Brionex
Brionex
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Brionex: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Brionex 25 microgrammi / 50 microgrammi/ dose sospensione pressurizzata per inalazione Brionex 25 microgrammi / 125 microgrammi/ dose sospensione pressurizzata per inalazione Brionex 25 microgrammi / 250 microgrammi/ dose sospensione pressurizzata per inalazione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni dose (erogata dalla valvola dosatrice) contiene: 25 microgrammi di salmeterolo (come salmeterolo xinafoato) e 50, 125 o 250 microgrammi di fluticasone propionato. Questo è equivalente a una dose erogata (dall’inalatore) di 23 microgrammi di salmeterolo e 46, 115 o 230 microgrammi di fluticasone propionato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Sospensione pressurizzata per inalazione.
Il contenitore ha al suo interno una sospensione bianca omogenea.
25 microgrammi / 50 microgrammi: i contenitori sono inseriti in erogatori in materiale plastico forniti di un boccaglio nebulizzatore e di un cappuccio protettivo antipolvere di colore lilla.
Oppure
25 microgrammi / 125 microgrammi: i contenitori sono inseriti in erogatori in materiale plastico forniti di un boccaglio nebulizzatore e di un cappuccio protettivo antipolvere di colore porpora.
Oppure
25 microgrammi / 250 microgrammi: i contenitori sono inseriti in erogatori in materiale plastico forniti di un boccaglio nebulizzatore e di un cappuccio protettivo antipolvere di colore viola.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Brionex è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un medicinale di associazione (β2 agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato: In pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con β2 agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno”.
oppure
In pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con β2 agonisti a lunga durata d’azione.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
I pazienti devono essere informati che Brionex deve essere usato giornalmente per un beneficio ottimale, anche quando essi sono asintomatici.
I pazienti devono essere rivalutati regolarmente da un medico, in modo da garantire che il dosaggio che ricevono di Brionex rimanga ottimale e venga modificato solo su indicazione del medico. La dose deve essere regolata alla dose più bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dei sintomi. Una volta che il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio più basso della combinazione, somministrato due volte al giorno, il passo successivo potrebbe essere quello di provare la somministrazione del solo corticosteroide per via inalatoria. In alternativa, i pazienti che richiedano una terapia con un β2 agonista a lunga durata d’azione, possono passare al trattamento con Brionex somministrato una volta al giorno se, a giudizio del medico, ciò rappresenta una terapia adeguata a mantenere il controllo della malattia. La mono-somministrazione giornaliera deve essere effettuata la sera se il paziente ha precedenti di sintomi notturni ed al mattino, qualora il paziente abbia precedenti di sintomi prevalentemente diurni.
Ai pazienti deve essere prescritto il dosaggio di Brionex contenente la dose di salmeterolo e fluticasone propionato appropriata per la gravità della patologia.
Nota: Brionex 25 microgrammi / 50 microgrammi non è appropriato per il trattamento dell’asma severa di adulti e bambini. Se per un paziente si rendesse necessaria la somministrazione di dosaggi al di fuori del regime posologico raccomandato, dovranno essere prescritte dosi appropriate di β2 agonista e/o corticosteroide.
Dosi raccomandate:
Adulti ed adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni:
Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato, due volte al giorno.
oppure
Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 125 microgrammi di fluticasone propionato, due volte al giorno.
Oppure
Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 250 microgrammi di fluticasone propionato, due volte al giorno.
In adulti o adolescenti con un’asma moderata persistente (definiti come pazienti con sintomi quotidiani, uso giornaliero del farmaco salvavita e limitazione del flusso respiratorio da moderata a severa), per i quali è essenziale un rapido raggiungimento del controllo dell’asma, può essere presa in considerazione una terapia iniziale di mantenimento con Salmeterolo / Fluticasone propionato per un breve periodo di prova. In questi casi, la dose iniziale raccomandata è due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno. Una volta raggiunto il controllo dell’asma, il trattamento deve essere rivalutato e deve essere considerata l’opportunità di passare alla somministrazione di una terapia con il solo corticosteroide inalatorio. Un controllo regolare dei pazienti nella fase di riduzione posologica è importante.
Non è stato dimostrato un evidente beneficio rispetto alla sola terapia con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, impiegato come terapia iniziale di mantenimento, quando uno o due dei criteri di gravità non sono soddisfatti. In generale, la terapia con corticosteroidi inalatori resta il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti. Brionex non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma lieve.
Brionex25 microgrammi / 50 microgrammi non è appropriato negli adulti e nei bambini con asma grave; si raccomanda di stabilire l’appropriato dosaggio del corticosteroide per inalazione prima che qualsiasi associazione fissa possa essere usata in pazienti con asma severa.
Popolazione pediatrica
Bambini di età pari o superiore ai 4 anni:
Due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato, due volte al giorno.
Nei bambini la dose massima autorizzata di fluticasone propionato erogata da Brionex inalatore è di 100 microgrammi due volte al giorno.
La sicurezza e l’efficacia di Brionex nei bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1).
I bambini di età <12 anni potrebbero avere difficoltà nel sincronizzare l’attivazione dell’inalatore con l’inspirazione. L’uso del dispositivo distanziatore AeroChamber Plus® con Brionex è raccomandato in pazienti che hanno o, è probabile che abbiano, difficoltà nel coordinare l’uso dell’erogatore con l’inspirazione.
Con Brionex deve essere utilizzato solo il distanziatore AeroChamber Plus®. Con Brionex non devono essere utilizzati altri distanziatori e i pazienti non devono passare da un distanziatore all’altro.
Uno studio clinico ha dimostrato che i pazienti pediatrici che impiegavano un distanziatore raggiungevano un’esposizione simile agli adulti che non usavano distanziatori e ai pazienti pediatrici che usavano Salmeterolo/Fluticasone polvere per inalazione (Diskus), ciò conferma che i distanziatori compensano la scarsa tecnica inalatoria (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti devono ricevere un’idonea istruzione sull’uso corretto e sulla manutenzione del proprio inalatore e del dispositivo distanziatore; inoltre, la loro tecnica di inalazione deve essere controllata per garantire un rilascio ottimale del farmaco inalato ai polmoni. I pazienti devono usare il distanziatore raccomandato AeroChamber Plus® poiché il passaggio da un distanziatore all’altro, può causare variazioni nella dose rilasciata ai polmoni (vedere paragrafo 4.4).
Si deve sempre rivalutare la minima dose efficace quando viene introdotto o sostituito un dispositivo inalatorio.
Gruppi speciali di pazienti
Non è necessario aggiustare la dose in pazienti anziani oppure nei pazienti con compromissione renale.
Non vi sono dati disponibili sull’uso di Salmeterolo/Fluticasone propionato in pazienti con compromissione epatica.
Modo di somministrazione: uso inalatorio.
Istruzioni per l’uso
I pazienti devono ricevere istruzioni sull’uso corretto del proprio inalatore (vedere il foglio illustrativo). Durante l’inalazione, è preferibile che il paziente stia seduto o in piedi. L’inalatore è stato progettato per l’uso in posizione verticale.
Verifica del funzionamento dell’inalatore:
Prima di utilizzare l’inalatore per la prima volta, i pazienti devono rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio premendolo delicatamente ai lati, tenere l’inalatore tra le dita e il pollice con il pollice alla base, sotto al boccaglio. Per assicurarsi che l’inalatore funzioni, il paziente lo deve agitare bene, puntare il boccaglio lontano da sé e premere con decisione il contenitore per rilasciare uno spruzzo nell’aria. Questi passaggi devono essere ripetuti una seconda volta, agitando l’inalatore prima di rilasciare un secondo spruzzo nell’aria. Gli spruzzi totali rilasciati nell’aria, prima di utilizzare l’inalatore, devono essere due.
Se l’inalatore non è stato usato per una settimana o più, o se l’inalatore diventa molto freddo (sotto 0°C) il cappuccio protettivo del boccaglio deve essere rimosso, il paziente deve agitare bene l’inalatore e deve rilasciare due spruzzi nell’aria.
Uso dell’inalatore:
I pazienti devono rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio premendolo delicatamente ai lati.
I pazienti devono controllare se all’interno e all’esterno dell’inalatore incluso il boccaglio siano presenti corpi estranei.
I pazienti devono agitare bene l’inalatore per assicurarsi che eventuali corpi estranei siano rimossi e che il contenuto dell’inalatore sia miscelato in modo uniforme.
I pazienti devono tenere l’inalatore in posizione verticale tra le dita e il pollice con il pollice alla base, sotto al boccaglio.
I pazienti devono espirare per quanto possibile e, poi, posizionare il boccaglio in bocca tra i denti e chiudere le labbra attorno ad esso. I pazienti devono essere istruiti a non mordere il boccaglio.
Subito dopo aver iniziato a inspirare attraverso la bocca, i pazienti devono premere sulla parte superiore dell’inalatore con decisione verso il basso per rilasciare Brionex mentre stanno ancora inspirando regolarmente e profondamente.
Trattenendo il respiro, i pazienti devono togliere l’inalatore dalla bocca e sollevare il dito dalla parte superiore dell’inalatore. I pazienti devono continuare a trattenere il respiro il più a lungo possibile.
Per assumere una seconda inalazione, i pazienti devono tenere l’inalatore in posizione verticale e aspettare circa mezzo minuto prima di ripetere le operazioni da 3 a 7.
I pazienti devono immediatamente riposizionare il cappuccio protettivo del boccaglio nella posizione corretta premendo con forza fino ad udire lo scatto. Non è necessaria una forza eccessiva, il coperchio tornerà in posizione con uno scatto.
IMPORTANTE
I pazienti non devono eseguire in maniera affrettata i punti 5, 6 e 7. È importante che i pazienti inizino a inspirare il più lentamente possibile subito prima di mettere in funzione l’inalatore. Per le prime volte i pazienti devono fare pratica davanti ad uno specchio. Se notano la formazione di una “nebbiolina” provenire dalla parte superiore del loro inalatore o dai lati della bocca devono ripartire di nuovo dal punto 3.
I pazienti devono sciacquare la bocca con acqua e sputarla, e/o lavarsi i denti dopo ogni dose del medicinale, al fine di minimizzare il rischio di candidosi orofaringea e raucedine.
Pulizia dell’inalatore (anche dettagliata nel foglio illustrativo):
L’inalatore deve essere pulito almeno una volta alla settimana.
Rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio.
Non rimuovere il contenitore dall’inalatore in plastica.
Pulire l’esterno e l’interno del boccaglio e dell’inalatore in plastica con un panno o con un tessuto asciutto.
Riposizionare il cappuccio protettivo del boccaglio nella orientazione corretta. Ciò non richiede una forza eccessiva, il coperchio tornerà in posizione con uno scatto.
NON METTERE IL CONTENITORE METALLICO IN ACQUA
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ad uno dei principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Brionex non deve essere usato per il trattamento dei sintomi acuti dell’asma per i quali è necessario un broncodilatatore a rapida e breve durata d’azione. I pazienti devono essere avvertiti di avere sempre a disposizione il loro inalatore da usare in qualsiasi momento per il sollievo dei sintomi di un attacco acuto di asma.
I pazienti non devono iniziare la terapia con Brionex durante un episodio di esacerbazione dell’asma o se hanno un significativo peggioramento dell’asma o un attacco acuto di asma.
Possono verificarsi eventi avversi gravi correlati con l’asma e riacutizzazioni durante il trattamento con Brionex. Ai pazienti deve essere richiesto di proseguire il trattamento ma di chiedere consiglio al medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o peggiorano dopo aver iniziato la terapia con Brionex.
L’aumento dell’uso di medicinali per il sollievo dei sintomi dell’asma (broncodilatatori a breve durata d’azione) o la diminuzione della risposta ai medicinali per il sollievo dei sintomi, indica un peggioramento del controllo dell’asma e i pazienti devono essere rivalutati da un medico.
Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico. Si deve prendere in considerazione la possibilità di aumentare la terapia corticosteroidea.
Una volta che i sintomi dell’asma sono controllati, si può considerare una graduale riduzione della dose di Brionex. È importante un controllo regolare dei pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento. Deve essere usata la minima dose efficace di Brionex (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento con Brionex non deve essere interrotto bruscamente a causa del rischio di peggioramento della malattia. La terapia deve essere aggiustata, riducendo la dose, sotto controllo medico.
Come con tutti i farmaci inalatori contenenti corticosteroidi, Salmeterolo/Fluticasone propionato deve essere somministrato con cautela a pazienti affetti da tubercolosi polmonare in fase attiva o quiescente o in pazienti con infezioni fungine, virali o altre infezioni delle vie aeree. Un appropriato trattamento deve essere prontamente istituito, se indicato.
Raramente Salmeterolo/Fluticasone propionato può causare aritmie cardiache, per es. tachicardia sopraventricolare, extrasistole e fibrillazione atriale, e, ad alte dosi terapeutiche, una lieve riduzione transitoria del potassio sierico. Salmeterolo/Fluticasone propionato deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie cardiovascolari o anomalie del ritmo cardiaco e in pazienti con diabete mellito, tireotossicosi, ipokaliemia non trattata o pazienti predisposti ad avere bassi livelli sierici di potassio.
Vi sono state segnalazioni molto rare di aumenti dei livelli di glucosio nel sangue (vedere paragrafo 4.8) e questo deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive il medicinale a pazienti con una storia di diabete mellito.
Come con altre terapie inalatorie, si può verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento del respiro sibilante e respiro corto dopo l’assunzione della dose. Il broncospasmo paradosso risponde alla terapia con broncodilatatore a rapida azione e deve essere trattata immediatamente.
Si deve immediatamente interrompere la terapia con Brionex, verificare le condizioni del paziente ed istituire, se necessario, una terapia alternativa.
Gli effetti indesiderati farmacologici del trattamento con un β2 agonista, quali tremore, palpitazioni e cefalea, sono stati riferiti ma essi tendono ad essere transitori e a ridursi con la terapia regolare.
Con tutti i corticosteroidi inalatori possono verificarsi effetti sistemici , in particolare ad alte dosi prescritte per lunghi periodi. È molto meno probabile che questi effetti si verifichino rispetto a quanto avviene con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali inclusi iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini) (vedere sotto-paragrafo Popolazione pediatrica per informazioni sugli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori nei bambini e negli adolescenti). Pertanto, è importante che il paziente sia controllato regolarmente e che la dose di corticosteroidi somministrati per via inalatoria venga ridotta alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un controllo efficace dell’asma.
Il trattamento prolungato di pazienti con alte dosi di corticosteroidi somministrati per via inalatoria può determinare soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta. Sono stati descritti anche casi molto rari di soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta con dosi di fluticasone propionato comprese tra 500 e meno di 1000 microgrammi. Le situazioni che, potenzialmente, potrebbero scatenare una crisi surrenalica acuta includono traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualunque rapida riduzione del dosaggio. I sintomi che si manifestano sono tipicamente aspecifici e possono includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e crisi epilettiche. Una copertura corticosteroidea sistemica addizionale deve essere presa in considerazione durante periodi di stress e di chirurgia elettiva.
L’assorbimento sistemico di salmeterolo e fluticasone propionato avviene principalmente attraverso i polmoni. Dal momento che l’impiego di un dispositivo distanziatore con un inalatore predosato può aumentare la distribuzione del farmaco ai polmoni, si deve sapere che ciò potrebbe potenzialmente portare ad un aumento del rischio di effetti avversi sistemici (vedere paragrafo 4.2).
I benefici della terapia inalatoria con fluticasone propionato devono minimizzare la necessità di ricorrere alla terapia corticosteroidea orale, tuttavia i pazienti che provengono dalla terapia steroidea orale possono rimanere a rischio compromissione della riserva surrenalica per un considerevole periodo di tempo. Quindi questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione e la funzione corticosurrenale deve essere monitorata regolarmente. Possono essere a rischio anche i pazienti che, in passato, hanno avuto bisogno di una terapia di emergenza con corticosteroidi ad alte dosi. Tale possibilità di una compromissione residua deve essere sempre tenuta presente nelle procedure di emergenza ed elettive che potrebbero produrre stress, e deve essere considerata un’appropriata terapia corticosteroidea. Il grado di compromissione surrenalica può richiedere la valutazione dello specialista prima di eseguire procedure elettive.
Il Ritonavir può aumentare notevolmente la concentrazione di fluticasone propionato nel plasma. Pertanto, l’impiego concomitante deve essere evitato, a meno che il potenziale beneficio per il paziente non superi il rischio di effetti indesiderati sistemici da corticosteroidi.
Esiste anche un aumentato rischio di effetti indesiderati sistemici quando si somministra fluticasone propionato contemporaneamente ad altri potenti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
Nell’ambito di uno studio della durata di 3 anni, condotto su pazienti affetti da Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) che ricevevano salmeterolo e fluticasone propionato in associazione fissa somministrati come Salmeterolo/Fluticasone polvere per inalazione (Diskus/Accuhaler), in confronto con placebo (vedere paragrafo 4.8), è stato osservato un aumento delle segnalazioni di infezioni del tratto respiratorio inferiore (particolarmente polmonite e bronchite). In uno studio della durata di 3 anni condotto su pazienti affetti da BPCO, i pazienti più anziani, quelli con un indice di massa corporea più basso (<25kg/m2) ed i pazienti con stadio molto grave della malattia (FEV1 <30% dell’atteso), erano in una condizione di maggior rischio di sviluppare polmonite, indipendentemente dal trattamento. I medici devono prestare particolare attenzione per il possibile sviluppo di polmonite e di altre infezioni del tratto respiratorio inferiore in pazienti affetti da BPCO, dal momento che le manifestazioni cliniche di tali infezioni e le riacutizzazioni spesso si sovrappongonoSe un paziente con BPCO severa ha manifestato polmonite, il trattamento con Brionex deve essere riconsiderato.
La sicurezza e l’efficacia di Brionex non sono state stabilite in pazienti con BPCO e quindi Brionex non è indicato per l’uso nel trattamento dei pazienti con BPCO.
L’uso concomitante di ketoconazolo per via sistemica aumenta in modo significativo l’esposizione sistemica a salmeterolo. Questo può portare ad un aumento dell’incidenza di effetti sistemici (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni). Il trattamento concomitante con ketoconazolo o con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 deve pertanto essere evitato, a meno che i benefici superino il potenziale rischio aumentato di effetti indesiderati sistemici da trattamento con salmeterolo (vedere paragrafo 4.5).
Disturbo visivi
Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio ad un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono stati segnalati dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.
Popolazione pediatrica
Bambini e adolescenti di età < 16 anni che assumono alte dosi di fluticasone propionato (tipicamente ≥ 1.000 microgrammi/die) possono essere ad alto rischio di effetti sistemici. Gli effetti sistemici possono verificarsi ad alte dosi, in particolare se prescritte per un lunghi periodi. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, crisi surrenalica acuta e ritardo della crescita in bambini e adolescenti e, più raramente, una gamma di effetti psicologici o comportamentali inclusi iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività. Si deve prendere in considerazione la necessità di sottoporre il bambino o l’adolescente alla visita di un pediatra specialista in pneumologia.
Si raccomanda che l’altezza dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroide per via inalatoria, venga controllata con regolarità. La dose di corticosteroide inalatorio deve essere ridotta alla dose più bassa con la quale viene mantenuto un efficace controllo dell’asma.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
I β-bloccanti adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto del salmeterolo. Sia i bloccanti β non selettivi sia quelli selettivi devono essere evitati nei pazienti con asma, a meno che non sussistano ragioni che impongano il loro utilizzo. L’ipokaliemia potenzialmente grave può derivare dalla terapia con β2- agonisti. Particolare cautela è consigliata nell’asma grave acuta poiché questo effetto può essere potenziato dal trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi e diuretici.
L’uso concomitante di altri farmaci che contengono β –adrenergici può dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo.
Fluticasone propionato
In condizioni normali, a seguito di somministrazione per via inalatoria, si raggiungono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato; ciò a causa dell’ampio metabolismo di primo passaggio e della elevata clearance sistemica nell’intestino e nel fegato, mediati dal citocromo CYP3A4. Pertanto, sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative mediate dal fluticasone propionato.
In uno studio di interazione su soggetti sani con fluticasone propionato somministrato per via intranasale, ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo CYP3A4), alla dose di 100 mg due volte al giorno, ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato di diverse centinaia di volte, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte di cortisolo sierico. Per fluticasone propionato somministrato per via inalatoria non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione, ma ci si aspetta un marcato aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato. Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenalica. La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che il beneficio non superi l’aumentato rischio di effetti indesiderati sistemici dei glucocorticoidi.
In un piccolo studio su volontari sani, il ketoconazolo, inibitore del CYP3A leggermente meno potente, ha aumentato del 150% l’esposizione al fluticasone propionato dopo una singola inalazione. Ciò ha dato luogo ad una riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con fluticasone propionato da solo. Si prevede inoltre che il trattamento concomitante con altri potenti inibitori del CYP3A, come l’itraconazolo e i medicinali contenenti cobicistat, e con inibitori moderati del CYP3A, come l’eritromicina, dia luogo ad un aumento dell’esposizione sistemica al fluticasone propionato ed al rischio di effetti indesiderati sistemici.Le associazioni devono essere evitate a meno che il beneficio non superi il potenziale aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi; nel qual caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti indesiderati sistemici dovuti ai corticosteroidi.
Salmeterolo
Potenti inibitori del citocromo CYP3A4
La somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno) e di salmeterolo (50 microgrammi per via inalatoria due volte al giorno), in 15 soggetti sani per 7 giorni, ha dato luogo ad un significativo incremento dell’esposizione a salmeterolo nel plasma (1,4 volte la Cmax e 15 volte l’AUC). Ciò può portare ad un aumento dell’incidenza di altri effetti sistemici da trattamento con salmeterolo (ad es. prolungamento dell’intervallo QTc e palpitazioni), in confronto al trattamento con solo salmeterolo o con solo ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati notati effetti clinicamente significativi su pressione arteriosa, frequenza cardiaca, livelli ematici di glucosio e di potassio. La somministrazione concomitante di ketoconazolo non ha aumentato l’emivita di eliminazione di salmeterolo o aumentato l’accumulo di salmeterolo in seguito a dosi ripetute.
La somministrazione concomitante di ketoconazolo deve essere evitata, a meno che i benefici non superino l’aumento potenziale del rischio di effetti indesiderati sistemici da trattamento con salmeterolo. È probabile che vi sia un analogo rischio di interazione con altri potenti inibitori del citocromo CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, telitromicina, ritonavir).
Moderati inibitori di citocromo CYP3A4
La somministrazione concomitante di eritromicina (500 mg per via orale tre volte al giorno) e di salmeterolo (50 microgrammi per via inalatoria due volte al giorno), in 15 soggetti sani per 6 giorni, ha dato luogo ad un piccolo, ma non statisticamente significativo, aumento dell’esposizione a salmeterolo (1,4 volte la Cmax e 1,2 volte l’AUC). La somministrazione concomitante di eritromicina non è stata associata ad alcun effetto avverso grave.
04.6 Gravidanza e allattamento
Fertilità
Non ci sono dati nell’uomo. Tuttavia, studi su animali hanno mostrato che non c’è alcun effetto del salmeterolo o del fluticasone propionato sulla fertilità.
Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 esiti di gravidanza) indica nessuna tossicità relativa a malformazioni o tossicità feto/neonatale correlata a salmeterolo e fluticasone propionato. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a seguito di somministrazione di agonisti β2 adrenergici e glucocorticosteroidi (vedere paragrafo 5.3).
La somministrazione di Brionex nelle donne in gravidanza deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il feto.
Nel trattamento di donne in gravidanza deve essere impiegata la più bassa dose efficace di fluticasone propionato necessaria a mantenere un adeguato controllo dell’asma.
Allattamento
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Non è noto se salmeterolo e fluticasone propionato e i loro metaboliti siano escreti nel latte umano.
Gli studi hanno dimostrato che salmeterolo e fluticasone propionato, e loro metaboliti, sono escreti nel latte di ratti che allattano.
Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno. Deve essere deciso se interrompere l’allattamento al seno o sospendere la terapia con Brionex, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Brionex non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Poiché Brionex contiene salmeterolo e fluticasone propionato, ci si aspetta che la tipologia e la gravità delle reazioni avverse siano associate a ciascuno dei due componenti. Non si osserva incidenza di eventi avversi addizionali a seguito della somministrazione concomitante dei due principi attivi.
Di seguito sono riportati gli eventi avversi che sono stati associati a salmeterolo/fluticasone propionato, elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono classificate come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000 e <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze risultano dai dati degli studi clinici. L’incidenza nel placebo non è stata presa in considerazione.
| Classificazione per sistemi e organi | Evento avverso | Frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni |
Candidiasi della bocca e della gola Polmonite Bronchite Candidosi esofagea |
Comune Comune1,3 Comune1,3 Rara |
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazioni di ipersensibilità accompagnate dalle seguenti manifestazioni: Reazioni di ipersensibilità cutanea Angioedema (principalmente del viso ed edema orofaringeo) Sintomi respiratori (dispnea) Sintomi respiratori (broncospasmo) Reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico |
Non comune Rara Non comune Rara Rara |
| Patologie endocrine | Sindrome di Cushing, Aspetto Cushingoide, Soppressione surrenalica, Ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, Diminuzione della densità minerale ossea | Rara4 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipopotassiemia Iperglicemia | Comune3 Non comune4 |
| Disturbi psichiatrici |
Ansia Disturbi del sonno Cambiamenti comportamentali, incluse iperattività psicomotoria e irritabilità (prevalentemente nei bambini) Depressione, aggressività (prevalentemente nei bambini) |
Non comune Non comune Rara Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea Tremore | Molto comune1 Non comune |
| Patologie dell’occhio | Cataratta Glaucoma Visione offuscata |
Non comune Rara4 Non nota 4 |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Non comune |
|
Tachicardia Aritmie cardiache (incluse: tachicardia sopraventricolare ed extrasistole). Fibrillazione atriale Angina pectoris |
Non comune Rara Non comune Non comune |
|
|---|---|---|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Rinofaringite Irritazione della gola Raucedine/disfonia Sinusite Broncospasmo paradosso |
Molto comune2,3 Comune Comune Comune1,3 Rara4 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Contusioni | Comune1,3 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Crampi muscolari Fratture traumatiche Artralgia Mialgia |
Comune Comune1,3 Comune Comune |
Segnalato comunemente con placebo
Segnalato molto comunemente con placebo
Segnalato in uno studio della durata di 3 anni condotto su pazienti con BPCO
Vedere paragrafo 4.4 Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Durante il trattamento con β 2
–agonisti sono stati segnalati effetti farmacologici indesiderati, quali tremore, palpitazioni e cefalea, ma questi tendono ad essere transitori ed a ridursi con una terapia regolare.
Come con altre terapie inalatorie, può verificarsi un broncospasmo paradosso con un aumento immediato del respiro sibilante e dispnea dopo l’assunzione della dose. Il broncospasmo paradosso risponde ad un broncodilatatore ad azione rapida e deve essere trattato immediatamente. Brionex deve essere interrotto immediatamente, il paziente deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituita una terapia alternativa.
A causa del componente fluticasone propionato, in alcuni pazienti si possono verificare raucedine e candidiasi (mughetto) del cavo orale e della gola. La raucedine e l’incidenza di candidiasi possono essere alleviate risciacquando la bocca con acqua e/o lavando i denti dopo l’uso del medicinale. La candidiasi sintomatica può essere trattata con terapia topica antimicotica mentre si prosegue il trattamento con Brionex.
Popolazione pediatrica
I possibili effetti sistemici includono sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica e ritardo della crescita in bambini ed adolescenti (vedere paragrafo 4.4). I bambini possono anche manifestare ansia, disturbi del sonno e modifiche comportamentali, incluse iperattività e irritabilità.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione, all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sul sovradosaggio con Brionex, tuttavia si riportano di seguito i dati disponibili sul sovradosaggio con entrambi i principi attivi: I segni ed i sintomi del sovradosaggio da salmeterolo sono capogiro, aumento della pressione sanguigna sistolica, tremore, cefalea e tachicardia. Se la terapia con Brionex deve essere interrotta a causa di sovradosaggio della componente β–agonista del medicinale, si deve prendere in considerazione la necessità di adottare un’appropriata terapia steroidea sostitutiva. Inoltre, si può verificare ipopotassiemia e quindi bisogna monitorare i livelli di potassio nel sangue. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di potassio addizionale.
Acuto: l’inalazione acuta di fluticasone propionato in dosi superiori a quelle raccomandate, può condurre ad una temporanea soppressione della funzionalità surrenalica. Ciò non richiede l’adozione di misure di emergenza in quanto la funzionalità surrenalica viene recuperata in alcuni giorni, come evidenziato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico.
Sovradosaggio cronico di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria: deve essere monitorata la riserva surrenalica e può essere necessario un trattamento con corticosteroide sistemico. Quando si stabilizza, il trattamento deve essere continuato con un corticosteroide inalatorio alla dose raccomandata. Fare riferimento al paragrafo 4.4: rischio di soppressione surrenalica.
In caso di sovradosaggio sia acuto che cronico da fluticasone propionato, la terapia con Brionex deve proseguire ad un dosaggio idoneo al controllo dei sintomi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, adrenergici in associazione con corticosteroidi o altri farmaci, esclusi anticolinergici.
Codice ATC: R03AK06
Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici
Brionex contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione.
Il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i principi attivi è discusso di seguito.
Salmeterolo:
Salmeterolo è un agonista selettivo dei β 2
–adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all’exosito recettoriale.
Salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, di almeno 12 ore, rispetto a quella ottenuta con β 2 –agonisti convenzionali a breve durata di azione alle dosi raccomandate.
Fluticasone propionato:
Fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione di corticosteroidi per via sistemica.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi Clinici con salmeterolo e fluticasone propionato, sospensione pressurizzata per inalazione nell’Asma Uno studio clinico della durata di dodici mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti affetti da asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’efficacia di salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, rispetto ad un corticosteroide inalatorio (fluticasone propionato) somministrato da solo, al fine di verificare il raggiungimento dell’obiettivo di controllo dell’asma. Il dosaggio veniva aumentato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del ** Controllo Totale, oppure della più alta dose di farmaco in studio. Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, raggiungeva il controllo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e tale controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide.
*Il Buon Controllo dell’asma veniva ottenuto più rapidamente con salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione che con il solo corticosteroide inalatorio. Il tempo di trattamento necessario affinché il 50% dei soggetti ottenesse la loro settimana individuale di Buon Controllo era di 16 giorni per salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione rispetto ai 37 giorni del gruppo trattato con corticosteroide inalatorio. Nel sottogruppo dei pazienti asmatici, naive alla terapia con steroidi, il tempo di trattamento necessario per raggiungere una settimana di Buon Controllo individuale era di 16 giorni per salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, rispetto ai 23 giorni necessari al gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.
I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato:
| Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (BC) ed il **Controllo Totale (CT) dell’Asma in un periodo di 12 mesi | ||||
|---|---|---|---|---|
| Trattamento precedente allo studio | Salmeterolo/FP (fluticasone propionato) | FP | ||
| BC | CT | BC | CT | |
|
Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo SABA) |
78% | 50% | 70% | 40% |
| Bassa dose di Corticosteroide inalatorio (≤500 microgrammi di Beclometasone dipropionato o dose equivalente/die) | 75% | 44% | 60% | 28% |
| Dose media di Corticosteroide inalatorio (da >500 a 1000 microgrammi di beclometasone dipropionato o dose equivalente/die) | 62% | 29% | 47% | 16% |
| Risultati aggregati dei tre livelli di trattamento | 71% | 41% | 59% | 28% |
*Buon Controllo dell’asma; periodo minore o uguale a 2 giorni con punteggio di sintomo superiore a 1 (punteggio di sintomo 1 definito come "sintomi per un breve periodo durante il giorno") uso di SABA per un periodo minore o uguale a 2 giorni e minore o uguale a 4 volte alla settimana, picco di flusso espiratorio mattutino maggiore o uguale al 80% dell’atteso, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni e assenza di effetti indesiderati che obblighino ad un cambio della terapia.
**Controllo Totale dell’asma; assenza di sintomi, nessun uso di β 2
–agonisti a breve durata d’azione (SABA), picco di flusso espiratorio mattutino superiore od uguale all’80% dell’atteso, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti indesiderati che obblighino ad un cambio della terapia.
I risultati di questo studio suggeriscono che salmeterolo e fluticasone propionato 50/100 microgrammi sospensione pressurizzata per inalazione due volte al giorno (bd), può essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderata persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell’asma (vedere paragrafo 4.2).
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti, con asma persistente, di età pari o superiore a 18 anni, ha valutato la sicurezza e la tollerabilità a seguito della somministrazione di due inalazioni di salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione due volte al giorno (doppio dosaggio) per la durata di due settimane. Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di salmeterolo e fluticasone propionato sospensione pressurizzata per inalazione, per un periodo massimo di 14 giorni, ha determinato un piccolo aumento dell’incidenza degli eventi avversi correlati al β–agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]); ed una simile incidenza degli eventi avversi correlati al corticosteroide inalatorio (ad es., candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), quando confrontato con una inalazione due volte al giorno.
Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, deve essere tenuto in considerazione il piccolo aumento di eventi avversi correlati al β –agonista.
Asma
Studio Multicentrico per l’uso del Salmeterolo nell’Asma (SMART)
Lo studio multicentrico randomizzato SMART era uno studio di 28 settimane condotto in USA che ha valutato la sicurezza del salmeterolo rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia abituale in soggetti adulti e adolescenti. Sebbene non siano emerse differenze significative nell’end-point primario combinato, numero di decessi per cause respiratorie e condizioni di natura respiratoria pericolose per la vita, lo studio ha mostrato un aumento significativo di decessi per asma nei pazienti che avevano assunto salmeterolo (13 decessi su 13.176 pazienti nel gruppo di trattamento con salmeterolo rispetto a 3 decessi su 13.179 pazienti nel gruppo con placebo). Lo studio non era stato disegnato per valutare l’impatto dell’uso concomitante del corticosteroide per via inalatoria, e solo il 47% dei soggetti ha riferito l’utilizzo al basale di corticosteroidi per via inalatoria (ICS) Sicurezza ed efficacia di salmeterolo-FP rispetto a FP da solo nel trattamento dell’asma
Sono stati condotti due studi multicentrici della durata di 26 settimane per confrontare la sicurezza e l’efficacia di salmeterolo-FP rispetto al solo FP, uno in soggetti adulti e adolescenti (studio AUSTRI) e l’altro in soggetti pediatrici di 4-11 anni (studio VESTRI). Per entrambi gli studi, i soggetti arruolati avevano asma persistente da moderata a severa con anamnesi di ospedalizzazione correlata all’asma o riacutizzazione dell’asma nell’anno precedente. L’obiettivo principale di ogni studio era di determinare se l’aggiunta di LABA alla terapia ICS (salmeterolo-FP) era non inferiore alla sola terapia ICS (FP) in termini di rischio di eventi gravi asmatici (ospedalizzazione asmatica, intubazione endotracheale e morte). Un obiettivo secondario di efficacia di questi studi era di valutare se ICS / LABA (salmeterolo-FP) fosse superiore alla sola terapia ICS (FP) in termini di riacutizzazione severa dell’asma (definita come deterioramento dell’asma che richiede l’uso di corticosteroidi sistemici per almeno 3 giorni o un ricovero in ospedale o visita al pronto soccorso a causa di asma che ha richiesto corticosteroidi sistemici).
Un totale di 11679 e 6208 soggetti sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento negli studi AUSTRI e VESTRI, rispettivamente. Per l’endpoint primario di sicurezza, la non inferiorità è stata raggiunta per entrambi gli studi (vedere la tabella seguente).
Eventi gravi correlati all’asma negli studi di 26 settimane AUSTRI e VESTRI
| AUSTRI | VESTRI | |||
|---|---|---|---|---|
| Salmeterolo-FP (n = 5834) |
FP (n = 5845) |
Salmeterolo-FP (n = 3107) |
FP (n = 3101) |
|
| Endpoint composito (ospedalizzazioni correlate all’asma, intubazione endotracheale o decesso) | 34 (0,6%) | 33 (0.6%) | 27 (0,9%) | 21 (0,7%) |
|
Rapporto di rischio (95% IC) Salmeterolo-FP/FP |
,029 (0,638-1,662)a |
1,285 (0,726- 2,272)b |
||
|---|---|---|---|---|
| Decesso | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Ospedalizzazioni correlate all’asma | 34 | 33 | 27 | 21 |
| Intubazione endotracheale | 0 | 2 | 0 | 0 |
a Se la stima superiore del 95% IC risultante per il rischio relativo era inferiore a 2.0, è stata stabilita la non inferiorità.
b Se la stima risultante del 95% IC superiore per il rischio relativo era inferiore a 2.675, è stata stabilita la non inferiorità.
Per l’endpoint secondario di efficacia, la riduzione del tempo alla prima riacutizzazione dell’asma per salmeterolo-FP rispetto a FP è stata osservata in entrambi gli studi, tuttavia solo nello studio AUSTRI ha incontrato rilevanza statistica.
| AUSTRI | VESTRI | |||
|---|---|---|---|---|
| Salmeterolo-FP (n = 5834) |
FP (n = 5845) |
Salmeterolo-FP (n = 3107) |
FP (n = 3101) |
|
| Numero di soggetti con una riacutizzazione di asma | 480 (8%) | 597 (10%) | 265 (9%) | 309 (10%) |
| Salmeterolo-FP/FP rapporto del rischio (95% IC) |
0,787 (0,698, 0,888) |
0,859 (0,729, 1,012) |
||
Popolazione pediatrica
Nello studio SAM101667, condotto su 158 bambini di età compresa tra i 6 ei 16 anni con asma sintomatica, la combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato è altrettanto efficace nel raddoppiare la dose di fluticasone propionato per quanto riguarda il controllo dei sintomi e la funzione polmonare. Questo studio non è stato progettato per studiare l’effetto sulle riacutizzazioni.
In uno studio che ha randomizzato bambini di età compresa tra 4 e 11 anni [n = 428], salmeterolo/fluticasone propionato (Diskus) (50/100 microgrammi, una inalazione due volte al giorno) è stato confrontato con salmeterolo/fluticasone propionato con inalatore predosato (25/50 microgrammi, due inalazioni due volte al giorno) durante un periodo di trattamento di 12 settimane. La variazione media corretta rispetto al basale nel picco di flusso espiratorio mattutino medio durante le settimane 1-12 era di 37,7 L/min nel gruppo in trattamento con (Diskus) e 38,6 L/min nel gruppo in trattamento con la sospensione pressurizzata. Sono stati osservati miglioramenti anche in entrambi i gruppi di trattamento nei giorni e nelle notti liberi da sintomi.
È stato condotto uno studio multicentrico di 8 settimane, in doppio cieco, per valutare la sicurezza e l’efficacia dell’inalatore con dose predosata di salmeterolo-FP (25/50 microgrammi, 1 o 2 inalazioni due volte al giorno) rispetto al solo FP (50 microgrammi, 1 o 2 inalazioni due volte al giorno) in pazienti pediatrici giapponesi (da 6 mesi a 4 anni di età) con asma bronchiale infantile. Il novantanove percento (148/150) e il novantacinque percento (142/150) dei pazienti randomizzati a ricevere rispettivamente salmeterolo-FP o solo FP, hanno completato il periodo di studio in doppio cieco. La sicurezza del trattamento a lungo termine con inalatore a dose predosata di salmeterolo-FP (25/50 microgrammi, 1 o 2 inalazioni due volte al giorno) è stata valutata in un periodo di estensione di 16 settimane, in aperto. Il novantatré percento (268/288) ha completato il periodo di estensione del trattamento. Lo studio non è riuscito a raggiungere l’endpoint primario di efficacia della variazione media rispetto al basale nel punteggio totale dei sintomi dell’asma (periodo in doppio cieco). Non è stata dimostrata una superiorità statisticamente significativa a favore di salmeterolo-FP rispetto a FP (95% Cl [-2,47; 0,54], p=0,206). Non sono state osservate differenze clinicamente significative nel profilo di sicurezza tra salmeterolo-FP rispetto al solo FP (periodo in doppio cieco di 8 settimane); inoltre, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con la somministrazione di salmeterolo-FP nel periodo di estensione di 16 settimane in aperto. Tuttavia, i dati sull’efficacia e la sicurezza di salmeterolo-FP sono insufficienti per stabilire il rapporto rischio/beneficio di salmeterolo-FP nei bambini di età inferiore a 4 anni.
Medicinali contenenti fluticasone propionato nell’asma durante la gravidanza
È stato condotto uno studio osservazionale retrospettivo epidemiologico di coorte utilizzando cartelle cliniche elettroniche provenienti dal Regno Unito per valutare il rischio di Malformazioni Congenite Maggiori (MCM) dopo l’esposizione nel primo trimestre al solo FP per inalazione e salmeterolo-FP in relazione ad ICS non FP. Nessun placebo è stato incluso in questo studio come confronto.
All’interno della coorte di asma di 5362 gravidanze durante il primo trimestre ad ICS, sono stati identificati 131 MCM diagnosticati; 1612 (30%) sono stati esposti a FP o salmeterolo-FP di cui sono state identificate 42 MCM diagnosticate. L’Odds Ratio aggiustato per MCM diagnosticati entro 1 anno è stato di 1,1 (IC 95%:0,5 – 2,3) per le donne FP esposte rispetto a donne non FP esposte con asma moderata e 1,2 (IC 95%: 0,7 – 2,0) per donne con asma da significativa a severa. Nessuna differenza nel rischio di MCM è stata identificata durante il primo trimestre in seguito all’esposizione al solo FP rispetto al salmeterolo-FP. I rischi assoluti di MCM nei diversi stadi di gravità dell’asma variavano da 2,0 a 2,9 ogni 100 gravidanze esposte a FP, paragonabili ai risultati di uno studio di 15840 gravidanze non esposte alle terapie per l’asma nel database di ricerca di medicina generale (2,8 eventi MCM per 100 gravidanze).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Quando salmeterolo e fluticasone propionato sono somministrati in associazione per via inalatoria, la farmacocinetica di ciascun componente è stata simile a quella osservata quando i medicinali sono stati somministrati separatamente. Pertanto, ai fini delle considerazioni di farmacocinetica, ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente.
Salmeterolo:
Il salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi degli effetti terapeutici. Inoltre, sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo a causa della difficoltà tecnica di titolare il medicinale nel plasma a causa delle basse concentrazioni plasmatiche alle dosi terapeutiche raggiunte dopo assunzione per via inalatoria (circa 200 picogrammi/mL o inferiori).
Fluticasone propionato:
La biodisponibilità assoluta di una dose singola di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in soggetti sani varia approssimativamente nell’intervallo 5-11% della dose nominale, in base al tipo di dispositivo di inalazione impiegato. Nei pazienti asmatici è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica a fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.
L’assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed è inizialmente rapido, poi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata può essere deglutita ma contribuisce in misura minima all’esposizione sistemica a causa della bassa solubilità in acqua e del metabolismo pre–sistemico, con conseguente disponibilità orale inferiore all’1%. Si verifica un incremento lineare nell’esposizione sistemica in rapporto all’aumento della dose inalata.
La distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (1150 mL/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) (circa 300 L) ed un’emivita terminale di circa 8 ore.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 91%.
Il fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica. La principale via è rappresentata dalla trasformazione in un metabolita acido carbossilico inattivo ad opera dell’enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Sono stati rilevati altri metaboliti non identificati anche nelle feci.
La clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile. Meno del 5% della dose viene eliminata con le urine, principalmente in forma di metaboliti. La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.
Popolazione pediatrica
L’effetto del trattamento di 21 giorni di salmeterolo e fluticasone 25/50 microgrammi con inalatore predosato (2 inalazioni due volte al giorno con o senza distanziatore) o salmeterolo e fluticasone 50/100 microgrammi con inalatore di polvere secca (Diskus) (1 inalazione due volte al giorno) è stato valutato in 31 bambini di età compresa tra 4 e 11 anni con asma lieve. L’esposizione sistemica al fluticasone propionato è stata simile per l’inalatore predosato di salmeterolo e fluticasone propionato con distanziatore (107 pg hr / mL [95% CI: 45,7, 252,2]) e l’inalatore di salmeterolo e fluticasone propionato polvere secca (Diskus) (138 pg hr / mL [95% CI: 69,3 , 273,2], ma inferiore per l’inalatore di salmeterolo e fluticasone propionato con inalatore predosato (24 pg hr / ml [95% CI: 9,6, 60,2]). L’esposizione sistemica al salmeterolo è stata simile per l’inalatore predosato di salmeterolo e fluticasone propionato, per l’inalatore predosato di salmeterolo e fluticasone propionato con distanziatore e per l’inalatore di salmeterolo e fluticasone propionato polvere secca (Diskus) (126 pg hr / mL [95% CI: 70, 225], 103 pg hr / mL [95 % CI: 54, 200] e 110 pg hr / mL [95% CI: 55, 219], rispettivamente).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi sugli animali in cui il salmeterolo ed il fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive.
Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, questi risultati sperimentali nell’animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi sugli animali con salmeterolo hanno dato luogo a tossicità embriofetale solamente ad alti livelli di esposizione. Nei ratti, a seguito della somministrazione concomitante di dosi associate ad anomalie indotte da glucocorticoidi, è stato osservato un aumento dell’incidenza di trasposizione dell’arteria ombelicale e di un’incompleta ossificazione dell’osso occipitale.
Né il salmeterolo xinafoato né il fluticasone propionato hanno mostrato alcun potenziale di genotossicità.
Il propellente non clorofluorocarburo, norflurano, ha mostrato, in molte specie animali esposte quotidianamente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni molto alte, estremamente superiori a quelle cui è probabile siano esposti i pazienti.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Propellente: Norflurano (HFA134a).
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Brionex 25 microgrammi / 50 microgrammi / dose sospensione pressurizzata per inalazione: 2 anni Brionex 25 microgrammi / 125 microgrammi /dose sospensione pressurizzata per inalazione: 2 anni Brionex 25 microgrammi / 250 microgrammi /dose sospensione pressurizzata per inalazione: 2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura non superiore a 25°C.
Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50°C, proteggere dalla luce solare diretta. Non forare, rompere o bruciare il contenitore, anche se vuoto.
Come per la maggior parte dei medicinali contenuti in bombolette sotto pressione, l’effetto terapeutico di questo medicinale può diminuire quando il contenitore è freddo.
06.5 Natura e contenuto della confezione
La sospensione è contenuta in un contenitore sotto pressione in lega di alluminio sigillato con una valvola dosatrice.
25 microgrammi/ 50 microgrammi: i contenitori sono posti in erogatori in plastica forniti di un orifizio di nebulizzazione e di cappucci protettivi antipolvere di colore lilla.
Oppure
25 microgrammi/ 125 microgrammi: i contenitori sono posti in erogatori in plastica forniti di un orifizio di nebulizzazione e di cappucci protettivi o antipolvere di colore porpora.
Oppure
25 microgrammi/ 250 microgrammi: i contenitori sono posti in erogatori in plastica forniti di un orifizio di nebulizzazione e di cappucci protettivi antipolvere di colore viola.
Ogni contenitore pressurizzato contiene 120 erogazioni.
Ogni confezione contiene 1 inalatore x 120 erogazioni per inalatore.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EBERLIFE FARMACEUTICI S.p.A., Via G. Porzio snc, 80143 Napoli, Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051082016 – "25 Microgrammi/50 Microgrammi/Dose Sospensione Pressurizzata Per Inalazione" 1 Contenitore In Al Con Valvola Dosatrice E Inalatore Da 120 Dosi 051082028 – "25 Microgrammi/125 Microgrammi/Dose Sospensione Pressurizzata Per Inalazione" 1 Contenitore In Al Con Valvola Dosatrice E Inalatore Da 120 Dosi 051082030 – "25 Microgrammi/250 Microgrammi/Dose Sospensione Pressurizzata Per Inalazione" 1 Contenitore In Al Con Valvola Dosatrice E Inalatore Da 120 Dosi
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 23-5-2024
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-