Darunavir: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Darunavir

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darunavir: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Darunavir Teva 400 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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contiene 400 mg di darunavir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Darunavir Teva 400 mg compressa arancione, rivestita con film, di forma ovale, con impresso “400” su una faccia e liscia sull’altra, di dimensione di circa 18,6 – 19,1 mm X 9,1-9,6 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Darunavir Teva, somministrato in associazione a una bassa dose di ritonavir, è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento dei pazienti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

Darunavir Teva, co-somministrato con cobicistat, è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).

Darunavir Teva 400 mg compresse può essere utilizzato per fornire regimi di dosaggio appropriati per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti e pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che sono:

naïve al trattamento con antiretrovirali (ART) (vedere paragrafo 4.2)

precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA

˂100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l. Nel decidere di iniziare un trattamento con Darunavir Teva in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di Darunavir Teva (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo che la terapia con Darunavir Teva è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e raccomandazioni per i medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Posologia

Darunavir Teva deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Teva, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica.

Pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale

La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno associata a cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunta con il cibo. Darunavir Teva 400 mg compresse può essere utilizzato per raggiungere il regime da 800 mg una volta al giorno.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA ˂ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunti con il cibo. Darunavir Teva

400 mg compresse può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno.

In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART, o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno in associazione a ritonavir 100 mg due volte al giorno, assunti con il cibo. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Teva 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse rivestite con film.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

La dose raccomandata è 800 mg di Darunavir Teva una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno, da assumere con il cibo. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Teva in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Teva in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

I dosaggi raccomandati sono i seguenti:

In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA ˂ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Teva 400 mg compresse può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno.

In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART, o se non è disponibile il test del genotipo, il dosaggio del regime terapeutico raccomandato è descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Teva 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse.

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose giornaliera di Darunavir Teva e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma appena possibile la dose prescritta di Darunavir Teva e cobicistat o ritonavir insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir, e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore.

Popolazioni speciali Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate, e quindi Darunavir Teva deve essere utilizzato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh); comunque, Darunavir Teva deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi, Darunavir Teva non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e questo può condurre ad un modesto aumento della creatinina sierica e ad una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante.

Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene co-somministrato qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil.

Per maggiori informazioni, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

Darunavir non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 3 anni o con peso corporeo inferiore ai 15 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (età inferiore ai 3 anni e peso corporeo inferiore ai 15 kg)

Non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia in questa popolazione.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

La somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno negli adolescenti naïve al trattamento antiretrovirale di età compresa tra 12 e i 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, porta all’esposizione di darunavir entro l’intervallo terapeutico come stabilito negli adulti che ricevono la stessa dose. Dal momento che Darunavir Teva/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stato anche registrato per l’uso nei pazienti adulti precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <

100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l, la stessa indicazione di Darunavir Teva 800 mg una volta al giorno si applica ai bambini precedentemente trattati di età compresa tra i 3 ed i 17 anni e peso corporeo di almeno 40 kg. La dose di darunavir con cobicistat non è stata stabilita in questa popolazione di pazienti.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Per le raccomandazioni sulla dose nei bambini, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Teva 150 mg, 300 mg, 600 mg compresse rivestite con film.

Darunavir Teva non deve essere usato in bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto in questa popolazione la dose non è stata stabilita su un numero sufficiente di pazienti.

Darunavir Teva non deve essere usato nei bambini al di sotto dei 3 anni per motivi di sicurezza.

Gravidanza e postpartum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Teva con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Il trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati è controindicato a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir, sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat:

Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5)

Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat, il che può portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat e non quando è potenziato con ritonavir:

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori del CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Darunavir potenziato sia con ritonavir che con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A,il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche è associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat). Questi principi attivi comprendono ad esempio:

alfuzosina (antagonista dei recettori alfa 1-adrenergici)

amiodarone, bepridile, dronedarone, chinidina, ranolazina, lidocaina sistemica (antiaritmici / antianginosi)

astemizolo, terfenadina (antiistaminici)

colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (antigotta) (vedere paragrafo 4.5)

alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina)

cisapride (pro-cinetici gastrointestinali)

pimozide, quetiapina, sertindolo (antipsicotici/neurolettici) (vedere paragrafo 4.5)

triazolam, midazolam somministrato oralmente (sedativi/ipnotici) (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5)

sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil (inibitori della PDE-5)

simvastatina e lovastatina (gli inibitori del HMG-CoA riduttasi) (vedere paragrafo 4.5)

ticagrelor (inibitore dell’aggregazione piastrinica) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione, in accordo con le linee guida nazionali.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto, non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera

Darunavir Teva usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV- 1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 10 ⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen – OBR) diverse da

≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir non è raccomandato per l’uso in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che assumano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o che sono in trattamento con altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N=3.063), sono state riportate nello 0,4% dei pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), mentre la necrolisi epidermica- tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir/ritonavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedi paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

L’epatite indotta da farmaci (ad es. epatite acuta, epatite citolitica) è stata segnalata con l’uso di darunavir. Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir.

Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse

epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto pertinenti per questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio, e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi, o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir, deve essere prontamente presa in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti, e darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Danno renale

Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.

Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e, pertanto, non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir e cobicistat vengono somministrati in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP di cobicistat).

Al momento ci sono dati non adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil fumarato senza cobicistat.

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con i PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per

il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (uso concomitante di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico nel caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART) è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e la polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento, laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti

Darunavir ha differenti profili di interazione che dipendono dal fatto che il medicinale sia potenziato con ritonavir o con cobicistat:

Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori del CYP3A è controindicato (vedere paragrafo 4.3), e non è raccomandato l’uso concomitante di deboli o moderati induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si passa da ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. In questi casi, potrebbe esserci bisogno di una riduzione della dose del medicinale co-somministrato.

Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare C_min subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse rivestite con film (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni farmacologiche pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e della glicoproteina-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il profilo di interazione di darunavir può differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore)

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir, portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir.

La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire le clearance di darunavir e ritonavir, il che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela; queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore)

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati dal CYP3A e, pertanto, la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in un’esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir. Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori del CYP3A (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle interazioni seguente).

Per la co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafo seguente).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o dal CYP2D6, o trasportati dalla glicoproteina-P, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a tali medicinali, il che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica a darunavir quando una dose singola da 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2). Perciò, darunavir deve essere somministrato solo in associazione ad un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e

ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co- somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P, di OATP1B1 e di OATP1B3, e la co- somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni seguente).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat

Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a ritonavir (vedere paragrafo 5.2).

Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle Interazioni

Gli studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Diversi studi di interazione (indicati con ⁴ nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). Quindi, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga usato come potenziatore farmacologico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante ( non determinato è indicato con “ND”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica, con intervallo di confidenza del 90%, quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%.

Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per Darunavir Teva sia quando co- somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “Darunavir Teva potenziato”.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co- somministrazione

ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 32% dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica	Darunavir potenziato e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose
Elvitegravir	elvitegravir AUC ↔ elvitegravir Cmin ↔ elvitegravir Cmax ↔ darunavir AUC ↔ darunavir Cmin 17% darunavir Cmax ↔	Quando darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir deve essere di 150 mg una volta al giorno. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione ad altri antiretrovirali che richiedono un potenziatore farmacocinetico, dal momento che le raccomandazioni per la dose con questa associazione non sono state stabilite. Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio per le altre dosi di darunavir o con elvitegravir/cobicistat. Pertanto, la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata. La co- somministrazione di Darunavir con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistat non è raccomandata.
Raltegravir	Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir potenziato e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno.	didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Darunavir potenziato e didanosina può essere utillizzato senza aggiustamenti della dose. La didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo aver assunto col cibo il darunavir potenziato.
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.	tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% ⁴ ^{darunavir C}min ^{↑ 24%} ⁴ ^{darunavir C}max ^{↑ 16%} (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)	Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir potenziato è dato in associazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.

		Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir.
Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non sono previste interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato.	Darunavir potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina e lamivudina.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno.	efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% ⁴ ^{darunavir C}min ^{↓ 31%} ⁴ ^{darunavir C}max ^{↓ 15%} (↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall’induzione del CYP3A)	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub – ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, il darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina 100 mg due volte al giorno.	etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Nevirapina 200 mg due volte al giorno	nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% #darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.

		La co-somministrazione di darunavir con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔	Darunavir potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir⁵
Atazanavir 300 mg una volta al giorno.	atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ ⁴ ^{darunavir C}min ⁴ ^{darunavir C}max Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore del CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5).
Indinavir 800 mg due volte al giorno	indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore del CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5).
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due	Non è raccomandato associare darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore del CYP3A⁴ (vedere paragrafo 4.5).

	volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir⁵
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg due volte al giorno.	lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavirCmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati	A causa di una diminuzione del 40% nell’ esposizione (AUC) a darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
CCR⁵ ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno.	maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir potenziato.
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato dal CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir potenziato.	L’uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINA/ANTIARITMICI
Disopiramide Flecainide Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Lidocaina (sistemica) Chinidina Ranolazina	Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione del CYP3A)	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co- somministrati con darunavir potenziato. La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61% digossina Cmin ND digossina Cmax ↑ 29% (↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della glicoproteina-P)	Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir potenziato. Al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto, la digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato.
ANTIBIOTICI
Claritromicina	claritromicina AUC ↑ 57%	È necessaria cautela quando

500 mg due volte al giorno	claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC ↓ 13% ⁴ ^{darunavir C}min ^{↑ 1%} ⁴ ^{darunavir C}max ^{↓ 17%} Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associata con darunavir/ritonavir. (↑ claritromicina dall’inibizione del CYP3A e dalla possibile inibizione della glicoproteina-P)	claritromicina è associata con darunavir potenziato. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.
ANTICOAGULANTI
Apixaban Dabigatran etexilato Rivaroxaban	Non studiato. La co-somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione del CYP3A e/o della glicoproteina-P).	La co-somministrazione di darunavir potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandata.
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con darunavir potenziato.	Il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con darunavir potenziato.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbitale Fenitoina	Non studiata. Ci si aspetta che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (induzione degli enzimi CYP450)	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno	carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔	Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co- somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25%, fino al 50%, in presenza di darunavir/ritonavir. L’uso di carbamazepina con darunavir co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina ²⁰ mg una volta al giorno	paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36%	Se gli antidepressivi sono co- somministrati con darunavir potenziato, l’approccio

Sertralina ⁵⁰ mg una volta al giorno Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone	#darunavir AUC ↔ ⁴darunavir C min ↔ ⁴darunavir C max ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% ⁴darunavir AUC ↔ ⁴darunavir C min ↓ 6% ⁴darunavir C max ↔ In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione di CYP2D⁶ e/o CYP3A). L’uso concomitante di darunavir potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D⁶ e/o CYP3A)	raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti in trattamento con una dose stabile di questi antidepressivi e che iniziano il trattamento con darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir potenziato è co-somministrato a questi antidepressivi, e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTI-DIABETICI
Metformina	Non studiato. In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir co- somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (inibizione di MATE¹)	Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir co- somministrato con cobicistat (non applicabile per darunavir co- somministrato con ritonavir).
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450 da parte di ritonavir) Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con darunavir co- somministrato con cobicistat. (inibizione degli enzimi CYP450)	Voriconazolo non deve essere co- somministrato con darunavir potenziato, a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Ketoconazolo 200 mg due volte al giorno	ketoconazolo AUC ↑ 212% ketoconazolo Cmin ↑ 868% ketoconazolo Cmax ↑ 111% #darunavir AUC ↑ 42% ⁴ ^{darunavir C}min ^{↑ 73%} #^{darunavir C}max ^{↑ 21%}(inibizione del CYP3A)	È necessaria cautela ed è raccomandato il controllo clinico quando associato a darunavir potenziato. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.
Fluconazolo Posaconazolo	Non studiata. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione della glicoproteina-P) e posaconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A)	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Itraconazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e itraconazolo. (inibizione del CYP3A)	È necessaria cautela ed è raccomandato il controllo clinico quando co-somministrato con darunavir potenziato. Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.

Clotrimazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (basato su un modello di farmacocinetica di popolazione)	Quando è richiesta la co- somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina. (inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-P)	Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica, la somministrazione di colchicina con darunavir potenziato è controindicata (vedi paragrafo 4.3)
ANTIMALARICI
Artemetere/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore	artemetere AUC ↓ 16% artemetere Cmin ↔ artemetere Cmax ↓ 18% diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔	L’associazione darunavir potenziato e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A⁴ e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, il che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni.	rifabutina AUC^ ↑ 55% rifabutina Cmin ^↑ ND rifabutina Cmax ^↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-0-desacetyl metabolite) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a	Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co- somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere preso in considerazione un ulteriore

	giorni alterni) in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-0- deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-0-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir co- somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).	aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die. La co-somministrazione di rifabutina e darunavir co- somministrato con cobicistat non è raccomandata.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione del CYP3A)	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir potenziato deve essere fatta con cautela. L’impiego concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato.
ANTICOAGULANTI
Ticagrelor	Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor.	La co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor è controindicata. È raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non sono soggetti ad inibizione o induzione del CYP (ad es. prasugrel).
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiata. Ci sia aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione del CYP3A).	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma.
Risperidone Tioridazina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi

Pimozide Sertindolo	plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione del CYP2D⁶ e/o della glicoproteina-P)	medicinali quando co- somministrati con darunavir potenziato. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e pimozide o sertindolo è controindicata.
β-BLOCCANTI
Carvedilolo Metoprololo Timololo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione del CYP2D⁶)	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato è co-somministrato con questi betabloccanti. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose dei beta-bloccanti.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (Inibizione del CYP3A e/o del CYP2D⁶)	Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir potenziato.
CORTICOSTEROIDI
Fluticasone Budesonide	In uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 μg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 – 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema citocromo P450 3A ad es. budesonide. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti.	La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e questi glucocorticoidi, non è raccomandata a meno che il beneficio potenziale sia maggiore del rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Si raccomanda di considerare una riduzione di dose dei glucocorticoidi insieme ad un monitoraggio degli effetti locali e sistemici o un cambio ad un glucocorticoide, che non sia substrato del CYP3A⁴ (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi potrebbe essere necessario ridurre progressivamente la dose in un lungo arco di tempo.
Desametasone (sistemico)	Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le comcentrazioni plasmatiche di darunavir. (Induzione del CYP3A)	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato.
Prednisone	Non studiata. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di prednisone. (Inibizione del CYP3A)	L’uso concomitante di darunavir potenziato con basse dose di ritonavir e prednisone può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dei corticosteroidi, quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Quando darunavir potenziato è co- somministrato con corticosteroidi si raccomanda monitoraggio

		clinico.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A)	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat e bosentan non è raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS³-4A
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore	telaprevir AUC ↓ 35% telaprevir Cmin ↓ 32% telaprevir Cmax ↓ 36% darunavir AUC¹² ↓ 40% darunavir Cmin ↓ 42% darunavir Cmax ↓ 40%	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e telaprevir.
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	boceprevir AUC ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir AUC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36%	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e boceprevir.
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax  In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co- somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.	Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suo potenziatore farmacocinetico. (induzione del CYP450)	Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni
INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina	Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la

	darunavir potenziato. (inibizione del CYP3A)	rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di darunavir potenziato con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno	atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte #darunavir	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
Pravastatina/a>br /> ⁴⁰ mg dose singola	pravastatina AUC ↑ 81% pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63% ¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
Rosuvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%║ rosuvastatina Cmax ↑ 144%║ ║ basati su dati pubblicati	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato, controllando contemporaneamente la sicurezza.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H²
Ranitidina 150 mg due volte al giorno.	#darunavir AUC ↔ #^{darunavir C}min #^{darunavir C}max	Darunavir potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H² senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata con darunavir potenziato. (inibizione del CYP3A)	È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co- somministrati agenti immunosoppressori. L’uso concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra	R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone Cmin ↓ 15%	Non è necessario un aggiustamento della dose

⁵⁵ mg e 150 mg una volta al giorno.	R(-) metadone Cmax ↓ 24% Darunavir/cobicistat può invece aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP cobicistat).	quando si inizia la co- somministrazione con darunavir potenziato. Può essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Buprenorfine/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno.	buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co- somministrata con darunavir potenziato, ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità da oppiacei.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo Noretindrone ³⁵ g/1 mg una volta al giorno.	etinilestradiolo AUC ↓ 44% etinilestradiolo Cmin ↓ 62% etinilestradiolo Cmax ↓ 32% noretindrone AUC ↓ 14% noretindrone Cmin ↓ 30% noretindrone Cmax ↔	Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
INIBITORI DELLA PDE-5
Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	In uno studio di interazione ⁴ è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.	L’associazione di avanafil e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil	Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione del CYP3A).	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con darunavir potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi

		associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di darunavir potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo ²⁰ mg una volta al giorno	#darunavir AUC ↔ #^{darunavir C}min #^{darunavir C}max	Darunavir potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zoldipem Midazolam (orale) Triazolam	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La co- somministrazione con darunavir potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale è co- somministrato con darunavir potenziato, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se darunavir potenziato è co- somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali cosi come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Darunavir in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti sono stati riportati casi di capogiri durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co- somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir, ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (N = 2.613 soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, cefalea e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto miocardico, sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati), il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%), ed eruzione cutanea (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, ipersensibilità a farmaci, sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie, eruzione cutanea e vomito.

Per le informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione sistemica organica (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate

in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post- marketing

Classificazione sistemica organica secondo MedDRA Categoria di frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
non comune	herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
non comuni raro	trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia conta eosinofila aumentata
Disturbi del sistema immunitario
non comune	sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie, ipersensibilità a farmaci
Patologie endocrine
non comune	ipotiroidismo, ormone tireostimolante ematico aumentato
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune non comune	diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia gotta, anoressia, appetito ridotto, peso diminuito, peso aumentato, iperglicemia, insulino-resistenza, lipoproteina ad alta densità ridotta, appetito aumentato, polidipsia, latticodeidrogenasi ematica aumentata
Disturbi psichiatrici
comune non comune raro	insonnia depressione, disorientamento, ansia, disturbo del sonno, sogni anormali, incubi, libido diminuita stato confusionale, umore alterato, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
comune non comune raro	cefalea, neuropatia periferica, capogiro letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, alterazione dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
non comune raro	iperemia congiuntivale, occhio secco disturbo visivo
Patologie dell’orecchio e del labirinto
non comune	vertigine
Patologie cardiache
non comuni raro	infarto miocardico, angina pectoris, intervallo QT dell’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia infarto miocardico acuto, bradicardia sinusale,

	palpitazioni
Patologie vascolari
non comune	ipertensione, rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
non comune raro	dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola rinorrea
Patologie gastrointestinali
molto comune comune non comune raro	diarrea vomito, nausea, dolore addominale, amilasi ematica aumentata, dispepsia, distensione dell’addome, flatulenza pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conati di vomito, bocca secca, fastidio addominale, stipsi, lipasi aumentata, eruttazione, disestesia orale stomatite, ematemesi, cheilite, secchezza delle labbra, lingua patinata
Patologie epatobiliari
comune non comune	alanina amminotrasferasi aumentata epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, transaminasi aumentate, aspartato amminotrasferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
comune non comune raro non nota	eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso e pruriginoso), prurito angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, cute secca, pigmentazione ungueale reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sindrome di Stevens- Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesione della cute, xeroderma necrolisi tossica epidermica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
non comune raro	mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore agli arti, osteoporosi, creatinfosfochinasi ematica aumentata rigidità muscoloscheletrica, artrite, rigidità articolare
Patologie renali ed urinarie
non comune	insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, creatinina ematica aumentata, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia,

raro	pollachiuria clearance renale della creatinina ridotta
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune	disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune non comune raro	astenia, affaticamento piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sentire caldo, irritabilità, dolore brividi, sensazioni anomale, xerosi

Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti

Classificazione sistemica organica secondo MedDRA Categoria di frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario
comune non comune	ipersensibilità a farmaci sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie
Disturbi dle metabolismo e della nutrizione
comune	anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici
comune	sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
molto comune	cefalea
Patologie gastrointestinali
molto comune	diarrea, nausea
comune	vomito, dolore addominale, distensione
	addominale, dispepsia, flatulenza, enzimi
	pancreatici aumentati
non comune	pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
comune non comune	enzima epatico aumentato epatite, epatite citolitica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune	eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso, pruriginoso, eruzione generalizzata e dermatite allergica)
comune	angioedema, prurito, orticaria
raro	reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, sindrome di Stevens- Johnson
non nota
	necrolisi tossica epidermica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

comune	mialgia, osteonecrosi*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune	ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune non comune	affaticamento astenia
Esami diagnostici
comune	creatinina ematica aumentata

* queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea

Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento, e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe, consultare l’avvertenza al paragrafo 4.4.

In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa della reazione cutanea.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale, il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, HIV in stadio avanzato o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1):

80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali.

12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti con epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati delle transaminasi epatiche più elevati rispetto ai pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.

04.9 Sovradosaggio

Indice

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi.

Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi

Codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (K _D 4,5 x 10^-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani, con valori medi di EC₅₀ che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O, con valori di EC₅₀ che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC₅₀ sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione che provoca tossicità cellulare, che va da 87 μM a > 100 μM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile con l’insorgenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più mutazioni associate a resistenza (RAM) a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale, o se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC₅₀ al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40.

Isolati con FC basale ≤10 sono suscettibili; isolati con FC >10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC >40 sono resistenti (vedere risultati Clinici).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale, nella grande maggioranza dei casi sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV e perdita di sensibilità agli inibitori delle proteasi (PI) in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

	ARTEMIS Settimana 192	ODIN Settimana 48		TITAN Settimana 48
	Darunavir/ritonavi r 800/100 mg una volta al giorno N=343	Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=294	Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=296	Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno N=298
Numero totale di

fallimenti virologici^a, n (%) Recidive Soggetti mai soppressi	⁵⁵ (16,0%) ³⁹ (11,4%) ¹⁶ (4,7%)	⁶⁵ (22,1%) ¹¹ (3,7%) ⁵⁴ (18,4%)	⁵⁴ (18,2%) ¹¹ (3,7%) ⁴³ (14,5%)	³¹ (10,4%) ¹⁶ (5,4%) ¹⁵ (5,0%)
Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni^b all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie (maggiori) ai PI PI RAM	0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42	6/28 10/28
Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N
PI darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir	0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39	1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58	0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41	3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25

algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml)

IAS-USA liste

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con altre ART e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano darunavir/cobicistat in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e resistenza ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216-130.

	GS-US-216-130 Settimana 48
	Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N=295	Paz. Precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N = 18
Numero di soggetti con fallimento virologico^a dati genotipici con sviluppo di mutazioni^b all’endpoint, n/N
Mutazioni primarie	0/8	1/7
(maggiori) ai PI
PI RAM	2/8	1/7
Numero di soggetti con fallimento virologico^a e dati fenotipici che mostrano resistenza ai PI all’endpoint^c, n/N
HIV PI
darunavir	0/8	0/7
amprenavir	0/8	0/7
atazanavir	0/8	0/7
indinavir	0/8	0/7
lopinavir saquinavir tipranavir	0/8	0/7
lopinavir saquinavir tipranavir	0/8 0/8 0/8	0/7 0/7 0/7

a Fallimenti virologici erano definiti come: mai soppresso: riduzione confermata di HIV-1 RNA < 1 log10 dal basale e ≥ 50 copie/ml alla settimana-8; rebound: HIV-1 RNA < 50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA confermato a ≥ 400 copie/ml o aumento > 1 log10 HIV-1 RNA dal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥ 400 copie/ml all’ultima visita

b Liste IAS-USA

c Nello studio GS-US216-130 il fenotipo al basale non era disponibile

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi. Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV.

Risultati clinici

L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio di Fase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg potenziato o con cobicistat 150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di darunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat verso ritonavir. Per informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Pazienti adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART

GS-US-216-130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio, che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.

Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che allo screening del genotipo non presentavano RAM per darunavir e avevano HIV-1 RNA ≥ 1.000 copie/ml. La tabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130:

	GS-US-216-130
Risultato alla Settimana 48	Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 295	Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 18	Tutti i pazienti darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno + OBR N = 313
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a	245 (83,1%)	⁸ (44,4%)	253 (80,8%)
Variazione media di HIV-1 RNA log dal basale (log¹⁰ copie/ml)	-3.01	-2,39	-2,97
Variazione media della conta di cellule CD⁴+ dal basale^b	+174	+102	+170

a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

b Imputazioni Last Observation Carried Forward

Efficacia di Darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART

La prova di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che ha confrontato darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso comprendente tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno.

La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio

ARTEMIS:

ARTEMIS
	Settimana 48^a			Settimana 96^b
Risultati	Darunavir/	Lopinavir/	Differenza	Darunavir/	Lopinavir/	Differenza

	ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343	ritonavir 800/200 mg al giorno N=346	nel trattamento (differenza con 95% IC)	ritonavir 800/100 mg una volta al giorno N=343	ritonavir 800/200 mg al giorno N=346	nel Trattamento (differenza con 95% IC)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^c Tutti i pazienti HIV-RNA basale < 100.000 HIV-RNA basale ≥ 100.000 Conta basale cellule CD⁴+ < 200 Conta basale Cellule CD⁴+ ≥ 200	83,7% (287) 85,8% (194/226) 79,5% (93/117) 79,4% (112/141) 86,6% (175/202)	78,3% (271) 84,5% (191/226) 66,7% (80/120) 70,3% (104/148) 84,3% (167/198)	5,3% (-0,5; 11,2)^d 1,3% (-5,2; 7,9)^d 12,8% (1,6; 24,1)^d 9,2% (-0,8; 19,2)^d 2,3% (-4,6; 9,2)^d	79,0% (271) 80,5% (182/226) 76,1% (89/117) 78,7% (111/141) 79,2% (160/202)	70,8% (245) 75,2% (170/226) 62,5% (75/120) 64,9% (96/148) 75,3% (149/198)	8,2% (1,7; 14,7)^d 5,3% (-2.3; 13,0)^d 13,6% (1,9; 25,3)^d 13,9% (3,5; 24,2)^d 4,0% (-4,3; 12,2)^d
Variazione mediana della conta delle cellule CD⁴+ rispetto al basale (x 10⁶/l^e)	137	141		171	188

a Dati basati sull’analisi alla settimana 48

b Dati basati sull’analisi alla settimana 96

c Imputazioni in accordo con l’algoritmo TLOVR

d Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta

e Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0

La non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che On Protocol (OP). Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto, che ha confrontato darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non mostrava RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie /ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci hanno utilizzato un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN
Risultati	Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno + OBR N=294	Darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno + OBR N=296	Differenza di trattamento (differenza per IC 95%)
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a Con al basale HIV-1 RNA (copie/ml) < 100.000 ≥ 100.000	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)^b
	77,6% (198/255)	73,2% (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
	35,9% (14/39)	51,6% (16/31)	-15,7% (-39,2; 7,7)

Con al basale conta delle cellule CD⁴+ (x 10⁶/l) ≥ 100 < 100 Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C Altro^c	75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)	72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)	2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5.3)
Media della variazione della conta di cellule CD⁴+ rispetto al basale (x 10⁶/l)^e	108	112	-5^d (-25; 16)

Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR

Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta

Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, and CRF06_CPX

Differenza di medie

Imputazione Last Observation Carried Forward

A 48 settimane, la risposta virologica con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg in una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B sono disponibili dati limitati.

Pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART di età da 12 a < 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg

DIONE è uno studio clinico di fase II, in aperto, che ha valutato farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1.

Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log₁₀ rispetto al basale.

DIONE
Risultati alla settimana 48	Darunavir/ritonavir N=12
HIV-1 RNA < 50 copie/ml^a	83,3% (10)
CD⁴+ percentuale di cambiamento rispetto al basale	¹⁴
CD⁴+ variazione media della conta cellulare rispetto al basale^b	221
diminuzione, rispetto al basale, della carica virale plasmatica≥ 1.0 log₁₀	100%

a Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR

b Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stata attribuita una variazione uguale a 0.

Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e pazienti pediatrici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Teva 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse rivestite con film.

Gravidanza e postpartum

La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 34 donne in gravidanza (17 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 29 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani.

L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1, rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Cobicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Per informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Assorbimento

Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5

– 4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37%, aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica a darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata dal cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir e accompagnato dal cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione

Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1-glicoproteina acida plasmatica.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1

± 59,0 l (media ± DS) e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Biotrasformazione

Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes – HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4.

Uno studio clinico con ¹⁴C-darunavir nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di

darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir.

Eliminazione

Dopo una dose da 400/100 mg di ¹⁴C-darunavir con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di ¹⁴C-darunavir rispettivamente nelle feci e nelle urine. Darunavir immodificato era presente in una percentaule pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata rispettivamente nelle feci e nelle urine. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore quando somministrato in associazione a ritonavir.

Le clearance plasmatiche di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir sono state rispettivamente di 32,8 l/h e di 5,9 l/h.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età compresa tra 3 e < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risultava in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che avevano ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con pero corporeo di almeno 14 kg fino a

< 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 x 10 ⁶ cellule/l (vedere paragrafo 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è cosi differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥ 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Danno renale

I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con ¹⁴C-darunavir con ritonavir hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata è escreta nelle urine come immodificata.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con danno renale, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con un moderato danno renale (CrCl fra 30 – 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al di, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8) erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano rispettivamente più alte di circa il 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh). La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e postpartum

L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum.

Comunque, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum.

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=11)^a	Terzo trimestre di gravidanza (n=11)	Postpartum (6-12 settimane) (n=11)
C_max, ng/ml	4.601 ± 1.125	5.111 ± 1.517	6.499 ± 2.411
AUC_12h, ng.h/ml	38.950 ± 10.010	43.700 ± 16.400	55.300 ± 27.020
C_min, ng/ml^b	1.980 ± 839.9	2.498 ± 1.193	2.711 ± 2.268

^{n=10 per AUC}12h

^b escludendo valori di Cmin al di sotto di LLOQ, n=10 per riferimento

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum.
Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD)	Secondo trimestre di gravidanza (n=16)	Terzo trimester di gravidanza (n=14)	Postpartum (6-12 settimane) (n=15)
C_max, ng/ml	4.988 ± 1.551	5.138 ± 1.243	7.445 ± 1.674
AUC_12h, ng.h/ml	61.303 ± 16.232	60.439 ± 14.052	94.529 ± 28.572
C_min, ng/ml^a	1.193 ± 509	1.098 ± 609	1.572 ± 1.108

a n=12 per il postpartum, n=15 per il secondo trimestre e n=14 per il terzo trimestre

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C_max, AUC_12h e C_min per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 24% e 17%, se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di C_max, AUC_12h e C_min erano rispettivamente inferiori del 19% e del 17% e superiori del 2%, se comparati con il postpartum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C_max, AUC_12h e C_min per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 34%, 34% e 32%, se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_12h e C_min relativi a darunavir totale erano rispettivamente inferiori del 31%, del 35% e del 50%, se comparati con il postpartum.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani, e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei ratti maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC -0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co-somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Crospovidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350 Talco

Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non applicabile.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Disponibile in:

Blister in alluminio-alluminio (PVC/Al/OPA) in confezioni contenenti 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 o 240xl compresse rivestite con film

Blister trasparente in PVC/ACLAR/PVC- alluminio in confezioni contenenti 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 o 240xl compresse rivestite con film

Blister trasparente in PVC/ACLAR/PVdC/PVC- alluminio in confezioni contenenti 20, 20×1, 60, 60×1, 200, 200×1, 240 o 240xl compresse rivestite con film

Flaconi HDPE bianchi dotati di chiusura a prova di bambino ed essiccante contenenti 60, 180 (60×3) e 200 compresse rivestite con film

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva Italia S.r.l – Piazzale Luigi Cadorna 4, – 20123 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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compresse rivestite con film" 20 compresse in blister Al/Al 044226443 – "400 mg compresse rivestite con film" 20 x 1 compresse in blister Al/Al 044226456 – "400 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Al/Al 044226468 – "400 mg compresse rivestite con film" 60 x 1 compresse in blister Al/Al 044226470 – "400 mg compresse rivestite con film" 200 compresse in blister Al/Al 044226482 – "400 mg compresse rivestite con film" 200 x 1 compresse in blister Al/Al 044226951 – "400 mg compresse rivestite con film" 240 compresse in blister Al/Al 044226963 – "400 mg compresse rivestite con film" 240 x 1 compresse in blister Al/Al

044226494 – "400 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 044226506 – "400 mg compresse rivestite con film" 20 x 1 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 044226518 – "400 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 044226520 – "400 mg compresse rivestite con film" 60 x 1 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 044226532 – "400 mg compresse rivestite con film" 200 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 044226544 – "400 mg compresse rivestite con film" 200 x 1 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 044226975 – "400 mg compresse rivestite con film" 240 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 044226987 – "400 mg compresse rivestite con film" 240 x 1 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvc/Al 044226557 – "400 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

044226569 – "400 mg compresse rivestite con film" 20 x 1 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

044226571 – "400 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

044226583 – "400 mg compresse rivestite con film" 60 x 1 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

044226595 – "400 mg compresse rivestite con film" 200 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

044226607 – "400 mg compresse rivestite con film" 200 x 1 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

044226999 – "400 mg compresse rivestite con film" 240 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

045180015 – "400 mg compresse rivestite con film" 240 x 1 compresse in blister Pvc/Aclar/Pvdc/Pvc/Al

044226619 – "400 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in flacone hdpe 044226621 – "400 mg compresse rivestite con film" 3 x 60 compresse in flacone hdpe 044226633 – "400 mg compresse rivestite con film" 200 compresse in flacone hdpe

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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