune sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
molto comune
comune
cefalea
capogiro
Patologie gastrointestinali
molto comune comune
non comune
diarrea, nausea
vomito, dolore addominale, distensione dell’addome, dispepsia, flatulenza, enzimi pancreatici aumentati
pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
comune
non comune
enzimi epatici aumentati
epatite acutaa, epatite citoliticaa
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune
comune
non comune raro
non nota
eruzione cutanea (di tipo maculare, maculo- papulare, papulare, eritematosa, generalizzata, esantema pruriginoso e dermatite allergica)
prurito, orticaria angioedema
reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemicia, sindrome di Stevens-Johnsona
necrolisi epidermica tossicaa, pustolosi esantematica acuta generalizzataa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
comune
non comune
artralgia, mialgia
osteonecrosi
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune ginecomastiaa
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune astenia, affaticamento
Esami diagnostici
comune creatinina ematica aumentata

a Altre reazioni avverse al farmaco osservate esclusivamente con darunavir/ritonavir in altre sperimentazioni e nell’esperienza post-marketing

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea

L’eruzione cutanea è una reazione avversa al farmaco comune nei pazienti trattati con darunavir. L’eruzione cutanea è stata per lo più da lieve a moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e risoltasi pur continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). Nelle sperimentazioni di fase 2/3 in pazienti naïve al trattamento, il 12% (56/465) dei pazienti che riceveva Symtuza ha manifestato eruzione cutanea (la maggior parte di grado 1), l’1,5% (7/465) dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea, uno dei quali per eruzione cutanea e ipersensibilità. Nella sperimentazione di fase 3 in pazienti trattati e virologicamente soppressi (studio

EMERALD TMC114IFD3013), il 3,7% (28/763) dei pazienti che ricevevano Symtuza ha manifestato eruzione cutanea (la maggior parte di grado 1), nessuno ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio di Fase 3 di SYMTUZA in pazienti naïve al trattamento, sono stati osservati aumenti rispetto al basale dei parametri lipidici a digiuno colesterolo totale, colesterolo HDL,LDL diretto e trigliceridi alla Settimana 48. Gli aumenti mediani rispetto al basale sono stati maggiori nel gruppo D/C/F/TAF rispetto al gruppo DRV/COBI+F/TDF alla Settimana 48.

La mediana della variazione del colesterolo totale è stata di 0,74 mmol/L per D/C/F/TAF e di

0,27 mmol/L per DRV/COBI+/F/TDF (p < 0,001). Variazioni rispetto al basale alla Settimana 48 sono state osservate per il colesterolo LDL diretto (0,45 mmol/L con D/C/F/TAF contro 0,13 mmol/L con DRV/COBI+F/TDF, p < 0,001) e il colesterolo HDL (0,11 mmol/L con D/C/F/TAF contro

0,04 mmol/L con DRV/COBI+F/TDF, p = 0,001), nonché per i trigliceridi (0,27 mmol/L con D/C/F/TAF contro -0,16 mmol/L con DRV/COBI+F/TDF, p < 0,001).

Anomalie muscoloscheletriche

Aumento della creatinfosfochinasi (CPK), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi dell’HIV, in particolare in associazione agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti HIV-positivi con immunodeficienza severa al momento della CART è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state segnalate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sanguinamento in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento del sanguinamento spontaneo in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4).

Riduzione della clearance stimata della creatinina

Cobicistat aumenta la creatinina sierica a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza compromettere la funzione glomerulare renale valutata, per esempio, utilizzando la Cistatina C (Cist C) come marcatore della filtrazione.

Nello studio di Fase 3 di SYMTUZA in pazienti naïve al trattamento, aumenti della creatinina sierica e riduzioni dell’eGRFCG si sono verificati alla prima valutazione durante il trattamento (Settimana 2), rimanendo stabili per 48 settimane. Alla Settimana 48, le variazioni rispetto al basale sono risultate minori per darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide (D/C/F/TAF) rispetto a darunavir+cobicistat+emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato (D+C+F/TDF). La mediana della variazione dell’eGFRCG è stata di -5,5 mL/min per D/C/F/TAF e -12,0 mL/min per D+C+F/TDF (p<0,001). Utilizzando Cist C come marcatore della filtrazione, la mediana delle variazioni nella velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con la formula CKD-EPI (eGFRCKD-EPI Cist C), è risultata pari rispettivamente a 4,0 mL/min/1,73 m² e 1,6 mL/min/1,73 m² (p = 0,001).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di SYMTUZA nei pazienti pediatrici non è stata esaminata. Tuttavia, la sicurezza dei componenti di SYMTUZA è stata valutata nello studio clinico TMC114-C230 (N = 12) per darunavir con ritonavir e in GS-US-292-0106 (N = 50) per una combinazione a dose fissa contenente elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide. I dati provenienti da questi studi hanno evidenziato che il profilo di sicurezza complessivo dei componenti di SYMTUZA nei pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso di almeno 40 kg è simile a quello osservato nella popolazione adulta (vedere paragrafo 5.1).

Altre popolazioni speciali

Pazienti co-infetti da virus dell’epatite B e/o epatite C

Le informazioni disponibili sull’uso dei componenti di SYMTUZA in pazienti co-infetti da virus dell’epatite B e/o C sono limitate.

Dei 1.968 pazienti precedentemente trattati che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiori probabilità di presentare livelli aumentati di transaminasi epatiche al basale e derivanti dal trattamento rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica. La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa, è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-1249) su circa 70 pazienti con co-infezione da HIV/HBV, in trattamento contro l’HIV. In base a questa esperienza limitata, il profilo di sicurezza di emtricitabina/tenofovir alafenamide nei pazienti con co-infezione da HIV/HBV sembra essere simile a quello dei pazienti con monoinfezione da HIV-1 (vedere

paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con SYMTUZA sono limitati.

In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8).

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da SYMTUZA. Il trattamento di un sovradosaggio di SYMTUZA consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente.

Poiché darunavir e cobicistat sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi o la dialisi peritoneale siano utili per una loro significativa rimozione. L’emtricitabina può essere rimossa con l’emodialisi, che consente di eliminare approssimativamente il 30% della dose di emtricitabina in una seduta di dialisi di 3 ore che inizi entro 1,5 ore dopo la somministrazione di emtricitabina. Tenofovir è rimosso efficacemente con l’emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, combinazioni, codice ATC: J05AR22

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD di 4,5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate

dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Cobicistat è un inibitore basato sul meccanismo del citocromo P450 della sottofamiglia CYP3A. L’inibizione del metabolismo mediato da CYP3A da parte di cobicistat aumenta l’esposizione sistemica dei substrati di CYP3A, come darunavir, la cui biodisponibilità è limitata e l’emivita è breve a causa del metabolismo CYP3A-dipendente.

L’emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) e un analogo nucleosidico della 2’-deossicitidina. L’emtricitabina è fosforilata dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina trifosfato. L’emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa (RT) dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA.

Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (NtRTI) e un profarmaco fosfonoamidato di tenofovir (analogo della 2’-deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide è in grado di permeare nelle cellule e, grazie a una maggiore stabilità nel plasma e all’attivazione intracellulare dopo idrolisi da parte della catepsina A, tenofovir alafenamide è più efficace di tenofovir disoproxil nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato al metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della RT dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA.

Attività antivirale in vitro

Darunavir, emtricitabina e tenofovir alafenamide hanno evidenziato effetti antivirali da additivi a sinergici in studi di combinazione a due farmaci in colture cellulari.

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle PBMC umane e nei monociti/macrofagi umani con valori mediani di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a

5,0 ng/mL). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da

< 0,1 a 4,3 nM. Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.

Cobicistat non ha attività antivirale rilevabile nei confronti di HIV-1 e non antagonizza l’effetto antivirale di darunavir, emtricitabina o tenofovir.

L’attività antivirale di emtricitabina nei confronti degli isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e nelle PBMC. I valori di EC50 per emtricitabina sono stati compresi nell’intervallo 0,0013-0,64 µM. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei cladi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 0,075 µM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 1,5 µM).

L’attività antivirale di tenofovir alafenamide nei confronti degli isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 di sottotipo B è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nelle PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di EC50 per tenofovir alafenamide sono stati compresi nell’intervallo 2,0-14,7 nM. Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti di tutti i gruppi (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di EC50 compresi tra 0,10 e 12,0 nM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,91 e 2,63 nM).

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo HIV-1 wild type è risultata lunga nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni e che mostravano un calo della suscettibilità a darunavir (range: 23-50 volte), ospitavano da 2 a

4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. Il calo della suscettibilità a darunavir dei virus emergenti dall’esperimento di selezione non può essere spiegato dall’emergenza di queste mutazioni della proteasi.

In vivo, le mutazioni associate a resistenza a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) nella proteasi dell’HIV-1 sono state derivate dai dati delle sperimentazioni cliniche relative a pazienti trattati con ART che avevano già tutti ricevuto in precedenza inibitori della proteasi.

La ridotta suscettibilità a emtricitabina è associata alle mutazioni M184V/I nella RT dell’HIV-1.

Gli isolati HIV-1 con ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide presentano una mutazione K65R nella RT dell’HIV-1; inoltre, è stata transitoriamente osservata una mutazione K70E nella RT dell’HIV-1. Gli isolati HIV-1 con la mutazione K65R presentano una ridotta suscettibilità di basso livello ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.

Nei pazienti naïve al trattamento

Nella sperimentazione in doppio cieco di Fase 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER) le analisi sulla resistenza sono state eseguite su campioni prelevati da pazienti che avevano manifestato un fallimento virologico definito dal protocollo e che avevano 400 copie/mL di HIV-1 RNA al momento del fallimento o in momenti temporali successivi.

Tabella 2: Resistenza emergente nella sperimentazione AMBER (Settimana 48)
Gruppo di trattamento N.
pazienti
Pazienti con PDVF,
n.
(%)
Pazienti con PDVF e dati di resistenza post- basale,
n.
(%)
Mutazioni post-basali associate a resistenzaa, n.
PI o DRV
primarie
N(t)RTI
Symtuza 362 8 (2,2) 7 (1,9) 0 1 (M184M/I/Vb)
DRV/COBI+F/TDF 363 6 (1,7) 2 (0,6) 0 0
PDVF = fallimento virologico definito dal protocollo
a Le mutazioni associate alla resistenza si basano su IAS-USA
b Conferisce resistenza fenotipica a FTC e 3TC; i pazienti presentavano una mutazione NNRTI K103N allo screening

Nei pazienti virologicamente soppressi

Nella sperimentazione di Fase 3 TMC114IFD3013 (EMERALD), pochi soggetti con rebound definito dal protocollo sono risultati idonei per le analisi di resistenza post-basale. Un soggetto con rebound nel gruppo D/C/F/TAF e 3 nel gruppo di controllo presentavano genotipi post-basale: non sono state osservatemutazioni associate a resistenza a DRV, primarie ai PI, a TDF/TAF o a FTC.

Resistenza crociata in pazienti affetti da HIV-1 naïve al trattamento o virologicamente soppressi

Il virus resistente a emtricitabina con la mutazione M184M/I/V ha presentato resistenza crociata a lamivudina, ma ha mantenuto la sensibilità ad abacavir, stavudina, tenofovir e zidovudina.

Dati clinici

Pazienti naïve al trattamento per HIV-1

Nello studio in doppio cieco di Fase 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER), i pazienti naïve al trattamento sono stati randomizzati a ricevere Symtuza (N=362) o una combinazione a dose fissa di darunavir e cobicistat e una combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato (F/TDF) (N=363) una volta al giorno. La risposta virologica è stata definita come HIV-RNA<50 copie/mL alla settimana 48 utilizzando l’analisi snapshot.

In totale 725 pazienti avevano un’età mediana di 34 anni (intervallo da 18 a71 anni), l’88,3% era costituito da uomini, l’83,2% da bianchi, l’11,1% da neri, l’1,5% da asiatici. Il valore medio al basale di HIV-RNA plasmatico e la mediana della conta cellulare di CD4+ al basale erano pari, rispettivamente, a 4,48 log10 copie/mL (DS = 0,61) e 453 x 106 cellule/L (intervallo 38 –

1.456 x 106 cellule/L).

Tabella 3: Risposta virologica nello studio AMBER alla Settimana 48 (analisi FDA snapshot)
Symtuza
N = 362
DRV/COBI +F/TDF
N = 363
Risposta virologica, %
HIV-1 RNA <50 copie/mL 91,4% 88,4%
Differenza tra i trattamentia 2,7 (IC al 95%: -1,6; 7,1)
Fallimento virologicob 4,4% 3,3%
HIV-1 RNA ≥50 copie/mL 2,5% 2,5%
Fallimento virologico che ha portato a interruzione 0,3%d 0
Interruzione del farmaco sperimentale a causa di altri motivi e ultimo valore HIV-1 RNA disponibile ≥50 copie/mLe 1,7% 0,8%
Nessun dato virologicoc 4,1% 8,3%
Motivi
Sperimentazione interrotta a causa di evento avverso o decesso 2,2% 4,4%
Interruzione del farmaco sperimentale a causa di altri motivi e ultimo HIV-1 RNA disponibile <50 copie/mL 1,1% 2,5%
Dati mancanti durante la finestra temporale, ma presenti nella sperimentazionef 0,8% 1,4%
Risposta virologica (HIV-1-RNA <50 copie/mL; analisi FDA snapshot) per sottogruppo, n/N (%)
Età
<50 anni 299/326 (91,7%) 293/331 (88,5%)
≥50 anni 32/36 (88,9%) 28/32 (87,5%)
Sesso
Maschi 292/318 (91,8%) 289/322 (89,8%)
Femmine 39/44 (88,6%) 32/41 (78,0%)
Etnia
Nero 34/40 (85,0%) 34/40 (85,0%)
Non nero 281/305 (92,1%) 275/309 (89,0%)
Carica virale al basale
≤100.000 copie/mL 278/303 (91,7%) 265/293 (90,4%)
>100.000 copie/mL 53/59 (89,8%) 56/70 (80,0%)
Conta delle cellule CD4+
<200 cellule/mm3 16/22 (72,7%) 25/29 (86,2%)
≥200 cellule/mm3 315/340 (92,6%) 296/334 (88,6%)
Variazione media della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale 188,7 173,8

a

b

c d

e

f

Sulla base dell’analisi MH aggiustata in base alla stratificazione, dove i fattori di stratificazione sono i livelli di HIV-

1 RNA (≤100.000 o > 100.000 copie/mL) e la conta delle cellule CD4+ (<200 o ≥200 cellule/µL).

Soggetti inclusi che avevano HIV-1 RNA ≥50 copie/mL nella finestra della Settimana 48; soggetti che hanno interrotto anticipatamente a causa di mancanza o perdita di efficacia secondo la valutazione dello sperimentatore; soggetti che hanno interrotto per motivi diversi da evento avverso (EA), decesso o mancanza o perdita di efficacia e che al momento dell’interruzione avevano un valore di HIV-1 RNA ≥50 copie/mL.

Giorno 295 – Giorno 378

Il soggetto ha raggiunto un endpoint virologico secondo la valutazione dello sperimentatore (ultimo valore di HIV-1 RNA durante il trattamento pari a 31 copie/mL).

I motivi dell’interruzione sono stati perdita al follow-up (4 soggetti contro 2), ritiro del soggetto (1 soggetto contro 1) e altro (1 soggetto contro 0).

I motivi dell’interruzione sono stati perdita al follow-up (0 soggetti contro 3), decisione del medico (2 soggetti contro 0), ritiro del soggetto (1 soggetto contro 5) e altro (1 soggetto contro 1).

Modifiche nella misurazione della densità minerale ossea

In uno studio su pazienti naïve al trattamento, Symtuza è stato associato con nessuna o con riduzioni della densità minerale ossea minori ( bone mineral density, BMD) rispetto a DRV/COBI+F/TDF secondo le misurazioni effettuate con l’analisi DXA dell’anca (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: 0,17% rispetto a -2,69%, p<0,001) e del rachide lombare (variazione percentuale della media dei minimi quadrati: -0,68% rispetto a -2,38%, p=0,004) dopo 48 settimane di trattamento. I dati a lungo termine non sono ancora disponibili.

Variazioni nella misurazione della funzionalità renale

Negli studi su pazienti naïve al trattamento, Symtuza è risultato associato ad un impatto minore sulla velocità di filtrazione glomerulare stimata secondo il metodo Cockcroft-Gault rispetto al gruppo di controllo (DVR/COBI+F/TDF).

Pazienti con esperienza di trattamento per HIV-1

La sperimentazione di Fase 3 TMC114IFD3013 (EMERALD) ha valutato l’efficacia di Symtuza in pazienti con infezione di HIV-1 virologicamente soppressi (HIV-1-RNA inferiore a 50 copie/mL). I pazienti erano virologicamente soppressi da almeno 2 mesi e non avevano evidenziato più di una volta un aumento della carica virale al di sopra di 50 copie/mL di HIV-1-RNA nell’anno precedente all’arruolamento. I pazienti erano idonei a entrare nello studio se avevano avuto un precedente fallimento di un qualsiasi regime ARV privo di darunavir. I pazienti non avevano storia di fallimento virologico con regimi a base di darunavir e, se erano disponibili i genotipi storici, evidenziavano assenza di RAM a darunavir. I pazienti seguivano un regime ARV stabile (da almeno 6 mesi) composto da un inibitore della proteasi potenziato [darunavir una volta al giorno o atazanavir (entrambi potenziati con ritonavir o cobicistat), oppure lopinavir con ritonavir] in combinazione con emtricitabina e TDF. I pazienti sono passati a Symtuza (N=763) oppure hanno continuato con il loro regime terapeutico (N=378) (randomizzati 2:1).

I pazienti avevano un’età mediana di 46 anni (intervallo 19-78 anni), l’82% erano maschi, il 75,5% bianchi, il 20,9% neri e il 2,3% asiatici. La conta mediana al basale delle cellule CD4+ era pari a 628×106 cellule/mm3 (intervallo da 111 a 1921 x 106 cellule/mm3).

Tabella 4: Risposta virologica alla Settimana 48 nello studio EMERALD
Symtuza
N = 763
bPI+F/TDF
N = 378
Rebound virologico cumulativo definito dal protocolloa alla Settimana 48, %
Tasso di rebound definito dal protocollo 2,5% 2,1%
(IC al 95%)b (1,5; 3,9) (0,9; 4,1)
Differenza nelle proporzioni 0,4 (IC al 95%: -1,5; 2,2)
Efficacia misurata dall’analisi FDA snapshot alla Settimana 48
HIV-1 RNA <50 copie/mL 94,9% 93,7%
Fallimento virologicoc 0,8% 0,5%
Differenza tra i trattamentid 0,3 (IC al 95%: -0,7; 1,2)
HIV-1 RNA ≥50 copie/mL alla Settimana 48 0,5% 0,5%
Fallimento virologico – che ha portato all’interruzione 0 0
Fallimento virologico – interruzione dovuta a un altro motivo e ultimo HIV-1 RNA disponibile ≥50 copie/mL 0,3% 0
Nessun dato virologico nella finestra della Settimana 48e 4,3% 5,8%
Motivi
Sperimentazione interrotta a causa di evento avverso o decesso 1,4% 1,1%
Sperimentazione interrotta per altri motivi 2,5% 4,2%
Dati mancanti durante la finestra temporaleb, ma all’interno della
sperimentazione
0,4% 0,5%
Rebound virologico cumulativo definito dal protocollo alla Settimana 48 per sottogruppo, %
Età
<50 anni
≥50 anni
13/507 (2,6%)
6/256 (2,3%)
7/252 (2,8%)
1/126 (0,8%)
Sesso Maschi Femmine 14/623 (2,2%)
5/140 (3,6%)
7/313 (2,2%)
1/65 (1,5%)
Etnia Nero
Non nero
6/155 (3,9%)
13/597 (2,2%)
1/82 (1,2%)
7/293 (2,4%)
Fallimento ARV precedente 0
≥1
16/647 (2,5%)
3/116 (2,6%)
8/325 (2,5%)
0/53 (0%)
a 2 misurazioni di HIV-1 RNA consecutive ≥ 50 copie/mL, oppure, in caso di interruzione precoce, o alla settimana 48 per qualsiasi
motivo singola misurazione di HIV-1 RNA ≥ 50 copie/mL a partire da basale (incluso)
b IC al 95% di Clopper-Pearson esatto a due code
c Inclusi i soggetti che avevano HIV-RNA ≥50 copie/mL nella finestra della Settimana 48; soggetti che hanno interrotto precocemente a causa di mancanza o perdita di efficacia secondo la valutazione dello sperimentatore; soggetti che hanno interrotto per motivi diversi da
un evento avverso (EA), dal decesso o dalla mancanza o perdita di efficacia e che al momento dell’interruzione avevano un valore di HIV-RNA ≥ 50 copie/mL.
d Sulla base dell’analisi MH aggiustata per bPI allo screening (ATV con rtv o COBI, DRV con rtv o COBI, LPV con rtv)
e Giorno 295 – Giorno 378

Popolazione pediatrica

L’uso di SYMTUZA in pazienti adolescenti naïve alla ART di età compresa tra 12 e < 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg è supportato da due studi su pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 (TMC114-C230 e GS-US-292-0106). Per maggiori dettagli, fare riferimento alle informazioni di prescrizione di darunavir ed emtricitabina/tenofovir alafenamide.

Uno studio in aperto di Fase 2 (TMC114-C230) è stato condotto per valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di HIV-1 RNA di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.

Tabella 5: Rispostavirologica in adolescenti naïve al trattamento con ART alla Settimana 48 (algoritmo TLOVR)

TMC114-C230
Risultati alla Settimana 48 Darunavir/ritonavir (N = 12)
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 83,3% (10)
Variazione mediana della percentuale di CD4+ rispetto al basale 14
Variazione media della conta di cellule CD4+ rispetto al basaleb 221

diminuzione ≥ 1,0 log10 della carica virale plasmatica rispetto al basale

100%

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR.

Imputazione non-completati uguale fallimento: i pazienti che hanno interrotto il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0.

Nello studio GS-US-292-0106, l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide sono state valutate in uno studio in aperto nel quale 50 adolescenti infetti da HIV-1 naïve al trattamento hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide (10 mg) somministrati con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa in associazione a dose fissa. I pazienti avevano un’età mediana di 15 anni (range: 12-17) ed erano per il 56% di sesso femminile, per il 12% asiatici e per l’88% neri. Al basale, il livello mediano di HIV-1 RNA plasmatico era di

4,7 log10 copie/mL, la mediana della conta di cellule CD4+ di 456 cellule/mm3 (range: 95-1.110) e la mediana della % dei CD4+ era del 23% (range: 7-45%). Complessivamente, il 22% aveva un valore di HIV-1 RNA plasmatico al basale > 100.000 copie/mL. A 48 settimane, il 92% (46/50) ha raggiunto un

HIV-1 RNA < 50 copie/mL, similmente alle percentuali di risposta riscontrate in studi condotti con adulti infetti da HIV-1 naïve al trattamento. L’aumento medio dal basale della conta delle cellule CD4+ alla Settimana 48 è stato di 224 cellule/mm3. Nessuna resistenza emergente a E/C/F/TAF (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide) è stata rilevata fino alla Settimana 48.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con SYMTUZA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

La biodisponibilità di tutti i componenti di SYMTUZA è risultata paragonabile a quella di darunavir 800 mg, cobicistat 150 mg ed emtricitabina/tenofovir alafenamide 200/10 mg co-somministrati come formulazioni separate; la bioequivalenza è stata determinata in seguito alla somministrazione di dosi singole a stomaco pieno in soggetti sani (N = 96).

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37%, aumentando approssimativamente all’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. La biodisponibilità assoluta di emtricitabina da 200 mg in capsule era del 93%.

Tutti i componenti sono stati assorbiti rapidamente in seguito alla somministrazione orale di SYMTUZA in soggetti sani. Le concentrazioni plasmatiche massime di darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide sono state raggiunte rispettivamente a 4,00, 4,00, 2,00 e 1,50 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità dei componenti di Symtuza non è stata influenzata quando somministrata per via orale come compressa divisa rispetto a quando la compressa viene deglutita intera.

L’esposizione a darunavir e cobicistat somministrati come SYMTUZA è stata del 30-45% inferiore e del 16-29% inferiore, rispettivamente, con la somministrazione a digiuno e a stomaco pieno. Per emtricitabina, la Cmax è stata di 1,26 volte più alta a digiuno, mentre la AUC è stata paragonabile a stomaco pieno e a digiuno. Per tenofovir alafenamide, la Cmax è stata di 1,82 volte più alta a digiuno, mentre la AUC è stata del 20% più bassa a digiuno rispetto che a stomaco pieno. Le compresse di SYMTUZA devono essere assunte con il cibo. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a SYMTUZA.

Distribuzione

Darunavir

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1– glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di

88,1 ± 59,0 L (media ± SD), aumentato a 131 ± 49,9 L (media ± SD) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Cobicistat

Cobicistat si lega per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane ed il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato di circa 2.

Emtricitabina

In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% e indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,02-200 µg/mL. Al picco di concentrazione plasmatica, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato di circa 1,0 e il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicinale è stato di circa 4,0.

Tenofovir alafenamide

In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è < 0,7% e indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,01-25 µg/ml. Ex vivo, il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni prelevati durante gli studi clinici è stato approssimativamente dell’80%.

Biotrasformazione

Darunavir

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isoenzima CYP3A4. Una sperimentazione con [14C]- darunavir in volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg era dovuta al principio attivo originale. Sono stati identificati almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir nell’uomo; tutti hanno evidenziato un’attività di almeno 10 volte inferiore all’attività di darunavir contro l’HIV wild-type.

Cobicistat

Cobicistat è metabolizzato tramite ossidazione mediata da CYP3A (via principale) e CYP2D6 (via secondaria) e non è soggetto a glucuronidazione. Dopo somministrazione orale di [14C]-cobicistat, il 99% della radioattività circolante nel plasma è dovuta a cobicistat in forma immodificata. Nelle urine e nelle feci si osservano livelli bassi di metaboliti, che non contribuiscono all’attività inibitoria di cobicistat su CYP3A.

Emtricitabina

Gli studi in vitro indicano che emtricitabina non è un inibitore degli enzimi CYP umani. Dopo somministrazione di [14C]-emtricitabina, l’intera dose di emtricitabina è stata recuperata nelle urine (circa l’86%) e nelle feci (circa il 14%). Il tredici percento della dose è stato recuperato nelle urine in forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione della porzione tiolica per formare 3’-solfossido diastereomeri (circa il 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (circa il 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Tenofovir alafenamide

Nell’uomo, il metabolismo è la principale via di eliminazione di tenofovir alafenamide, ed è responsabile dell’eliminazione di > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nei PBMC (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi e dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato.

In vitro, tenofovir alafenamide non è metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamide è metabolizzato in misura minima da CYP3A4. In caso di

co-somministrazione con l’induttore moderato di CYP3A efavirenz, l’esposizione a tenofovir alafenamide non è stata modificata in misura significativa. Dopo somministrazione di tenofovir alafenamide, la radioattività [14C] plasmatica ha presentato un profilo tempo-dipendente con tenofovir alafenamide come sostanza più abbondante nelle prime ore e acido urico nel periodo rimanente.

Eliminazione

Darunavir

Dopo una dose di 400/100 mg di [14C]-darunavir con ritonavir, è stato possibile individuare circa il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di [14C]-darunavir rispettivamente nelle feci e nelle urine. Darunavir invariato ha inciso per circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati rispettivamente nelle feci e nelle urine.

La clearance del solo darunavir (150 mg) dopo somministrazione per via endovenosa e in presenza di basse dosi (100 mg) di ritonavir, è stata rispettivamente di 32,8 L/h e di 5,9 L/h. La mediana dell’emivita terminale plasmatica di darunavir in seguito alla somministrazione di SYMTUZA è di 5,5 ore.

Cobicistat

In seguito a somministrazione orale di [14C]-cobicistat, l’86% e l’8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. La mediana dell’emivita terminale plasmatica di cobicistat in seguito alla somministrazione di SYMTUZA è di 3,6 ore.

Emtricitabina

Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 mL/min. In seguito alla somministrazione orale di SYMTUZA, la mediana dell’emivita terminale di eliminazione di emtricitabina è di circa 17,2 ore.

Tenofovir alafenamide

Tenofovir alafenamide è eliminato principalmente dopo metabolismo a tenofovir. La mediana dell’emivita terminale di eliminazione di tenofovir alafenamide somministrato come SYMTUZA è stata di 0,3 ore. Tenofovir è eliminato dall’organismo tramite i reni, sia mediante filtrazione glomerulare sia mediante secrezione tubulare attiva. Tenofovir ha un’emivita plasmatica media di circa 32 ore. L’escrezione renale di tenofovir alafenamide immodificato è una via minore, che comporta l’eliminazione di < 1% della dose nelle urine. Il metabolita farmacologicamente attivo, tenofovir difosfato, ha un’emivita di 150-180 ore nelle PBMC.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di SYMTUZA non è stata esaminata nei pazienti pediatrici. Vi sono tuttavia dati farmacocinetici per i diversi componenti di SYMTUZA, i quali indicano che dosi da 800 mg di darunavir, 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide determinano esposizioni analoghe negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e di peso corporeo di almeno 40 kg.

Anziani

Le informazioni di PK disponibili negli anziani (età ≥ 65 anni) sono limitate per SYMTUZA così come per i suoi singoli componenti.

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è considerevolmente differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (N = 12, età ≥ 65 anni) (vedere paragrafo 4.4).

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti relative all’età per cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide nel range di età ≤ 65 anni.

Sesso

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV-1 rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti relative al genere per cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide.

Compromissione renale

SYMTUZA non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Sono disponibili dati farmacocinetici per i (singoli) componenti di SYMTUZA.

Darunavir

I risultati derivanti da uno studio clinico sul bilancio di massa condotto con [14C]-darunavir con ritonavir hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata è escreta immodificata nelle urine.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (eGFRCG fra 30 e 60 mL/min, N = 20) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Cobicistat

Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con grave compromissione renale (eGFRCG inferiore a 30 ml/min). Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra soggetti con grave compromissione renale e soggetti sani, il che è in linea con la bassa clearance renale di cobicistat.

Emtricitabina

L’esposizione sistemica media a emtricitabina è stata maggiore nei pazienti con compromissione renale severa (eGFRCG < 30 mL/min) (33,7 µg•h/mL) rispetto ai soggetti con funzione renale normale (11,8 µg•h/mL).

Tenofovir alafenamide

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o tenofovir tra soggetti sani e pazienti con compromissione renale severa

(eGFRCG > 15 ma < 30 mL/min) negli studi di tenofovir alafenamide. Non sono disponibili dati farmacocinetici per tenofovir alafenamide in pazienti con una eGFRCG < 15 mL/min.

Compromissione epatica

SYMTUZA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Sono disponibili dati farmacocinetici per i (singoli) componenti di SYMTUZA.

Darunavir

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio sulla somministrazione di dosi multiple di darunavir/ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, N = 8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, N = 8) erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Tuttavia, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di questo incremento non è nota. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica severa sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Cobicistat

Cobicistat è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. Uno studio di farmacocinetica con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con compromissione epatica di grado moderato (Classe B di Child-Pugh). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cobicistat tra soggetti con compromissione di grado moderato e soggetti sani. L’effetto della compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cobicistat non è stato studiato.

Emtricitabina

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l’effetto di una compromissione epatica dovrebbe essere limitato.

Tenofovir alafenamide

Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir nei pazienti con compromissione epatica da grado lieve a moderato. L’effetto della compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di tenofovir alafenamide non è stato studiato.

Co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Le sperimentazioni cliniche non hanno fornito dati farmacocinetici sufficienti a determinare l’effetto dell’infezione da virus dell’epatite B e/o C sulla farmacocinetica di darunavir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Gravidanza e postpartum

Il trattamento con darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir. Nelle donne che hanno ricevuto darunavir/cobicistat durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori della media intra-individuale per la Cmax, AUC24h e Cmin totali sono stati infieriori rispettivamente del 49%, 56% e 92%, , rispetto al postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori totali di Cmax, AUC24h e Cmin di darunavir sono stati inferiori rispettivamente del 37%, 50% e 89%, rispetto al postpartum. Anche la frazione libera di darunavir è risultata sostanzialmente ridotta, inclusa una riduzione dei livelli di Cmin del 90% circa. La causa principale di di tali basse esposizioni è una riduzione marcata nell’esposizione di cobicistat come conseguenza dell’induzione enzimatica associata alla gravidanza (vedere sotto).

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza
N=7
Terzo trimestre di gravidanza
N=6
Postpartum
(6-12 settimane) N=6
Cmax, ng/mL 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199
AUC24h, ng.h/mL 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9,879 99.613 ± 34.862
Cmin, ng/mL 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344

L’esposizione a cobicistat è risultata inferiore durante la gravidanza, portando potenzialmente ad un potenziamento subottimale di darunavir. Durante il secondo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 50%, 63% e 83%, se comparati con il postpartum. Durante il terzo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 27%, 49% e 83%, se comparati con il postpartum.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica per emtricitabina e tenofovir alafenamide durante la gravidanza.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Darunavir

I dati preclinici su darunavir non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Darunavir non ha effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale iniziale e DRV non evidenzia un potenziale teratogeno, a livelli di esposizione inferiori a quelli della dose clinica raccomandata nell’uomo.

Un aumento della mortalità è stato osservato nei giovani ratti trattati con darunavir fino ai giorni 23-26 (equivalente a meno di 2 anni di età nell’uomo), con convulsioni in alcuni animali. Questi risultati sono stati attribuiti all’immaturità degli enzimi epatici e della barriera ematoencefalica. A causa delle incertezze in merito alla velocità di sviluppo della barriera ematoencefalica e degli enzimi epatici nell’uomo, SYMTUZA non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni.

Cobicistat

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Non sono stati osservati

effetti teratogeni negli studi di tossicità dello sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio. Nei ratti si sono verificate variazioni dell’ossificazione della colonna vertebrale e dello sterno dei feti a una dose responsabile di tossicità materna significativa.

Gli studi ex vivo nel coniglio e gli studi in vivo nel cane suggeriscono che cobicistat ha un basso potenziale di prolungamento del QT e che può prolungare leggermente l’intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra a concentrazioni medie almeno 10 volte superiori all’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg/die.

Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto con cobicistat nei ratti ha evidenziato un potenziale tumorigenico specifico per questa specie e considerato irrilevante per l’uomo. Uno studio di cancerogenesi a lungo termine condotto nel topo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

Emtricitabina

I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Emtricitabina ha mostrato un basso potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto. Tenofovir alafenamide

Gli studi preclinici condotti con tenofovir alafenamide nei ratti e nei cani hanno mostrato che le ossa e i reni sono i principali organi target di tossicità. La tossicità ossea è stata osservata come riduzione della densità minerale ossea nei ratti e nei cani a esposizioni a tenofovir di almeno quattro volte superiori rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di SYMTUZA. Un’infiltrazione minima di istiociti era presente nell’occhio dei cani a esposizioni a tenofovir alafenamide e tenofovir di circa 15 e 40 volte superiori, rispettivamente, rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di SYMTUZA.

Tenofovir alafenamide non è risultato mutageno o clastogenico nei test convenzionali di genotossicità.

Poiché l’esposizione a tenofovir è minore nei ratti e nel topo dopo la somministrazione di tenofovir alafenamide rispetto a tenofovir disoproxil, gli studi di cancerogenesi e uno studio peri- e postnatale nel ratto sono stati condotti solo con tenofovir disoproxil. Non sono stati evidenziati rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Gli studi di tossicità riproduttiva condotti nei ratti e nei conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri- e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.

06.2 Incompatibilità

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Nucleo della compressa Sodio croscaramelloso Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra

Rivestimento della compressa Macrogol 4000

Alcol polivinilico – parzialmente idrolizzato Talco

Titanio diossido Ossido di ferro giallo

06.3 Periodo di validità

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Non pertinente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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2 anni

Dopo la prima apertura: 6 settimane

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Conservare nella confezione originale con essicante dentro al flacone per proteggere le compresse dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) di colore bianco con un gel di silice come essiccante (contenuto in una bustina o in un contenitore a parte), dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino e pellicola sigillata a induzione.

Ciascun flacone contiene 30 compresse.

Confezione da un flacone o da tre flaconi per scatola.

Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/17/1225/001- 30 compresse rivestite con film EU/1/17/1225/002- 90 compresse rivestite con film (3 x 30)

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 21 settembre 2017

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983