Avalox Inf Fl 250 Ml 400 mg 250 Ml

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Avalox Inf Fl 250 Ml 400 mg 250 Ml: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Avalox 400 mg/250 ml soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 flacone o 1 sacca da 250 ml contengono 400 mg di moxifloxacina (come cloridrato). 1 ml contiene 1,6 mg di moxifloxacina (come cloridrato).

Eccipiente con effetti noti: 250 ml di soluzione per infusione contengono 34 mmol di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione per infusione

Flacone di vetro da 250 ml o sacca di poliolefina riempiti con un minimo di 250 ml di soluzione limpida, di colore giallo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Avalox è indicato per il trattamento di:

Polmonite acquisita in comunità (CAP)

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSSI)

La moxifloxacina deve essere usata solo qualora si consideri inappropriato l’impiego degli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni.

Nel prescrivere una terapia antibiotica si deve fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose raccomandata è di 400 mg di moxifloxacina, somministrata per infusione una volta al giorno.

Laddove indicato dal punto di vista clinico, il trattamento endovenoso iniziale può essere seguito dal trattamento orale con moxifloxacina 400 mg compresse.

Negli studi clinici la maggior parte dei pazienti è passata alla terapia orale entro 4 (CAP) o 6 giorni (cSSSI). La durata complessiva raccomandata del trattamento endovenoso e orale è di 7 – 14 giorni per la CAP e di 7 – 21 giorni per le cSSSI.

Insufficienza renale/epatica

Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a severa o nei pazienti in dialisi cronica, cioè emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (vedere paragrafo 5.2 per maggiori dettagli).

I dati nei pazienti con ridotta funzionalità epatica sono insufficienti (vedere paragrafo 4.3).

Altre categorie particolari di pazienti

Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio negli anziani e nei pazienti con basso peso corporeo.

Popolazione pediatrica

La moxifloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita. Nei bambini e negli adolescenti l’efficacia e la sicurezza della moxifloxacina non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso; infusione continua della durata di 60 minuti (vedere anche paragrafo 4.4).

Laddove indicato per particolari motivazioni mediche, la soluzione per infusione può essere somministrata mediante tubo a T, insieme con soluzioni per infusione compatibili (vedere paragrafo 6.6).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità alla moxifloxacina, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti con un’anamnesi di malattia/disturbo dei tendini correlata al trattamento con chinoloni.

Sia nelle sperimentazioni precliniche che nell’uomo, in seguito ad esposizione alla moxifloxacina sono state osservate modificazioni nell’elettrofisiologia cardiaca, sotto forma di prolungamento dell’intervallo QT. Per ragioni di sicurezza, la moxifloxacina è pertanto controindicata nei pazienti con:

Documentato prolungamento del QT congenito o acquisito

Alterazioni elettrolitiche, in particolare ipokaliemia non corretta

Bradicardia clinicamente rilevante

Insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra, clinicamente rilevante

Anamnesi di aritmie sintomatiche

La moxifloxacina non deve essere impiegata contemporaneamente ad altri farmaci che prolungano l’intervallo QT (vedere anche paragrafo 4.5).

Per insufficienza di dati clinici la moxifloxacina è controindicata anche nei pazienti con ridotta funzionalità epatica (Child Pugh C) e nei pazienti con incremento delle transaminasi > 5 x il limite superiore di normalità.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

L’uso della moxifloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con la moxifloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3).

Il beneficio di un trattamento con moxifloxacina specialmente nel caso di infezioni con un basso livello di gravità deve essere valutato con le informazioni contenute nel paragrafo “Avvertenze e precauzioni d’impiego”.

Prolungamento dell’intervallo QTc e condizioni cliniche potenzialmente correlate

In alcuni pazienti la moxifloxacina ha determinato un prolungamento dell’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma. L’entità del prolungamento del QT può aumentare con l’aumento delle concentrazioni plasmatiche in seguito ad infusione endovenosa rapida. Pertanto, la durata dell’infusione non deve essere inferiore ai 60 minuti raccomandati e non deve essere superata la dose endovenosa di 400 mg una volta al giorno. Per maggiori dettagli vedere sotto e consultare i paragrafi 4.3 e 4.5.

Il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto qualora, durante il trattamento, si manifestino segni o sintomi che possono essere associati ad aritmia cardiaca, accompagnati o meno da alterazioni elettrocardiografiche. La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con ogni condizione che predisponga alle aritmie cardiache (ad es. l’ischemia acuta del miocardio), poiché questi pazienti possono presentare un rischio più elevato di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta) e di arresto cardiaco. Vedere anche paragrafi 4.3 e 4.5.

La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio. Vedere anche paragrafi 4.3 e 4.5.

La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali in grado di indurre bradicardia clinicamente significativa. Vedere anche paragrafo 4.3.

Le donne e le persone anziane possono essere più sensibili agli effetti dei medicinali che prolungano il QTc come la moxifloxacina e richiedono pertanto particolare cautela.

Reazioni di ipersensibilità/allergiche

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità e allergiche per i fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina dopo la prima somministrazione. Le reazioni anafilattiche possono progredire fino a uno shock, potenzialmente letale, anche dopo la prima somministrazione. In caso di manifestazione di gravi reazioni di ipersensibilità è necessario interrompere la somministrazione di moxifloxacina ed iniziare un trattamento idoneo (ad esempio, un trattamento per lo shock).

Gravi patologie epatiche

Con la moxifloxacina, sono stati segnalati casi di epatite fulminante, potenzialmente esitanti in insufficienza epatica (compresi casi fatali) (vedere paragrafo 4.8). Si deve raccomandare ai pazienti di contattare il medico prima di proseguire il trattamento, qualora compaiano segni e sintomi di epatopatia fulminante, quali astenia a rapida evoluzione associata ad ittero, urine scure, diatesi emorragica o encefalopatia epatica.

Qualora vi siano indicazioni di disfunzione epatica si devono eseguire prove/indagini di funzionalità epatica.

Gravi reazioni cutanee bollose

Con la moxifloxacina, sono stati riportati casi di reazioni cutanee bollose, quali la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere invitati a rivolgersi immediatamente al medico prima di continuare il trattamento, in caso di comparsa di reazioni cutanee e/o a carico delle mucose.

Pazienti con predisposizione alle convulsioni

È noto che i chinoloni possono provocare convulsioni. Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi del SNC od in presenza di altri fattori di rischio che possono predisporre alle convulsioni o abbassare la soglia convulsiva. Qualora si manifestino convulsioni, il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate appropriate misure terapeutiche.

Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta

multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio), sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e da fattori di rischio preesistenti. La somministrazione di moxifloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore.

Neuropatia periferica

Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con moxifloxacina devono essere avvisati di informare il medico prima di proseguire il trattamento qualora si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni psichiatriche

Anche dopo la prima somministrazione di chinoloni, compresa la moxifloxacina, possono manifestarsi reazioni psichiatriche. In casi molto rari la depressione o le reazioni psicotiche possono evolvere in pensieri suicidari e comportamenti di tipo autoaggressivo, come i tentativi di suicidio (vedere paragrafo 4.8). Qualora il paziente sviluppi tali reazioni, il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate appropriate misure terapeutiche. Si raccomanda cautela, se si deve usare la moxifloxacina in pazienti psicotici o in pazienti con anamnesi di malattia psichiatrica.

Diarrea e colite associata ad antibiotici

Con l’uso di antibiotici ad ampio spettro, compresa la moxifloxacina, sono stati segnalati casi di diarrea e colite associate ad antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa e la diarrea associata a Clostridium difficile, la cui gravità può variare dalla diarrea lieve alla colite fatale. Pertanto, è importante che questa diagnosi venga presa in considerazione nei pazienti che sviluppino grave diarrea durante o dopo l’uso di moxifloxacina. Qualora si sospetti, o venga confermata, una diarrea o una colite associata ad antibiotici, il trattamento in corso con agenti antibatterici, compresa la moxifloxacina, deve essere interrotto e devono essere instaurate immediatamente misure terapeutiche adeguate. Inoltre, è necessario intraprendere opportune misure di controllo dell’infezione, per ridurre il rischio di trasmissione. I farmaci che inibiscono la peristalsi sono controindicati nei pazienti che sviluppano grave diarrea.

Pazienti affetti da miastenia grave

La moxifloxacina dev’essere usata con cautela nei pazienti con miastenia grave, perché si può verificare una esacerbazione dei sintomi.

Tendinite e rottura dei tendini

Tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non solo, a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3 e 4.8). Il rischio di tendinite e rottura di tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato.

Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti affetti devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia.

Aneurisma dell’aorta e dissecazione

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta dopo l’assunzione di fluorochinoloni, specialmente nella popolazione anziana.

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti

con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma, o per i pazienti a cui è stato diagnosticato in precedenza un aneurisma aortico e/o una dissezione dell’aorta, oppure in presenza di altri fattori di rischio o condizioni che predispongono all’aneurisma e alla dissezione dell’aorta (ad esempio sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos vascolare, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti, sindrome di Behcet, ipertensione, aterosclerosi nota).

In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

I pazienti anziani con disturbi renali devono usare con cautela la moxifloxacina qualora non siano in grado di mantenere un adeguato apporto idrico, poiché la disidratazione può accrescere il rischio d’insufficienza renale.

Disturbi visivi

Se si constata un indebolimento della vista o qualsiasi altro effetto a carico degli occhi, deve essere consultato immediatamente un oculista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8).

Disglicemia

Come per tutti gli altri fluorochinoloni, sono stati riportati dei disturbi della glicemia che includono sia l’ipoglicemia che l’iperglicemia con la moxifloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con moxifloxacina le alterazioni della glicemia si manifestano soprattutto in pazienti anziani diabetici in trattamento concomitante con un agente ipoglicemico orale (es. sulfanilurea) o con l’insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico Nei pazienti diabetici viene raccomandato un accurato monitoraggio della glicemia.

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilità

I chinoloni hanno mostrato di provocare reazioni di fotosensibilità nei pazienti. Tuttavia, dagli studi è emerso che la moxifloxacina presenta un rischio inferiore di indurre fotosensibilità. Nonostante ciò, è opportuno consigliare ai pazienti di evitare, durante il trattamento con moxifloxacina, l’esposizione ai raggi UV e quella intensa e/o prolungata alla luce solare.

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con anamnesi familiare di, o affetti da, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, possono andare incontro a reazioni emolitiche se trattati con chinoloni. Pertanto, la moxifloxacina deve essere usata con cautela in questi pazienti.

Infiammazione del tessuto peri-arterioso

La moxifloxacina soluzione per infusione deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa. Dev’essere evitata la somministrazione endoarteriosa in quanto gli studi preclinici hanno dimostrato infiammazione del tessuto peri-arterioso in seguito ad infusione per questa via.

Pazienti con particolari tipi di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSSI) L’efficacia clinica della moxifloxacina nel trattamento di infezioni da ustioni gravi, fasciti, ascessi maggiori ed infezioni di piede diabetico con osteomielite non è stata dimostrata.

Interferenza con prove biologiche

La terapia con moxifloxacina può interferire con gli esami colturali per Mycobacterium spp. per soppressione della crescita micobatterica dando luogo a risultati falsi negativi nei campioni presi da pazienti in corso di trattamento con moxifloxacina.

Pazienti con infezioni da MRSA

La moxifloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni sostenute da MRSA. In caso di infezione da MRSA sospetta o confermata, deve essere iniziato il trattamento con un antibatterico appropriato (vedere paragrafo 5.1).

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Popolazione pediatrica

A causa degli effetti avversi sulla cartilagine negli animali giovani (vedere paragrafo 5.3), l’uso della moxifloxacina nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Informazioni sugli eccipienti

Questo medicinale contiene 787 mg (circa 34 mmol) di sodio per fiala con 250 ml di soluzione per infusione, equivalenti a 39,35% della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Interazioni con medicinali

Non è possibile escludere un effetto additivo sull’intervallo QT da parte della moxifloxacina e di altri medicinali in grado di prolungare l’intervallo QTc. Questo effetto può determinare un incremento del rischio di aritmie ventricolari, compresa la torsione di punta. Pertanto, la co-somministrazione della moxifloxacina con i seguenti medicinali è controindicata (vedere anche paragrafo 4.3):

antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)

antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)

antipsicotici (ad es. fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride)

antidepressivi triciclici

alcuni antimicrobici (saquinavir, sparfloxacina, eritromicina e.v., pentamidina, antimalarici, in particolare alofantrina)

alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina)

altri (cisapride, vincamina e.v., bepridile, difemanile).

La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio (per esempio diuretici dell’ansa e tiazidici, lassativi e clisteri [ad alte dosi], corticosteroidi, amfotericina B) o medicinali associati con bradicardia clinicamente significativa.

Dopo somministrazione ripetuta in volontari sani, la moxifloxacina ha provocato un incremento della Cmax della digossina pari a circa il 30%, senza influenzarne l’AUC o le concentrazioni minime. Non è necessaria alcuna precauzione per l’impiego con digossina.

Negli studi condotti in volontari diabetici, la somministrazione concomitante di moxifloxacina per via orale e glibenclamide ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di picco della glibenclamide del 21% circa. L’associazione di glibenclamide e moxifloxacina può teoricamente dare luogo a lieve e transitoria iperglicemia. Tuttavia, le modificazioni osservate nella farmacocinetica della glibenclamide non hanno determinato modificazioni dei parametri farmacodinamici (glicemia, insulinemia). Pertanto non si è osservata un’interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacina e glibenclamide.

Alterazioni dell’INR

Sono stati segnalati numerosi casi d’incremento dell’attività degli anticoagulanti orali in pazienti che ricevevano agenti antibatterici, in particolare fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimoxazolo ed alcune cefalosporine. Lo stato infettivo ed infiammatorio, nonché l’età e le condizioni generali del paziente, sembrano costituire dei fattori di rischio. In tali circostanze, risulta difficile valutare se il disordine dell’INR (rapporto standardizzato internazionale) sia stato provocato dall’infezione o dalla terapia. Una misura precauzionale è rappresentata da un monitoraggio più frequente dell’INR. Se necessario, il dosaggio dell’anticoagulante orale deve essere opportunamente adattato.

Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni in seguito a somministrazione concomitante di moxifloxacina con: ranitidina, probenecid, contraccettivi orali, supplementi di calcio, morfina per via parenterale, teofillina, ciclosporina o itraconazolo.

Gli studi in vitro con enzimi del citocromo P-450 umani, hanno supportato questi dati. Alla luce di questi risultati, un’interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P-450 è improbabile.

Interazione con il cibo

La moxifloxacina non dà luogo a interazioni clinicamente rilevanti con il cibo, compresi latte e derivati.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

La sicurezza della moxifloxacina in gravidanza non è stata valutata nell’uomo. Gli studi animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. A causa del rischio sperimentale di lesioni causate dai fluorochinoloni sulla cartilagine delle articolazioni portanti degli animali in accrescimento e le lesioni articolari reversibili descritte in bambini che avevano assunto fluorochinoloni, la moxifloxacina non deve essere somministrata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento al seno

Non sono disponibili dati sull’uso in allattamento o sulle donne in allattamento. I dati preclinici indicano che piccole quantità di moxifloxacina passano nel latte. In assenza di dati sull’uomo, ed a causa del rischio sperimentale, di lesioni causate dai fluorochinoloni sulla cartilagine delle articolazioni portanti degli animali in accrescimento, l’allattamento al seno è controindicato durante la terapia con moxifloxacina (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Studi sugli animali non hanno indicato compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti della moxifloxacina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia i fluorochinoloni, compresa la moxifloxacina, possono provocare una compromissione della capacità del paziente di guidare veicoli o azionare macchinari, a causa delle reazioni a carico del SNC (ad es. capogiro, perdita acuta temporanea della vista, vedere paragrafo 4.8) o perdita di coscienza acuta e di breve durata (sincope, vedere paragrafo 4.8). Deve essere consigliato ai pazienti di osservare le loro reazioni alla moxifloxacina prima di guidare veicoli o azionare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Nella seguente tabella sono riportate le reazioni avverse osservate negli studi clinici e ricavate dalle segnalazioni post-marketing con la moxifloxacina, somministrata per via endovenosa od orale alla dose di 400 mg al giorno (solo via endovenosa, sequenziale [endovenosa/orale] e orale), classificate per frequenza.

Con l’eccezione della nausea e della diarrea, tutte le reazioni avverse sono state osservate con frequenze inferiori al 3%.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le frequenze sono definite come:

– comune (≥ 1/100, <1/10)

– non comune (≥ 1/1.000, <1/100)

– raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

– molto raro (< 1/10.000).

Classificazione per
Sistemi e Organi secondo MedDRA
Comune Non Comune Raro Molto Raro
Infezioni ed infestazioni Superinfezio ni da
batteri resistenti o funghi, come la candidosi orale e
vaginale
Patologie del Anemia Incremento del
sistema Leucopenia/e livello di
emolinfopoietico Neutropenia protrombina /
Trombocitopeni riduzione del
a INR
Trombocitemia Agranulocitosi
Eosinofilia
ematica
Prolungamento
del tempo di
protrombina /
incremento del
INR
Disturbi del Reazione Anafilassi, compreso
sistema allergica lo shock in casi molto
immunitario (vedere rari pericoloso per la
paragrafo 4.4) vita (vedere paragrafo
4.4)
Edema allergico /
angioedema (compreso
l’edema laringeo,
potenzialmente
pericoloso per la vita,
vedere paragrafo 4.4)
Classificazione per
Sistemi e Organi secondo MedDRA
Comune Non Comune Raro Molto Raro
Disturbi del metabolismo e
della nutrizione
Iperlipemia Iperglicemia Iperuricemia Ipoglicemia
Disturbi Reazioni Labilità emotiva Depersonalizzazi
psichiatrici* ansiose Depressione (che in one
Iperattività casi molto rari può Reazioni
psicomotoria / evolvere a psicotiche (che
agitazione comportamenti di tipo possono evolvere
autoaggressivo, come a comportamenti
ideazione suicidaria, di tipo
pensieri suicidari o autoaggressivo,
tentativi di suicidio, come ideazione
vedere paragrafo 4.4) suicidaria,
Allucinazione pensieri
suicidari o
tentativi di
suicidio, vedere
paragrafo 4.4)
Patologie del Cefalea Parestesia e Ipoestesia Iperestesia
sistema nervoso* Capogiro Disestesia Disturbi dell’olfatto
Disturbi del (compresa l’anosmia)
gusto Alterazione
(compresa, in dell’attività onirica
casi molto rari, Alterazione della
l’ageusia) coordinazione
Confusione e (compresi i disturbi
disorientament della deambulazione,
o specialmente dovuti a
Disturbi del capogiro o vertigine)
sonno Convulsioni compreso
(prevalentemen il grande male (vedere
te insonnia) paragrafo 4.4)
Tremore Disturbi
Vertigine dell’attenzione
Sonnolenza Disturbi del linguaggio
Amnesia
Neuropatia periferica e
polineuropatia
Patologie Disturbi visivi, Fotofobia Perdita
dell’occhio* compresa la temporanea della
diplopia e la vista
visione (specialmente in
offuscata corso di reazioni
(specialmente a carico del
in corso di SNC, vedere
reazioni a paragrafi 4.4 e
carico del SNC, 4.7)
vedere Uveiti e
paragrafo 4.4) transilluminazion
e dell’iride
bilaterale acuta
(vedere
paragrafo 4.4)
Classificazione per
Sistemi e Organi secondo MedDRA
Comune Non Comune Raro Molto Raro
Patologie dell’orecchio e del labirinto* Tinnito
Calo dell’udito, compresa la sordità (solitamente
reversibile)
Patologie cardiache Prolungame nto del tratto QT in pazienti con ipokaliemia (vedere paragrafi 4.3
e 4.4)
Prolungamento del tratto QT (vedere paragrafo 4.4) Palpitazioni Tachicardia Fibrillazione atriale
Angina pectoris
Tachiaritmie ventricolari
Sincope (cioè perdita di coscienza acuta e di breve durata)
Aritmie aspecifiche Torsione di punta (vedere paragrafo 4.4) Arresto cardiaco (vedere paragrafo 4.4)
Patologie vascolari Vasodilatazione Ipertensione Ipotensione Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Dispnea (comprese condizioni
asmatiche)
Patologie gastrointestinali Nausea Vomito Dolori gastrointesti nali e addominali Diarrea Riduzione dell’appetito e dell’assunzione di cibo Costipazione Dispepsia Flatulenza Gastrite Incremento
dell’amilasi
Disfagia Stomatite
Colite da antibiotici (compresa la colite pseudomembranosa, in casi molto rari associata a complicanze pericolose per la vita,
vedere paragrafo 4.4)
Patologie epatobiliari Incremento delle transaminasi Riduzione della funzionalità epatica (compreso l’incremento della LDH) Incremento della bilirubina Incremento della gamma- glutamil- transferasi Incremento della fosfatasi
alcalina ematica
Ittero Epatite
(prevalentemente colestatica)
Epatite fulminante, che può esitare in insufficienza epatica pericolosa per la vita (compresi casi fatali, vedere paragrafo 4.4)
Classificazione per
Sistemi e Organi secondo MedDRA
Comune Non Comune Raro Molto Raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Eruzione cutanea Orticaria Secchezza della cute Reazioni cutanee bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica (potenzialmente pericolose per la vita, vedere
paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo* Artralgia Mialgia Tendinite (vedere paragrafo 4.4) Crampi muscolari Spasmi muscolari Debolezza muscolare Rottura di tendine (vedere paragrafo 4.4) Artrite
Rigidità muscolare Esacerbazione dei sintomi di miastenia grave
(vedere paragrafo 4.4)
Patologie renali e urinarie Disidratazione Ridotta funzionalità renale (compreso l’incremento dell’azoto ureico e della creatinina) Insufficienza renale
(vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione* Reazioni nella sede d’iniezione e d’infusione Sensazione d’indisposizion e (prevalentemen te astenia o fatica) Condizioni dolorose (compresi dolore lombare, toracico, pelvico ed alle estremità) Sudorazione Trombo(flebite)
nella sede di iniezione
Edema

*Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore gli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4).

I seguenti effetti indesiderati rientrano in una categoria di frequenza superiore nei sottogruppi di pazienti che hanno ricevuto una terapia endovenosa, seguita o meno da terapia orale:

Comune: Incremento della gamma-glutamil-transferasi

Non comune: Tachiaritmie ventricolari, ipotensione, edema, colite da antibiotici (compresa la colite pseudomembranosa, in casi molto rari associata a complicanze pericolose per la vita, vedere paragrafo 4.4), convulsioni compreso il grande male (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni, ridotta funzionalità renale (compreso l’incremento dell’azoto ureico e della creatinina), insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

Casi molto rari dei seguenti effetti indesiderati, che non si può escludere possano verificarsi anche durante il trattamento con moxifloxacina, sono stati segnalati con altri fluorochinoloni: aumento della pressione intracranica (incluso lo pseudotumor cerebri), ipernatremia, ipercalcemia, anemia emolitica, rabdomiolisi, reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

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La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Questo permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono raccomandate contromisure specifiche in caso di sovradosaggio accidentale. In caso di sovradosaggio si deve in generale praticare un trattamento sintomatico. Deve essere effettuato monitoraggio elettrocardiografico, per la possibilità di un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di carbone con una dose di 400 mg di moxifloxacina orale o endovenosa riduce la biodisponibilità sistemica del farmaco rispettivamente di oltre l’80%. L’impiego di carbone in fase precoce di assorbimento può essere utile per impedire un eccessivo incremento nell’esposizione sistemica alla moxifloxacina nei casi di sovradosaggio orale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici chinolonici, fluorochinoloni, codice ATC J01MA 14. Meccanismo d’azione

La moxifloxacina inibisce le topoisomerasi batteriche di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, trascrizione e riparazione del DNA batterico.

PK/PD

I fluorochinoloni presentano una batteriocidia dipendente dalla concentrazione. Gli studi farmacodinamici con i fluorochinoloni nei modelli di infezione nell’animale e gli studi nell’uomo indicano che l’efficacia è determinata principalmente dal rapporto AUC24/MIC.

Meccanismo di resistenza

La resistenza ai fluorochinoloni può essere il risultato di mutazioni nella DNA girasi e nella topoisomerasi IV. Altri meccanismi possono consistere nell’iperespressione di pompe di efflusso, nell’impermeabilità e nella protezione della DNA girasi mediata dalle proteine. È prevedibile che si verifichi resistenza crociata tra la moxifloxacina e gli altri fluorochinoloni.

L’attività della moxifloxacina non è influenzata dai meccanismi di resistenza specifici per gli antibatterici di altre classi.

“Breakpoint”

“Breakpoint” di sensibilità clinici EUCAST e prove di diffusione su disco, in termini di MIC, per la moxifloxacina (01.01.2012):

Microrganismo Sensibile Resistente
Staphylococcus spp. ≤ 0,5 mg/l
 24 mm
> 1 mg/l
< 21 mm
S.
pneumoniae
≤ 0,5 mg/l
 22 mm
> 0,5 mg/l
< 22 mm
Streptococcus Gruppi A, B, C, G ≤ 0,5 mg/l
 18 mm
> 1 mg/l
< 15 mm
H.
influenzae
≤ 0.5 mg/l
 25 mm
> 0.5 mg/l
< 25 mm
M.
catarrhalis
≤ 0,5 mg/l
 23 mm
> 0,5 mg/l
< 23 mm
Enterobacteriaceae ≤ 0,5 mg/l
 20 mm
> 1 mg/l
< 17 mm
“Breakpoint” non correlati alla specie* ≤ 0,5 mg/l > 1 mg/l
* I “breakpoint” non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC per specifiche specie.
Devono essere usati solo per specie cui non sia stato assegnato un “breakpoint” specie-specifico e non per specie nelle quali non siano ancora stati stabiliti
criteri interpretativi.

Sensibilità microbiologica

La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo. Pertanto si devono conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve ricorrere al parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni.

Specie comunemente sensibili
Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus*
Streptococcus agalactiae (Gruppo B)
Streptococcus gruppo milleri* (S.
anginosus, S.
constellatus e S.
intermedius) Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes* (Gruppo A)
Gruppo Streptococcus viridans (S.
viridans, S.
mutans, S.
mitis, S.
sanguinis, S.
salivarius,
S.
thermophilus)
Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae*
Legionella pneumophila
Moraxella (Branhamella) catarrhalis*
Microrganismi anaerobi
Prevotella spp.
“Altri” microrganismi
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae*
Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema
Microrganismi aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium*
Microrganismi aerobi Gram-negativi
Enterobacter cloacae* Escherichia coli*
4 Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae*
4
Proteus mirabilis*
Microrganismi anaerobi
Bacteroides fragilis*
Microrganismi intrinsecamente resistenti
Microrganismi aerobi Gram-negativi
Pseudomonas aeruginosa
* L’attività è stata dimostrata in modo soddisfacente negli studi clinici.
Lo S.
aureus meticillino-resistente ha un’elevata probabilità di resistenza ai fluorochinoloni.
Per lo
S.
aureus meticillino-resistente è stato riportato un tasso di resistenza alla moxifloxacina > 50%.
# I ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono generalmente resistenti anche ai fluorochinoloni.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento e biodisponibilità

Dopo un’infusione endovenosa singola di 400 mg della durata di 1 ora, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di picco pari a 4,1 mg/l al termine dell’infusione. Queste concentrazioni sono mediamente superiori di circa il 26% rispetto a quelle osservate dopo somministrazione orale (3,1 mg/ml). Il valore dell’AUC di circa 39 mg h/l dopo somministrazione e.v. è solo lievemente superiore a quello osservato dopo somministrazione orale (35 mg h/l), coerentemente con la biodisponibilità assoluta, approssimativamente pari al 91%.

Non c’è necessità di aggiustamento della dose di moxifloxacina endovenosa in relazione all’età o al sesso del paziente.

La farmacocinetica è lineare nell’intervallo fra 50 e 1200 mg in dose singola orale, fino a 600 mg in dose singola endovenosa e fino a 600 mg una volta al giorno per 10 giorni.

Distribuzione

La moxifloxacina si distribuisce rapidamente negli spazi extravascolari. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è pari a circa 2 l/kg. Gli esperimenti in vitro ed ex vivo hanno dimostrato un legame proteico di circa il 40-42% indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. La moxifloxacina si lega soprattutto all’albumina sierica.

Concentrazioni massime di 5,4 mg/kg e 20,7 mg/l (media geometrica) sono state raggiunte 2,2 ore dopo una dose orale, rispettivamente nella mucosa bronchiale e nel fluido di rivestimento epiteliale. La corrispondente concentrazione di picco nei macrofagi alveolari era di 56,7 mg/kg. Nel fluido di bolla (essudato cutaneo) sono state osservate concentrazioni di 1,75 mg/l 10 ore dopo la somministrazione endovenosa. Nel fluido interstiziale i profili concentrazione/tempo del farmaco libero erano simili a quelli del plasma, con concentrazioni di picco del farmaco libero di 1,0 mg/l (media geometrica) dopo 1,8 ore da una dose endovenosa.

Biotrasformazione

La moxifloxacina va incontro a biotrasformazione di fase II e viene escreta per via renale (circa il 40%) e biliare/fecale (circa il 60%) sia come farmaco immodificato che in forma di un solfo-composto (M1) e di un glucuronide (M2). M1 ed M2 sono gli unici metaboliti importanti nell’uomo, ed entrambi sono microbiologicamente inattivi.

Negli studi clinici di Fase I e negli studi in vitro non sono state osservate interazioni farmacocinetiche di tipo metabolico con farmaci soggetti a biotrasformazione di fase I dipendente dal citocromo P-450. Non c’è indicazione di un metabolismo ossidativo.

Eliminazione

La moxifloxacina viene eliminata dal plasma con un’emivita terminale media di circa 12 ore. La clearance corporea totale media apparente dopo una dose di 400 mg è compresa tra 179 e 246 ml/min. In seguito a un’infusione di 400 mg circa il 22% del farmaco immodificato è stato recuperato dalle urine e circa il 26% dalle feci. Complessivamente (tra farmaco immodificato e metaboliti), dopo somministrazione endovenosa, è stato recuperato circa il 98% della dose. La clearance renale è di circa 24 – 53 ml/min, suggerendo un parziale riassorbimento tubulare del farmaco dai reni. La somministrazione concomitante di moxifloxacina e ranitidina o probenecid non modifica la clearance renale del farmaco immodificato.

Compromissione renale

Le caratteristiche farmacocinetiche della moxifloxacina non sono significativamente diverse nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (fino ad una clearance della creatinina

> 20 ml/min/1,73 m2). Al decrescere della funzionalità renale, le concentrazioni del metabolita M2 (glucuronide) aumentano fino ad un fattore di 2,5 (con una clearance della creatinina

< 30 ml/min/1,73 m2).

Compromissione epatica

Sulla base degli studi farmacocinetici condotti fino ad oggi nei pazienti con insufficienza epatica (Child Pugh A, B) non è possibile stabilire se vi siano differenze rispetto ai volontari sani. La compromissione della funzionalità epatica era associata ad una più elevata esposizione ad M1 nel plasma, mentre l’esposizione al farmaco immodificato era paragonabile a quella osservata nei volontari sani. Non si ha sufficiente esperienza nell’impiego clinico della moxifloxacina in pazienti con ridotta funzionalità epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi convenzionali a dosi ripetute, la moxifloxacina ha mostrato tossicità ematologia ed epatica nei roditori e nei non roditori. Nelle scimmie sono stati osservati effetti tossici a carico del SNC. Questi effetti si sono manifestati dopo somministrazione di alte dosi di moxifloxacina o dopo trattamento prolungato.

Nel cane, dosi orali elevate (≥ 60 mg/kg), che davano luogo a concentrazioni plasmatiche ≥ 20 mg/l, hanno provocato alterazioni nell’elettroretinogramma e, in casi isolati, atrofia della retina.

Dopo somministrazione endovenosa, i reperti indicativi di tossicità sistemica erano più pronunciati quando la moxifloxacina veniva somministrata per iniezione in bolo (45 mg/kg), mentre non si manifestavano quando la moxifloxacina (40 mg/kg) veniva somministrata per infusione lenta della durata di 50 minuti.

Dopo iniezione endoarteriosa, sono state osservate alterazioni di tipo infiammatorio a carico del tessuto peri-arterioso. Pertanto, la somministrazione endoarteriosa deve essere evitata.

La moxifloxacina è risultata genotossica nei test in vitro che utilizzano batteri o cellule di mammifero. Nei test in vivo, non si sono avute prove di genotossicità, nonostante il fatto che siano state impiegate dosi di moxifloxacina molto alte. La moxifloxacina non è risultata cancerogena in uno studio di iniziazione-promozione nel ratto.

In vitro, la moxifloxacina ha mostrato di influenzare l’elettrofisiologia cardiaca in modo tale da poter provocare, anche se ad alte concentrazioni, un prolungamento dell’intervallo QT.

Dopo somministrazione endovenosa di moxifloxacina al cane (30 mg/kg infusi in 15, 30 o 60 minuti), l’entità del prolungamento QT è risultata chiaramente dipendente dalla velocità d’infusione, nel senso che quanto più breve era la durata dell’infusione tanto più pronunciato era il prolungamento dell’intervallo QT. Non si è osservato alcun prolungamento dell’intervallo QT, quando una dose di

30 mg/kg è stata infusa in 60 minuti.

Gli studi sulla riproduzione eseguiti nei ratti, nei conigli e nelle scimmie indicano che si verifica un passaggio di moxifloxacina attraverso la placenta. Gli studi nei ratti (p.o. ed e.v.) e nelle scimmie (p.o.) non hanno fornito prove di teratogenicità o di compromissione della fertilità in seguito alla somministrazione di moxifloxacina. Nei feti di coniglio, si è osservato un modesto aumento di incidenza di malformazioni vertebrali e costali, ma solo a un dosaggio (20 mg/kg e.v.) che era associato a grave tossicità materna. Si è riscontrato un aumento nell’incidenza di aborti nella scimmia e nel coniglio, a concentrazioni plasmatiche corrispondenti a quelle terapeutiche nell’uomo.

È noto che i chinoloni, compresa la moxifloxacina, inducono lesioni nella cartilagine delle articolazioni sinoviali maggiori negli animali in accrescimento.

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INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro

Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

Le seguenti soluzioni per infusione sono incompatibili con la moxifloxacina soluzione per infusione: Soluzioni di sodio cloruro 10% e 20%

Soluzioni di sodio bicarbonato 4,2% e 8,4%

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Sacca di poliolefina: 3 anni Flacone di vetro: 5 anni

Il prodotto dev’essere usato immediatamente dopo l’apertura e/o la diluizione.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Non conservare a temperatura inferiore ai 15°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Sacche di poliolefina con raccordo di polipropilene, sigillate in un involucro di alluminio. Confezione da 250 ml disponibile in astucci di cartone da 5 e 12 sacche.

Flaconi di vetro incolore (tipo 2) con tappo di gomma clorobutilica o bromobutilica. Il flacone da 250 ml è disponibile in confezioni da 1 flacone e in confezioni multiple contenenti 5 flaconi (5 confezioni da 1 flacone).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Questo medicinale è solo monouso. L’eventuale soluzione non utilizzata dev’essere eliminata.

Le seguenti soluzioni per infusione sono risultate compatibili con la moxifloxacina 400 mg soluzione per infusione:

acqua per preparazioni iniettabili, sodio cloruro 0,9%, sodio cloruro 1 molare, glucosio 5%/10%/40%, xilitolo 20%, soluzione di Ringer, soluzione di sodio lattato composto (soluzione di Hartmann, soluzione di Ringer lattato).

La moxifloxacina soluzione per infusione non dev’essere infusa insieme con altri farmaci. Non utilizzare in presenza di particelle visibili o se la soluzione è torbida.

In caso di conservazione del prodotto a basse temperature si può verificare precipitazione del soluto il quale si ridissolverà a temperatura ambiente. Pertanto si raccomanda di non conservare la soluzione per infusione a temperatura inferiore ai 15°C.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Bayer S.p.A. Viale Certosa, 130

20156 Milano

Tel: 02 3978 1

Fax: 02 3978 3055

bhc.ra-bayer.com

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

Avalox 400 mg/250 ml soluzione per infusione 5 sacche AIC 034436170 Avalox 400 mg/250 ml soluzione per infusione 12 sacche AIC 034436182 Avalox 400 mg/250 ml soluzione per infusione 1 flacone AIC 034436194 Avalox 400 mg/250 ml soluzione per infusione 5 flaconi AIC 034436206

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: Gennaio 2011 Data del rinnovo più recente:

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/04/2021


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