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Darunavir Sandoz 75 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darunavir Sandoz 75 mg: ultimo aggiornamento pagina: 11/03/2020 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Darunavir Sandoz 75 mg compresse rivestite con film. Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

rivestite con film.

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di darunavir.

Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film.

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir.

Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 2,592 mg di giallo tramonto FCF (E110) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa rivestita con film.

Darunavir Sandoz 75 mg compresse rivestite con film.

Compressa rivestita con film di colore bianco, a forma di capsula, con ‘75’ impresso su un lato e liscia sull’altro lato.

Dimensioni: circa 8,6 mm x 4,6 mm.

Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film.

Compressa rivestita con film di colore arancione, di forma ovale, con ‘600’ impresso su un lato e liscia sull’altro lato.

Dimensioni: circa 20,1 mm x 10,1 mm.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Darunavir Sandoz, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento antiretrovirale dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

Darunavir Sandoz può essere utilizzato per stabilire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2):

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza

Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di

almeno 15 kg.

La scelta di iniziare un trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di Darunavir Sandoz.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da

HIV. Dopo che la terapia con Darunavir Sandoz è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Posologia

Darunavir Sandoz deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.

Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali

La dose raccomandata di Darunavir Sandoz è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. Darunavir Sandoz compresse da 75 mg o 600 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.

L’utilizzo delle compresse da 75 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse da 300 mg o 600 mg.

L’utilizzo delle compresse da 75 e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse di 600 mg

Può essere usata una dose di 800 mg con 150 mg di cobicistat una volta al giorno o 100 mg di ritonavir una volta al giorno, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106/l, (vedere ìl Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì Darunavìr Sandoz compresse da 400 mg e 800 mg).

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale

Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 800 mg compresse.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)

La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con darunavir compresse e ritonavir a
Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo)
 15 kg a < 30 kg 600 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno
 30 kg a < 40 kg 675 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno
 40 kg 800 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg)

È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Sandoz due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.

Può essere usato il regime di Darunavir Sandoz una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106 /l.

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

La dose raccomandata di Darunavir Sandoz con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

La dose raccomandata di Darunavir Sandoz associata a basse dosi di ritonavir per i pazienti pediatrici è calcolata in base al peso corporeo e non deve superare la dose raccomandata per i pazienti adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

Dose raccomandata di darunavir compresse e ritonavira per il trattamento dei pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali
Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo) Dose (due volte al giorno con il cibo)
≥ 15 kg–< 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir una
volta al giorno
375 mg darunavir /50 mg ritonavir due
volte al giorno
≥ 30 kg–< 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir una
volta al giorno
450 mg darunavir/60 mg ritonavir due
volte al giorno
≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir una
volta al giorno
600 mg darunavir /100 mg ritonavir due
volte al giorno

a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.

L’utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata di Darunavir Sandoz può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

In caso venga dimenticata una dose di Darunavir Sandoz e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di Darunavir Sandoz e ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi Darunavir Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere ì paragrafì 4.4 e 5.3).

La somministrazione di darunavir 800 mg una volta al giorno negli adolescenti naïve al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, porta all’esposizione di darunavir entro l’intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono la stessa dose. Dal momento che darunavir una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/l, la stessa indicazione di darunavir una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 15 kg.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Gravidanza e postpartum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir Sandoz deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafì 4.4, 4.6 e 5.2).

Metodo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.2).

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Associazione di rifampicina con Darunavir Sandoz e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

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Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione di Darunavir Sandoz e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio:

alfuzosina (antagonista dei recettori alfa 1-adrenergici)

amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina sistemica (antiaritmici/antianginosi)

astemizolo, terfenadina (antiistaminici)

colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)

alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e

metilergonovina)

cisapride (pro-cinetici gastrointestinali)

pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)

triazolam, midazolam somministrato oralmente (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)

sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil

(inibitori della PDE-5)

simvastatina e lovastatina (gli inibitori del HMG-CoA riduttasi) (vedere paragrafo 4.5) ticagrelor (inibitore dell’aggregazione piastrinica) (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir Sandoz deve essere impiegato esclusivamente in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir e non è raccomandato.

Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – mono-somministrazione giornaliera Darunavir Sandoz usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in mono-

somministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥

100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule /l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (Optimised Background Regimen – OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir Sandoz non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafì 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir Sandoz deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafì 4.5 e 5.2).

Anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di Darunavir Sandoz nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni

cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir Sandoz /ritonavir devono essere sospesi immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8)

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di Darunavir Sandoz/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir.

Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con Darunavir Sandoz/ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. Darunavir Sandoz è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata

ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui medicinali co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.

Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno.

Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.

Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P- gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò Darunavir Sandoz deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafì 4.4. e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di Darunavir Sandoz/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.

Tabella delle Interazioni

Le interazioni tra Darunavir Sandoz/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.

Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologìa). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI
MEDICINALI
Medicinali per area
terapeutica
Interazione
Media geometrica del cambiamento (%)
Raccomandazioni riguardanti
la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 32% Darunavir Sandoz co-
dolutegravir C24h 38%
dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*
* Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica
somministrato con basse dosi di
ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose
Elvitegravir elvitegravir AUC ↔
elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin 17% darunavir Cmax ↔
Quando Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno.
Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir con elvitegravir/cobicistat.
Pertanto, la co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata.
La co- somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in
presenza di cobicistat non è raccomandata.
Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che
raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.
Allo stato attuale l’effetto di
raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante.
Darunavir Sandoz co-somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir
può essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina didanosina AUC ↓ 9% L’associazione di Darunavir
400 mg una volta al didanosina Cmin ND Sandoz co-somministrato con
giorno. didanosina Cmax ↓ 16% basse dosi di ritonavir e
darunavir AUC ↔ didanosina può essere utilizzata
darunavir Cmin ↔ senza aggiustamenti della dose.
darunavir Cmax ↔ Didanosina si deve
somministrare a stomaco vuoto,
perciò deve essere somministrata
1 ora prima o 2 ore dopo la
somministrazione di Darunavir
Sandoz/ritonavir assunti con
cibo.
Tenofovir disoproxil tenofovir AUC ↑ 22% Il monitoraggio della funzione
fumarato tenofovir Cmin ↑ 37% renale può essere indicato quando
300 mg una volta al tenofovir Cmax ↑ 24% Darunavir Sandoz co-
giorno. #darunavir AUC ↑ 21% somministrato con basse dosi di
#darunavir Cmin ↑ 24% ritonavir è dato in associazione
#darunavir Cmax ↑ 16% con tenofovir, particolarmente in
(↑ tenofovir dall’effetto sui
trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
pazienti con concomitanti
disturbi sistemici o renali, o in
pazienti che assumono agenti nefrotossici.
Abacavir
Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina
Non studiata.
Basandosi sulle
differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz
600 mg una volta al giorno.
efavirenz AUC ↑ 21%
efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir C max↓ 15%
(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)
(↓ darunavir dall’induzione del CYP3A)
Il monitoraggio clinico della
tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz.
Efavirenz in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub- ottimali di darunavir.
Se efavirenz è utilizzato in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di
600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina
100 mg due volte al giorno.
etravirina AUC ↓ 37%
etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15%
darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔
Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere
somministrato senza aggiustamenti della dose.
Nevirapina
200 mg due volte al giorno.
nevirapina AUC ↑ 27%
nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18%
# darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici
(↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapine può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Rilpivirina
150 mg una volta al giorno
rilpivirina AUC ↑ 130%
rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11%
darunavir Cmax ↔
Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di
ritonavir†
Atazanavir
300 mg una volta al giorno.
atazanavir AUC ↔
atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs.
atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con
atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir
800 mg due volte al giorno.
indinavir AUC ↑ 23%
indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs.
indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg in
associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Quando usato in associazione con
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
Saquinavir
1.000 mg due volte al giorno.
#darunavir AUC ↓ 26%
#darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6%
Non è raccomandato associare
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir
Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs.
saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.
darunavir/ritonavir 400/100 mg in
associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir†
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg due volte al giorno.
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno.
lopinavir AUC ↑ 9%
lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21%
‡ basato su valori di dose non normalizzati
A causa di una diminuzione del
40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione.
Pertanto l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc maraviroc AUC ↑ 305% La dose di maraviroc deve essere
150 mg due volte al maraviroc Cmin ND 150 mg due volte al giorno quando
giorno. maraviroc Cmax ↑ 129% co-somministrato con Darunavir
le concentrazioni di darunavir, Sandoz associato a basse dosi di
ritonavir erano concordi con dati ritonavir.
storici
ANESTETICI
Alfentanil Non studiato.
Il metabolismo di
alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
L’uso concomitante con
Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
Disopiramide
Flecainide Mexiletina Propafenone
Non studiato.
Ci si aspetta che
Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici.
(Inibizione di CYP3A)
Si raccomanda cautela e un
monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co- somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir.
Amiodarone Bepridil Dronedarone
Lidocaina (sistemica) Chinidina Ranolazina
La co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere
paragrafo 4.3).
Digossina digossina AUC ↑ 61% Dal momento che la digossina ha
0,4 mg dose singola digossina Cmin ND una ristretta finestra terapeutica si
digossina Cmax ↑ 29% raccomanda di prescrivere la dose
(↑digossina dovuto alla probabile iniziale più bassa possibile di
inibizione della P-gp) digossina, nei casi in cui debba
essere somministrata a pazienti in
terapia con darunavir/ritonavir.
La
digossina deve essere titolata
attentamente per ottenere l’effetto
terapeutico desiderato, al
momento della verifica dello stato
clinico generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina
500 mg due volte al giorno.
claritromicina AUC ↑ 57%
claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax↓ 17%
Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con Darunavir Sandoz/ritonavir.
(↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione
di P-gp)
È necessaria cautela quando
claritromicina è associata con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTICOAGULANTI
Apixaban
Dabigatran etexilato Rivaroxaban
Non studiato.
La co-
somministrazione di Darunavir Sandoz con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni
dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o P-gp).
L’uso di Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti non è raccomandato.
Warfarin Non studiata.
Le concentrazioni di
warfarin possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir con basse dosi di ritonavir.
L’indice di normalizzazione
internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con Darunavir Sandoz
co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbitale
Fenitoina
Non studiata.
Ci si attende che
fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir.
(induzione degli enzimi
CYP450)
Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi
medicinali.
Carbamazepina
200 mg due volte al giorno
Carbamazepina AUC ↑ 45%
carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔
Non si raccomanda
aggiustamento di dose per Darunavir Sandoz/ritonavir.
In caso di necessità di co- somministrazione di Darunavir Sandoz/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina.
Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata.
In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino
al 50% in presenza di Darunavir Sandoz/ritonavir
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina

20 mg una volta al giorno
Sertralina

50 mg una volta al giorno
Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone

paroxetina AUC ↓ 39%
paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔
L’uso concomitante di Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo.
(inibizione CYP2D6 e/o CYP3A)
Se gli antidepressivi sono co-
somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo.
In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.
Il monitoraggio clinico è raccomandato quando Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere
necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo Non studiata.
Ritonavir potrebbe
diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
(induzione degli enzimi CYP450 da parte di ritonavir)
Voriconazolo non deve essere co-
somministrato con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non
giustifichi l’uso di voriconazolo.
Ketoconazolo
200 mg due volte al giorno.
ketoconazolo AUC ↑ 212%
ketoconazolo Cmin ↑ 868% ketoconazolo Cmax ↑ 111% #darunavir AUC ↑ 42% #darunavir Cmin ↑ 73% #darunavir Cmax ↑ 21% (inibizione del CYP3A)
È necessaria cautela nella
somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
Se è necessaria una co- somministrazione, la dose
giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.
Posaconazolo Non studiata.
Darunavir Sandoz può
aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di P-gp) e posaconazolo
può aumentare le concentrazioni di darunavir.
(inibizione del CYP3A)
È necessaria cautela ed è
raccomandato il monitoraggio clinico.
Itraconazolo Non studiata.
L’uso sistemico
concomitante di itraconazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir.
Contemporaneamente, la concentrazione plasmatica di itraconazolo può essere aumentata da darunavir co-somministrato con
basse dosi di ritonavir.
(inibizione
È necessaria cautela nella
somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
del CYP3A)
clotrimazolo Non studiata.
L’uso sistemico
concomitante di clotrimazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir.
Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una
popolazione modello)
Quando è richiesta la co-
somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
ANTIGOTTA
Colchicina Non studiata.
L’uso concomitante di
colchicina e darunavir co- somministrati con una dose bassa di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina.
Se è richiesta una terapia con
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale.
I pazienti con compromissione renale o epatica non devono assumere colchicina con Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir (vedì paragrafo 4.4)
ANTIMALARICI
Artemetere/lumefantrin
a
80/480 mg, 6 dosi a 0,
8, 24, 36, 48, e 60 ore
artemetere AUC ↓ 16%
artemetere Cmin ↔ artemetere Cmax ↓ 18%
diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔
L’associazione Darunavir Sandoz e
artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina
Rifapentina
Non studiata.
Rifapentina e
rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450).
Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con
rifampicina.
L’associazione di rifapentina con
Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
L’associazione di rifampicina con Darunavir Sandoz e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina
150 mg a giorni alterni.
rifabutina AUC** ↑ 55%
rifabutina Cmin** ↑ ND
Si raccomanda una riduzione della
dose di rifabutina del 75% della
rifabutina Cmax** ↔
darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39%
** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolita)
Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina.
Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile.
I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili.
(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A).
E’ stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando Darunavir Sandoz co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con
rifabutina (150 mg a giorni alterni).
dose abituale di 300 mg/die (ad es.
rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione.
In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina.
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV.
In base al profilo di sicurezza di Darunavir Sandoz/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di Darunavir Sandoz/ritonavir.
Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib
Nilotinib Vinblastina Vincristina
Non studiata.
Ci si aspetta che
Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici.
(Inibizione di CYP3A)
Le concentrazioni di questi
medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali.
La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela.
Everolimus L’impiego concomitante di everolimus e Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
ANTICOAGULANTI
Ticagrelor Non studiata.
La co- somministrazione di Darunavir
Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir può portare ad un aumento
sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.
La co-somministrazione di Darunavi Sandoz con basse dosi di ritonavir
con ticagrelor è controindicata.
È raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non sono soggetti
ad inibizione o induzione di CYP (a es.
prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di darunavir, è previsto un
aumento delle concentrazioni degli antipsicotici/neurolettici.
La somministrazione concomitante di Darunavir
Sandoz/basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in
quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può
portare al coma.
Risperidone
Tioridazina
Non studiata.
Ci si aspetta che
Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici.
(inibizione di CYP2D6 e/o P-gp)
Può essere necessaria una
riduzione della dose di questi medicinali quando co- somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir.
Pimozide Sertindolo La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e pimozide o sertindolo è
controindicata.
β-BLOCCANTI
Carvedilolo
Metoprololo Timololo
Non studiata.
Ci si aspetta che
Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti.
(Inibizione di CYP2D6)
Si raccomanda il monitoraggio
clinico quando Darunavir Sandoz è co- somministrato con questi beta- bloccanti.
Si deve considerare una riduzione
della dose dei beta- bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina Non studiata.
Ci si attende che
Si raccomanda il controllo
Diltiazem Darunavir Sandoz co-somministrato clinic delle terapie e degli
Felodipina con basse dosi di ritonavir possa eventi avversi quando questi
Nicardipina incrementare le concentrazioni medicinali sono somministrati
Nifedipina plasmatiche dei bloccanti dei canali in concomitanza a Darunavir
Verapamil del calcio.
(inibizione del CYP3A e/o
Sandoz con basse dosi di
CYP2D6) ritonavir.
CORTICOSTEROIDI
Fluticasone Budesonide In uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è
stato co-somministrato con 50 µg di fluticasone propionato intranasale (4
volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione
plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre
i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente
del 86% (intervallo di confidenza al
La somministrazione concomitante di Darunavir
Sandoz, co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi
glucocorticoidi, non è raccomandata a meno che il
beneficio potenziale sia maggiore del rischio di effetti
sistemici dei corticosteroidi.
Si raccomanda di considerare una
riduzione di dose dei

r

d

90%: 82 – 89%).
Ci si aspettano
effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria.
Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema citocromo P450 3A ad es.
budesonide.
Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a
fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.
glucocorticoidi insieme ad un
monitoraggio degli effetti locali e sistemici o un cambio ad un glucocorticoide, che non sia substrato del CYP3A4 (ad es.
beclometasone).
Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi potrebbe essere necessario ridurre progressivamente la dose in un lungo arco di tempo.
Desametasone
(sistemico)
Non studiata.
Desametasone potrebbe
ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir.
(induzione del CYP3A)
Desametasone per via sistemica
deve essere usato con cautela quando associato con Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir.
Prednisone Non studiata.
Darunavir può
aumentare le concentrazioni plasmatiche di prednisone.
(Inibizione del CYP3A)
L’uso concomitante di
Darunavir Sandoz potenziato con basse dose di ritonavir e prednisone può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dei corticosteroidi, quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica.
Quando Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con corticosteroidi si raccomanda monitoraggio
clinico.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan Non studiata.
L’uso concomitante di
bosentan e darunavir co- somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di
bosentan.
Quando somministrato in
concomitanza con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve
essere monitorata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Telaprevir
750 mg ogni 8 ore
telaprevir AUC ↓ 35%
telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC12 ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42%
darunavir Cmax ↓ 40%
Non è raccomandata la co-
somministrazione di Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir e telaprevir.
Boceprevir
800 mg tre volte al giorno
boceprevir AUC ↓ 32%
boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59%
darunavir Cmax ↓ 36%
Non è raccomandata la co-
somministrazione di Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir e boceprevir.
Simeprevir simeprevir AUC ↑ 159%
simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax
Non è raccomandata la co-
somministrazione di Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir e simeprevir.
In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co- somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo
simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni
(Hypericum perforatum)
Non studiata.
Ci si aspetta che l’erba
di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir.
(induzione del CYP450)
Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3).
Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale.
L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni.
L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento
con l’Erba di San Giovanni
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina
Simvastatina
Non studiata.
Ci si aspetta che
lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir.
(inibizione CYP3A)
L’aumento delle concentrazioni
plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi.
È controindicato l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e
simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte Quando sia necessario
10 mg una volta al atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte somministrare atorvastatina e
giorno. atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte Darunavir Sandoz co-
#darunavir somministrato con basse dosi di
ritonavir, si raccomanda di
iniziare con una dose di
atorvastatina di 10 mg una
volta al giorno.
Si può
successivamente aumentare
gradualmente la dose di
atorvastatina in base alla
risposta clinica.
Pravastatina pravastatina AUC ↑ 81%¶ Quando è necessaria la
40 mg dose singola pravastatina Cmin ND somministrazione di
pravastatina Cmax ↑ 63% pravastatina e Darunavir
¶un aumento fino a cinque volte è Sandoz co-somministrato con
stato evidenziato in un limitato basse dosi di ritonavir, si
sottoinsieme di soggetti raccomanda di iniziare con la
dose minore possibile di

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

dose fino all’effetto terapeutico
desiderato controllando
contemporaneamente la
sicurezza.
Rosuvastatina rosuvastatina AUC ↑ 48%║ Quando è necessaria la
10 mg una volta al rosuvastatina Cmax ↑ 144%║ somministrazione di
giorno ║ basati su dati pubblicati rosuvastatina e Darunavir
Sandoz co-somministrato con
basse dosi di ritonavir, si
raccomanda di iniziare con la
dose minore possibile di
rosuvastatina e titolare poi la
dose fino all’effetto terapeutico
desiderato controllando
contemporaneamente la
sicurezza.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina
150 mg due volte al giorno.
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con antagonisti del recettore H2 senza
aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina
Sirolimus Tacrolimus
Non studiata.
L’esposizione a questi
immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir.
(inibizione CYP3A)
È necessario il monitoraggio
terapeutico quando vengono co- somministrati agenti immunosoppressori.
Everolimus L’uso concomitante di
everolimus e Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di
ritonavir non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo Non studiata.
L’uso concomitante di
salmeterolo e darunavir co- somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.
L’uso concomitante di
salmeterolo e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone R(-) metadone AUC ↓ 16% Non è necessario un
Dose individuale tra 55 R(-) metadone Cmin ↓ 15% aggiustamento della dose
mg e 150 mg una volta R(-) metadone Cmax ↓ 24% quando si inizia la co-
al giorno. somministrazione con
Darunavir Sandoz /ritonavir.
Può essere comunque
necessario l’aumento della dose
di metadone quando
somministrato in concomitanza
per un lungo periodo di tempo
dovuto all’induzione del
metabolismo da parte di
ritonavir.
È raccomandato il
monitoraggio clinico dato che
la terapia di mantenimento
potrebbe necessitare di un
aggiustamento in alcuni
pazienti.
Buprenorfina/naloxone buprenorfina AUC ↓ 11% Non è stata stabilita la
8/2 mg–16/4 mg una buprenorfina Cmin ↔ rilevanza clinica dell’aumento
volta al giorno. buprenorfina Cmax ↓ 8% dei parametri farmacocinetici
norbuprenorfina AUC ↑ 46% della norbuprenorfina.
norbuprenorfina Cmin ↑71% Potrebbero non essere necessari
norbuprenorfina Cmax ↑ 36% aggiustamenti del dosaggio per
naloxone AUC ↔ la buprenorfina quando co-
naloxone Cmin ND somministrata con Darunavir
naloxone Cmax ↔ Sandoz/ritonavir ma è
raccomandato un attento
monitoraggio clinico per
sintomi di tossicità agli
oppiacei.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo
Noretindrone

35 µg/1 mg una volta al giorno.

etinilestradiolo AUC ↓ 44%
etinilestradiolo Cmin ↓ 62% etinilestradiolo Cmax ↓ 32% noretindrone AUC ↓ 14% noretindrone Cmin ↓ 30% noretindrone Cmax ↔
Si raccomandano misure
contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir.
I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare
segni di deficienza di estrogeni.
INIBITORI DELLA PDE-5
Per il trattamento della disfunzione erettile
Avanafil Sildenafil
Tadalafil Vardenafil
In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a
sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una
singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una
dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con Darunavir
Sandoz e ritonavir a basse dosi.
L’associazione di avanafil e Darunavir Sandoz potenziato
con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere
paragrafo 4.3).
L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse
dosi di ritonavir deve essere
gestito con cautela.
Se l’uso
concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento Non studiata.
L’uso concomitante di
Non è stata stabilita una dose
dell’ipertensione sildenafil o tadalafil per il trattamento sicura ed efficace di sildenafil
polmonare arteriosa dell’ipertensione polmonare arteriosa per il trattamento
Sildenafil e darunavir co-somministrato con dell’ipertensione polmonare
Tadalafil basse dosi di ritonavir può aumentare arteriosa co- somministrato con
le concentrazioni plasmatiche di Darunavir Sandoz e basse dosi
sildenafil o tadalafil. di ritonavir.
Esiste un aumento
potenziale degli eventi avversi
associati a sildenafil (inclusi
disturbi visivi, ipotensione,
erezione prolungata e sincope).
Quindi la co-somministrazione
di Darunavir Sandoz con basse
dosi di ritonavir e sildenafil,
quando usato per il trattamento
dell’ipertensione polmonare
arteriosa, è controindicata (vedi
paragrafo 4.3).
La co-
somministrazione di tadalafil
per il trattamento
dell’ipertensione polmonare
arteriosa con Darunavir Sandoz
e basse dosi di ritonavir non è
raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo

20 mg una volta al giorno.

#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔
Darunavir Sandoz co-
somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co- somministrato con gli inibitori
della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone
Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Zolpidem
Non studiata.
I sedativi/ipnotici sono
ampiamente metabolizzati da CYP3A.
La co-somministrazione con Darunavir Sandoz/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.
Si raccomanda il monitoraggio
clinico se Darunavir Sandoz è co- somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.
Darunavir Sandoz co- somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam.
Midazolam
Sulla base dei dati degli altri inibitori Darunavir Sandoz co-
del CYP3A, ci si aspetta che le
concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più alte quando midazolam è somministrato per via orale con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
Se midazolam parenterale è co- somministrato con Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina.
I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte.
somministrato con basse dosi
ritonavir è controindicato con midazolam orale (vedere paragrafo 4.3); mentre, deve essere prestata cautela con la co- somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e midazolam per via parenterale.
Se Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata.
Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra
più di una dose singola di midazolam.

† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di Darunavir Sandoz con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI

dell’HIV (ad esempio (fos)amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir Sandoz in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo Darunavir Sandoz.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Darunavir in co-somministrazione con ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per
sistemi e organi secondo MedDRA
Categoria di frequenza
Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Non comune Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
Raro Aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario
Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-)ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della
tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
Non comune Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia,
insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici
Comune Insonnia
Non comune Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali,
incubi, diminuzione della libido
Raro Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Comune Cefalea, neuropatia periferica, capogiri
Non comune Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione,
compromissione della memoria, sonnolenza
Raro Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comune Iperemia congiuntivale, secchezza oculare
Raro Disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Vertigini
Patologie cardiache
Non comune Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT
all’elettrocardiogramma, tachicardia
Raro Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
Raro Rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto Comune Diarrea
Comune Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia,
distensione addominale, flatulenza
Non comune Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa,
conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale, cheilite
Raro Stomatite, ematemesi, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
Comune Aumento di alanina aminotransferasi
Non comune Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle
transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina
plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare,
papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
Non comune Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria,
eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
Raro DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite,
dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma
Non nota Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia,
dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
Raro Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie
Non comune Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della
creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria
Raro Diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Astenia, affaticamento
Non comune Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo,
irritabilità, dolore
Raro Brividi, sensazioni anomale, xerosi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Rash

Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti darunavir/raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Darunavir Sandoz. Il trattamento del sovradosaggio da Darunavir Sandoz consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi.

Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4.5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di

laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co- somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale< 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere sotto-paragrafo Rìsultatì clìnìcì).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN
darunavir/ritonavir
800/100 mg una volta al giorno
N=343
darunavir/ritonavir
800/100 mg una volta al giorno
N=294
darunavir/ritonavir
600/100 mg due volte al giorno
N=296
darunavir/ritonavir
600/100 mg due volte al giorno
N=298
Numero totale
di fallimenti virologici a, n (%)
Recidive
Soggetti mai soppressi
55 (16,0%)

39 (11,4%)

16 (4,7%)

65 (22,1%)

11 (3,7%)

54 (18,4%)

54 (18,2%)

11 (3,7%)

43 (14,5%)

31 (10,4%)

16 (5,4%)

15 (5,0%)

Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni all’endpoint, n/N b
Mutazioni
primarie (maggiori) ai PI
0/43
4/43
1/60
7/60
0/42
4/42
6/28
10/28
PI RAM
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una
perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI
darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir
tipranavir
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
1/58
1/58
2/56
2/57
1/58
0/56
0/58
0/41
0/40
0/40
0/40
0/40
0/40
0/41
3/26
0/22
0/22
1/24
0/23
0/22
1/25

a algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta

eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml) b IAS USA liste

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.

Risultati clinici

Pazienti adulti

Per i risultati degli studi clinici in pazienti adulti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale.

Efficacia di darunavir 600 mg due volte al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

La conferma di efficacia di darunavir in co-somministrazione con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di Fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb, in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza agli PI.

TITAN è uno studio clinico di Fase III, controllato, randomizzato, in aperto che confronta darunavir co- somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).

La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia.

TITAN
Risultati darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al
giorno + OBR N=298
lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al
giorno + OBR N=297
Differenza nel trattamento (95% IC di
differenza)
HIV-1 RNA < 50 copie/mla 70,8% (211) 60,3% (179) (10,5%) 2,9; 18,1b
Conta delle cellule CD4+
variazione mediana rispetto al basale (x106/l)b
88 81

Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita

della risposta virologica)

Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta c NC=F (Non Completi=Fallimento)

Alla settimana 48 la non inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livello plasmatico di HIV RNA < 400 copie/ml e <50 copie/ml, è stata dimostrata (al margine di non inferiorità predefinito del 12%) per entrambe le popolazioni ITT e OP. Questi risultati sono confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio darunavir /ritonavir con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 96 confrontati col 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)].

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con

HIV-1 RNA> 1.000 copie /ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Risultati darunavir/ritonavir
800/100 mg una volta al giorno + OBR
N=294
darunavir /ritonavir
600/100 mg due volte al giorno + OBR
N=296
Differenza di
trattamento
(differenza per IC 95%)
HIV-1 RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
< 50 copie/ml a
Con al basale HIV-1
RNA (copie/ml)
< 100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
Con al basale conta
delle cellule CD4+
(x106/l)
≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
Con sottotipo HIV-1 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
Tipo B 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
Tipo AE Tipo C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
Altro c 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
media della variazione della conta di cellule
CD4+ rispetto al basale (x 106/l)e
108 112 -5d (-25; 16)

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX

Differenza di medie

Imputazione Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV

RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafì 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.

POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che comparano darunavir co- somministrato con ritonavir (600/100mg due volte al giorno) a un gruppo di controllo esposto ad un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI. Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.

La tabella di seguito riportata, mostra l’analisi dei dati di efficacia a 48 e 96 settimane derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2.

POWER 1 e POWER 2 dati aggregati
Settimana 48 Settimana 96
Risultati darunavir/ritonavir 600/100 mg due
volte al giorno n=131
Controllo n=124 Differenza tra i
trattamenti
darunavir/ritonavir 600/100 mg due
volte al giorno n=131
Controllo n=124 Differenza tra i
trattamenti
HIV RNA 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1%
< 50 copie/ml (14) (23,4%; (20,1;
a 44,1%)c 40,0)c
Conta delle 103 17 86 133 15 118
cellule CD4+ (57; 114)c (83,9;
variazione 153,4)c
media rispetto
al basale
(x106/l)b

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

imputazione, Last Observation Carried Forward c intervalli di confidenza al 95%.

L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico.

Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.

Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico

Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si è dimostrato essere un fattore predittivo del risultato virologico.

Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a darunavir co- somministrato con ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per genotipo basale a, e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): Analisi as treated degli studi POWER e DUET

Numero di mutazioni al basale a DRV FC basale b
Risposta (HIV-1
RNA < 50
copie/ml alla settimana 24) %,
n/N
Tutti i pazienti 0-2 3  4 Tutti i pazienti  10 10-40 > 40
Tutti i pazienti 45%
455/1.01

4

54%
359/66

0

39%
67/172
12%
20/171
45%
455/1.01

4

55%
364/659
29%
59/203
8%
9/118
Pazienti che non
hanno utilizzato o
39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5%
non-naïve all’uso
di ENF c
290/741 238/47

7

35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94
Pazienti naïve 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17%
all’uso di ENF d 165/273 121/18 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24
3

Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a darunavir/ritonavir

(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

variazione di EC

“Pazienti che non hanno utilizzato ENF o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta

“Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta

Pazienti pediatrici

Per i risultati degli studi clinici nei pazienti pediatrici, di età compresa tra i 12 e i 17 anni, naïve al trattamento antiretrovirale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 800 mg compresse.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART dall’età di 6 a < 18 anni e peso di almeno 20 kg

DELPHI

è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg.

Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazìonì rìguardantì ìl peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di RNA HIV-1 di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.

Nello studio ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione di ritonavir in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule ed hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.

DELPHI
Risultati alla settimana 48 darunavir/ritonavir N=80
HIV-1 RNA < 50 copie/ml a 47,5% (38)
Variazione media rispetto al basale b della conta delle cellule CD4+ 147

Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica).

Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato attribuito una variazione uguale a 0.

In accordo all’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response) che esclude i fallimenti non- virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART con età tra i 3 e i < 6 anni

La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di Fase II in aperto,

ARIEL
in 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo da 10 kg a <20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i <15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a <20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. In 16 pazienti pediatrici con peso tra 15 kg ed i <20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso tra i 10 kg ed i <15 kg che hanno ricevuto

darunavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali, è stata valutata alla settimana 48, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata <50 HIV-1 RNA copie/ml (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazìonì sulla dose ìn base al peso corporeo).

ARIEL
Risultati alla settimana 48 darunavir/ritonavir
10 kg a < 15 kg N=5 15 kg a < 20 kg N=16
HIV-1 RNA < 50 copie/ml a 80,0% (4) 81,3% (13)
CD4+ percentuale di
cambiamento rispetto al basale b
4 4
CD4+ variazione media della conta cellulare rispetto al
basale b
16 241

a Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR b NC=F

Sono disponibili dati limitati sull’efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto dei 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.

Gravidanza e postpartum

La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 34 donne in gravidanza (17 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 29 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafì 4.2 , 4.4 e 5.2).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 – 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione

accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1- glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a <

20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Compromissione renale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con 14C-darunavir con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafì 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e postpartum

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum.

Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo
trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di
darunavir totale (media
Secondo trimestre di
gravidanza (n=11)a
Terzo trimestre di
gravidanza (n=11)
Postpartum
(6-12 settimane) (n=11)
± SD)
Cmax, ng/ml 4.601 ± 1.125 5.111 ± 1.517 6.499 ± 2.411
AUC12h, ng.h/ml 38.950 ± 10.010 43.700 ± 16.400 55.300 ± 27.020
Cmin, ng/mlb 1.980 ± 839,9 2.498 ± 1.193 2.711 ± 2.268

n=10 per AUC

escludendo valori di C al di sotto di LLOQ, n=10 per riferimento

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir
800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale (media
± SD)
Secondo trimestre di gravidanza (n=16) Terzo trimestre di gravidanza (n=14) Postpartum
(6-12 settimane) (n=15)
Cmax, ng/ml 4.988 ± 1.551 5.138 ± 1.243 7.445 ± 1.674
AUC12h, ng.h/ml 61.303 ± 16.232 60.439 ± 14.052 94.529 ± 28.572
Cmin, ng/mla 1.193 ± 509 1.098 ± 609 1.572 ± 1.108

a n=12 per il postpartum, n=15 per il secondo trimestre e n=14 per il terzo trimestre

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 24% e 17% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano inferiori del 19%, 17% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 34%, 34% e 32% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC12h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 31%, 35% e del 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei ratti maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di mono- somministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di

esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co- somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie.

Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone (tipo A) (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento della compressa:

Darunavir Sandoz 75 mg compresse rivestite con film

Alcool polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b)

Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film

Alcool polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b)

Giallo tramonto FCF (E110)

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Non pertinente.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

30 mesi

Dopo prima apertura del flacone: 6 mesi se non conservato a temperatura superiore ai 25°C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo prima apertura vedere paragrafo 6.3

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Flacone in HDPE con tappo in polipropilene (PP) e chiusura a prova di bambino Dimensione della confezione:

Confezioni in flacone 75 mg: 480 compresse rivestite con film Confezioni in flacone 600 mg: 60 compresse rivestite con film

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA), Italia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

AIC n. 044715011 – "75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 480 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

AIC n. 044715023 – "600 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN FLACONE HDPE

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione:

 

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/01/2018

Ultimo aggiornamento A.I.FA.: 28/08/2018

 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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