Darunavir Eg 600 mg cp riv film: Scheda Tecnica

Darunavir Eg 600 mg cp riv film

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darunavir Eg 600 mg cp riv film: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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DARUNAVIR EG 600 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir.

Eccipiente con effetto noto:

Ogn compressa contiene 2,592 mg di giallo tramonto FCF (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film di colore arancio, di forma ovale, con impresso "600" su di un lato e liscia sull’altro lato, con dimensioni di circa 20,1 mm x 10,1 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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DARUNAVIR EG somministrato in associazione a una bassa dose di ritonavir è indicato per il trattamento di pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1), in combinazione con altri antiretrovirali.

DARUNAVIR EG 600 mg compresse può essere usato per un adeguato adattamento degli schemi posologici (vedere paragrafo 4.2):

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente pre-trattati.

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici di età di almeno 3 anni e un peso corporeo almeno di 15 kg.

La scelta di iniziare un trattamento con DARUNAVIR EG co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di DARUNAVIR EG.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo che la terapia con DARUNAVIR EG è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Posologia

DARUNAVIR EG deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con DARUNAVIR EG, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

DARUNAVIR EG non si adatta a tutti i dosaggi sotto descritti. Per ottenere questi dosaggi bisogna usare altri medicinali contenenti darunavir.

Pazienti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART)

Lo schema posologico raccomandato è di 600 mg due volte al giorno da assumersi contemporaneamente a

100 mg di ritonavir due volte al giorno con del cibo. DARUNAVIR EG 600 mg compresse può essere utilizzato per ottenere la dose di 600 mg due volte al giorno.

L’uso delle compresse da 75 mg e 150 mg per ottenere la dose raccomandata è adeguato quando sussiste la possibilità di ipersensibilità a specifici coloranti o se vi sono difficoltà a deglutire le compresse da 300 mg e 600 mg.

Può essere usata una dose di 800 mg in mono-somministrazione giornaliera con 150 mg di cobicistat una volta al giorno o con 100 mg di ritonavir una volta al giorno, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM) * e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per DARUNAVIR EG 400 mg e 800 mg compresse).

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti adulti naïve alla terapia antiretrovirale

Per raccomandazioni posologiche in pazienti naïve alla terapia antiretrovirale si consulti il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di DARUNAVIR EG 400 mg e 800 mg compresse.

Pazienti pediatrici naïve alla terapia antiretrovirale (di età compresa tra 3 e 17 anni e con peso di almeno 15 kg)

La tabella sottostante riporta il dosaggio basato sul peso di darunavir e ritonavir in pazienti pediatrici.

Dose raccomandata per pazienti pediatrici (3 – 17 anni) naïve alla terapia
antiretrovirale con compresse a base di darunavir e ritonavira
Peso corporeo (kg) Dosaggio (una volta al giorno insieme al cibo)
 15 kg – < 30 kg 600 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno
 30 kg – < 40 kg 675 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno
 40 kg 800 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno

a Ritonavir in soluzione orale: 80 mg/ml

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (di età compresa tra 3 e 17 anni e con peso di almeno 15 kg)

SI raccomanda di norma la somministrazione di DARUNAVIR EG due volte al giorno e ritonavir insieme al cibo.

Può essere usato uno schema posologico che include darunavir e ritonavir presi una volta al giorno, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM) * e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l.

* DRV RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

DARUNAVIR EG 600 mg:

La dose raccomandata di DARUNAVIR EG con bassa dose di ritonavir per pazienti pediatrici si basa sul peso corporeo e non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

Dose raccomandata nei pazienti pediatrici (3 – 17 anni) pre-trattati per compresse a base di
darunavir e ritonavira
Peso corporeo (kg) Dosaggio (una volta al giorno
insieme al cibo )
Dosaggio (due volte al giorno
insieme al cibo)
≥ 15 kg–< 30 kg 600 mg darunavir /100 mg ritonavir
una volta al giorno
375 mg darunavir /50 mg ritonavir
due volte al giorno
≥ 30 kg–< 40 kg 675 mg darunavir /100 mg ritonavir
una volta al giorno
450 mg darunavir /60 mg ritonavir
due volte al giorno
≥ 40 kg 800 mg darunavir /100 mg ritonavir
una volta al giorno
600 mg darunavir /100 mg ritonavir
due volte al giorno

a con ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Si consiglia l’analisi del genotipo nei pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale. Se tuttavia non è disponibile il test del genotipo HIV, il regime terapeutico raccomandato di darunavir/ritonavir è di una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve alla terapia con un inibitore della proteasi dell’ HIV e di due volte al giorno nei pazienti precedentemente trattati con un inibitore della proteasi dell’HIV.

L’utilizzo delle compresse da 75 e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata di darunavir è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità a coloranti specifici.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

In caso di dimenticanza di una dose di darunavir e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di darunavir e ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir e sull’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto DARUNAVIR EG deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non si raccomanda l’aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque DARUNAVIR EG deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave insufficienza epatica. Una grave insufficienza epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi DARUNAVIR EG non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti pediatrici

Darunavir/ritonavir non deve essere usato nei pazienti pediatrici con peso corporeo inferiore a 15 kg poiché la dose per questa popolazione non è stata stabilita in un sufficiente numero di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Darunavir/ritonavir non deve essere usato in bambini con meno di 3 anni per ragioni di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

La somministrazione di darunavir 800 mg una volta al giorno negli adolescenti naïve al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, porta all’esposizione di darunavir entro l’intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono darunavir 800 mg una volta al giorno. Di conseguenza, dal momento che darunavir una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106 /l, la stessa indicazione di darunavir una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 15 kg.

* DRV RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Gravidanza e post-partum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il post- partum. DARUNAVIR EG deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere DARUNAVIR EG con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Associazione di rifampicina e darunavir con somministrazione concomitante di una bassa dose di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con preparati erboristici contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione di darunavir e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio:

alfuzosina (antagonista degli alfa1-adrenorecettori)

amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina per via sistemica (antiaritmici, antianginosi)

astemizolo, terfenadina (antistaminici)

colchicina quando somministrata a pazienti con ridotta funzionalità renale e/o epatica (medicinale contro la gotta) (vedere paragrafo 4.5)

alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergometrina, ergotamina e metilergonovina)

elbasvir/grazoprevir (antivirale ad azione diretta contro il virus dell’epatite C)

cisapride (farmaco che agisce sulla motilità gastrointestinale)

lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)

triazolam, midazolam per via orale (sedativi, ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)

sildenafil – quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil (inibitori della PDE-5)

simvastatina e lovastatina (inibitori della HMG-CoA reduttasi) (vedere paragrafo 4.5)

ticagrelor (antiaggregante piastrinico) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Si consiglia una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir deve essere impiegato esclusivamente in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir e non è raccomandato.

Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera

Darunavir usato in associazione con cobicistat o una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <

100 cellule x 106/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi da B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir non è raccomandato per l’uso in pazienti pediatrici con meno di 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale.

Deve essere usata cautela in donne gravide trattate in concomitanza con altri medicinali che possono ridurre ulteriormente l’esposizione al darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Anziani

Essendo disponibili solo informazioni limitate sull’uso di darunavir nei pazienti di età pari e superiore ai 65 anni, è necessario prestare cautela data la maggiore frequenza di disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Gravi reazioni cutanee

Durante il programma di sviluppo clinico (N = 3.063), sono state riportate, nello 0,4% dei pazienti, reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Reazione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir/ritonavir devono essere sospesi immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota ai sulfamidici.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico (N = 3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir /ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre- esistente, incluse l’epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir/ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. Darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Non sono pertanto richiesti speciali aggiustamenti posologici o precauzioni in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui il trattamento fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART (terapia antiretrovirale di associazione). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co- somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui farmaci co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.

Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno.

DARUNAVIR EG 600 mg compresse contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare una reazione allergica.

Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e della glicoproteina-P (P-gp; vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti.

Darunavir e ritonavir sono entrambi inibitori di CYP3A, CYP2D6 e della P-gp. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri prodotti medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A, CYP2D6 o trasportati dalla P-p può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali prodotti che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, non deve essere combinato con altri prodotti medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in combinazione con 100 mg di ritonavir b.i.d. Darunavir deve essere quindi impiegato esclusivamente in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni seguente).

Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i prodotti medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir). La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri farmaci che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinando un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e gli altri prodotti medicinali non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato viene indicato con “ND”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.

Molti degli studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate o con un regime posologico diverso (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Perciò gli effetti sui farmaci co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI POSOLOGICHE CON ALTRI MEDICINALI
MedicinalI per aree
terapeutiche
Interazione
Media geometrica del cambiamento (%)
Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 32% Darunavir somministrato con una bassa dose di ritonavir e dolutegravir
dolutegravir C24h 38% possono essere usati senza alcun aggiustamento posologico
dolutegravir Cmax ↓ 11%
darunavir ↔*
* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di
farmacocinetica
Elvitegravir elvitegravir AUC ↔ elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin 17% darunavir Cmax ↔ Quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno.
Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir o con elvitegravir/cobicistat.
Pertanto, la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata.
La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistat non è raccomandata.
Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir possa causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante.
Darunavir co- somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir può essere
usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina didanosina AUC ↓ 9% Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e
400 mg una volta al didanosina Cmin ND didanosina può essere usato senza aggiustamento della dose.
giorno. didanosina Cmax ↓ 16% La didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, perciò deve
darunavir AUC ↔ essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di
darunavir Cmin ↔ darunavir/ritonavir assunto con cibo.
darunavir Cmax ↔
Tenofovir disoproxil tenofovir AUC ↑ 22% Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando
fumarato tenofovir Cmin ↑ 37% darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è dato in
300 mg una volta al tenofovir Cmax ↑ 24% associazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti
giorno. #darunavir AUC ↑ 21% disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti
4darunavir Cmin ↑ 24% nefrotossici.
4darunavir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
Abacavir Non studiati.
Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli
Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir può essere
Emtricitabina altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, usato con questi NRTI senza aggiustamento della dose.
Lamivudina lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e
Stavudina abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci
Zidovudina si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir co-
somministrato con una bassa dose di ritonavir.
Inibitori non-nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz
600 mg una volta al giorno.
efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% 4darunavir AUC ↓ 13%
4darunavir Cmin ↓ 31% 4darunavir Cmax ↓ 15%
(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)
(↓ darunavir dall’induzione del CYP3A)
Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz.
Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir.
Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4)
Etravirina etravirina AUC ↓ 37% Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e etravirina
100 mg due volte al etravirina Cmin ↓ 49% 200 mg due volte al giorno può essere usato senza aggiustamento
giorno. etravirina Cmax ↓ 32% della dose.
darunavir AUC ↑ 15%
darunavir Cmin ↔
darunavir Cmax ↔
Nevirapina nevirapina AUC ↑ 27% Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e nevirapina
200 mg due volte al nevirapina Cmin ↑ 47% può essere usato senza aggiustamento della dose.
giorno. nevirapina Cmax ↑ 18%
#darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici
(↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
Rilpivirina
150 mg una volta al giorno.
rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔
Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e rilpivirina può essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir †
Atazanavir
300 mg una volta al giorno.
atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% 4darunavir AUC ↔
4darunavir Cmin ↔ 4darunavir Cmax ↔
Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e atazanavir può essere usato senza aggiustamento della dose.
Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs.
atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al
giorno
Indinavir
800 mg due volte al giorno.
indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ 4darunavir AUC ↑ 24%
4darunavir Cmin ↑ 44% 4darunavir Cmax ↑ 11%
Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs.
indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg in
associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno
Saquinavir
1.000 mg due volte al giorno.
#darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42%
4darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%
Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs.
saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg in
associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir †
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg due volte al giorno.
lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%
darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21% lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%
‡ basato su valori di dose non normalizzati
A causa di una diminuzione del 40% nell’ esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione.
Pertanto l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc maraviroc AUC ↑ 305% La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando
150 mg due volte al maraviroc Cmin ND co-somministrato con darunavir con basse dosi di ritonavir.
giorno. maraviroc Cmax ↑ 129%
le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati
storici
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
Alfuzosina La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina (inibizione del CYP3A).
ANESTETICI
Alfentanil Non studiato.
Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A
e quindi può essere inibito da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
L’uso concomitante con darunavir e basse dosi di ritonavir può
richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Mexiletina
Propafenone
Non studiati.
Ci si aspetta che il darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6)
Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co- somministrati con darunavir e basse dosi di ritonavir.
Amiodarone Bepridil Dronedarone Lidocaina (per via sistemica) Chinidina Ranolazina La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina e darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina digossina AUC ↑ 61% Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si
0.4 mg (dose singola) digossina Cmin ND raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di
Digossina Cmax ↑ 29% digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in
(↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp) terapia con darunavir/ritonavir.
La digossina deve essere titolata
attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento
della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina
500 mg due volte al giorno.
claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% 4darunavir AUC ↓ 13%
4darunavir Cmin ↑ 1% 4darunavir Cmax ↓ 17%
Le concentrazioni di 14-OH claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir (↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile
inibizione di P-gp)
È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir co-sommministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTICOAGULANTI
Apixaban Dabigatran etexilato Rivaroxaban Non studiati.
La co-somministrazione di darunavir con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante
(inibizione di CYP3A e/o P-gp)
La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti non è raccomandata.
Warfarin Non studiato.
Le concentrazioni di warfarin possono essere
modificate quando co-somministrata con darunavir e basse dosi di ritonavir.
L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato
quando warfarin è associata con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbitale Fenitoina Non studiato.
Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir.
(induzione degli enzimi CYP450)
Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
Carbamazepina Carbamazepina AUC ↑ 45% Non si raccomanda aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir.
In
200 mg due volte al carbamazepina Cmin ↑ 54% caso di necessità di co-somministrazione di darunavir/ritonavir e
giorno. carbamazepina Cmax ↑ 43% carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per
darunavir AUC ↔ potenziali eventi avversi da carbamazepina.
Deve essere monitorata la
darunavir Cmin ↓ 15% concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose
darunavir Cmax ↔ per ottenere una risposta adeguata.
In base ai dati disponibili, la dose di
carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in
presenza di darunavir/ritonavir.
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina

20 mg una volta al giorno.
Sertralina

50 mg una volta al giorno.

paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ Se gli antidepressivi sono cosomministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo.
In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir e basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.
Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone L’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni dell’antidepressivo.
(inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)
Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir e basse dosi di ritonavir vengono co-somministrati a questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIMICOTICI
Voriconazolo Non studiato.
Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo)
(induzione degli enzimi CYP450 da parte di ritonavir)
Voriconazolo non deve essere associato a darunavir co-somministrato
con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Ketoconazolo
200 mg due volte al giorno.
ketoconazolo AUC ↑ 212% ketoconazolo Cmin ↑ 868% ketoconazolo Cmax ↑ 111% #darunavir AUC ↑ 42% #darunavir Cmin ↑ 73% #darunavir Cmax ↑ 21%
(inibizione del CYP3A)
È necessaria cautela ed è raccomandato il controllo clinico.
Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.
Posaconazolo Non studiato.
Darunavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di P-gp) e posaconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir.
(inibizione del CYP3A)
È necessaria cautela ed è raccomandato il controllo clinico.
Itraconazolo Non studiato.
L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir.
Allo stesso tempo le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo possono essere aumentate da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
(inibizione del CYP3A)
È necessaria cautela ed è raccomandato il controllo clinico.
Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
Clotrimazolo Non studiato.
L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir.
Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una
popolazione modello)
Quando è richiesta la co-somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
ANTIGOTTA
Colchicina Non studiato.
L’uso concomitante di colchicina e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina.
Se è richiesta una terapia con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale.
I pazienti con compromissione renale o epatica non devono assumere colchicina con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (vedere paragrafo
4.4).
ANTIMALARICI
Artemetere/Lumefantri artemetere AUC ↓ 16% L’associazione darunavir e artemetere/lumefantrina può essere usata
na artemetere Cmin ↔ senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento
80/480 mg, 6 dosi a 0, artemetere Cmax ↓ 18% dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con
8, 24, 36, 48, e 60 ore diidroartemisina AUC ↓ 18% cautela.
diidroartemisina Cmin ↔
diidroartemisina Cmax ↓ 18%
lumefantrina AUC ↑ 175%
Lumefantrina Cmin ↑ 126%
lumefantrina Cmax ↑ 65%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax ↔
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina Non studiati.
Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450) Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con rbasse dosi di ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni
epatiche con rifampicina.
L’associazione di rifapentina con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
L’associazione di rifampicina e darunavir con somministrazione concomitante di una bassa dose di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina
150 mg una volta al giorno a giorni alterni
rifabutina AUC** ↑ 55%
rifabutina Cmi
** ↑ ND
n
rifabutina Cmax
** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%
** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-0-deacetile)
Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg una volta al giorno in monoterapia e 150 mg a giorni alterni in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-0-deacetil rifabutina.
Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-0-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile.
I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento di 150 mg una volta al giorno non sono disponibili.
(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A).
E’ stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando il darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg una volta al giorno a giorni alterni).
Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es.
rifabutina 150 mg una volta al giorno a giorni alterni ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione.
In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina.
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV.
In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir.
Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Non studiati.
Ci si aspetta che il darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici.
(inibizione del CYP3A)
Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co- somministrazione con darunavir con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali.
La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela.
Everolimus La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e everolimus non è raccomandata.
ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI
Ticagrelor Non studiato.
La co-somministrazione di darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.
La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non siano soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es.
prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di darunavir, è previsto un aumento delle concentrazioni degli antipsicotici/neurolettici. La somministrazione concomitante di darunavir/basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
L’aumento delle concentrazioni di quetiapina
può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Risperidone Tioridazina Non studiato.
Ci si aspetta che il darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.
(inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp)
Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir.
Lurasidone Pimozide Sertindolo La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo
Metoprololo Timololo
Non studiati.
Ci si aspetta che il darunavir aumenti le
concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti.
(inibizione del CYP2D6)
Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir è co-
somministrato con questi β-bloccanti.
Si deve considerare una riduzione della dose dei β-bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina Non studiati.
Ci si attende che darunavir co-somministrato con
Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi
Diltiazem basse dosi di ritonavir possa incrementare le concentrazioni quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a
Felodipina plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio) darunavir con basse dosi di ritonavir.
Nicardipina (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6)
Nifedipina
Verapamil
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 µg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 – 89%).
Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria.
Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale.
Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.
L’utilizzo concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi metabolizzati da CYP3A (per esempio fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica.
La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi.
Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
Altri corticosteroidi: interazione non studiata.
Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali potrebbero aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir con basse dosi di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.
Desametasone (sistemico) Non studiato.
Desametasone potrebbe ridurre le
concentrazioni plasmatiche di darunavir.
(induzione del CYP3A)
Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan Non studiato.
L’uso concomitante di bosentan e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le
concentrazioni plasmatiche di bosentan.
Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir Darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare
l’esposizione a grazoprevir (inibizione di CYP3A e OATP1B)
L’uso concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e
elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Telaprevir telaprevir AUC ↓ 35% Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir con una bassa
750 mg ogni 8 ore telaprevir Cmin ↓ 32% dose di ritonavir e telaprevir.
telaprevir Cmax ↓ 36%
darunavir AUC12 ↓ 40%
darunavir Cmin ↓ 42%
darunavir Cmax ↓ 40%
Boceprevir
800 mg tre volte al giorno.
boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44%
darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%
Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir con una bassa dose di ritonavir e boceprevir.
Simeprevir simeprevir AUC ↑ 159%
simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax

In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co-somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.

Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir con una bassa
dose di ritonavir e simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiato.
Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir.
(induzione del CYP450)
Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3).
Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale.
L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni.
L’effetto induttivo può permanere per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San
Giovanni.
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina Non studiati.
Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir.
(inibizione del CYP3A)
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi.
È pertanto controindicato l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3),
Atorvastatina

10 mg una volta al giorno.

atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte
#darunavir
Quando è necessario somministrare atorvastatina e darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno.
Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in
base alla risposta clinica.
Pravastatina/a>br />

40 mg (dose singola)

Pravastatina AUC ↑ 81%
pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63%
¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un
limitato sottoinsieme di soggetti
Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la
sicurezza.
Rosuvastatina

10 mg una volta al giorno.

rosuvastatina AUC ↑ 48% rosuvastatina Cmax
↑ 144%

║ Sulla base dei dati pubblicati

Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la
sicurezza.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina
150 mg due volte al giorno.
#darunavir AUC ↔
4darunavir Cmin ↔
4darunavir Cmax ↔
Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir può essere
usato con gli antagonisti del recettore H2 senza aggiustamento della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus
Everolimus
Non studiati.
L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir.
(inibizione del CYP3A)
È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co- somministrati agenti immunosoppressori.
La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e everolimus non è raccomandata.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo Non studiato.
L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e salmeterolo non è raccomandata.
L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo,
comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone
Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno.
R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone Cmin ↓ 15% R(-) metadone Cmax ↓ 24% Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone, quando si inizia la co-soministrazione con darunavir/ritonavir.
Può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo a causa dell’induzione del metabolismo da parte di ritonavir.
È pertanto raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni
pazienti.
Buprenorfine/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno. buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔
naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔
Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina.
Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co- somministrata con darunavir/ritonavir ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Etinilestradiolo Noretindrone

35 g/1 mg una volta al giorno

Etinilestradiolo AUC ↓ 44% Etinilestradiolo Cmin ↓ 62% Etinilestradiolo Cmax ↓ 32% noretindrone AUC ↓ 14%
noretindrone Cmin ↓ 30% noretindrone Cmax ↔
Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir con basse dosi di ritonavir.
Le pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni,
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile
Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil
In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir. L’associazione di avanafil e darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela.
Se l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72
ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa
Sildenafil Tadalafil
Non studiato.
L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil.
Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.
Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope).
Quindi la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione
polmonare arteriosa con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo

20 mg una volta al giorno.

#darunavir AUC ↔
4darunavir Cmin ↔
4darunavir Cmax ↔
Darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir può essere
usato con inibitori della pompa protonica senza aggiustamento della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Zolpidem Non studiati.
I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A.
La co-somministrazione con darunavir /ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.
Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.
Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam.
Midazolam Sulla base dei dati degli altri inibitori del CYP3A, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più alte quando midazolam è somministrato per via orale con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato con midazolam orale (vedere paragrafo 4.3); mentre deve essere prestata cautela con la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e midazolam per via parenterale.
Se midazolam parenterale è co-somministrato con darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina.
I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte
Se darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata.
Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.

† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali cosi come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se il darunavir viene escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Darunavir in co-somministrazione con ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sintesi del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per classe di organo e frequenza. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100; < 1/10), non comune (≥

1/1.000; < 1/100), raro (≥ 1/10.000; < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici e nel periodo successivo alla commercializzazione

Classificazione per sistema e organi (MedDRA)
Categoria di frequenza
Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Non comune Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune
Raro
Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
Aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario
Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-)
ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore
della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Non comune Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici
Comune Non comune
Raro
Insonnia
Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anomali, incubi, riduzione della libido.
Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Comune Non comune
Raro
Cefalea, neuropatia periferica, capogiri
Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comune
Raro
Iperemia congiuntivale, secchezza oculare
Alterazioni della visione
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Vertigini
Patologie cardiache
Non comune
Raro
Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia
Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Dispnea, tosse, epistassi, irritazione alla gola
Raro Rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto comune Comune
Non comune
Raro
Diarrea
Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale
Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
Comune Non comune Aumento di alanina aminotransferasi
Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune
Non comune
Raro
Non nota
Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo- papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune
Raro
Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
Irrigidimento muscolo-scheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali e urinarie
Non comune
Raro
Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria
Diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Non comune
Raro
Astenia, affaticamento
Piressia, dolore al torace, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
Brividi, sensazioni anomale, xerosi

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea

Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso si è sviluppato durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti darunavir/raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscolo-scheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di un aumento di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir in compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir come sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir come compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni speciali

Pazienti affetti da co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco- correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione- avversa.

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da DARUNAVIR EG. Il trattamento del sovradosaggio da DARUNAVIR EG consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi.

Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10. Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 ( KD 4.5 x 10

12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV- 1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co- somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale ≤ 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere Risultati clinici).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN
Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/
ritonavir ritonavir ritonavir ritonavir
800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg
Una volta al Una volta al Due volte al Due volte al
giorno giorno giorno giorno
N=343 N=294 N=296 N=298
Numero totale di fallimenti 55 (16.0 %) 65 (22.1 %) 54 (18.2 %) 31 (10.4 %)
virologici a, n (%)
Recidive 39 (11.4 %) 11 (3.7 %) 11 (3.7 %) 16 (5.4 %)
Soggetti mai soppressi 16 (4.7 %) 54 (18.4 %) 43 (14.5 %) 15 (5.0 %)
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di
mutazioni b all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI
PI RAM
0/43
4/43
1/60
7/60
0/42
4/42
6/28
10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una
perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI
darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26
amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22
atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22
indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24
lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23
saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22
tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25

. algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, fatta eccezione per

TITAN (HIV-1 RNA < 400 copie/ml)

b IAS USA liste

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.

Risultati clinici

Pazienti adulti

Per i risultati degli studi clinici in pazienti adulti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di DARUNAVIR EG 400 mg e 800 mg compresse.

Efficacia di darunavir 600 mg due volte al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

La conferma di efficacia di darunavir in co-somministrazione con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di Fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV-RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb, in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza agli PI.

TITAN è uno studio clinico di Fase III controllato, randomizzato, in aperto che confronta darunavir co- somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).

La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia.

TITAN
Risultati Darunavir/ ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR
N°=298
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno + OBR
N°=297
Differenza nel trattamento (95% IC di differenza)
HIV-1 RNA < 50
copie/mla
70.8% (211) 60.3% (179) 10.5% (2.9; 18.1)b
Conta delle cellule CD4+ variazione mediana rispetto al
basale (x 106/l)c
88 81

a. Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica)

b Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta

c NC=F

Alla settimana 48 la non inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livello plasmatico di HIV RNA < 400 copie/ml e < 50 copie/ml, è stata dimostrata (al margine di non inferiorità predefinito del 12%) per entrambe le popolazioni ITT e OP. Questi risultati sono confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio darunavir/ritonavir con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 96 confrontati col 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5.2%, 95% CI (-2.8; 13.1)].

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000

copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI

ODIN
Risultati Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR
N=294
Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR
N=296
Differenza nel trattamento
(95% IC di differenza)
HIV-1 RNA < 50 copie/ mla
Con al basale HIV-1
RNA (copies/ml)
< 100,000
≥ 100,000
Con al basale conta delle cellule CD4+ ( x 106/l)
≥ 100
< 100
Con sottotipo HIV-1 Tipo B
Tipo AE Tipo C
Altroc
72.1 % (212) 70.9 % (210) 1.2 % (-6.1; 8.5)b
77.6 % (198/255) 73.2 % (194/265) 4.4 % (-3.0; 11.9)
35.9 % (14/39) 51.6 % (16/31) -15.7 % (-39.2; 7.7)
75.1 % (184/245) 72.5 % (187/258) 2.6 % (-5.1; 10.3)
57.1 % (28/49) 60.5 % (23/38) -3.4 % (-24.5; 17.8)
70.4 % (126/179) 64.3 % (128/199) 6.1 % (-3.4; 15.6)
90.5 % (38/42) 91.2 % (31/34) -0.7 % (-14.0; 12.6)
72.7 % (32/44) 78.8 % (26/33) -6.1 % (-2.6; 13.7)
55.2 % (16/29) 83.3 % (25/30) -28.2 % (-51.0; -5.3)
media della variazione della conta di cellule CD4+ rispetto al basale
(x 106/l)e
108 112 -5d (-25; 16)

a. Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica)

b Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta

c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX

d. Differenze di medie

e. Imputazione Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 106/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi da B.

POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che comparano darunavir cosomministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) a un gruppo di controllo esposto ad un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI. Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.

La tabella di seguito riportata, mostra l’analisi dei dati di efficacia a 48 e 96 settimane derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2.

POWER 1 e POWER 2 dati aggregati
Settimana 48 Settimana 96
Risultati Darunavir/rit onavir 600/100 mg due volte al giorno
n = 131
Controllo n = 124 Differenza nel trattamento Darunavir/rit onavir 600/100 mg due volte al giorno
n=131
Control lo
n = 124
Differenza nel trattament o
HIV RNA < 50 45.0 % 11.3 % 33.7 % 38.9 % 8.9 % 30.1 %
copie/ mla (59) (14) (23.4 %; 44.1 (51) (11) (20.1;
%)c 40.0)c
Conta delle 103 17 86 133 15 118
cellule CD4+ (57; 114)c (83.9;
variazione 153.4)c
media rispetto
al basale (x
106/l)b

A. Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica)

b Imputazione Last Observation Carried Forward

c Intervalli di confidenza al 95%.

L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico.

Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.

Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico

Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si è dimostrato essere un fattore predittivo del risultato virologico.

Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a darunavir co- somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) per genotipo basale a, e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): Analisi as treated degli studi POWER e DUET.

Numero di mutazioni al basalea DRV FC basaleb
Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24)
%, n/N
Tutti i pazienti 0-2 3

4

Tutti i pazienti

10

10-40 > 40
Tutti i pazienti 45%
455/1,01

4

54%
359/66

0

39%
67/17

2

12%
20/171
45%
455/1,01

4

55%
364/65

9

29%
59/20

3

8%
9/118
Pazienti che non hanno utilizzato o non-naïve all’uso
di ENFc
39%
290/741
50%
238/47

7

29%
35/12

0

7%
10/135
39%
290/741
51%
244/47

7

17%
25/14

7

5%
5/94
Pazienti naïve all’uso di ENFd 60%
165/273
66%
121/18

3

62%
32/52
28%
10/36
60%
165/273
66%
120/18

2

61%
34/56
17%
4/24

a. Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

b

Variazione di EC50

c “Pazienti che non hanno utilizzato ENF o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta

d. “Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta

Pazienti pediatrici

Per i risultati degli studi clinici nei pazienti pediatrici, di età compresa tra i 12 e i 17 anni, naïve al trattamento antiretrovirale, fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di DARUNAVIR EG 400 mg e 800 mg compresse.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART dall’età di 6 a < 18 anni e peso di almeno 20 kg

DELPHI

è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata

definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di RNA HIV-1 di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.

Nello studio ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione di ritonavir in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule e hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.

DELPHI
Risultati alla settimana 48 Darunavir/ ritonavir
N=80
HIV-1 RNA < 50 copie/ mla 47.5 % (38)
media della variazione della conta di cellule CD4+ rispetto al basale b 147

A. Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica)

b Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stata attribuita una variazione uguale a 0.

In accordo all’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response) che esclude i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART dall’età di 3 a < 6 anni

La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di Fase II in aperto,

ARIEL
in 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo da 10 kg a < 20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i < 15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a < 20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. In 16 pazienti pediatrici con peso tra 15 kg ed i < 20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso tra i 10 kg ed i < 15 kg che hanno ricevuto darunavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali, è stata valutata alla settimana 48, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata < 50 HIV-1 RNA copie/ml (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sulla dose in base al peso corporeo).

ARIEL
Risultati alla settimana 48 Darunavir/ ritonavir
10 kg a < 15 kg
N=5
15 kg a < 20 kg
°N=16
HIV-1 RNA < 50 copie/ mla 80.0 % (4) 81.3 % (13)
CD4+ variazione media della
conta cellulare rispetto al basaleb
4 4
CD4+ variazione media della
conta cellulare rispetto al basaleb
16 241

A. Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica)

b NC=F

Sono disponibili dati limitati sull’ efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto dei 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.

Gravidanza e post-partum

La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 34 donne in gravidanza (17 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci.) Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 29 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’ α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 – 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir in compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimento non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1- glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al di.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto una volta al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa mono-somministrazione giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellulel x 106/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a < 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è cosi differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età  65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Sesso di appartenenza

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Compromissione renale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir 14C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta immodificata nelle urine.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV e una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir (600/100 mg) due volte al di, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte di circa 55% (Classe A di Child-Pugh) e 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e post-partum

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al post-partum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al post-partum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al post-partum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo
trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il post-partum
Farmacocinetica di darunavir totale
(media ± SD)
Secondo trimestre
di gravidanza (n=11)a
Terzo trimestre di
gravidanza (N=11)
Post-partum (6-12 settimane)
(N=11)
Cmax, ng/ml 4,601 ± 1,125 5,111 ± 1,517 6,499 ± 2,411
AUC12h, ng.h/ml 38,950 ± 10,010 43,700 ± 16,400 55,300 ± 27,020
Cmin, ng/mlb 1,980 ± 839.9 2,498 ± 1,193 2,711 ± 2,268

A.

n=10 per AUC12h

b escludendo valori di Cmin al di sotto di LLOQ, n=10 per riferimento

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo
trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il post-partum
Farmacocinetica di darunavir totale
(media ± SD)
Secondo trimestre
di gravidanza (N=16)
Terzo trimestre di
gravidanza (N=14)
Post-partum (6-12 settimane)
(N=15)
Cmax, ng/ml 4,988 ± 1,551 5,138 ± 1,243 7,445 ± 1,674
AUC24h, ng.h/ml 61,303 ± 16,232 60,439 ± 14,052 94,529 ± 28,572
Cmin, ng/mla 1,193 ± 509 1,098 ± 609 1,572 ± 1,108

a. n=12 per il post-partum, n=15 per il secondo trimestre e n=14 per il terzo trimestre

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 24% e 17% se comparati con il post-partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano inferiori del 19%, 17% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il post-partum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 34%, 34% e 32% se comparati con il post-partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 31%, 35% e del 50% rispettivamente, se comparati con il post-partum.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei ratti maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post- natale dei ratti, darunavir con e senza la cosomministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post- svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con

convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. i Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione sistemica (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E 460) Crospovidone (tipo A) (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento della compressa (Alcool) poli (vinilico) (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b)

Giallo tramonto FCF (E110)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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Per flaconi: 30 mesi

Dopo la prima apertura: 6 mesi, se non conservato ad una temperatura superiore a 25°C.

Per blister:

18 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Per flaconi:

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Per quanto riguarda le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, fare riferimento al paragrafo 6.3.

Per blister:

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone bianco di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 60 compresse, dotato di chiusura in polipropilene (PP) di colore bianco a prova di bambino.

Confezioni blister perforate in Alluminio-PVC/PE/PVDC contenenti 30, 35, 70, 90 compresse. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il prodotto non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le disposizioni locali in materia.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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044621023- “600 mg compresse rivestite con film” 60 compresse in flacone HDPE

044621098 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 044621100 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 35 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 044621112 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 70 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 044621124 – "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-