Apixaban Mylan 5
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Apixaban Mylan 5: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Apixaban Mylan 5 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di apixaban.
Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 104 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa) Compressa di colore rosa, ovale (circa 5,2 x 9,8 mm), biconvessa, rivestita con film, con impresso “IU2” su un lato e liscia dall’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA≥ II).
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) La dose raccomandata di apixaban è 5 mg due volte al giorno per via orale.
Riduzione della dose
La dose raccomandata di apixaban è 2,5 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con FANV ed almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l).
La terapia deve essere continuata a lungo termine.
Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della TVP acuta e per il trattamento della EP è 10 mg, assunti per via orale, due volte al giorno, per i primi 7 giorni seguiti da 5 mg, assunti per via orale, due volte al giorno. In accordo alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).
La dose raccomandata di apixaban per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è 2,5 mg, per via orale, due volte al giorno. Quando la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è indicata, la dose di 2,5 mg, due volte al giorno, deve essere iniziata dopo il completamento di 6 mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito nella Tabella 1 (vedere anche paragrafo 5.1) Tabella 1: Raccomandazione della dose (tTEV)
| Schema posologico | Dose massima giornaliera | |
|---|---|---|
| Trattamento della TVP o della EP | 10 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni | 20 mg |
| seguiti da 5 mg due volte al giorno | 10 mg | |
| Prevenzione delle recidive di TVP e/o EP a seguito del completamento di 6 mesi di trattamento per TVP o EP | 2,5 mg due volte al giorno | 5 mg |
La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
Dimenticanza di una dose
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere Apixaban Mylan immediatamente e quindi continuare con l’assunzione due volte al giorno come in precedenza.
Switching
Il passaggio da una terapia con anticoagulanti parenterali ad Apixaban Mylan (e viceversa) può essere effettuato nel momento in cui è prevista la dose successiva (vedere paragrafo 4.5). Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente.
Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) ad Apixaban Mylan
Quando i pazienti passano da una terapia con gli antagonisti della vitamina K (AVK) ad Apixaban Mylan, la terapia con warfarin o con altri AVK deve essere interrotta ed Apixaban Mylan deve essere iniziato quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è < 2.
Passaggio da Apixaban Mylan ad una terapia con AVK
Quando i pazienti passano da Apixaban Mylan ad una terapia con gli AVK, la somministrazione di Apixaban Mylan deve essere continuata per almeno due giorni dopo aver iniziato la terapia con AVK. Dopo 2 giorni di co-somministrazione di Apixaban Mylan e terapia con AVK deve essere effettuato un test INR prima della successiva dose prevista di Apixaban Mylan. La co-somministrazione di Apixaban Mylan e terapia AVK deve essere continuata fino a quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≥ 2.
Anziani
tTEV – Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
FANV – Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all’inizio del paragrafo 4.2).
Compromissione renale
In pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni: per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg, è necessaria una riduzione della dose come descritto sopra. In assenza di altri criteri per la riduzione della dose (età, peso corporeo) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2): per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela; per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV, i pazienti devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno.
In pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c’è esperienza clinica e pertanto l’uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Apixaban Mylan è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).
Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).
Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
I pazienti con enzimi epatici elevati alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto Apixaban Mylan deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Apixaban Mylan deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.
Peso corporeo
tTEV – Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
FANV – Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all’inizio del paragrafo 4.2).
Sesso
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere (FANV)
I pazienti possono continuare l’uso di apixaban mentre sono sottoposti ad ablazione transcatetere (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).
Pazienti sottoposti a cardioversione
Apixaban può essere iniziato o continuato nei pazienti con FANV che possono richiedere cardioversione.
Per i pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, prima della cardioversione dovrebbe essere considerata l’esclusione della presenza di un trombo nell’atrio sinistro utilizzando un approccio guidato da esami di immagine (ad esempio, un’ecocardiografia transesofagea (TEE) o una scansione tomografica computerizzata (CT)), in conformità con le linee guida mediche correnti.
Per i pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, devono essere somministrati 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) prima della cardioversione, per garantire un’adeguata terapia anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). Il regime posologico deve essere ridotto a 2,5 mg di apixaban somministrati due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere sopra i paragrafi Riduzione della dose e Compromissione renale).
Se la cardioversione è richiesta prima che possano essere somministrate 5 dosi di apixaban, deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg seguita da 2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere paragrafo Riduzione della dose e Insufficienza renale). La somministrazione della dose di carico deve avvenire almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere paragrafo 5.1).
Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, prima della cardioversione deve essere richiesta al paziente la conferma che abbia assunto apixaban come prescritto. Nel decidere circa l’inizio e la durata del trattamento si dovrebbero prendere in considerazione le raccomandazioni delle linee guida stabilite per il trattamento anticoagulante in pazienti sottoposti a cardioversione.
Pazienti con FANV e sindrome coronarica acuta (ACS) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI)
Esiste un’esperienza limitata nel trattamento con apixaban alla dose raccomandata per i pazienti con FANV quando usato in associazione con agenti antiaggreganti piastrinici in pazienti con ACS e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell’emostasi (vedere paragrafi 4.4, 5.1).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Apixaban Mylan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale
Apixaban Mylan deve essere deglutito con acqua, con o senza cibo.
Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Apixaban Mylan possono essere frantumate e disciolte in acqua, o glucosio al 5% in acqua (G5W), o succo di mela o miscelate con purea di mela e somministrate immediatamente per via orale (vedere paragrafo 5.2). In alternativa, le compresse di Apixaban Mylan possono essere frantumate e disciolte in 60 ml di acqua o G5W e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedere paragrafo 5.2).
Le compresse di Apixaban Mylan frantumate sono stabili in acqua, G5W, succo di mela e purea di mela fino a 4 ore.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2).
Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcera gastrointestinale in atto o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.
Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l’ENF è somministrata durante un’ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Rischio di emorragia
Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. Se si verifica un’emorragia grave, la somministrazione di apixaban deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).
Benché il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in circostanze eccezionali quando la conoscenza del livello di esposizione ad apixaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d’urgenza (vedere paragrafo 5.1).
È disponibile un antidoto che contrasta l’attività anti-fattore Xa di apixaban.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
A causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante di apixaban con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Occorre prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso l’acido acetilsalicilico.
L’uso concomitante di apixaban, a seguito di intervento chirurgico, con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono mono o doppia terapia antiaggregante, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici potenziali rispetto ai potenziali rischi prima di associare tale terapia ad Apixaban Mylan.
In uno studio clinico condotto su pazienti con fibrillazione atriale, l’uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore con apixaban da 1,8% per anno a 3,4% all’anno ed ha aumentato il rischio di sanguinamento con warfarin da 2,7% all’anno a 4,6% all’anno. L’uso concomitante con doppia terapia antiaggregante in questo studio clinico era limitato (2,1%) (vedere paragrafo 5.1).
Uno studio clinico ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale con ACS e/o sottoposti a PCI e un periodo di trattamento con un inibitore P2Y12, con o senza ASA e anticoagulante orale (apixaban o VKA) pianificato per 6 mesi. L’uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) o CRNM (non maggiore clinicamente rilevante) nei soggetti trattati con apixaban dal 16,4% all’anno al 33,1% all’anno (vedere paragrafo 5.1).
In uno studio clinico su pazienti ad alto-rischio post sindrome coronarica acuta senza fibrillazione atriale, caratterizzata da co-morbilità multiple cardiache e non cardiache, che ricevevano ASA o la combinazione di ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH per apixaban (5,13% all’anno) rispetto al placebo (2,04% all’anno).
Utilizzo di agenti trombolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto
Vi è un’esperienza molto limitata sull’uso di agenti trombolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto in pazienti ai quali è somministrato apixaban(vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con valvola cardiaca protesica
La sicurezza e l’efficacia di apixaban in pazienti con valvole cardiache protesiche, con o senza fibrillazione atriale, non sono state studiate. Pertanto, l’uso di apixaban in tale contesto non è raccomandato.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti–beta 2- glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Chirurgia e procedure invasive
Apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a rischio di sanguinamento moderato o alto. Questo include gli interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile.
Apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a basso rischio di sanguinamento. Questo include gli interventi per i quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile.
Se l’intervento o le procedure invasive non possono essere rimandate, deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere soppesato rispetto all’urgenza dell’intervento.
Dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, apixaban deve essere ricominciato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).
Per i pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale, il trattamento con apixaban non necessita di essere interrotto (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).
Interruzione temporanea
L’interruzione degli anticoagulanti, incluso apixaban, per sanguinamento in atto, intervento chirurgico elettivo, o procedure invasive espone i pazienti ad un aumentato rischio di trombosi.. Devono essere sospensioni della terapia e se l’anticoagulazione con apixaban deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi ragione, la terapia deve essere ricominciata il prima possibile.
Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare Apixaban non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di apixaban in queste condizioni cliniche non sono state stabilite.
Pazienti con cancro attivo
L’efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP, nel trattamento dell’EP e nella prevenzione delle recidive di TVP e di EP (tTEV) nei pazienti con cancro attivo non sono state stabilite.
Pazienti con compromissione renale
Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban sono aumentate in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), il che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Apixaban deve essere usato con cautela, in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV, i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) e i pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non vi è esperienza clinica e pertanto l’uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti anziani
All’aumentare dell’età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).
Anche la co-somministrazione di apixaban con ASA nei pazienti anziani deve essere usata con cautela a causa di un rischio potenzialmente più elevato di sanguinamento.
Peso corporeo
Un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Apixaban è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).
Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).
o B) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
I pazienti con enzimi epatici elevati ALT/AST > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, apixaban deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Prima di iniziare il trattamento con apixaban deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.
Interazione con gli inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) sia della glicoproteina-P (P-gp) L’utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come gli antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e gli inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir).
Questi medicinali possono aumentare l’esposizione ad apixaban di 2 volte (vedere paragrafo 4.5), o più in presenza di fattori addizionali che aumentano l’esposizione ad apixaban (per es. compromissione renale grave).
Interazione con gli induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp
L’uso concomitante di apixaban con dei potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione di circa il 50% dell’esposizione ad apixaban. In uno studio clinico in pazienti con fibrillazione atriale, con la somministrazione concomitante di apixaban e forti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp sono stati osservati una diminuzione dell’efficacia ed un rischio di sanguinamento più elevato, rispetto a quando apixaban è stato somministrato da solo.
Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5): ‐ per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, apixaban deve essere usato con cautela; ‐ per il trattamento della TVP e per il trattamento della EP, apixaban non deve essere usato in quanto l’efficacia potrebbe essere compromessa.
Parametri di laboratorio
Come previsto i test di coagulazione [ad es., tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)], sono influenzati dal meccanismo d’azione di apixaban. I cambiamenti osservati in questi test di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minimi e soggetti ad un alto grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1).
Informazioni sugli eccipienti
Apixaban Mylan contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Inibitori del CYP3A4 e della P-gp
La somministrazione concomitante di apixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell’AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della C
max
media di apixaban.
L’utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e gli inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir) (vedere paragrafo 4.4).
Ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per apixaban in caso di terapia concomitante con agenti che non siano potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp. Ad esempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell’AUC media di apixaban ed un aumento di 1,3 volte della C
max. Naprossene (500 mg in dose singola), un inibitore della P-gp ma non del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell’AUC media e della C
max
media di apixaban, rispettivamente. Claritromicina (500 mg due volte al giorno), un inibitore della P-gp e un potente inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,6 e di 1,3 volte dell’AUC media e della C
max
media di apixaban, rispettivamente.
Induttori del CYP3A4 e della P-gp
La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp ha indotto una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell’AUC e della C
max
medie di apixaban, rispettivamente. Anche l’uso concomitante di apixaban e altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (p.es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con questi medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. Apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e della EP, nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp in quanto l’efficacia potrebbe essere compromessa (vedere paragrafo 4.4).
Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, SSRI/SNRI e FANS
A causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato tranne che in circostanze specifiche di switching della terapia con anticoagulante, quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l’ENF viene somministrata durante l’ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).
A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa.
Non ci sono state interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche evidenti nei casi in cui apixaban è stato somministrato in concomitanza con ASA ad una dose di 325 mg una volta al giorno.
In studi clinici di Fase I, apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con l’associazione di clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, o un’ulteriore inibizione dell’aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Gli aumenti nei test di coagulazione (PT, INR, e aPTT) erano in linea con gli effetti di apixaban da solo.
Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell’AUC e della C
max
medie di apixaban, rispettivamente. Un corrispondente aumento nei test di coagulazione è stato osservato per apixaban. Non sono state osservate modifiche dell’effetto di naprossene sull’aggregazione piastrinica indotta dall’acido arachidonico, e non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento a seguito della somministrazione concomitante di apixaban e naprossene.
Nonostante questi risultati, possono esserci individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban. Apixaban deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con SSRI/SNRI, FANS, ASA e/o inibitori del P2Y12, perché questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
Vi è un’esperienza limitata di co-somministrazione con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (come antagonisti del recettore GPIIb / IIIa, dipiridamolo, destrano o sulfinpirazone) o agenti trombolitici. Poiché tali agenti aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di questi medicinali con apixaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Altre terapie concomitanti
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando apixaban è stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina. La somministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l’AUC e la Cmax medie di apixaban erano più basse del 15% e del 18% rispetto a quando somministrato da solo. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull’AUC o la Cmax di apixaban.
Effetto di apixaban su altri medicinali
Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato effetti inibitori sull’attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull’attività di CYP2C19 (IC50 > 20 µM) a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti. Apixaban non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentrazione fino a 20 µM. Pertanto, non si ritiene che apixaban possa alterare la clearance metabolica dei medicinali somministrati in concomitanza che siano metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.
In studi condotti su soggetti sani, come descritto di seguito, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.
La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha avuto effetti sull’AUC o sulla C
max
della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato dalla P-gp.
Naprossene
La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS usato comunemente, non ha avuto alcun effetto sull’AUC o sulla C
max
del naprossene.
La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un betabloccante usato comunemente, non ha alterato la farmacocinetica dell’atenololo.
Carbone attivo
La somministrazione di carbone attivo riduce l’esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9).
04.6 Gravidanza e allattamento
Non ci sono dati sull’uso di apixaban nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti rispetto alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’utilizzo di apixaban durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati disponibili dagli studi su animali hanno mostrato l’escrezione di apixaban nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
Si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Gli studi condotti sugli animali a cui è stato somministrato apixaban non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Apixaban Mylan non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di apixaban è stata valutata in 4 studi clinici di Fase III che includevano più di 15.000 pazienti: più di 11.000 pazienti negli studi per la FANV e più di 4000 pazienti negli studi per il trattamento della TEV (tTEV) per un’esposizione media totale di 1,7 anni e 221 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse comuni sono state: emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (vedere Tabella 2 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).
Negli studi per la FANV, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 24,3% nello studio apixaban vs warfarin e del 9,6% nello studio apixaban vs acido acetilsalicilico. Nello studio apixaban vs warfarin l’incidenza di sanguinamenti maggiori gastrointestinali ISTH (inclusi sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, tratto gastrointestinale inferiore e sanguinamento rettale) con apixaban è stato dello 0,76%/anno. L’incidenza di sanguinamento maggiore intraoculare ISTH con apixaban è stato dello 0,18%/anno.
Negli studi per il tTEV, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 15,6% nello studio apixaban vs enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio apixaban vs placebo (vedere paragrafo 5.1).
Elenco tabellare delle reazioni avverse
La tabella 2 mostra le reazioni avverse classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) per FANV e tTEV rispettivamente.
| Classificazione per sistemi e organi | Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV, con uno o più fattori di rischio (FANV) | Trattamento della TVP e della EP, e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) |
|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Anemia | Comune | Comune |
Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse
| Trombocitopenia | Non comune | Comune |
|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Ipersensibilità, edema allergico e anafilassi | Non comune | Non comune |
| Prurito | Non comune | Non comune2 |
| Angioedema | Non nota | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Emorragia cerebrale5 | Non comune | Rara |
| Patologie dell’occhio | ||
| Emorragia degli occhi (compresa emorragia congiuntivale) | Comune | Non comune |
| Patologie vascolari | ||
| Emorragia, ematoma | Comune | Comune |
|
Ipotensione (compresa ipotensione procedurale) |
Comune | Non comune |
| Emorragia intraddominale | Non comune | Non nota |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||
| Epistassi | Comune | Comune |
| Emottisi | Non comune | Non comune |
| Emorragia del tratto respiratorio | Rara | Rara |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Nausea | Comune | Comune |
| Emorragia gastrointestinale | Comune | Comune |
| Emorragia emorroidale | Non comune | Non comune |
| Emorragia della bocca | Non comune | Comune |
| Ematochezia | Non comune | Non comune |
| Emorragia rettale, sanguinamento gengivale | Comune | Comune |
| Emorragia retroperitoneale | Rara | Non nota |
| Patologie epatobiliari | ||
| Test di funzionalità epatica anormale, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della bilirubina ematica | Non comune | Non comune |
|
Aumento della gamma- glutamiltransferasi |
Comune | Comune |
| Aumento dell’alanina aminotransferasi | Non comune | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Esantema della cute | Non comune | Comune |
| Alopecia | Non comune | Non comune |
| Eritema multiforme | Molto raro | Non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||
| Emorragia muscolare | Rara | Non comune |
| Patologie renali e urinarie | ||
| Ematuria | Comune | Comune |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | ||
|
Emorragia vaginale anormale, emorragia urogenitale |
Non comune | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
|---|---|---|
| Sanguinamento in sede di applicazione | Non comune | Non comune |
| Esami diagnostici | ||
| Sangue occulto positivo | Non comune | Non comune |
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | ||
| Contusione | Comune | Comune |
|
Emorragia post procedurale (inclusi ematoma post procedurale, emorragia della ferita, ematoma nel sito di puntura del vaso ed emorragia nel sito del catetere), secrezione della ferita, emorragia del sito di incisione (incluso ematoma nel sito di incisione), emorragia operatoria |
Non comune | Non comune |
| Emorragia traumatica | Non comune | Non comune |
* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TEV) non si sono verificati casi di prurito generalizzato † Il termine “Emorragia cerebrale” comprende tutte le emorragie intracraniche o intraspinali (es. ictus emorragico o putamen, emorragie cerebellari, intraventricolari o subdurali).
L’uso di apixaban può essere associato a un maggior rischio di sanguinamento occulto o manifesto in qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità varieranno in base al sito e al grado o all’entità del sanguinamento (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Un sovradosaggio di apixaban può condurre ad un maggior rischio di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve ricercare l’origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l’istituzione di un trattamento appropriato, es. emostasi chirurgica, trasfusione di plasma fresco congelato o la somministrazione di un antidoto per gli inibitori del fattore Xa.
Negli studi clinici controllati, la somministrazione di apixaban per via orale in soggetti sani a dosi fino a 50 mg al giorno da 3 a 7 giorni (25 mg due volte al giorno (bid) per 7 giorni, o 50 mg una volta al giorno (od) per 3 giorni) non ha avuto reazioni avverse clinicamente rilevanti.
Nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l’ingestione di una dose da 20 mg di apixaban ha ridotto l’AUC media del 50% e del 27%, rispettivamente, e non ha avuto impatto sulla Cmax. Il tempo di emivita medio di apixaban è diminuito da 13,4 ore quando è stato somministrato da solo, a 5,3 ore e 4,9 ore, quando il carbone attivo è stato somministrato 2 e 6 ore dopo apixaban, rispettivamente. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione del sovradosaggio o dell’ingestione accidentale di apixaban.
Per le situazioni in cui è necessario l’annullamento dell’anticoagulazione a causa di un sanguinamento pericoloso per la vita o incontrollato, è disponibile un antidoto per gli inibitori del fattore Xa (vedere paragrafo 4.4). Si può anche prendere in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o del fattore VIIa ricombinante. L’annullamento degli effetti farmacodinamici di apixaban, come dimostrato dai cambiamenti nel test di formazione della trombina, è stato evidente alla fine dell’infusione ed ha raggiunto i valori basali entro 4 ore successive all’inizio di una infusione di 30 minuti di un CCP a 4 fattori in soggetti sani. Tuttavia, non c’è nessuna esperienza clinica con l’uso di CCP a 4 fattori per fermare il sanguinamento nei soggetti che hanno ricevuto apixaban. Ad oggi non c’è nessuna esperienza con l’uso del fattore VIIa ricombinante nei soggetti trattati con apixaban. Si potrebbe considerare un nuovo dosaggio del fattore VIIa ricombinante, e titolato in base al miglioramento del sanguinamento.
Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione.
Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), l’emodialisi ha diminuito l’AUC di apixaban del 14% quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata per via orale. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa Codice ATC: B01AF02 Meccanismo d’azione
Apixaban è un potente inibitore orale, reversibile, diretto e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa. Non ha bisogno dell’antitrombina III per esercitare l’attività antitrombotica. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo, e l’attività della protrombinasi. Apixaban non ha effetti diretti sull’aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l’aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Con l’inibizione del fattore Xa, apixaban previene la formazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Gli studi preclinici di apixaban nei modelli animali hanno dimostrato efficacia antitrombotica nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa a dosi che preservavano l’emostasi.
Effetti farmacodinamici
Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d’azione (inibizione del FXa). Come conseguenza dell’inibizione del FXa, apixaban prolunga i test di coagulazione quali il tempo di protrombina (PT), l’INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Le modifiche osservate in questi test di coagulazione alle dosi terapeutiche previste sono di lieve entità e soggette ad un alto grado di variabilità. Questi test non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test di formazione della trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina, una misura della formazione di trombina nel plasma umano.
Apixaban dimostra inoltre attività anti-FXa come evidenziato dalla riduzione dell’attività enzimatica del Fattore Xa in molteplici kit commerciali anti-FXa, tuttavia i risultati tra i kit differiscono. Dagli studi clinici sono disponibili solo dati per il metodo cromogenico Rotachrom Heparin. L’attività anti-FXa esibisce uno stretto rapporto lineare diretto con la concentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo i valori massimi al momento delle concentrazioni di picco plasmatico di apixaban. Il rapporto tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l’attività anti-FXa è approssimativamente lineare per un ampio spettro di dosi di apixaban.
La tabella 3 di seguito mostra l’esposizione attesa allo steady state e l’attività anti-fattore Xa. Nei dell’embolia sistemica, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli da picco a valle inferiore di 1,7 volte. Nei pazienti che assumono apixaban per il trattamento della TVP e della EP o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli da picco a valle inferiore di 2,2 volte.
Tabella 3: Esposizione ad apixaban attesa allo steady-state ed attività Anti-Xa
| Apix. Cmax (ng/ml) |
Apix. Cmin (ng/ml) |
Apix. attività anti- Xa massima (UI/ml) | Apix. attività anti-Xa minima (UI/ml) | |
|---|---|---|---|---|
| Mediana [5°; 95°percentile] | ||||
| Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica: FANV | ||||
| 2,5 mg due volte al giorno2 | 123 [69; 221] | 79 [34; 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
| 5 mg due volte al giorno | 171 [91; 321] | 103 [41; 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) | ||||
| 2,5 mg due volte al giorno | 67 [30; 153] | 32 [11; 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5 mg due volte al giorno | 132 [59; 302] | 63 [22; 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10 mg due volte al giorno | 251 [111; 572] | 120 [41; 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
* Dose aggiustata per popolazione secondo 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.
Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio routinario dell’esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali nelle quali conoscere l’esposizione all’apixaban può aiutare a supportare le decisioni cliniche, per esempio sovradosaggio e chirurgia d’emergenza.
Efficacia e sicurezza clinica
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) Un totale di 23.799 pazienti sono stati randomizzati nel programma clinico (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) che includeva 11.927 randomizzati ad apixaban. Il programma è stato disegnato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) ed uno o più fattori di rischio aggiuntivi quali: precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)
età ≥ 75 anni
diabete mellito
insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II)
Studio ARISTOTLE
Nello studio ARISTOTLE un totale di 18.201 pazienti sono stati randomizzati ad un trattamento in doppio cieco con 5 mg di apixaban due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [4,7%], vedere paragrafo 4.2) o warfarin (intervallo target INR 2,0-3,0); i pazienti sono stati esposti al principio attivo in studio in media per 20 mesi. L’età media era di 69,1 anni, il punteggio CHADS2 medio era 2,1 ed il 18,9 % dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.
Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto al warfarin, una superiorità statisticamente significativa nell’endpoint primario di prevenzione dell’ictus (emorragico o ischemico) e dell’embolia sistemica (vedere Tabella 4).
Tabella 4: Risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE
|
Apixaban N=9.120 n (%/anno) |
Warfarin N=9.081 n (%/anno) |
Hazard ratio (95% IC) | p-value | |
|---|---|---|---|---|
| Ictus o embolia sistemica | 212 (1,27) | 265 (1,60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114 |
| Ictus | ||||
| Ischemico o non specificato | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | |
| Emorragico | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |
| Embolia sistemica | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) |
Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale mediana di tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 66%.
Apixaban ha mostrato una riduzione dell’ictus e dell’embolia sistemica rispetto a warfarin tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR correlato al centro, l’hazard ratio per apixaban vs warfarin è stato 0,73 (95% IC, 0,38; 1,40).
Gli endpoint secondari di sanguinamento maggiore e di mortalità da tutte le cause sono stati testati in una strategia di test gerarchica prestabilita per controllare l’errore complessivo di tipo 1 nello studio. La superiorità statisticamente significativa è stata raggiunta anche negli endpoint chiave secondari sia di sanguinamento maggiore sia da mortalità da tutte le cause (vedere Tabella 5). Migliorando il monitoraggio dell’INR i benefici osservati con apixaban, rispetto al warfarin, relativamente alla mortalità da tutte le cause diminuiscono.
Tabella 5: Endpoint secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE
|
Apixaban N = 9.088 n (%/anno) |
Warfarin N = 9.052 n (%/anno) |
Hazard ratio (95% CI) | p-value | |
|---|---|---|---|---|
| Risultati sanguinamento | ||||
| Maggiore2 | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | < 0,0001 |
| Fatale | 10 (0,06) | 37 (0,24) | ||
| Intracranico | 52 (0,33) | 122 (0,80) | ||
| Maggiore + CRNM5 | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | < 0,0001 |
| Tutti | 2356 (18,1) | 3060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | < 0,0001 |
| Altri obiettivi | ||||
|
Mortalità da tutte le cause |
603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 |
| Infarto miocardico | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) | |
* Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi (ISTH).
† Non-Maggiore Clinicamente Rilevante
Nello studio ARISTOTLE, la percentuale complessiva di interruzione dovuta a reazioni avverse è stata dell’1,8% per apixaban e del 2,6% per warfarin.
I risultati di efficacia per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS2età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio.
L’incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, inferiore e rettale) sono stati dello 0,76%/anno con apixaban e dello 0,86%/anno con warfarin.
I risultati di sanguinamento maggiore per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS2, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio.
Studio AVERROES
Nello studio AVERROES un totale di 5.598 pazienti considerati dagli sperimentatori non eleggibili per AVK sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [6,4%], vedere paragrafo 4.2) o ASA. ASA è stato somministrato alla dose singola giornaliera di 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), o 324 mg (6,6%) a discrezione dello sperimentatore. I pazienti sono stati esposti al principio attivo in studio in media per 14 mesi. L’età media era di 69,9 anni, il punteggio CHADS2 medio era 2,0 ed il 13,6% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.
Nello studio AVERROES, le ragioni comuni per la non eleggibilità a terapia con AVK includevano impossibilità/improbabilità di ottenere un INR agli intervalli richiesti (42,6%), rifiuto del paziente del trattamento con AVK (37,4%), punteggio CHADS2 = 1, AVK non raccomandato dal medico (21,3%), non affidabilità del paziente nel seguire le istruzioni sull’assunzione del medicinale AVK (15,0%), e difficoltà/difficoltà attesa nel contattare il paziente in caso di una modifica urgente della dose (11,7%).
AVERROES è stato interrotto precocemente sulla base di una raccomandazione del Comitato indipendente di Monitoraggio dei Dati a causa di una chiara evidenza della riduzione di ictus ed embolia sistemica con un profilo di sicurezza accettabile.
Nello studio AVERROES il tasso di interruzione complessivo dovuto alle reazioni avverse è stato dell’1,5% per apixaban e dell’1,3% per ASA.
Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto ad ASA, una superiorità statisticamente significativa nell’endpoint primario di prevenzione dell’ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell’embolia sistemica (vedere Tabella 6).
Tabella 6: Principali risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES
|
Apixaban N = 2.807 n (%/anno) |
ASA N = 2.791 n (%/anno) |
Hazard ratio (95% CI) | p-value | |
|---|---|---|---|---|
| Ictus o embolia sistemica2 | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32; 0,62) | < 0,0001 |
| Ictus | ||||
| Ischemico o non specificato | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31; 0,63) | |
| Emorragico | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24; 1,88) | |
| Embolia sistemica | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03; 0,68) | |
|
Ictus, embolia sistemica, IM o morte vascolare* 5 |
132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53; 0,83) | 0,003 |
| Infarto miocardico | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50; 1,48) | |
| Morte vascolare | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65; 1,17) | |
| Mortalità da tutte le cause5 | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62; 1,02) | 0,068 |
* Valutato mediante una strategia di analisi sequenziale disegnata per controllare nello studio l’errore complessivo di tipo I † Endpoint secondario.
Tra apixaban e ASA non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa nell’incidenza di sanguinamento maggiore (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Eventi di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES
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Apixaban N = 2.798 n (%/anno) |
ASA N = 2.780 n (%/anno) |
Hazard Ratio (95%IC) | p-value | |
|---|---|---|---|---|
| Maggiore2 | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716 |
| Fatale, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | ||
| Intracranico, n | 11 (0,34) | 11 (0,35) | ||
| Maggiore + CRNM5 | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144 |
| Tutti | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; 1,53) | 0,0017 |
* Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi (ISTH).
† Non Maggiore Clinicamente Rilevante
Pazienti FANV con ACS e/o sottoposti a PCI
AUGUSTUS, uno studio a disegno fattoriale 2 per 2 in aperto, randomizzato, controllato, ha arruolato 4614 pazienti con FANV che avevano una ACS (43%) e/o erano stati sottoposti a PCI (56%). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescritto secondo gli standard di cura locali.
I pazienti sono stati randomizzati fino a 14 giorni dopo l’ACS e/o PCI ad apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se erano soddisfatti due o più criteri di riduzione della dose; il 10% ha ricevuto una dose più bassa) o VKA o ad ASA (81 mg una volta al giorno) o placebo. L’età media era
di 69,9 anni, il 94% dei pazienti randomizzati aveva un punteggio CHA2DS2-VASc > 2 ed il 47% aveva un punteggio HAS-BLED> 3. Per i pazienti randomizzati a VKA, la percentuale di tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 56%, con il 32% del tempo al di sotto del TTR e il 12% al di sopra del TTR.
L’obiettivo primario di AUGUSTUS era valutare la sicurezza, con un endpoint primario di sanguinamento maggiore ISTH o CRNM. Nel confronto tra apixaban e VKA, l’endpoint primario di sicurezza del sanguinamento maggiore ISTH o CRNM al mese 6 si è verificato in 241 (10,5%) e 332 (14,7%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA, rispettivamente (HR = 0,69, 95% IC: 0,58, 0,82; p bilaterale<0,0001 per la non inferiorità e p <0,0001 per la superiorità). Per i VKA, ulteriori analisi usando sottogruppi per TTR hanno mostrato che il più alto tasso di sanguinamento era associato al quartile più basso di TTR. Il tasso di sanguinamento era simile tra apixaban e il quartile più alto di TTR.
Nel confronto tra ASA e placebo, l’endpoint primario di sicurezza del sanguinamento maggiore ISTH o CRNM al mese 6 si è verificato in 367 (16,1%) e 204 (9,0%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente (HR = 1,88, 95% IC: 1,58, 2,23; p bilaterale <0,0001).
In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, si è verificato sanguinamento maggiore o CRNM in 157 (13,7%) e 84 (7,4%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente. Nei pazienti trattati con VKA, sanguinamento maggiore o CRNM si è verificato in 208 (18,5%) e 122 (10,8%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente.
Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio, con endpoint compositi.
Nel confronto tra apixaban e VKA, l’endpoint composito di morte o ri-ospedalizzazione si è verificato in 541 (23,5%) e 632 (27,4%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA, rispettivamente.
L’endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato in 170 (7,4%) e 182 (7,9%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA, rispettivamente.
Nel confronto tra ASA e placebo, l’endpoint composito di morte o ri-ospedalizzazione si è verificato in 604 (26,2%) e 569 (24,7%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente. L’endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato in 163 (7,1%) e 189 (8,2%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente.
Pazienti sottoposti a cardioversione
EMANATE, uno studio multicentrico in aperto, ha arruolato 1500 pazienti naïve alla terapia anticoagulante orale o trattati da meno di 48 ore, e per i quali era pianificata la cardioversione per FANV. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 ad apixaban o ad eparina e/o VKA per la prevenzione di eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata condotta dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) o almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) se era richiesta una cardioversione anticipata. Nel gruppo apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto la dose da 10 mg e 11 pazienti hanno ricevuto la dose da 5 mg).
Non si sono verificati casi di ictus (0%) nel gruppo apixaban (n = 753) e si sono verificati 6 casi (0,80%) di ictus nel gruppo eparina e/o VKA (n = 747; RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64). La morte per tutte le cause si è verificata in 2 pazienti (0,27%) nel gruppo apixaban e in 1 paziente (0,13%) nel gruppo eparina e/o VKA. Non sono stati segnalati eventi di embolia sistemica.
Eventi di sanguinamento maggiore e sanguinamento CRNM si sono verificati rispettivamente in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti nel gruppo apixaban, rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti nel gruppo eparina e/o VKA.
Questo studio esplorativo ha mostrato efficacia e sicurezza comparabili tra i due gruppi di trattamento apixaban ed eparina e/o VKA nel contesto della cardioversione.
Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) è stato disegnato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP ed/o EP (AMPLIFY), e dell’estensione della terapia per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP e/o EP (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi erano multinazionali, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, in pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint chiave di efficacia e sicurezza sono stati giudicati, in cieco, da un comitato indipendente.
Studio AMPLIFY
Nello studio AMPLIFY un totale di 5.395 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 10 mg due volte al giorno per via orale per 7 giorni seguito da apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale per 6 mesi, o enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino a INR≥ 2) e warfarin (INR target nell’intervallo 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.
L’età media era 56,9 anni e l’89,8% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati. Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media di tempo nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) è stata del 60,9. Apixaban ha mostrato una riduzione nelle recidive di TEV sintomatico o di morte correlata a TEV tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR correlato al centro, il rischio relativo per apixaban vs enoxaparina/warfarin è stato 0,79 (95% CI; 0,39; 1,61).
Nello studio, apixaban ha mostrato di essere non inferiore ad enoxaparina/warfarin nell’endpoint primario combinato di TEV ricorrenti sintomatici (TVP non fatale o EP non fatale) o morte correlata a TEV aggiudicati (vedere Tabella 8).
| Apixaban N=2.609 n (%) | Enoxaparina/ Warfarin N=2.635 n (%) | Rischio relativo (95% CI) | |
|---|---|---|---|
| TEV o morte correlata a TEV | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; 1,18)* |
| TVP | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
| EP | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
| Morte correlata a TEV | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| TEV o morte da tutte le cause | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; 1,08) |
| TEV o morte correlata a CV | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; 1,11) |
| TEV, morte correlata a TEV o sanguinamento maggiore | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; 0,83) |
* Non inferiore rispetto a enoxaparina/warfarin (p-value < 0,0001)
L’efficacia di apixaban nel trattamento iniziale del TEV è stata coerente tra i pazienti trattati per l’EP [Rischio Relativo 0,9; 95% IC (0,5; 1,6)] o la TVP [Rischio Relativo 0,8; 95% IC (0,5; 1,3)]. L’efficacia tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (BMI), funzione renale, estensione dell’indice EP, sito del trombo di TVP, ed uso precedente di eparina per via parenterale, è stata generalmente coerente.
L’endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore. Nello studio, apixaban è stato significativamente superiore ad enoxaparina/warfarin nell’endpoint di sicurezza primario [Rischio Relativo 0,31; 95% intervallo di confidenza (0,17; 0,55), p-value <0,0001] (vedere Tabella 9).
Tabella 9: Risultati sanguinamento nello studio AMPLIFY
| Apixaban N=2.676 n (%) | Enoxaparina/ Warfarin N=2.689 n (%) | Rischio relativo (95% CI) | |
|---|---|---|---|
| Maggiore | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17;0,55) |
| Maggiore + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36;0,55) |
| Minore | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54;0,70) |
| Tutti | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53;0,66) |
Il sanguinamento maggiore e il sanguinamento CRNM aggiudicati in qualsiasi sito anatomico erano generalmente più bassi nel gruppo apixaban rispetto a quelli nel gruppo enoxaparina/warfarin. Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH aggiudicato, si è verificato in 6 pazienti (0,2%) trattati con apixaban ed in 17 (0,6%) pazienti trattati con enoxaparina/warfarin.
Studio AMPLIFY-EXT
Nello studio AMPLIFY-EXT un totale di 2.482 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno, per via orale, apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale, o placebo per 12 mesi dopo aver completato da 6 a 12 mesi di trattamento iniziale anticoagulante. Di questi 836 pazienti (33,7%) hanno partecipato all’arruolamento nello studio AMPLIFY prima dell’arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT. L’età media era 56,7 anni ed il 91,7% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.
Nello studio, entrambe le dosi di apixaban sono state statisticamente superiori al placebo nell’endpoint primario di TEV sintomatica ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte da tutte le cause (vedere Tabella 10).
Tabella 10: Risultati di efficacia nello studio AMPLIFY-EXT
| Apixaban | Apixaban | Placebo | Rischio relativo (95% CI) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 2,5 mg (N=840) | 5,0 mg (N=813) | (N=829) | Apix 2,5 mg vs. placebo | Apix 5,0 mg vs. placebo | |
| n (%) | |||||
| TEV ricorrente o morte da tutte le cause | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24 (0,15; 0,40) | 0,19 (0,11; 0,33) |
| TVP2 | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | ||
| EP2 | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | ||
| Morte da tutte le cause | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | ||
| TEV ricorrente TEV o morte correlata a TEV | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19 (0,11; 0,33) | 0,20 (0,11; 0,34) |
| TEV ricorrente o morte correlata a CV | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18 (0,10; 0,32) | 0,19 (0,11; 0,33) |
| TVP Non fatale5 | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11 (0,05; 0,26) | 0,15 (0,07; 0,32) |
| EP non fatale5 | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51 (0,22; 1,21) | 0,27 (0,09; 0,80) |
| Morte correlata a TEV | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28 (0,06; 1,37) | 0,45 (0,12; 1,71) |
¥ p-value < 0,0001
* Per i pazienti con più di un evento contribuente all’endpoint composito è stato riportato solo il primo evento (ad esempio se un soggetto ha riportato TVP e poi anche EP, è stata riportata solo la TVP) † Singoli soggetti possono riportare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni L’efficacia di apixaban nel prevenire le recidive di TEV è stata mantenuta tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, BMI e funzione renale.
L’endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l’incidenza di sanguinamento maggiore per entrambe le dosi di apixaban non è stata statisticamente diversa dal placebo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’incidenza di sanguinamento maggiore + CRNM, minore, e di tutti i sanguinamenti tra i gruppi di trattamento apixaban 2,5 mg due volte al giorno e quelli placebo (vedere Tabella 11).
Tabella 11: Risultati sanguinamento nello studio AMPLIFY-EXT
| Apixaban | Apixaban | Placebo | Rischio relativo (95% CI) | ||
|---|---|---|---|---|---|
|
2,5 mg (N=840) |
5,0 mg (N=811) |
(N=826) | Apix 2,5 mg vs. placebo | Apix 5,0 mg vs. placebo | |
| n (%) | |||||
| Maggiore | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49 (0,09; 2,64) | 0,25 (0,03; 2,24) |
| Maggiore + CRNM | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20 (0,69; 2,10) | 1,62 (0,96; 2,73) |
| Minore | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26 (0,91; 1,75) | 1,70 (1,25; 2,31) |
| Tutti | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24 (0,93; 1,65) | 1,65 (1,26; 2,16) |
Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH aggiudicato, si è verificato in 1 paziente (0,1%) trattato con apixaban 5 mg due volte al giorno, in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ed in 1 (0,1%) paziente trattato con placebo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente apixaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell’embolismo venoso e arterioso e nella trombosi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilità di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. Apixaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C
max) che si riscontrano da 3 a 4 ore dopo l’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o sulla C
max
di apixaban alla dose di 10 mg. Apixaban può essere assunto con o senza cibo.
Apixaban dimostra farmacocinetiche lineari con incrementi proporzionali alla dose nell’esposizione per dosi orali fino a 10 mg. A dosi ≥ 25 mg apixaban mostra un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con una diminuzione della biodisponibilità. I parametri di esposizione ad apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata, che si riflette in una variabilità intra-individuale e inter-individuale di circa il 20% CV e circa il 30% CV, rispettivamente.
Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate sospese in 30 ml di acqua, l’esposizione è stata paragonabile a quella di una somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumante con 30 g di purea di mela, la C
max
e l’AUC sono risultate del 21% e del 16% inferiori, rispettivamente, quando comparate alla somministrazione di 2 compresse intere da 5 mg. La riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante.
Dopo somministrazione di una compressa frantumata di apixaban da 5 mg, sospesa in 60 ml di G5W e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, l’esposizione è stata simile a quella osservata in altri studi clinici che avevano coinvolto soggetti sani che avevano ricevuto una singola dose orale di apixaban 5 mg compressa.
Data la prevedibilità del profilo farmacocinetico dose-proporzionale di apixaban, i risultati di biodisponibilità derivanti dagli studi condotti, sono applicabili a dosi più basse di apixaban.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche nell’uomo è di circa l’87%. Il volume di distribuzione (Vss) è circa 21 litri.
Biotrasformazione ed eliminazione
Apixaban ha molteplici vie di eliminazione. Della dose di apixaban somministrata nell’uomo, circa il 25% è stata rilevata come metaboliti, con la maggioranza riscontrata nelle feci. L’escrezione renale di apixaban rappresenta circa il 27% della clearance totale. Negli studi clinici e non clinici sono stati osservati ulteriori contributi dall’escrezione biliare e da quella intestinale diretta, rispettivamente.
Apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 L/h e un’emivita di circa 12 ore.
La O-demetilazione e l’idrossilazione al 3-ossopiperidinil sono i siti principali di biotrasformazione. Apixaban è metabolizzato principalmente tramite il CYP3A4/5 con contributi minori da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, e 2J2. Apixaban immodificato è il maggior componente correlato al principio attivo presente nel plasma umano, senza metaboliti attivi in circolazione. Apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).
Anziani
I pazienti anziani (oltre i 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai pazienti più giovani, con dei valori medi di AUC di circa il 32% più alti e nessuna differenza nella C
max.
Compromissione renale
Non c’è stato alcun impatto della funzionalità renale compromessa sul picco plasmatico di apixaban. C’è stato un aumento dell’esposizione ad apixaban correlato ad una diminuzione della funzionalità renale, valutato tramite misurazione della clearance della creatinina. Negli individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di apixaban (AUC) erano aumentate rispettivamente del 16, 29, e 44%, rispetto ai soggetti con clearance della creatinina normale. La compromissione renale non ha avuto effetti evidenti sul rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l’attività anti-FXa.
Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l’emodialisi, l’AUC di apixaban è aumentata del 36%, rispetto a quella osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. L’emodialisi iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di apixaban da 5 mg, ha diminuito l’AUC di apixaban del 14% nei soggetti con ESRD, il che corrisponde ad una clearance di dialisi di apixaban di 18 ml/min. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban.
Compromissione epatica
In uno studio di confronto tra 8 pazienti con compromissione epatica lieve, punteggio 5 (n = 6) e punteggio 6 (n = 2) della scala Child-Pugh A, e 8 pazienti con compromissione epatica moderata, punteggio 7 (n = 6), e punteggio 8 (n = 2) della scala Child-Pugh B, rispetto a 16 soggetti sani di controllo, le farmacocinetiche e farmacodinamiche di apixaban in dose singola da 5 mg non sono state alterate nei pazienti con compromissione epatica. Le modifiche dell’attività anti-Fattore Xa e dell’INR sono risultate paragonabili tra i soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata e i soggetti sani.
Sesso
L’esposizione all’apixaban è risultata approssimativamente del 18% più alta nelle donne rispetto agli uomini.
Origine etnica e razza
I risultati di tutti gli studi di fase I non hanno mostrato differenze individuabili delle farmacocinetiche di apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri/afro-americani. I risultati di un’analisi della farmacocinetica di popolazione in pazienti che hanno ricevuto apixaban sono stati generalmente coerenti con i risultati della fase I.
Peso corporeo
Rispetto all’esposizione all’apixaban in soggetti con peso corporeo da 65 a 85 kg, un peso corporeo > 120 kg è stato associato a un’esposizione di circa il 30% inferiore e un peso corporeo < 50 kg è stato associato a un’esposizione di circa il 30% più elevata.
Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e i diversi endpoint di PD (attività anti-FXa, INR, PT, aPTT) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (0,5 – 50 mg). Il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l’attività anti-Fattore Xa è stato illustrato al meglio da un modello lineare. Il rapporto PK/PD osservato nei pazienti è risultato in linea con quello stabilito nei soggetti sani.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico, fertilità, sviluppo embrio-fetale e tossicità su animali giovani, non rivelano rischi particolari per l’uomo.
Negli studi di tossicità a dose ripetuta i principali effetti osservati sono stati quelli correlati all’azione farmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione ematica. Negli studi di tossicità è stata riscontrata una tendenza all’aumento del sanguinamento da lieve a nulla. Tuttavia, poiché questo può essere dovuto ad una minore sensibilità della specie non-clinica rispetto all’uomo, questo risultato deve essere interpretato con cautela quando viene estrapolato all’uomo.
Nel latte di ratto è stato riscontrato un rapporto elevato tra latte e plasma materno (C
max
circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Lattosio Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica Sodio laurilsolfato Magnesio stearato (E470b) Rivestimento: Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Triacetina Ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVDC/ALU
Astucci da 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 o 200 compresse rivestite con film.
Blister divisibili per dose singola da 14×1, 20×1, 28×1, 56×1, 60×1, 100×1, 168xl o 200xl compresse rivestite con film.
Flaconi in HDPE con tappo in PP e tampone rivestito da un sigillo a induzione Flaconi con 60, 180 o 1.000 compresse rivestite con film.
I flaconi da 60 compresse rivestite con film hanno un tappo a vite a prova di bambino. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani, 20 – 20124 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
049518184 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 049518196 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 049518208 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 049518210 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 049518222 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 049518234 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 049518246 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 168 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 049518259 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse In Blister Pvc/Pvdc-Al 049518261 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 049518273 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 049518285 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 049518297 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 049518309 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 049518311 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 049518323 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 168xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 049518335 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc-Al 049518347 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Flacone Hdpe 049518350 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 180 Compresse In Flacone Hdpe 049518362 – "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 1000 Compresse In Flacone Hdpe
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 27/10/2022