Darunavir Sandoz 75 mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Darunavir Sandoz 75 mg: ultimo aggiornamento pagina: 11/03/2020 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Darunavir Sandoz 75 mg compresse rivestite con film. Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
rivestite con film.
Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di darunavir.
Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film.
Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir.
Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 2,592 mg di giallo tramonto FCF (E110) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Darunavir Sandoz 75 mg compresse rivestite con film.
Compressa rivestita con film di colore bianco, a forma di capsula, con ‘75’ impresso su un lato e liscia sull’altro lato.
Dimensioni: circa 8,6 mm x 4,6 mm.
Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film.
Compressa rivestita con film di colore arancione, di forma ovale, con ‘600’ impresso su un lato e liscia sull’altro lato.
Dimensioni: circa 20,1 mm x 10,1 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Darunavir Sandoz, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento antiretrovirale dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).
Darunavir Sandoz può essere utilizzato per stabilire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2):
Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza
Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di
almeno 15 kg.
La scelta di iniziare un trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di Darunavir Sandoz.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da
HIV. Dopo che la terapia con Darunavir Sandoz è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.
Posologia
Darunavir Sandoz deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.
Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali
La dose raccomandata di Darunavir Sandoz è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. Darunavir Sandoz compresse da 75 mg o 600 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.
L’utilizzo delle compresse da 75 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse da 300 mg o 600 mg.
L’utilizzo delle compresse da 75 e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse di 600 mg
Può essere usata una dose di 800 mg con 150 mg di cobicistat una volta al giorno o 100 mg di ritonavir una volta al giorno, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l, (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz compresse da 400 mg e 800 mg).
* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
Pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale
Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 800 mg compresse.
Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)
La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
| Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con darunavir compresse e ritonavir a | |
|---|---|
| Peso corporeo (kg) | Dose (una volta al giorno con il cibo) |
| 15 kg a < 30 kg | 600 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno |
| 30 kg a < 40 kg | 675 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno |
| 40 kg | 800 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno |
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml
Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg)
È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Sandoz due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.
Può essere usato il regime di Darunavir Sandoz una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106 /l.
* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.
La dose raccomandata di Darunavir Sandoz con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).
La dose raccomandata di Darunavir Sandoz associata a basse dosi di ritonavir per i pazienti pediatrici è calcolata in base al peso corporeo e non deve superare la dose raccomandata per i pazienti adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).
| Dose raccomandata di darunavir compresse e ritonavira per il trattamento dei pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali | ||
|---|---|---|
| Peso corporeo (kg) | Dose (una volta al giorno con il cibo) | Dose (due volte al giorno con il cibo) |
| ≥ 15 kg–< 30 kg |
600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno |
375 mg darunavir /50 mg ritonavir due volte al giorno |
| ≥ 30 kg–< 40 kg |
675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno |
450 mg darunavir/60 mg ritonavir due volte al giorno |
| ≥ 40 kg |
800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno |
600 mg darunavir /100 mg ritonavir due volte al giorno |
a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml
Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.
L’utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata di Darunavir Sandoz può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti.
Raccomandazioni sulle dosi dimenticate
In caso venga dimenticata una dose di Darunavir Sandoz e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di Darunavir Sandoz e ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.
Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.
Popolazioni speciali
Anziani
Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica
Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi Darunavir Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).
La somministrazione di darunavir 800 mg una volta al giorno negli adolescenti naïve al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, porta all’esposizione di darunavir entro l’intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono la stessa dose. Dal momento che darunavir una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/l, la stessa indicazione di darunavir una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 15 kg.
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
Gravidanza e postpartum
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir Sandoz deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).
Metodo di somministrazione
I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).
Associazione di rifampicina con Darunavir Sandoz e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione di Darunavir Sandoz e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio:
alfuzosina (antagonista dei recettori alfa 1-adrenergici)
amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina sistemica (antiaritmici/antianginosi)
astemizolo, terfenadina (antiistaminici)
colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)
alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e
metilergonovina)
cisapride (pro-cinetici gastrointestinali)
pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)
triazolam, midazolam somministrato oralmente (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)
sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil
(inibitori della PDE-5)
simvastatina e lovastatina (gli inibitori del HMG-CoA riduttasi) (vedere paragrafo 4.5) ticagrelor (inibitore dell’aggregazione piastrinica) (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.
Darunavir Sandoz deve essere impiegato esclusivamente in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).
L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir e non è raccomandato.
Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti precedentemente trattati con ART – mono-somministrazione giornaliera Darunavir Sandoz usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in mono-
somministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥
100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule /l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (Optimised Background Regimen – OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).
Popolazione pediatrica
Darunavir Sandoz non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).
Darunavir Sandoz deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Anziani
Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di Darunavir Sandoz nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Reazioni cutanee gravi
Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni
cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir Sandoz /ritonavir devono essere sospesi immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.
Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8)
Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.
Epatotossicità
Con l’uso di Darunavir Sandoz/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con Darunavir Sandoz/ritonavir.
Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti
Compromissione epatica
Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. Darunavir Sandoz è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata
ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria
Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.
Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui medicinali co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.
Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno.
Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.
Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P- gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).
L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò Darunavir Sandoz deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).
Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di Darunavir Sandoz/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir
Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.
Tabella delle Interazioni
Le interazioni tra Darunavir Sandoz/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.
Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
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INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI |
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|---|---|---|
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Medicinali per area terapeutica |
Interazione Media geometrica del cambiamento (%) |
Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione |
| ANTIRETROVIRALI HIV | ||
| Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi | ||
| Dolutegravir | dolutegravir AUC ↓ 32% | Darunavir Sandoz co- |
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dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica |
somministrato con basse dosi di ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose |
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|---|---|---|
| Elvitegravir |
elvitegravir AUC ↔ elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin 17% darunavir Cmax ↔ |
Quando Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno. |
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Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir con elvitegravir/cobicistat. Pertanto, la co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata. La co- somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistat non è raccomandata. |
||
| Raltegravir |
Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. |
Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir Sandoz co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose. |
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) | ||
| Didanosina | didanosina AUC ↓ 9% | L’associazione di Darunavir |
| 400 mg una volta al | didanosina Cmin ND | Sandoz co-somministrato con |
| giorno. | didanosina Cmax ↓ 16% | basse dosi di ritonavir e |
| darunavir AUC ↔ | didanosina può essere utilizzata | |
| darunavir Cmin ↔ | senza aggiustamenti della dose. | |
| darunavir Cmax ↔ | Didanosina si deve | |
| somministrare a stomaco vuoto, | ||
| perciò deve essere somministrata | ||
| 1 ora prima o 2 ore dopo la | ||
| somministrazione di Darunavir | ||
| Sandoz/ritonavir assunti con | ||
| cibo. | ||
| Tenofovir disoproxil | tenofovir AUC ↑ 22% | Il monitoraggio della funzione |
| fumarato | tenofovir Cmin ↑ 37% | renale può essere indicato quando |
| 300 mg una volta al | tenofovir Cmax ↑ 24% | Darunavir Sandoz co- |
| giorno. | #darunavir AUC ↑ 21% | somministrato con basse dosi di |
| #darunavir Cmin ↑ 24% | ritonavir è dato in associazione | |
| #darunavir Cmax ↑ 16% | con tenofovir, particolarmente in | |
|
(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali) |
pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. |
|
|---|---|---|
|
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina |
Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir. |
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. |
| Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) | ||
|
Efavirenz 600 mg una volta al giorno. |
efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir C max↓ 15% (↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall’induzione del CYP3A) |
Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub- ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). |
|
Etravirina 100 mg due volte al giorno. |
etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ |
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. |
|
Nevirapina 200 mg due volte al giorno. |
nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% # darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A) |
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapine può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. |
|
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno |
rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ |
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. |
|
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir† |
||
|
Atazanavir 300 mg una volta al giorno. |
atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ |
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. |
|---|---|---|
|
Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno. |
||
|
Indinavir 800 mg due volte al giorno. |
indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno. |
Quando usato in associazione con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. |
|
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. |
#darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% |
Non è raccomandato associare Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir |
|
Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. |
||
| Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir† | ||
|
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno. |
lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati |
A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|---|---|---|
| CCR5 ANTAGONISTI | ||
| Maraviroc | maraviroc AUC ↑ 305% | La dose di maraviroc deve essere |
| 150 mg due volte al | maraviroc Cmin ND | 150 mg due volte al giorno quando |
| giorno. | maraviroc Cmax ↑ 129% | co-somministrato con Darunavir |
| le concentrazioni di darunavir, | Sandoz associato a basse dosi di | |
| ritonavir erano concordi con dati | ritonavir. | |
| storici | ||
| ANESTETICI | ||
| Alfentanil |
Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir. |
L’uso concomitante con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. |
| ANTIANGINA/ANTIARITMICI | ||
|
Disopiramide Flecainide Mexiletina Propafenone |
Non studiato. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A) |
Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co- somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. |
|
Amiodarone Bepridil Dronedarone Lidocaina (sistemica) Chinidina Ranolazina |
La co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|
| Digossina | digossina AUC ↑ 61% | Dal momento che la digossina ha |
| 0,4 mg dose singola | digossina Cmin ND | una ristretta finestra terapeutica si |
| digossina Cmax ↑ 29% | raccomanda di prescrivere la dose | |
| (↑digossina dovuto alla probabile | iniziale più bassa possibile di | |
| inibizione della P-gp) | digossina, nei casi in cui debba | |
| essere somministrata a pazienti in | ||
|
terapia con darunavir/ritonavir. La |
||
| digossina deve essere titolata | ||
| attentamente per ottenere l’effetto | ||
| terapeutico desiderato, al | ||
|
momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto. |
||
|---|---|---|
| ANTIBIOTICI | ||
|
Claritromicina 500 mg due volte al giorno. |
claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax↓ 17% Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con Darunavir Sandoz/ritonavir. (↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp) |
È necessaria cautela quando claritromicina è associata con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir. |
| ANTICOAGULANTI | ||
|
Apixaban Dabigatran etexilato Rivaroxaban |
Non studiato. La co- somministrazione di Darunavir Sandoz con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o P-gp). |
L’uso di Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti non è raccomandato. |
| Warfarin |
Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir con basse dosi di ritonavir. |
L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir. |
| ANTICONVULSIVANTI | ||
|
Fenobarbitale Fenitoina |
Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione degli enzimi CYP450) |
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. |
|
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno |
Carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ |
Non si raccomanda aggiustamento di dose per Darunavir Sandoz/ritonavir. In caso di necessità di co- somministrazione di Darunavir Sandoz/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di Darunavir Sandoz/ritonavir |
| ANTIDEPRESSIVI | ||
|---|---|---|
|
Paroxetina
20 mg una volta al giorno 50 mg una volta al giorno |
paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ L’uso concomitante di Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A) |
Se gli antidepressivi sono co- somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo. |
| ANTIFUNGINI | ||
| Voriconazolo |
Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450 da parte di ritonavir) |
Voriconazolo non deve essere co- somministrato con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. |
|
Ketoconazolo 200 mg due volte al giorno. |
ketoconazolo AUC ↑ 212% ketoconazolo Cmin ↑ 868% ketoconazolo Cmax ↑ 111% #darunavir AUC ↑ 42% #darunavir Cmin ↑ 73% #darunavir Cmax ↑ 21% (inibizione del CYP3A) |
È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg. |
| Posaconazolo |
Non studiata. Darunavir Sandoz può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di P-gp) e posaconazolo può aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A) |
È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. |
| Itraconazolo |
Non studiata. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Contemporaneamente, la concentrazione plasmatica di itraconazolo può essere aumentata da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione |
È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg. |
| del CYP3A) | ||
|---|---|---|
| clotrimazolo |
Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello) |
Quando è richiesta la co- somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. |
| ANTIGOTTA | ||
| Colchicina |
Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir co- somministrati con una dose bassa di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina. |
Se è richiesta una terapia con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. I pazienti con compromissione renale o epatica non devono assumere colchicina con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir (vedi paragrafo 4.4) |
| ANTIMALARICI | ||
|
Artemetere/lumefantrin a 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore |
artemetere AUC ↓ 16% artemetere Cmin ↔ artemetere Cmax ↓ 18% diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ |
L’associazione Darunavir Sandoz e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela. |
| ANTIMICOBATTERICI | ||
|
Rifampicina Rifapentina |
Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina. |
L’associazione di rifapentina con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con Darunavir Sandoz e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|
Rifabutina 150 mg a giorni alterni. |
rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin** ↑ ND |
Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della |
|
rifabutina Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-0-desacetyl metabolita) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-0-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-0-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). E’ stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando Darunavir Sandoz co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni). |
dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di Darunavir Sandoz/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di Darunavir Sandoz/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die. |
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|---|---|---|
| ANTINEOPLASTICI | ||
|
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina |
Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A) |
Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela. |
| Everolimus | L’impiego concomitante di everolimus e Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. | |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Ticagrelor |
Non studiata. La co- somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor. |
La co-somministrazione di Darunavi Sandoz con basse dosi di ritonavir con ticagrelor è controindicata. È raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (a es. prasugrel). |
|
|---|---|---|---|
| ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI | |||
| Quetiapina |
A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di darunavir, è previsto un aumento delle concentrazioni degli antipsicotici/neurolettici. |
La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz/basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma. |
|
|
Risperidone Tioridazina |
Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP2D6 e/o P-gp) |
Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co- somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. |
|
| Pimozide Sertindolo |
La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e pimozide o sertindolo è controindicata. |
||
| β-BLOCCANTI | |||
|
Carvedilolo Metoprololo Timololo |
Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione di CYP2D6) |
Si raccomanda il monitoraggio clinico quando Darunavir Sandoz è co- somministrato con questi beta- bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei beta- bloccanti. |
|
| BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO | |||
| Amlodipina |
Non studiata. Ci si attende che |
Si raccomanda il controllo | |
| Diltiazem | Darunavir Sandoz co-somministrato | clinic delle terapie e degli | |
| Felodipina | con basse dosi di ritonavir possa | eventi avversi quando questi | |
| Nicardipina | incrementare le concentrazioni | medicinali sono somministrati | |
| Nifedipina | plasmatiche dei bloccanti dei canali | in concomitanza a Darunavir | |
| Verapamil |
del calcio. (inibizione del CYP3A e/o |
Sandoz con basse dosi di | |
| CYP2D6) | ritonavir. | ||
| CORTICOSTEROIDI | |||
| Fluticasone Budesonide |
In uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 µg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al |
La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz, co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi glucocorticoidi, non è raccomandata a meno che il beneficio potenziale sia maggiore del rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Si raccomanda di considerare una riduzione di dose dei |
|
r
d
|
90%: 82 – 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema citocromo P450 3A ad es. budesonide. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. |
glucocorticoidi insieme ad un monitoraggio degli effetti locali e sistemici o un cambio ad un glucocorticoide, che non sia substrato del CYP3A4 (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi potrebbe essere necessario ridurre progressivamente la dose in un lungo arco di tempo. |
|
|---|---|---|
|
Desametasone (sistemico) |
Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione del CYP3A) |
Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir. |
| Prednisone |
Non studiata. Darunavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di prednisone. (Inibizione del CYP3A) |
L’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato con basse dose di ritonavir e prednisone può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dei corticosteroidi, quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Quando Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con corticosteroidi si raccomanda monitoraggio clinico. |
| ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI | ||
| Bosentan |
Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir co- somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. |
Quando somministrato in concomitanza con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. |
| ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) | ||
| Inibitori della proteasi NS3-4A | ||
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Telaprevir 750 mg ogni 8 ore |
telaprevir AUC ↓ 35% telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40% |
Non è raccomandata la co- somministrazione di Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir e telaprevir. |
|
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno |
boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36% |
Non è raccomandata la co- somministrazione di Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir e boceprevir. |
| Simeprevir |
simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax |
Non è raccomandata la co- somministrazione di Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir e simeprevir. |
|---|---|---|
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In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co- somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir. |
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| PRODOTTI ERBORISTICI | ||
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Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) |
Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. (induzione del CYP450) |
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni |
| INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI | ||
|
Lovastatina Simvastatina |
Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A) |
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3). |
| Atorvastatina | atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte | Quando sia necessario |
| 10 mg una volta al | atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte | somministrare atorvastatina e |
| giorno. | atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte | Darunavir Sandoz co- |
| #darunavir | somministrato con basse dosi di | |
| ritonavir, si raccomanda di | ||
| iniziare con una dose di | ||
| atorvastatina di 10 mg una | ||
|
volta al giorno. Si può |
||
| successivamente aumentare | ||
| gradualmente la dose di | ||
|
atorvastatina in base alla risposta clinica. |
||
|---|---|---|
| Pravastatina | pravastatina AUC ↑ 81%¶ | Quando è necessaria la |
| 40 mg dose singola | pravastatina Cmin ND | somministrazione di |
| pravastatina Cmax ↑ 63% | pravastatina e Darunavir | |
| ¶un aumento fino a cinque volte è | Sandoz co-somministrato con | |
| stato evidenziato in un limitato | basse dosi di ritonavir, si | |
| sottoinsieme di soggetti | raccomanda di iniziare con la | |
| dose minore possibile di | ||
|
04.6 Gravidanza e allattamento |
||
| dose fino all’effetto terapeutico | ||
| desiderato controllando | ||
| contemporaneamente la | ||
| sicurezza. | ||
| Rosuvastatina | rosuvastatina AUC ↑ 48%║ | Quando è necessaria la |
| 10 mg una volta al | rosuvastatina Cmax ↑ 144%║ | somministrazione di |
| giorno | ║ basati su dati pubblicati | rosuvastatina e Darunavir |
| Sandoz co-somministrato con | ||
| basse dosi di ritonavir, si | ||
| raccomanda di iniziare con la | ||
| dose minore possibile di | ||
| rosuvastatina e titolare poi la | ||
| dose fino all’effetto terapeutico | ||
| desiderato controllando | ||
| contemporaneamente la | ||
| sicurezza. | ||
| ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 | ||
|
Ranitidina 150 mg due volte al giorno. |
#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ |
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose. |
| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
|
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus |
Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A) |
È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co- somministrati agenti immunosoppressori. |
| Everolimus |
L’uso concomitante di everolimus e Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. |
|
| BETA AGONISTI PER USO INALATORIO | ||
| Salmeterolo |
Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co- somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. |
L’uso concomitante di salmeterolo e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. |
| ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI | ||
| Metadone | R(-) metadone AUC ↓ 16% | Non è necessario un |
|---|---|---|
| Dose individuale tra 55 | R(-) metadone Cmin ↓ 15% | aggiustamento della dose |
| mg e 150 mg una volta | R(-) metadone Cmax ↓ 24% | quando si inizia la co- |
| al giorno. | somministrazione con | |
| Darunavir Sandoz /ritonavir. | ||
| Può essere comunque | ||
| necessario l’aumento della dose | ||
| di metadone quando | ||
| somministrato in concomitanza | ||
| per un lungo periodo di tempo | ||
| dovuto all’induzione del | ||
| metabolismo da parte di | ||
|
ritonavir. È raccomandato il |
||
| monitoraggio clinico dato che | ||
| la terapia di mantenimento | ||
| potrebbe necessitare di un | ||
| aggiustamento in alcuni | ||
| pazienti. | ||
| Buprenorfina/naloxone | buprenorfina AUC ↓ 11% | Non è stata stabilita la |
| 8/2 mg–16/4 mg una | buprenorfina Cmin ↔ | rilevanza clinica dell’aumento |
| volta al giorno. | buprenorfina Cmax ↓ 8% | dei parametri farmacocinetici |
| norbuprenorfina AUC ↑ 46% | della norbuprenorfina. | |
| norbuprenorfina Cmin ↑71% | Potrebbero non essere necessari | |
| norbuprenorfina Cmax ↑ 36% | aggiustamenti del dosaggio per | |
| naloxone AUC ↔ | la buprenorfina quando co- | |
| naloxone Cmin ND | somministrata con Darunavir | |
| naloxone Cmax ↔ | Sandoz/ritonavir ma è | |
| raccomandato un attento | ||
| monitoraggio clinico per | ||
| sintomi di tossicità agli | ||
| oppiacei. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI | ||
|---|---|---|
|
Etinilestradiolo Noretindrone 35 µg/1 mg una volta al giorno. |
etinilestradiolo AUC ↓ 44% etinilestradiolo Cmin ↓ 62% etinilestradiolo Cmax ↓ 32% noretindrone AUC ↓ 14% noretindrone Cmin ↓ 30% noretindrone Cmax ↔ |
Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni. |
| INIBITORI DELLA PDE-5 | ||
|
Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil |
In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con Darunavir Sandoz e ritonavir a basse dosi. |
L’associazione di avanafil e Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere |
|
gestito con cautela. Se l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. |
||
|---|---|---|
| Per il trattamento |
Non studiata. L’uso concomitante di |
Non è stata stabilita una dose |
| dell’ipertensione | sildenafil o tadalafil per il trattamento | sicura ed efficace di sildenafil |
| polmonare arteriosa | dell’ipertensione polmonare arteriosa | per il trattamento |
| Sildenafil | e darunavir co-somministrato con | dell’ipertensione polmonare |
| Tadalafil | basse dosi di ritonavir può aumentare | arteriosa co- somministrato con |
| le concentrazioni plasmatiche di | Darunavir Sandoz e basse dosi | |
| sildenafil o tadalafil. |
di ritonavir. Esiste un aumento |
|
| potenziale degli eventi avversi | ||
| associati a sildenafil (inclusi | ||
| disturbi visivi, ipotensione, | ||
| erezione prolungata e sincope). | ||
| Quindi la co-somministrazione | ||
| di Darunavir Sandoz con basse | ||
| dosi di ritonavir e sildenafil, | ||
| quando usato per il trattamento | ||
| dell’ipertensione polmonare | ||
| arteriosa, è controindicata (vedi | ||
|
paragrafo 4.3). La co- |
||
| somministrazione di tadalafil | ||
| per il trattamento | ||
| dell’ipertensione polmonare | ||
| arteriosa con Darunavir Sandoz | ||
| e basse dosi di ritonavir non è | ||
| raccomandata. | ||
| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA | ||
|
Omeprazolo
20 mg una volta al giorno. |
#darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ |
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose. |
| SEDATIVI/IPNOTICI | ||
|
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Zolpidem |
Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con Darunavir Sandoz/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. |
Si raccomanda il monitoraggio clinico se Darunavir Sandoz è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam. |
| Midazolam | ||
| Sulla base dei dati degli altri inibitori | Darunavir Sandoz co- | |
|
del CYP3A, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più alte quando midazolam è somministrato per via orale con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir. Se midazolam parenterale è co- somministrato con Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte. |
somministrato con basse dosi ritonavir è controindicato con midazolam orale (vedere paragrafo 4.3); mentre, deve essere prestata cautela con la co- somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e midazolam per via parenterale. Se Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. |
|---|
† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di Darunavir Sandoz con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI
dell’HIV (ad esempio (fos)amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali cosi come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.
Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Darunavir Sandoz in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.
Allattamento
Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo Darunavir Sandoz.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.8 Effetti indesiderati
Darunavir in co-somministrazione con ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
04.9 Sovradosaggio
Riassunto del profilo di sicurezza
Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.
Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing
|
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza |
Reazione avversa |
|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | |
| Non comune | Herpes simplex |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune | Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia |
| Raro | Aumento degli eosinofili |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-)ipersensibilità |
| Patologie endocrine | |
| Non comune |
Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune | Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia |
| Non comune |
Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica |
| Disturbi psichiatrici | |
|---|---|
| Comune | Insonnia |
| Non comune |
Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido |
| Raro | Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Cefalea, neuropatia periferica, capogiri |
| Non comune |
Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza |
| Raro | Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune | Iperemia congiuntivale, secchezza oculare |
| Raro | Disturbi visivi |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| Non comune | Vertigini |
| Patologie cardiache | |
| Non comune |
Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia |
| Raro | Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni |
| Patologie vascolari | |
| Non comune | Ipertensione, vampate |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola |
| Raro | Rinorrea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto Comune | Diarrea |
| Comune |
Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza |
| Non comune |
Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale, cheilite |
| Raro | Stomatite, ematemesi, labbra secche, lingua patinata |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune | Aumento di alanina aminotransferasi |
| Non comune |
Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune |
Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito |
| Non comune |
Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie |
| Raro |
DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma |
| Non nota | Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non comune |
Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica |
| Raro | Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni |
| Patologie renali ed urinarie | |
| Non comune |
Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria |
| Raro | Diminuzione della clearance renale della creatinina |
|---|---|
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | Disfunzione erettile, ginecomastia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune | Astenia, affaticamento |
| Non comune |
Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore |
| Raro | Brividi, sensazioni anomale, xerosi |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Rash
Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.
Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti darunavir/raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico
Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.
Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Emorragia in pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):
80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.
21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.
12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Altre popolazioni particolari
Pazienti affetti da co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.
Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Darunavir Sandoz. Il trattamento del sovradosaggio da Darunavir Sandoz consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi.
Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10.
Meccanismo d’azione
Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4.5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.
Attività antivirale in vitro
Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di
laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.
Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.
Resistenza
La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.
I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co- somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.
Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale< 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere sotto-paragrafo Risultati clinici).
Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.
I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.
La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.
| ARTEMIS | ODIN | TITAN | ||
|---|---|---|---|---|
|
darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343 |
darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=294 |
darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=296 |
darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=298 |
|
|
Numero totale di fallimenti virologici a, n (%) Recidive Soggetti mai soppressi |
55 (16,0%)
39 (11,4%) 16 (4,7%) |
65 (22,1%)
11 (3,7%) 54 (18,4%) |
54 (18,2%)
11 (3,7%) 43 (14,5%) |
31 (10,4%)
16 (5,4%) 15 (5,0%) |
| Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni all’endpoint, n/N b | ||||
|
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI |
0/43 4/43 |
1/60 7/60 |
0/42 4/42 |
6/28 10/28 |
| PI RAM | ||||
|---|---|---|---|---|
|
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N |
||||
|
PI darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir |
0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 |
1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 |
0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41 |
3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25 |
a algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta
eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml) b IAS USA liste
Resistenza crociata
Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.
Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.
Risultati clinici
Pazienti adulti
Per i risultati degli studi clinici in pazienti adulti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale.
Efficacia di darunavir 600 mg due volte al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART
La conferma di efficacia di darunavir in co-somministrazione con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di Fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb, in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza agli PI.
TITAN è uno studio clinico di Fase III, controllato, randomizzato, in aperto che confronta darunavir co- somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).
La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia.
| TITAN | |||
|---|---|---|---|
| Risultati |
darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=298 |
lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno + OBR N=297 |
Differenza nel trattamento (95% IC di differenza) |
| HIV-1 RNA < 50 copie/mla | 70,8% (211) | 60,3% (179) | (10,5%) 2,9; 18,1b |
|
Conta delle cellule CD4+ variazione mediana rispetto al basale (x106/l)b |
88 | 81 | |
Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita
della risposta virologica)
Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta c NC=F (Non Completi=Fallimento)
Alla settimana 48 la non inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livello plasmatico di HIV RNA < 400 copie/ml e <50 copie/ml, è stata dimostrata (al margine di non inferiorità predefinito del 12%) per entrambe le popolazioni ITT e OP. Questi risultati sono confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio darunavir /ritonavir con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 96 confrontati col 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)].
ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con
HIV-1 RNA> 1.000 copie /ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.
| ODIN | |||
|---|---|---|---|
| Risultati |
darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR N=294 |
darunavir /ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=296 |
Differenza di trattamento (differenza per IC 95%) |
| HIV-1 RNA | 72,1% (212) | 70,9% (210) | 1,2% (-6,1; 8,5)b |
| < 50 copie/ml a | |||
| Con al basale HIV-1 | |||
| RNA (copie/ml) | |||
| < 100.000 | 77,6% (198/255) | 73,2% (194/265) | 4,4% (-3,0; 11,9) |
| ≥ 100.000 | 35,9% (14/39) | 51,6% (16/31) | -15,7% (-39,2; 7,7) |
| Con al basale conta | |||
| delle cellule CD4+ | |||
| (x106/l) | |||
| ≥ 100 | 75,1% (184/245) | 72,5% (187/258) | 2,6% (-5,1; 10,3) |
| < 100 | 57,1% (28/49) | 60,5% (23/38) | -3,4% (-24,5; 17,8) |
| Con sottotipo HIV-1 | 70,4% (126/179) | 64,3% (128/199) | 6,1% (-3,4; 15,6) |
| Tipo B | 90,5% (38/42) | 91,2% (31/34) | -0,7% (-14,0; 12,6) |
| Tipo AE Tipo C | 72,7% (32/44) | 78,8% (26/33) | -6,1% (-2,6; 13,7) |
| Altro c | 55,2% (16/29) | 83,3% (25/30) | -28,2% (-51,0; -5,3) |
|
media della variazione della conta di cellule CD4+ rispetto al basale (x 106/l)e |
108 | 112 | -5d (-25; 16) |
Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR
Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX
Differenza di medie
Imputazione Last Observation Carried Forward
A 48 settimane, la risposta virologica con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.
Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV
RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.
POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che comparano darunavir co- somministrato con ritonavir (600/100mg due volte al giorno) a un gruppo di controllo esposto ad un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI. Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.
La tabella di seguito riportata, mostra l’analisi dei dati di efficacia a 48 e 96 settimane derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2.
| POWER 1 e POWER 2 dati aggregati | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Settimana 48 | Settimana 96 | |||||
| Risultati |
darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno n=131 |
Controllo n=124 |
Differenza tra i trattamenti |
darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno n=131 |
Controllo n=124 |
Differenza tra i trattamenti |
| HIV RNA | 45,0% (59) | 11,3% | 33,7% | 38,9% (51) | 8,9% (11) | 30,1% |
| < 50 copie/ml | (14) | (23,4%; | (20,1; | |||
| a | 44,1%)c | 40,0)c | ||||
| Conta delle | 103 | 17 | 86 | 133 | 15 | 118 |
| cellule CD4+ | (57; 114)c | (83,9; | ||||
| variazione | 153,4)c | |||||
| media rispetto | ||||||
| al basale | ||||||
| (x106/l)b | ||||||
Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR
imputazione, Last Observation Carried Forward c intervalli di confidenza al 95%.
L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico.
Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.
Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico
Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si è dimostrato essere un fattore predittivo del risultato virologico.
Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a darunavir co- somministrato con ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per genotipo basale a, e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): Analisi as treated degli studi POWER e DUET
| Numero di mutazioni al basale a | DRV FC basale b | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) %, n/N |
Tutti i pazienti | 0-2 | 3 | 4 | Tutti i pazienti | 10 | 10-40 | > 40 |
| Tutti i pazienti |
45% 455/1.01 4 |
54% 359/66 0 |
39% 67/172 |
12% 20/171 |
45% 455/1.01 4 |
55% 364/659 |
29% 59/203 |
8% 9/118 |
|
Pazienti che non hanno utilizzato o |
39% | 50% | 29% | 7% | 39% | 51% | 17% | 5% |
|
non-naïve all’uso di ENF c |
290/741 |
238/47
7 |
35/120 | 10/135 | 290/741 | 244/477 | 25/147 | 5/94 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Pazienti naïve | 60% | 66% | 62% | 28% | 60% | 66% | 61% | 17% |
| all’uso di ENF d | 165/273 | 121/18 | 32/52 | 10/36 | 165/273 | 120/182 | 34/56 | 4/24 |
| 3 |
Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a darunavir/ritonavir
(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)
variazione di EC
“Pazienti che non hanno utilizzato ENF o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta
“Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta
Pazienti pediatrici
Per i risultati degli studi clinici nei pazienti pediatrici, di età compresa tra i 12 e i 17 anni, naïve al trattamento antiretrovirale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 800 mg compresse.
Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART dall’età di 6 a < 18 anni e peso di almeno 20 kg
DELPHI
è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg.
Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di RNA HIV-1 di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.
Nello studio ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione di ritonavir in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule ed hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.
| DELPHI | |
|---|---|
| Risultati alla settimana 48 | darunavir/ritonavir N=80 |
| HIV-1 RNA < 50 copie/ml a | 47,5% (38) |
| Variazione media rispetto al basale b della conta delle cellule CD4+ | 147 |
Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica).
Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato attribuito una variazione uguale a 0.
In accordo all’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response) che esclude i fallimenti non- virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders.
Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART con età tra i 3 e i < 6 anni
La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di Fase II in aperto,
ARIEL
in 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo da 10 kg a <20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i <15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a <20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. In 16 pazienti pediatrici con peso tra 15 kg ed i <20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso tra i 10 kg ed i <15 kg che hanno ricevuto
darunavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali, è stata valutata alla settimana 48, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata <50 HIV-1 RNA copie/ml (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sulla dose in base al peso corporeo).
| ARIEL | ||
|---|---|---|
| Risultati alla settimana 48 | darunavir/ritonavir | |
| 10 kg a < 15 kg N=5 | 15 kg a < 20 kg N=16 | |
| HIV-1 RNA < 50 copie/ml a | 80,0% (4) | 81,3% (13) |
|
CD4+ percentuale di cambiamento rispetto al basale b |
4 | 4 |
|
CD4+ variazione media della conta cellulare rispetto al basale b |
16 | 241 |
a Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR b NC=F
Sono disponibili dati limitati sull’efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto dei 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.
Gravidanza e postpartum
La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 34 donne in gravidanza (17 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 29 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2 , 4.4 e 5.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.
Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.
Assorbimento
Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 – 4,0 ore.
La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione
accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.
Distribuzione
Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1- glicoproteina acida plasmatica.
Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al di.
Biotrasformazione
Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.
Eliminazione
Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.
La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a <
20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V
Anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è cosi differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.
Genere
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.
Compromissione renale
I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con 14C-darunavir con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.
Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica
Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al di, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Gravidanza e postpartum
L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum.
Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum.
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Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. |
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|---|---|---|---|
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Farmacocinetica di darunavir totale (media |
Secondo trimestre di gravidanza (n=11)a |
Terzo trimestre di gravidanza (n=11) |
Postpartum (6-12 settimane) (n=11) |
| ± SD) | |||
|---|---|---|---|
| Cmax, ng/ml | 4.601 ± 1.125 | 5.111 ± 1.517 | 6.499 ± 2.411 |
| AUC12h, ng.h/ml | 38.950 ± 10.010 | 43.700 ± 16.400 | 55.300 ± 27.020 |
| Cmin, ng/mlb | 1.980 ± 839,9 | 2.498 ± 1.193 | 2.711 ± 2.268 |
n=10 per AUC
escludendo valori di C al di sotto di LLOQ, n=10 per riferimento
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Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. |
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|---|---|---|---|
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Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) |
Secondo trimestre di gravidanza (n=16) | Terzo trimestre di gravidanza (n=14) |
Postpartum (6-12 settimane) (n=15) |
| Cmax, ng/ml | 4.988 ± 1.551 | 5.138 ± 1.243 | 7.445 ± 1.674 |
| AUC12h, ng.h/ml | 61.303 ± 16.232 | 60.439 ± 14.052 | 94.529 ± 28.572 |
| Cmin, ng/mla | 1.193 ± 509 | 1.098 ± 609 | 1.572 ± 1.108 |
a n=12 per il postpartum, n=15 per il secondo trimestre e n=14 per il terzo trimestre
In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 24% e 17% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano inferiori del 19%, 17% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il postpartum.
In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 34%, 34% e 32% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC12h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 31%, 35% e del 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.
Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.
Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei ratti maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.
In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di mono- somministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di
esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co- somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.
A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.
Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie.
Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.
Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).
Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.
06.2 Incompatibilità
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone (tipo A) (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b)
Rivestimento della compressa:
Darunavir Sandoz 75 mg compresse rivestite con film
Alcool polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b)
Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film
Alcool polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b)
Giallo tramonto FCF (E110)
06.3 Periodo di validità
Non pertinente.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
30 mesi
Dopo prima apertura del flacone: 6 mesi se non conservato a temperatura superiore ai 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo prima apertura vedere paragrafo 6.3
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Flacone in HDPE con tappo in polipropilene (PP) e chiusura a prova di bambino Dimensione della confezione:
Confezioni in flacone 75 mg: 480 compresse rivestite con film Confezioni in flacone 600 mg: 60 compresse rivestite con film
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA), Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 044715011 – "75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 480 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
AIC n. 044715023 – "600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/01/2018
Ultimo aggiornamento A.I.FA.: 28/08/2018