Clopidogrel Zentiva 75 mg Cpr Riv
Clopidogrel Zentiva 75 mg Cpr Riv รจ mutuabile (prescrivibile SSN)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Clopidogrel Zentiva 75 mg Cpr Riv: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Clopidogrel Zentiva 75 mg compresse rivestite con film Clopidogrel Zentiva 300 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Clopidogrel Zentiva 75 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come idrogenosolfato).
Eccipienti con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di lattosio e 3,3 mg di olio di ricino idrogenato.
Clopidogrel Zentiva 300 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di clopidogrel (come idrogenosolfato).
Eccipienti con effetti noti:
Ogni compressa rivestita con film contiene 12 mg di lattosio e 13,2 mg di olio di ricino idrogenato. Per lโelenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa) Clopidogrel Zentiva 75 mg compresse rivestite con film Rosa, rotonda, biconvessa con inciso su un lato โ75โ e sullโaltro lato โ1171โ.
Clopidogrel Zentiva 300 mg compresse rivestite con film Rosa, oblunga, con inciso su un lato โ300โ e sullโaltro lato โ1332โ.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Prevenzione secondaria di eventi di origine aterotrombotica
Clopidogrel รจ indicato nei:
Pazienti adulti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictus (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata Pazienti adulti affetti da sindrome coronarica acuta:
sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA).
sindrome coronarica acuta con innalzamento del tratto ST in associazione con ASA nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica.
In pazienti con attacco ischemico transitorio (TIA) a rischio da moderato ad alto o ictus ischemico minore (IS): Clopidogrel in associazione con ASA รจ indicato in: – Pazienti adulti con TIA a rischio da moderato ad alto (punteggio ABCD21 ≥4) o IS minore (NIHSS2 ≤3) entro 24 ore dall’evento TIA o IS.
Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e tromboembolica nella fibrillazione atriale Clopidogrel in associazione con ASA รจ indicato nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e tromboembolica, incluso lโictus nei pazienti adulti con fibrillazione atriale che possiedono almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, non idonei ad un trattamento a base di antagonisti della vitamina K (AVK) e che possiedono un basso rischio di sanguinamento.
Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Adulti e anziani
Clopidogrel Zentiva 75 mg compresse rivestite con film
Clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg.
Clopidogrel Zentiva 300 mg compresse rivestite con film
La compressa da 300 mg di clopidogrel รจ destinata allโuso come dose di carico.
Nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta:
sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una singola dose di carico di 300 mg o 600 mg. Una dose di carico di 600 mg puรฒ essere presa in considerazione nei pazienti di etร <75 anni quando รจ previsto un intervento coronarico percutaneo (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con clopidogrel deve continuare con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg -325 mg al giorno). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un piรน alto rischio di sanguinamento, si consiglia che la dose di ASA non sia superiore a 100 mg. La durata ottimale del trattamento non รจ stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono lโuso fino a 12 mesi e il beneficio massimo รจ stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1).
infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg iniziando con una dose di carico di 300 mg in associazione ad ASA, con o senza trombolitici. Nei pazienti trattati con sola terapia farmacologica di etร superiore ai 75 anni clopidogrel deve essere iniziato senza dose di carico. La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Il beneficio dellโassociazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non รจ stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti adulti con TIA a rischio da moderato ad alto o IS minore:
Ai pazienti adulti con TIA a rischio da moderato ad alto (punteggio ABCD2 ≥4) o IS minore (NIHSS ≤3) deve essere somministrata una dose di carico di clopidogrel 300 mg seguita da clopidogrel 75 mg una volta al giorno in combinazione con ASA (75 mg -100 mg una volta al giorno).
Il trattamento con clopidogrel e ASA deve essere iniziato entro 24 ore dall’evento e continuato per 21 giorni, seguito da una singola terapia antipiastrinica.
Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel puรฒ essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg. Il trattamento con ASA (75-100 mg al giorno) deve essere iniziato e continuato in associazione con clopidogrel (vedere paragrafo 5.1).
1 Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis 2 National Institutes of Health Stroke Scale Se viene omessa una dose:
entro 12 ore dallโassunzione programmata: il paziente deve assumere immediatamente la dose e prendere la dose successiva allโorario abituale.
se sono trascorse piรน di 12 ore: il paziente deve prendere la dose successiva allโorario abituale e non deve prendere una dose doppia.
Popolazione pediatrica
Clopidogrel non deve essere usato nei bambini a causa di problematiche di efficacia. (vedere paragrafo 5.1) Compromissione renale
Lโesperienza terapeutica in pazienti con compromissione renale รจ limitata (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Lโesperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica รจ limitata (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione Uso orale
La compressa puรฒ essere presa durante o lontano dai pasti.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilitร al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 2 o al paragrafo 6.1.
Compromissione epatica severa.
Sanguinamento patologico in atto come ad es. in presenza di ulcera peptica, o di emorragia intracranica.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sanguinamenti e patologie di tipo ematologico
A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, lโesecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Cosi come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori della COX-2, o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), o forti induttori del CYP2C19 o alri farmaci associati a rischio di sanguinamento come la pentossifillina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non รจ consigliata dato che puรฒ determinare lโaumento dellโintensitร dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).
Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale unโattivitร antiaggregante piastrinica รจ temporaneamente non consigliabile, occorre interrompere l’uso di clopidogrel 7 giorni prima dell’intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari).
I pazienti devono essere avvertiti che l’uso di clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni emorragia anomala (localizzazione o durata) che si possa manifestare.
Lโuso della dose di carico di clopidogrel 600 mg non รจ raccomandato nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST e di etร ≥75 anni a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento in questa popolazione.
Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)
Molto raramente, in seguito allโuso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, รจ stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa รจ caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT รจ una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi.
Emofilia acquisita
Lโemofilia acquisita รจ stata riportata in seguito allโuso di clopidogrel. In caso di isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, lโemofilia acquisita dovrebbe essere presa in considerazione. Pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita dovrebbero essere gestiti e trattati da medici specialisti. Il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto.
Ictus ischemico recente
Inizio della terapia
Nei pazienti con IS acuto minore o con TIA a rischio da moderato ad alto, la doppia terapia antipiastrinica (clopidogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall’insorgenza dell’evento.
Non sono disponibili dati sul rapporto rischio-beneficio della doppia terapia antipiastrinica a breve termine nei pazienti con IS acuto minore o TIA a rischio da moderato ad alto, con una storia di emorragia intracranica (non traumatica).
Nei pazienti con IS non minore, la monoterapia con clopidogrel deve essere iniziata solo dopo 7 giorni dall’evento.
Pazienti con IS non minore (NIHSS> 4)
Data la mancanza di dati, l’uso della doppia terapia antipiastrinica non รจ raccomandato (vedere paragrafo 4.1).
IS minore recente o TIA a rischio da moderato ad alto in pazienti per i quali รจ indicato o pianificato l’intervento Non ci sono dati a supporto dell’uso della doppia terapia antipiastrinica in pazienti per i quali รจ indicato il trattamento con endoarteriectomia carotidea o trombectomia intravascolare, o in pazienti in attesa di trombolisi o terapia anticoagulante. La doppia terapia antipiastrinica non รจ raccomandata in queste situazioni.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetica: Quando clopidogrel viene somministrato al dosaggio raccomandato nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C19, la formazione del metabolita attivo di clopidogrel รจ ridotta e lโeffetto sulla funzionalitร piastrinica รจ minore. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente.
Poichรฉ clopidogrel รจ trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che lโuso di medicinali che inibiscono lโattivitร di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non รจ certa. Per precauzione, lโuso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche paragrafo 5.2).
Ci si attende che l’uso di medicinali che inducono l’attivitร di CYP2C19 porti un aumento dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel, e questo puรฒ potenziare il rischio di sanguinamento. A titolo precauzionale, l’uso concomitante di forti induttori del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5).
Substrati del CYP2C8
Si richiede cautela nei pazienti trattati in maniera concomitante con clopidogrel e medicinali che sono subtrati del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni crociate tra le tienopiridine
I pazienti devono essere valutati per la storia clinica di ipersensibilitร alle tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) dal momento che una reattivitร crociata รจ stata riportata tra le tienopiridine (vedere paragrafo 4.8 โEffetti indesideratiโ). Le tienopiridine possono provocare reazioni allergiche da moderate a severe come rash, angioedema o reazioni ematologiche crociate quali trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica ad una tienopiridina possono avere un aumentato rischio di sviluppare la stessa o unโaltra reazione ad unโaltra tienopiridina. Si consiglia di monitorare i segni di ipersensibilitร in pazienti con unโ allergia nota alle tienopiridine.
Compromissione renale
Lโesperienza terapeutica con clopidogrel รจ limitata in pazienti con compromissione renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Lโesperienza terapeutica con clopidogrel รจ limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Eccipienti
Clopidogrel Zentiva contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che puรฒ causare disturbi di stomaco e diarrea.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Medicinali associati a rischio di sanguinamento
Esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Lla somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non รจ consigliata dato che puรฒ determinare lโaumento dellโintensitร dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin o lโ International Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la co- somministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sullโemostasi.
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa
Clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).
Acido acetilsalicilico (ASA)
ASA non modifica l’inibizione, mediata da clopidogrel, dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel perรฒ potenzia l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico รจ possibile unโinterazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi lโuso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1).
Eparina
In uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si รจ resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina nรฉ รจ stato alterato l’effetto di eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel ed eparina รจ possibile unโinterazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi lโuso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Trombolitici
La sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non- fibrino specifici ed eparine รจ stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L’incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8).
FANS
In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Dal momento che gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela.
Altre terapie concomitanti
Induttori del CYP2C19
Poichรฉ clopidogrel รจ metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l’uso di medicinali che inducono l’attivitร di questo enzima porti un aumento dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel.
La rifampicina induce fortemente il CYP2C19, determinando sia un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia un’inibizione piastrinica, che in particolare puรฒ potenziare il rischio di sanguinamento. A titolo precauzionale, l’uso concomitante di forti induttori del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori del CYP2C19
Poichรฉ clopidogrel รจ trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che lโuso di medicinali che inibiscono lโattivitร di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non รจ certa. Per precauzione, lโuso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Medicinali che sono inibitori forti o moderati del CYP2C19 includono per esempio omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.
Inibitori della Pompa Protonica (IPP)
La somministrazione di omeprazolo, alla dose singola di 80 mg/die, e di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore lโuna dallโaltro, ha diminuito lโesposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era associata alla riduzione dellโinibizione dellโaggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Ci si attende che con clopidogrel lโesomeprazolo dia una simile interazione.
Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali. Per precauzione, lโuso concomitante di omeprazolo e esomeprazolo deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4).
Riduzioni meno marcate dellโesposizione al metabolita sono state osservate con pantoprazolo e lansoprazolo.
Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento contemporaneo con pantoprazolo 80 mg in mono somministrazione giornaliera. Ciรฒ era associato ad una riduzione dellโinibizione media dellโaggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente. Questi risultati indicano che clopidogrel puรฒ essere somministrato con pantoprazolo.
Non cโรจ dimostrazione che altri medicinali che riducono lโaciditร gastrica quali gli antiH2 o gli antiacidi interferiscano con lโattivitร antiaggragante piastrinica di clopidogrel.
Terapia anti-retrovirale potenziata (ART)
I pazienti affetti da HIV trattati con terapie anti-retrovirali potenziate (ART) sono ad alto rischio di eventi vascolari.
Un’inibizione piastrinica significativamente ridotta รจ stata dimostrata nei pazienti con HIV trattati con ART potenziata con ritonavir o cobicistat. Sebbene la rilevanza clinica di questi risultati sia incerta, ci sono state segnalazioni spontanee di pazienti con infezione da HIV trattati con ART potenziata con ritonavir, che hanno avuto eventi ri-occlusivi dopo la disostruzione o hanno subito eventi trombotici in un programma di trattamento con clopidogrel utilizzando la dose di carico. L’inibizione piastrinica media puรฒ essere ridotta con l’uso concomitante di clopidogrel e ritonavir. Pertanto, l’uso concomitante di clopidogrel con terapie ART potenziate dovrebbe essere scoraggiato.
Altri medicinali
Numerosi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico.
Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l’attivitร farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital o estrogeni.
La farmacocinetica di digossina e di teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l’assorbimento di clopidogrel.
I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide che sono metabolizzati dal CYP2C9 possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza.
Medicinali substrati del CYP2C8
Clopidogrel ha dimostrato di aumentare l’esposizione a repaglinide nei volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che l’aumento dell’esposizione a repaglinide รจ dovuto allโ inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronide di clopidogrel. A causa del rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche, la somministrazione concomitante di clopidogrel e medicinali eliminati principalmente attraverso il metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.
Come con altri inibitori orali del P2Y12, la co-somministrazione di agonisti degli oppioidi potrebbe ritardare e ridurre l’assorbimento di clopidogrel presumibilmente a causa di uno svuotamento gastrico rallentato. La rilevanza clinica non รจ nota. Considerare l’uso di un antiaggregante piastrinico parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono la co-somministrazione di morfina o altri agonisti degli oppioidi.
Eโ stato dimostrato che nei pazienti clopidogrel aumenta lโesposizione alla rosuvastatina di 2 volte (AUC) e 1,3 volte (Cmax) dopo la somministrazione di una dose di 300 mg di clopidogrel e di 1,4 volte (AUC), senza effetto sulla Cmax, dopo somministrazione ripetuta di una dose di 75 mg di clopidogrel.
04.6 Gravidanza e allattamento
Poichรฉ non sono disponibili dati clinici relativi allโesposizione a clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale รจ preferibile non usare clopidogrel durante la gravidanza.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
Non รจ noto se clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura precauzionale, non si deve continuare lโallattamento durante il trattamento con Clopidogrel Zentiva.
Fertilitร
Negli studi su animali, clopidogrel non ha mostrato alterazioni della fertilitร .
04.7 Effetti sulla capacitร di guidare veicoli e sullโuso di macchinari
Clopidogrel non altera o altera in modo trascurabile la capacitร di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di clopidogrel รจ stata valutata in piรน di 44.000 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici, di cui oltre 12.000 trattati per 1 anno o piรน. Nello studio CAPRIE clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, รจ risultato, nel complesso, comparabile a ASA 325 mg/die indipendentemente dallโetร , sesso e razza dei pazienti. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A sono discusse di seguito.
In aggiunta allโesperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse.
Il sanguinamento รจ la reazione piรน comunemente segnalata sia negli studi clinici che nellโesperienza post-marketing, in cui รจ stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento.
Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, lโincidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento รจ stata del 9,3%. Lโincidenza dei casi gravi รจ stata simile per clopidogrel e per ASA.
Nello studio CURE, non si รจ verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel piรน ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia per piรน di 5 giorni prima dellโintervento. Nei pazienti invece che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti lโintervento di bypass, lโincidenza รจ stata del 9,6% per clopidogrel piรน ASA e del 6,3% per placebo piรน ASA.
Nello studio CLARITY, si รจ verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel piรน ASA rispetto al gruppo placebo piรน ASA. Lโincidenza di sanguinamenti maggiori รจ risultata simile nei gruppi. Questo risultato รจ stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali รจ risultato basso e simile nei due gruppi.
Nello studio ACTIVE-A, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori รจ risultato superiore nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA rispetto al gruppo in trattamento con placebo + ASA (6.7% vs 4.3%). I sanguinamenti maggiori erano principalmente di origine extracraniale in entrambi i gruppi (5.3% nel gruppo clopidogrel + ASA; 3.5% nel gruppo placebo + ASA), manifestatisi per lo piรน nel tratto gastrointestinale (3.5% vs 1.8%). Nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA รจ stato osservato un eccesso di sanguinamenti intracranici rispetto al gruppo trattato con placebo + ASA (1.4% vs 0.8% rispettivamente). Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i gruppi relativamente al tasso di emorragia fatale (1.1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0.7% nel gruppo placebo + ASA) e di ictus emorragico (0.8% e 0.6% rispettivamente).
Tabella delle reazioni avverse
Reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza รจ definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (๏ณ1/100, <1/10); non comune (๏ณ1/1.000, <1/100); raro (๏ณ1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puรฒ essere definita sulla base dei dati disponibili). Allโinterno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravitร .
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Classificazione per Sistemi e Organi |
Comune | Non comune | Raro | Molto raro, non nota* |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia | Neutropenia, inclusa neutropenia severa |
Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi,trombocitope nia severa, emofilia acquisita, granulocitopenia, anemia |
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| Patologie cardiache |
Sindrome di Kounis (angina allergica vasospastica / infarto miocardico allergico) nel contesto di una reazione di ipersensibilitร dovuta a clopidogrel * |
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| Disturbi del sistema immunitario |
Malattia da siero, reazioni anafilattoidi, reazione crociata di ipersensibilitร tra le tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)*, sindrome insulinica autoimmune, che puรฒ portare a ipoglicemia severa, in particolare nei pazienti con sottotipo HLA DRA4 (piรน frequente nella popolazione giapponese)* |
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| Disturbi psichiatrici | Allucinazioni, confusione | |||
| Patologie del sistema nervoso |
Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiro |
Alterazioni del gusto, ageusia |
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Classificazione per Sistemi e Organi |
Comune | Non comune | Raro | Molto raro, non nota* |
| Patologie dellโocchio |
Sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico) |
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Patologie dellโorecchio e del labirinto |
Vertigine | |||
| Patologie vascolari | Ematoma |
Emorragia severa, emorragia di ferita chirurgica, vasculite, ipotensione |
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| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi |
Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila |
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| Patologie gastrointestinali | Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia |
Ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza |
Emorragia retroperitoneal e | Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite |
| Patologie epatobiliari |
Insufficienza epatica acuta, epatite, prova di funzionalitร epatica anormale |
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| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Lividura | Rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora) |
Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme, pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)), angioedema, sindrome di ipersensibilitร indotta da farmaci, rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), rash eritematoso o esfoliativo, orticaria, eczema, lichen planus |
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|
Patologie dellโapparato riproduttivo e della mammella |
Ginecomastia | |||
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Sanguinamento muscoloscheletrico (emartro), artrite, artralgia, mialgia | |||
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Patologie renali e urinarie |
Ematuria |
Glomerulonefrite, creatinina ematica aumentata |
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Classificazione per Sistemi e Organi |
Comune | Non comune | Raro | Molto raro, non nota* |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Sanguinamento in sede di iniezione | Febbre | ||
| Esami diagnostici |
tempo di sanguinamento prolungato, conta dei neutrofili diminuita, conta delle piastrine diminuita |
* Informazione relativa a clopidogrel con frequenza โnon notaโ.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lโautorizzazione del medicinale รจ importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari รจ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nellโallegato V.
04.9 Sovradosaggio
Il sovradosaggio di clopidogrel puรฒ portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si osservino dei sanguinamenti, si dovrร prendere in considerazione una appropriata terapia.
Non sono noti antidoti allโattivitร farmacologica di clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine puรฒ invertire gli effetti di clopidogrel.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa lโeparina, Codice ATC: B01AC/04. Meccanismo dโazione Clopidogrel รจ un profarmaco, uno dei suoi metaboliti รจ un inibitore dellโaggregazione piastrinica. Clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi del CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce lโaggregazione piastrinica.
Il metabolita attivo di clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell’adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico P2Y12, e di conseguenza inibisce l’attivazione del complesso glicoproteico GPIIb-IIIa mediata dall’ADP, e pertanto l’aggregazione piastrinica risulta inibita.
A causa del legame irreversibile, le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita (circa 7-10 giorni) ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene con un andamento dipendentedal ricambio piastrinico. Anche lโaggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dallโADP รจ inibita dal blocco dellโamplificazione dellโattivazione piastrinica dovuta allโADP rilasciato.
Poichรฉ il metabolita attivo รจ prodotto dallโattivitร degli enzimi del CYP450, alcuni dei quali sono polimorfi o soggetti a inibizione da altri medicinali, non tutti i pazienti avranno una inibizione piastrinica adeguata.
Proprietร farmacodinamiche
Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell’ aggregazione piastrinica ADP-indotta giร dal primo giorno; l’inibizione รจ aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giorno. In questa condizione di "steady-state" il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra 40-60%. L’aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni dall’interruzione del trattamento.
Efficacia e sicurezzza clinica
La sicurezza e lโefficacia di clopidogrel sono state valutate in 7 studi in doppio-cieco che hanno coinvolto piรน di 100.000 pazienti: lo studio CAPRIE, di confronto tra clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT, CHANGE, PONY e ACTIVE-A di confronto tra clopidogrel e placebo, entrambi somministrati in associazione con ASA ed altre terapie standard.
Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia obliterante periferica documentata Lo studio CAPRIE รจ stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (๏ผ35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica comprovata (AOP). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti รจ stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti lโinfarto miocardico acuto.
Clopidogrel ha ridotto significativamente l’incidenza di nuovi eventi ischemici ("end point" combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nellโanalisi โintention to treatโ, 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1.020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici. Lโanalisi della mortalitร totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).
Nellโanalisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica) il beneficio รจ apparso essere piรน consistente (raggiungendo la significativitร statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da 5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel รจ stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR = – 4,0%; IC: da – 22,5 a 11,7 [p=0,639]). Inoltre una analisi dei sottogruppi per etร ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni รจ stato inferiore a quello osservato nei pazienti di etร ๏ฃ75 anni.
Dato che lo studio CAPRIE non รจ stato dimensionato per valutare lโefficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.
Sindrome coronarica acuta
Lo studio CURE รจ stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che avevano presentato lโinizio del loro piรน recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia nelle 24 ore precedenti. I pazienti dovevano presentare o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia o elevazione degli enzimi cardiaci o della troponina I o T almeno 2 volte il limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/die, N=6.259) o con placebo (N=6.303), entrambi somministrati in associazione con ASA (75-325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard. I pazienti sono stati trattati fino ad un anno. Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa. Eparina รจ stata somministrata in piรน del 90% dei pazienti e la relativa percentuale di sanguinamento tra clopidogrel e placebo non รจ stata significativamente influenzata dalla terapia concomitante con eparina.
Il numero di pazienti che ha manifestato lโendpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus) รจ stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (IC 95% da 10% a 28%; p=0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% di riduzione del rischio relativo quando i pazienti sono stati trattati in modo conservativo, 29% quando sono stati sottoposti a angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) con o senza stent e 10% quando sono stati sottoposti a innesto di bypass aortocoronarico (CABG) Sono stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) con una riduzione del rischio relativo del 22% (IC: da 8,6 a 33,4), 32% (IC: da 12,8 a 46,4), 4% (IC: da -26,9 a 26,7), 6% (IC: da -33,5 a 34,3) e 14% (IC: da -31,6 a 44,2), durante gli intervalli dello studio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi, rispettivamente. Pertanto, oltre a 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + ASA non era ulteriormente aumentato mentre il rischio di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4).
Lโuso di clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione della necessitร di un trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: da 24,3% a 57,5%) e inibitori di GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; IC: 6,5%, 28,3%).
Il numero di pazienti che ha manifestato lโendpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) รจ stato di 1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 1.187 (18,8%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da 6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con clopidogrel. Questo beneficio รจ stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dellโincidenza dellโinfarto miocardico [287 (4,6%) nel gruppo trattato con clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo trattato con placebo]. Non si รจ osservato nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile.
I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per es. angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso o alto, diabete, necessitร di rivascolarizzazione, etร , sesso, ecc.) si sono rivelati coerenti con i risultati dellโanalisi primaria. In particolare, in unโanalisi a posteriori in 2.172 pazienti (17% della popolazione totale dello studio CURE) che erano stati sottoposti a posizionamento di stent (Stent-CURE), i dati hanno mostrato una significativa RRR del 26,2% a favore di clopidogrel rispetto a placebo per lโendpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza di clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha evidenziato particolari problemi. Pertanto, i risultati ottenuti da questo sottogruppo sono in linea con i risultati complessivi dello studio.
Il beneficio osservato con clopidogrel si รจ dimostrato indipendente dallโutilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine (come eparina/EBPM, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta bloccanti, e ACE inibitori). Lโefficacia di clopidogrel รจ risultata indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg una volta al giorno).
Nei pazienti con IM acuto con innalzamento del tratto ST, la sicurezza e lโefficacia di clopidogrel sono state valutate in 2 studi, CLARITY e COMMIT, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo.
Lo studio CLARITY ha arruolato 3.491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dallโesordio di un IM con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/die, n=1.752) oppure placebo (n=1.739), entrambi in associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75-162 mg/die), un farmaco fibrinolitico e, laddove necessario, eparina. I pazienti sono stati osservati per 30 giorni. Lโendpoint primario era rappresentato dalla comparsa di uno dei seguenti eventi: occlusione dellโarteria correlata allโinfarto, riscontrabile allโangiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di IM prima dela coronarografia. Per i pazienti che non sono stati sottoposti a coronarografia, lโendpoint primario era rappresentato da morte o recidiva di IM entro il giorno 8 oppure entro la dimissione dallโospedale. La popolazione dei pazienti includeva il 19,7% di donne e il 29,2% di pazienti di etร ≥ 65 anni. Globalmente il 99,7% dei pazienti hanno ricevuto fibrinolitici (fibrino specifici: 68,7%, non fibrino specifici: 31,1%), lโ89,5% eparina, il 78,7% beta bloccanti, il 54,7% ACE inibitori e il 63% statine.
Lโincidenza dellโendpoint primario รจ stata del quindici percento (15,0%) nei pazienti del gruppo trattato con clopidogrel e del 21,7% nei pazienti del gruppo placebo, con una riduzione assoluta del 6,7% ed una riduzione del rischio del 36 % a favore di clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p<0,001), principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate allโinfarto. Tale beneficio รจ stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per etร e sesso, localizzazione dellโinfarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.
Lo studio COMMIT con disegno fattoriale 2×2 ha arruolato 45.852 pazienti che si presentavano entro le 24 ore dallโinizio dei sintomi di sospetto IM, con il supporto di anomalie allโECG (ad es. innalzamento del tratto ST, abbassamento del tratto ST oppure blocco di branca sinistro). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/die, n=22,961) oppure placebo (n=22,891), in associazione con ASA (162 mg/die), per 28 giorni o fino alla dimissione dallโospedale. Gli endpoints co-primari erano morte da qualsiasi causa e la prima comparsa di re-infarto, ictus o morte. La popolazione ha incluso il 27,8% di donne, il 58,4% di pazienti di etร ≥ 60 anni (26% ≥ 70 anni) e il 54,5% di pazienti ha ricevuto fibrinolitici.
Clopidogrel ha ridotto in modo significativo del 7% (p = 0,029) il rischio relativo di morte da qualsiasi causa, e del 9% (p = 0,002) il rischio relativo della combinazione di re-infarto, ictus o morte, con una riduzione assoluta dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente. Tale beneficio รจ stato coerente per etร , sesso e utilizzo o meno di fibrinolitici ed รจ stato osservato giร nelle prime 24 ore.
De-escalation degli inibitori del P2Y12 nella sindrome coronarica acuta
Il passaggio da un inibitore piรน potente del recettore P2Y12 a clopidogrel in associazione con l’aspirina dopo la fase acuta nella sindrome coronarica acuta (ACS) รจ stato valutato in due studi randomizzati sponsorizzati dallo sperimentatore (ISS) – TOPIC e TROPICAL ACS – con i dati dei risultati clinici.
Il beneficio clinico fornito dai piรน potenti inibitori del P2Y12, ticagrelor e prasugrel, nei loro studi chiave รจ correlato a una significativa riduzione degli eventi ischemici ricorrenti (inclusa trombosi dello stent acuto e subacuto (ST), infarto miocardico (MI) e urgente rivascolarizzazione). Sebbene il beneficio ischemico fosse consistente per tutto il primo anno, una maggiore riduzione della recidiva ischemica dopo ACS รจ stata osservata durante i primi giorni successivi all’inizio del trattamento. Al contrario, le analisi post-hoc hanno dimostrato aumenti statisticamente significativi del rischio di sanguinamento con i piรน potenti inibitori del P2Y12, che si verificano prevalentemente durante la fase di mantenimento, dopo il primo mese post-ACS. Gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS sono stati disegnati per studiare come attenuare gli eventi di sanguinamento mantenendo l’efficacia.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Questo studio randomizzato, in aperto comprendeva pazienti con ACS che richiedevano un intervento coronarico percutaneo (PCI). I pazienti trattati con aspirina e un piรน potente bloccante del P2Y12 e senza eventi avversi dopo un mese di trattamento sono stati assegnati al passaggio ad aspirina piรน clopidogrel a dosaggio fisso (doppia terapia antiaggregante piastrinica de-escalata (DAPT de- escalated) o alla continuazione del loro regime farmacologico (DAPT invariata).
Complessivamente sono stati analizzati 645 dei 646 pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) o infarto miocardico acuto senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) o angina instabile (DAPT de-escalata (n = 322), DAPT invariata (n = 323)). Il follow-up a un anno รจ stato eseguito per 316 pazienti (98,1%) nel gruppo DAPT de-escalata e 318 pazienti (98,5%) nel gruppo DAPT invariata. Il follow-up medio per entrambi i gruppi รจ stato di 359 giorni. Le caratteristiche della coorte studiata erano simili nei 2 gruppi.
Lโendpoint primario, un composito di morte cardiovascolare, ictus, rivascolarizzazione urgente e sanguinamento secondo BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥ 2 a 1 anno dopo ACS, si รจ verificato in 43 pazienti (13,4%) nel gruppo DAPT de-escalata e in 85 pazienti (26,3%) nel gruppo DAPT invariata (p <0,01). Questa differenza statisticamente significativa รจ stata determinata principalmente da un minor numero di eventi emorragici, con nessuna differenza riportata negli endpoint ischemici (p = 0,36), mentre il sanguinamento secondo BARC ≥2 si รจ verificato meno frequentemente nel gruppo DAPT de-escalata (4,0%) rispetto al 14,9% nel gruppo DAPT invariata (p <0,01). Gli eventi emorragici, definiti secondo tutti i gradi BARC, si sono verificati in 30 pazienti (9,3%) nel gruppo DAPT de-escalata e in 76 pazienti (23,5%) nel gruppo DAPT invariata (p <0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Questo studio randomizzato, in aperto, comprendeva 2.610 pazienti con ACS positivi ai biomarcatori dopo un intervento PCI eseguito con successo. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere prasugrel 5 o 10 mg/die (giorni 0-14) (n = 1306), o prasugrel 5 o 10 mg/die (giorni 0-7), quindi si รจ passati a clopidogrel 75 mg/die (giorni 8-14) (n = 1304), in combinazione con ASA (<100 mg/die). Al giorno 14 รจ stato eseguito il test di funzionalitร piastrinica (PFT). I pazienti trattati solo con prasugrel hanno continuato la terapia con prasugrel per 11,5 mesi.
I pazienti de-escalati (passati a clopidogrel) sono stati sottoposti al test per rilevare una elevata reattivitร piastrinica (HPR). Sulla base di una HPR ≥ 46 unitร , i pazienti sono stati riportati a prasugrel 5 o 10 mg/die per 11,5 mesi; sulla base di una HPR < 46 unitร , i pazienti hanno continuato con clopidogrel 75 mg/die per 11,5 mesi. Pertanto, il braccio con de-escalation guidata ha avuto pazienti sia con prasugrel (40%) che con clopidogrel (60%). Tutti i pazienti hanno continuato la terapia con aspirina e sono stati seguiti per un anno.
L’endpoint primario (incidenza combinata di morte CV, infarto miocardico, ictus e grado di sanguinamento secondo BARC ≥2 a 12 mesi) รจ stato raggiunto dimostrando la non inferioritร . 95 pazienti (7%) nel gruppo di de-escalation guidata e 118 pazienti (9%) nel gruppo di controllo (p non- inferioritร = 0.0004) hanno avuto un evento. La de-escalation guidata non ha comportato un aumento del rischio combinato di eventi ischemici (2,5% nel gruppo de-escalation vs 3,2% nel gruppo di controllo, p non inferioritร = 0,0115), nรฉ del principale endpoint secondario di sanguinamento secondo BARC ≥2 ((5%) nel gruppo de- escalation contro il 6% nel gruppo di controllo (p = 0.23)).
L’incidenza cumulativa di tutti gli eventi emorragici (grado BARC da 1 a 5) รจ stata del 9% (114 eventi) nel gruppo di de-escalation guidata rispetto all’11% (137 eventi) nel gruppo di controllo (p = 0,14).
Doppia terapia antipiastrinica (DAPT) in caso di IS acuto minore o TIA a rischio da moderato ad alto La DAPT con una combinazione di clopidogrel e ASA come trattamento per prevenire l’ictus dopo un IS acuto minore o un TIA a rischio da moderato ad alto รจ stata valutata in due studi clinici randomizzati sponsorizzati dallo sperimentatore (ISS) – CHANCE e POINT – con i dati sui risultati di sicurezza ed efficacia clinica.
CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)
Questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo ha incluso 5.170 pazienti cinesi con TIA acuto (punteggio ABCD2 ≥4) o ictus acuto minore (NIHSS ≤3). I pazienti di entrambi i gruppi hanno ricevuto ASA in aperto il giorno 1 (con una dose compresa tra 75 e 300 mg, a discrezione del medico curante). I pazienti assegnati in modo casuale al gruppo clopidogrel- ASA hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel il giorno 1, seguita da una dose di 75 mg/die di clopidogrel nei giorni da 2 a 90 e ASA a una dose di 75 mg/die nei giorni da 2 a 21. I pazienti assegnati in modo casuale al gruppo ASA hanno ricevuto placebo nei giorni da 1 a 90 e ASA a una dose di 75 mg/die nei giorni da 2 a 90.
Lโendpoint primario di efficacia era qualsiasi nuovo evento di ictus (ischemico ed emorragico) nei primi 90 giorni dopo IS acuto minore o TIA ad alto rischio. Ciรฒ si รจ verificato in 212 pazienti (8,2%) nel gruppo clopidogrel-ASA rispetto a 303 pazienti (11,7%) nel gruppo ASA (rapporto di rischio [HR], 0,68; intervallo di confidenza al 95% [CI], da 0,57 a 0,81; P < 0.001). IS si รจ verificato in 204 pazienti (7,9%) nel gruppo clopidogrel-ASA rispetto a 295 (11,4%) nel gruppo ASA (HR, 0,67; IC 95%, da 0,56 a 0,81; P <0,001). L’ictus emorragico si รจ verificato in 8 pazienti in ciascuno dei due gruppi di studio (0,3% di ciascun gruppo). Lโemorragia moderata o grave si รจ verificata in sette pazienti (0,3%) nel gruppo clopidogrel-ASA e in otto (0,3%) nel gruppo ASA (P = 0,73). Il tasso di qualsiasi evento di sanguinamento รจ stato del 2,3% nel gruppo clopidogrel-ASA rispetto all’1,6% nel gruppo ASA (HR, 1,41; IC 95%, da 0,95 a 2,10; P = 0,09).
POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)
Questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo ha incluso 4.881 pazienti internazionali con TIA acuto (punteggio ABCD2 ≥4) o ictus minore (NIHSS ≤3). Tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto ASA in aperto dal giorno 1 al giorno 90 (50-325 mg a discrezione del medico curante). I pazienti assegnati in modo casuale al gruppo clopidogrel hanno ricevuto una dose di carico di 600 mg di clopidogrel il giorno 1, seguita da una dose di 75 mg/die di clopidogrel nei giorni da 2 a 90. I pazienti assegnati in modo casuale al gruppo placebo hanno ricevuto placebo nei giorni da 1 a 90.
Lโendopoint primario di efficacia era un composto di eventi ischemici maggiori (IS, IM o morte per evento vascolare ischemico) al giorno 90. Ciรฒ si รจ verificato in 121 pazienti (5,0%) che hanno ricevuto clopidogrel piรน ASA rispetto a 160 pazienti (6,5%) che hanno ricevuto ASA in monoterapia (HR, 0,75; IC 95%, da 0,59 a 0,95; P = 0,02). Lโendopoint secondario di IS si รจ verificato in 112 pazienti (4,6%) che hanno ricevuto clopidogrel piรน ASA rispetto a 155 pazienti (6,3%) che hanno ricevuto solo ASA (HR 0,72; IC 95% da 0,56 a 0,92; P = 0,01). Lโendpoint primario di sicurezza, ovvero emorragia maggiore, si รจ verificato in 23 dei 2.432 pazienti (0,9%) che hanno ricevuto clopidogrel piรน ASA e in 10 dei 2.449 pazienti (0,4%) che hanno ricevuto solo ASA (HR, 2,32; IC 95%, da 1,10 a 4,87; P = 0,02). Lโemorragia minore si รจ verificata in 40 pazienti (1,6%) che hanno ricevuto clopidogrel piรน ASA e in 13 (0,5%) che hanno ricevuto solo ASA (HR, 3,12; IC 95%, da 1,67 a 5,83; P < 0,001).
CHANCE e POINT Analisi del decorso temporale
Non si รจ verificato alcun beneficio in termini di efficacia nel continuare la DAPT oltre 21 giorni. ร stata eseguita una distribuzione temporale degli eventi ischemici maggiori e delle emorragie maggiori in base all’assegnazione del trattamento per analizzare l’impatto del decorso temporale a breve termine della DAPT.
Tabella 1- Distribuzione del decorso temporale degli eventi ischemici maggiori e delle emorragie maggiori in base all’assegnazione del trattamento negli studi CHANCE e POINT
| CHANCE e ne del | Totale | 1settimana 2 settima | na 3 settimana | |
| Eventi ASA (n=5.035) | 458 | 330 | 36 | 21 |
| ischemici | ||||
|
maggiori CLP+ASA (n=5.016) |
328 | 217 | 30 | 14 |
| Differenza | 130 | 113 | 6 | 7 |
| Emorragia ASA (n=5,035) maggiore | 18 | 4 | 2 | 1 |
| CLP+ASA (n=5.016) | 30 | 10 | 4 | 2 |
| Differenza | -12 | -6 | -2 | -1 |
Risultati in POINT
Assegnazio- Trattmento
n. di eventi Fibrillazione atriale
Gli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, studi distinti facenti parte del programma ACTIVE, hanno incluso pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) che possedevano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di arruolamento, i medici hanno incluso i pazienti nello studio ACTIVE-W se questi ultimi risultavano eleggibili al trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) (come warfarin). Lo studio ACTIVE-A ha incluso pazienti che non potevano ricevere il trattamento con AVK perchรฉ non erano in grado o non erano propensi a sottoporsi al trattamento.
Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che il trattamento anticoagulante con gli antagonisti della vitamina K era piรน efficace rispetto al trattamento con clopidogrel e ASA.
Lo studio ACTIVE-A (n=7.554) รจ uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha confrontato clopidogrel 75mg/die + ASA (N=3.772) con placebo + ASA (N=3.782). La dose raccomandata di ASA era compresa tra 75 e 100 mg/die. I pazienti sono stati trattati fino a un massimo di 5 anni.
I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE dovevano presentare FA documentata, ad es. FA permanente o almeno 2 episodi di FA intermittente che si erano verificati negli ultimi 6 mesi e dovevano possedere almeno uno dei seguenti fattori di rischio: etร ≥ 75 anni oppure
etร compresa tra 55 e 74 anni e
diabete mellito che richiedeva una terapia farmacologica o
pregresso IM documentato o malattia coronarica documentata;
in trattamento per ipertensione sistemica;
pregresso ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica non a carico del SNC; disfunzione ventricolare sinistra con frazione di eiezione del ventricolo sinistro <45%; documentata arteriopatia obliterante periferica. Il punteggio CHADS2 medio era 2.0 (range 0-6).
I principali criteri di esclusione dei pazienti erano costituiti da ulcera peptica documentata nei 6 mesi precedenti; precedente emorragia intracerebrale; trombocitopenia importante (conta piastrinica < 50 x 109/1); richiesta di clopidogrel o anticoagulanti orali (OAC); o intolleranza a uno dei due componenti.
Il settantatre per cento (73%) dei pazienti arruolati nello studio ACTIVE-A non era idoneo ad assumere un AVK in seguito a valutazione medica, incapacitร di conformarsi al monitoraggio dellโINR (International Normalised Ratio), predisposizione a cadere o a subire un trauma cranico, o rischio specifico di sanguinamento; per il 26% dei pazienti la decisione del medico si basava sulla riluttanza del paziente ad assumere un AVK.
Il 41,8% della popolazione in studio era rappresentato da donne. Lโetร media era 71 anni, il 41,6% dei pazienti era di etร ≥75 anni. In totale, il 23% dei pazienti sono stati trattati con antiaritmici, il 52,1% con beta bloccanti, il 54,6% con ACE inibitori ed il 25% con statine.
Il numero di pazienti che ha raggiunto lโendopoint primario (tempo al primo episodio di ictus, IM, embolia sistemica non a carico del SNC o morte vascolare) รจ stato di 832 pazienti (22.1%) nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA e di 924 pazienti (24,4%) nel gruppo trattato con placebo + ASA (riduzione del rischio relativo dellโ11, 1%; 95% CI 2,4% -19,1%; p=0,013),dovuto principalmente alla forte riduzione dellโincidenza di ictus. Lโictus si รจ presentato in 296 pazienti (7,8%) trattati con clopidogrel + ASA e in 408 pazienti (10,8%) trattati con placebo + ASA (riduzione del rischio relativo del 28,4%; 95% CI, 16,8%-38,3%; p=0,00001).
Popolazione pediatrica
In uno studio di dosaggi incrementali su 86 neonati o lattanti fino a 24 mesi di etร a rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel รจ stato valutato a dosi consecutive di 0,01, 0,1 e 0,2 mg / kg nei neonati e nei lattanti e di 0,15 mg / kg solo nei neonati. La dose di 0,2 mg / kg ha ottenuto lโinibizione percentuale media del 49,3% (aggregazione piastrinica indotta da 5ฮผM di ADP), paragonabile a quella di adulti che avevano assunto Clopidogrel Zentiva 75 mg / die.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli (CLARINET), 906 pazienti in etร pediatrica (neonati e lattanti), con cardiopatia congenita cianotica attenuata con uno shunt arterioso sistemico polmonare sono stati randomizzati a ricevere clopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467) o placebo (n = 439) con concomitante terapia di base fino al momento della seconda fase chirurgica. Il tempo medio tra lโimpianto dello shunt palliativo e la prima somministrazione del medicinale in studio รจ stato di 20 giorni. Circa lโ 88% dei pazienti ha ricevuto contemporaneamente ASA (tra 1 e 23 mg / kg / die). Non cโรจ stata differenza significativa tra i gruppi per lโendpoint primario composito di morte, trombosi dello shunt o intervento cardiaco correlato prima di 120 giorni di etร a seguito di un evento considerato di natura trombotica (89 [19,1%] per il gruppo clopidogrel e 90 [20,5%] per il gruppo placebo) (vedere paragrafo 4.2). Il sanguinamento รจ stata la reazione avversa piรน frequentemente riportata in entrambi i gruppi clopidogrel e placebo, tuttavia, non cโรจ stata alcuna differenza significativa nel tasso di sanguinamento tra i gruppi. Nel follow-up relativo alla sicurezza a lungo termine di questo studio, 26 pazienti con shunt ancora posizionato ad un anno di etร hanno ricevuto clopidogrel fino a 18 mesi di etร . Nessun problema di sicurezza รจ stato notato nel corso di questo lungo periodo di follow-up.
Gli studi CLARINET e PICOLO sono stati condotti usando una soluzione costituita di clopidogrel. In uno studio di biodisponibilitร relativa negli adulti, la soluzione costituita di clopidogrel ha mostrato un grado di assorbimento paragonabile e una velocitร di assorbimento del principale metabolita circolante (inattivo) leggermente piรน elevata rispetto alla compressa autorizzata.
05.2 Proprietร farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo dosi orali singole e ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito. Il picco dei livelli plasmatici del farmaco come tale (circa 2,2-2,5 ng/mL dopo una singola dose orale di 75 mg) si verificano 45 minuti circa dopo la somministrazione. L’assorbimento รจ almeno del 50% sulla base dellโescrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.
Distribuzione
In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita (inattivo) si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non รจ saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.
Biotrasformazione
Clopidogrel รจ ampiamente metabolizzato dal fegato. In vitro e in vivo, clopidogrel รจ metabolizzato secondo due vie metaboliche principali: una mediata dalle esterasi che porta allโidrolisi nel suo derivato carbossilico acido inattivo (85% dei metaboliti circolanti), e una mediata da molteplici citocromi P450. Clopidogrel รจ dapprima metabolizzato al metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La successiva trasformazione del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel. Il metabolita attivo si forma principalmente per azione del CYP2C19 con il contributo di diversi altri enzimi CYP, tra cui CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita tiolico attivo che รจ stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dellโaggregazione piastrinica.
Dopo somministrazione di una singola dose di carico da 300 mg di clopidogrel, la Cmax del metabolita attivo รจ risultata due volte superiore a quella dopo somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg per la durata di 4 giorni. La Cmax si osserva approssimativamente tra 30 e 60 minuti dalla somministrazione.
Eliminazione
Nellโuomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. Dopo una dose singola di 75 mg, clopidogrel ha una emivita di circa 6 ore. Lโemivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) รจ di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.
Farmacogenetica
Il CYP2C19 รจ coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2- oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel e gli effetti antipiastrinici, misurati con metodiche di aggregazione piastrinica ex-vivo, variano a seconda del genotipo del CYP2C19. Lโallele CYP2C19*1 รจ responsabile di un metabolismo pienamente funzionante mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 non sono funzionanti. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior partedegli alleli a ridotta funzionalitร nei metabolizzatori lenti caucasici (85%) e negli asiatici (99%). Altri alleli associati ad un metabolismo assente o ridotto sono meno frequenti e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un soggetto metabolizzatore lento possiederร due alleli non funzionanti come riportato sopra. Le frequenze pubblicate per i genotipi del CYP2C19 appartenenti a metabolizzatori lenti sono approssimativamente del 2% per i caucasici, 4% per i neri e 14% per i cinesi. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente.
Uno studio cross-over su 40 soggetti sani ,10 soggetti per ciascuno dei 4 gruppi metabolizzatori del CYP2C19 (ultrarapido, estensivo, intermedio e lento), ha valutato la risposta farmacocinetica e antipiastrinica utilizzando clopidogrel 300 mg seguito da 75 mg/die e 600 mg seguito da 150mg/die per una durata di 5 giorni (stato stazionario) per ciascun gruppo. Non sono state rilevate differenze sostanziali nellโesposizione al metabolita attivo e nellโinibizione media dellโaggregazione piastrinica (IPA) tra i soggetti metabolizzatori ultrarapidi, estensivi ed intermedi. Nei soggetti metabolizzatori lenti, lโesposizione al metabolita attivo รจ diminuita del 63-71% rispetto ai metabolizzatori estensivi. La risposta antipiastrinica in seguito a un regime posologico di 300 mg/75 mg di clopidogrel, era diminuita nei soggetti metabolizzatori lenti con IPA media (5 ฮผM ADP) del 24% (24 ore) e del 37% (giorno 5) rispetto allโIPA riscontrata nei metabolizzatori estensivi del 39% (24 ore) e del 58% (giorno 5) e a quella osservata nei metabolizzatori intermedi del 37% (24 ore) e del 60% (giorno 5). Quando i metabolizzatori lenti hanno ricevuto un regime posologico di 600 mg/150 mg, lโesposizione al metabolita attivo รจ stata superiore rispetto allโesposizione riscontrata nel gruppo trattato con clopidogrel 300 mg/75mg. Inoltre, lโIPA รจ stata del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), un valore superiore a quello osservato nel gruppo di metabolizzatori lenti trattati con un regime posologico di 300mg/75 mg ed รจ stata simile a quella degli altri gruppi di metabolizzatori del CYP2C19 trattati con un regime posologico di 300mg/75mg. I risultati provenienti dagli studi clinici non hanno stabilito un dosaggio appropriato per questa popolazione di pazienti.
In accordo ai risultati sopra riportati, una meta-analisi che comprendeva 6 studi per un totale di 335 soggetti trattati con clopidogrel allo stato stazionario, ha mostrato una diminuzione dellโesposizione al metabolita attivo del 28% per i metabolizzatori intermedi e del 72% per i metabolizzatori lenti mentre lโinibizione dellโaggregazione piastrinica (5 ฮผM ADP) era diminuita con differenze nellโIPA del 5,9% e del 21,4% rispettivamente in confronto ai metabolizzatori estensivi.
Lโinfluenza del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti trattati con clopidogrel non รจ stata valutata in studi clinici prospettici, randomizzati e controllati. Tuttavia, esistono un certo numero di analisi retrospettive al fine di valutare questo effetto nei pazienti trattati con clopidogrel per i quali esistono risultati sul genotipo: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (N=227), TRITON-TIMI 38 (N=1.477) e ACTIVE-A (n=601), ed un certo numero di studi di coorte pubblicati.
Nello studio TRITON-TIMI 38 ed in 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti) il gruppo combinato di pazienti metabolizzatori sia intermedi che lenti ha riportato una incidenza maggiore di eventi cardiovascolari (morte, infarto del miocardio e ictus) o trombosi da stent rispetto ai metabolizzatori estensivi.
Nello studio CHARISMA e in uno studio di coorte (Simon) si รจ osservato un aumento dellโincidenza di eventi solo nei soggetti metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi.
Negli studi CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno degli studi di coorte (Trenk) non si รจ osservato nessun aumento dellโincidenza di eventi sulla base dello stato dei metabolizzatori.
Nessuna di queste analisi era adeguatamente dimensionata per rilevare differenze di risultati nei metabolizzatori lenti.
Popolazioni speciali
La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel non รจ nota in queste popolazioni speciali.
Compromissione renale
Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel in soggetti con disfunzione renale severa (clearance della creatinina da 5 a 15 mL/min) lโinibizione dellโaggregazione piastrinica indotta da ADP era piรน bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, tuttavia il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilitร clinica รจ stata buona in tutti i pazienti.
Compromissione epatica
Dopo dosi ripetute di clopidogrel 75 mg/die per 10 giorni in pazienti con insufficienza epatica severa, lโinibizione dellโaggregazione piastrinica indotta da ADP era simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era simile fra i due gruppi.
La prevalenza degli alleli del CYP2C19 che portano ad una attivitร metabolica ridotta e intermedia del CYP2C19 varia secondo la razza/etnia (vedere farmacogenetica). Dalla letteratura, sono disponibili dati limitati nelle popolazioni asiatiche per valutare lโimplicazione clinica della genotipizzazione di questo CYP sugli eventi clinici.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici รจ stato lโeffetto piรน frequentemente osservato. Ciรฒ si รจ verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente, di 75 mg/die, somministrata nellโuomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici รจ stato osservato nellโuomo alle dosi terapeutiche.
A dosi molto elevate, รจ stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilitร gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito).
Non รจ stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte lโesposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nellโuomo).
Clopidogrel รจ statovalutato in una serie di studi di genotossicitร in vitro e in vivo e non ha mostrato alcuna attivitร genotossica.
Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilitร in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno nรฉ nel ratto nรฉ nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non puรฒ essere escluso un effetto diretto (lieve tossicitร ) o indiretto (scarsa palatabilitร ).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo: Mannitolo (E421) Macrogol 6000 Cellulosa microcristallina Olio di ricino idrogenato Idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione Rivestimento: Ipromellosa (E464) Lattosio monoidrato Triacetina (E1518) Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Agente lucidante: Cera carnauba
06.2 Incompatibilità
Non pertinente
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
In blister PVC/PVDC/alluminio, conservare a temperatura inferiore a 30ยฐC.
In blister alluminio/alluminio, questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Clopidogrel Zentiva 75 mg compresse rivestite con film
Blister PVC/PVDC/alluminio o blister alluminio/alluminio in astuccio di cartone contenenti 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 e 100 compresse rivestite con film.
Blister PVC/PVDC/alluminio o blister monodose perforati di alluminio in astuccio di cartone contenenti 50xl compresse rivestite con film.
Clopidogrel Zentiva 300 mg compresse rivestite con film
Blister monodose perforati di alluminio in astuccio di cartone contenenti 4 x 1, 10 x 1, 30 x 1, e 100 x 1 compresse rivestite con film.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformitร alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Zentiva k.s.
U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Repubblica Ceca
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Clopidogrel Zentiva 75 mg compresse rivestite con film
EU/1/08/465/001 – Astuccio di 14 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/465/002 – Astuccio di 14 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/465/003 – Astuccio di 28 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/465/004 – Astuccio di 28 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/465/005 – Astuccio di 30 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/465/006 – Astuccio di 30 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/465/007 – Astuccio di 50xl compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/465/008 – Astuccio di 50xl compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/465/009 – Astuccio di 84 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/465/010 – Astuccio di 84 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/465/011 – Astuccio di 90 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/465/012 – Astuccio di 90 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/465/013 โ Astuccio di 100 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/465/014 โ Astuccio di 100 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/465/018 โ Astuccio di 7 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al EU/1/08/465/019 โ Astuccio di 7 compresse rivestite con film in blister alluminio/alluminio EU/1/08/465/021 โ Astuccio di 50 compresse rivestite con film in blister PVC/PVDC/Al Clopidogrel Zentiva 300 mg compresse rivestite con film
EU/1/98/465/015 – Astuccio di 4 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati di alluminio EU/1/98/465/016 – Astuccio di 30 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati di alluminio EU/1/98/465/017 – Astuccio di 100 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati di alluminio EU/1/98/465/020 – Astuccio di 10 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati di alluminio
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 16 Luglio 2008 Data dellโultimo rinnovo: 17 Dicembre 2012
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 03/08/2023
PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI
Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Clopidogrel zen – 28 cp rivest 75 mg (Clopidogrel Idrogenosolfato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Medicinale sottoposto a monitoraggio intensivo: segnalare ogni sospetto effetto indesiderato (DL n. 95 8/4/2003), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)OP ATC: B01AC04 AIC: 039599030 Prezzo: 12,35 Ditta: Zentiva Italia Srl