Dinapres 30 2 5: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Trattamento dell’ipertensione essenziale. Dinapres è indicato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dal Delapril o dall’Indapamide da soli.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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È raccomandato un progressivo aggiustamento individuale della dose con i componenti. Se clinicamente appropriato, si può prendere in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia a Dinapres.

La posologia usuale e’ di una compressa di DINAPRES 30 mg + 1,25 mg al giorno da som- ministrarsi preferibilmente al mattino; poiché l’assorbimento dei componenti non è in- fluenzato dal cibo, l’associazione fissa puó essere assunta prima, durante e dopo i pasti.

La maggioranza dei pazienti con ipertensione arteriosa da lieve a moderata ottiene un adeguato controllo pressorio con tale posologia.

Qualora dopo 2-4 settimane l’effetto antiipertensivo fosse insufficiente, e’ consigliabile in- crementare la posologia somministrando una compressa di DINAPRES 30 mg + 2,5 mg al giorno. Una compressa di Dinapres 30mg + 2,5mg puo’ essere indicata anche all’inizio del- la terapia nei pazienti con ipertensione moderata (PAD >105 mmHg).

Una volta stabilizzati i valori pressori, un soddisfacente controllo pressorio puo’ essere mantenuto con la posologia standard.

In pazienti con ipertensione "borderline" (PAD=90-95 mmHg), puo’ essere proposta l’as- sunzione di mezza compressa di DINAPRES 30 mg + 2,5 mg.

In pazienti gia’ in trattamento con diuretici, e’ importante sospendere il diuretico qualche giorno prima di somministrare DINAPRES.

Insufficienza renale: poiche’ in presenza di insufficienza renale si verifica ridotta escrezio- ne di delapril, sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con livelli serici di crea- tinina >3 mg/dl; si consiglia di raggiungere il dosaggio appropriato partendo da dosi ade- guatamente ridotte, ad es. mezza compressa di DINAPRES 30 mg + 2,5 mg.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, in considerazione della fisiologica compromissione della funzionalita’ renale, e’ consigliabile non superare la posologia standard di 1 compres- sa DINAPRES 30 mg + 1,25 mg.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilita’ al delapril, all’indapamide, ad altri ACE-inibitori, ad altri derivati sulfamidici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Grave insufficienza epatica e renale, anuria, encefalopatia epatica. Stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi unila- terale dell’arteria renale in pazienti con rene singolo. Accidenti cerebro-vascolari recenti. Feocromocitoma e sindrome di Conn. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere pa- ragrafi 4.4 e 4.6). Precedenti di edema angioneurotico associato a trattamento con ACE- inibitori. Angioedema ereditario/idiopatico. Ipokaliemia e iposodiemia refrattaria.

L’uso concomitante di DINAPRES con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glome- rulare GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan.

Cilazapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima do- se di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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DELAPRIL

Angioedema: angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, delle membrane mu- cose, della lingua, della glottide e/o della laringe può verificarsi in pazienti trattati con ACE–inibitori, specialmente durante le prime settimane di trattamento. In rari casi l’insorgenza di angioedema grave può verificarsi dopo trattamento a lungo termine con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina.

In tali casi il trattamento deve essere prontamente sospeso e sostituito con farmaci appar- tenenti ad un’altra classe farmacologica.

L’angioedema con interessamento di lingua, glottide e laringe può essere fatale. Attuare immediatamente una terapia di emergenza, incluso, ma non necessariamente limitata a: somministrazione di 0.3 – 0.5 ml di adrenalina in soluzione 1:1000 per via sottocutanea oppure somministrazione e.v. lenta di lmg/ml di adrenalina (da diluire secondo istruzioni), monitorando ECG e pressione arteriosa. Il paziente deve essere ospedalizzato e sottopo- sto ad osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso solo dopo completa risoluzione dei sintomi.

Tosse: durante il trattamento con ACE-inibitori può comparire tosse secca, non produt- tiva, che scompare con la sospensione della terapia.

Ipotensione: come per gli altri ACE-inibitori, una risposta ipotensiva marcata si puo’ a volte verificare nel trattamento con delapril specialmente in alcune categorie di pazienti a rischio, quali quelli con scompenso cardiaco congestizio, ipertensione renovascolare, diali- si renale, intensa deplezione salina e/o idrica di qualsiasi eziologia (ad es. intensa terapia diuretica). In caso di ipotensione e’ opportuno porre il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare per infusione endovenosa una normale soluzione salina. In questi pazienti, prima di iniziare la terapia con il prodotto, e’ prudente sospendere la tera- pia diuretica oppure provvedere ad un adeguato trattamento di reidratazione.

La terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico e a dosi ridotte in pazienti con cardiopatia ischemica o affezioni cerebrovascolari, in cui un’eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardico o apoplessia.

Pazienti con insufficienza renale: in individui particolarmente predisposti, si possono ve- rificare variazioni della funzionalità renale a causa della inibizione del sistema renina – an- giotensina – aldosterone.

Pertanto gli ACE–inibitori dovrebbero essere usati con cautela in pazienti con insufficienza renale, i quali potrebbero richiedere un dosaggio ridotto o somministrazioni meno fre- quenti.

Uno stretto monitoraggio della funzionalità renale dovrebbe essere effettuato durante la terapia, come appropriato in presenza di insufficienza renale.

L’insufficienza renale è stata associata al trattamento con ACE–inibitori, specialmente in pazienti con scompenso cardiaco severo o malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale.

In alcuni pazienti con apparente assenza di malattia renale ed in concomitante trattamen-

to diuretico, si sono verificati aumenti dell’azotemia e della creatininemia.

La riduzione del dosaggio dell’ACE–inibitore e/o la sospensione del diuretico possono ren- dersi necessarie.

Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale durante le prime settimane di te- rapia.

Pazienti con ipertensione renovascolare: quando i pazienti con ipertensione renovasco- lare e preesistente stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell’arteria renale in pa- zienti con un solo rene sono trattati con ACE-inibitori, il rischio di sviluppare ipotensione severa e insufficienza renale aumenta.

Il trattamento con diuretici può rappresentare un ulteriore fattore di rischio.

Una perdita di funzionalità renale si può verificare anche in pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale, pur senza importanti variazioni della creatininemia. In questi pazienti il trattamento dovrebbe essere iniziato in ospedale sotto stretto controllo medico, con bas- se dosi e attenta titolazione del dosaggio.

Il trattamento con diuretici dovrebbe essere sospeso e la funzionalità renale monitorata durante le prime settimane di terapia.

In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state osservate reazioni anafilattoidi (come gon- fiore al viso, arrossamento, ipotensione e dispnea) in corso di emodialisi con membrane ad alto flusso di poliacrilonitrile (AN69). Pertanto in questi casi è necessario usare un an- tiipertensivo di diversa classe o usare un’altra membrana dialitica.

Funzionalita’ epatica: poiche’ in parte il delapril viene trasformato nelle forme attive a livello epatico, nei soggetti con insufficienza epatica lieve – moderata tale conversione puo’ essere rallentata. In tali occasioni e’ consigliabile osservare la risposta del paziente in funzione della dose adottata.

Potassio sierico.

Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma.

I pazienti a rischio di manifestare iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, diabete mellito, ipoaldosteronismo, funzione renale compromessa e/o pazienti che assu- monointegratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio ; o altre sostanze attive associate ad aumenti nei livelli sierici di potassio (ad es., trimeto- prim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo e soprattutto anta- gonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina). I diuretici risparmiato- ri di potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

Chirurgia/Anestesia: gli ACE-inibitori possono causare ipotensione o shock ipotensivo in pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore, o durante anestesia, attraverso il potenziamento di altri fattori ipotensiogeni.

Qualora non fosse possibile sospendere l’ACE-inibitore, occorre controllare attentamente la volemia.

Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica: gli ACE-inibitori debbono essere usati con prudenza in pazienti con ostacolato flusso d’uscita del ventricolo sinistro.

Neutropenia/Agranulocitosi: il rischio di neutropenia con un ACE-inibitore sembra esse- re tipo- e dose – correlato e dipendente, inoltre, dallo stato clinico del paziente. Viene os- servata raramente in pazienti che non presentano complicazioni ma puó insorgere in pa- zienti con compromissione renale di ogni grado specialmente in associazione con collage- nopatie vascolari (ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) e terapia con farmaci immunosoppressivi. È reversibile con la sospensione dell’ACE-inibitore.

Pediatria: il prodotto non va usato in eta’ pediatrica, poiche’ finora non vi sono suffi- cienti esperienze in merito.

Anziani: alcuni pazienti anziani possono essere piú responsivi rispetto ai giovani alla somministrazione di un ACE-inibitore; la somministrazione di basse dosi iniziali e la valuta- zione della funzione renale sono raccomandabili all’inizio del trattamento.

Ipersensibilità: reazioni di ipersensibilita’ possono verificarsi in pazienti con anamnesi positiva per allergia o asma bronchiale.

Reazioni anafilattiche durante desensibilizzazione da punture di insetti: raramente i pa- zienti che ricevono ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vi- ta. Queste reazioni sono evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE- inibitore prima di ogni desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante LDL aferesi: in pazienti trattati con ACE-inibitore sottopo- sti a LDL aferesi con destrano solfato possono raramente verificarsi reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni sono evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni aferesi.

Proteinuria: proteinuria puó verificarsi specialmente in pazienti con preesistenti altera- zioni della funzione renale o a seguito di dosi relativamente elevate di ACE-inibitori.

Iperaldosteronismo primario: la somministrazione di farmaci che agiscono attraverso l’inibizione del sistema renina-angiotensina non è raccomandata nei pazienti con iperal- dosteronismo primario.

Trapianto renale: non ci sono esperienze relative alla somministrazione di delapril in pa- zienti sottoposti a recente trapianto renale Gravidanza: la terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti an- ti-ipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibi- tore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia al- ternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’an- giotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraver- so l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

– Ipersensibilità/Angioedema:

L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in conside- razione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di cilazapril. Il trattamento con cilazapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, eve- rolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioede- ma (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5).

Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE- inibitore.

INDAPAMIDE

In caso di funzionalità epatica compromessa, i diuretici tiazidici possono causare una ence- falopatia epatica. In questo caso, la somministrazione del diuretico deve essere immedia- tamente interrotta.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medici- nale.

Qualsiasi terapia diuretica puó provocare una iponatremia con conseguenze gravi. Poiché questo squilibrio elettrolitico può inizialmente essere asintomatico, è essenziale un rego- lare controllo della natremia ed ancora più frequentemente nei soggetti anziani e nei pa- zienti cirrotici (v. “Effetti indesiderati” e “Sovradosaggio”).

La deplezione del potassio con ipokaliemia (<3,4 mmol/l) rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici, specialmente nella popolazione a rischio, quali i soggetti anziani, de- nutriti e/o polimedicati, pazienti cirrotici con edema e ascite, pazienti con malattie coro- nariche e insufficienza cardiaca. Infatti, in tali casi, l’ipokaliemia aumenta la tossicità car- diaca dei digitalici e il rischio di aritmie.

Sono a rischio anche i soggetti che presentano un tratto QT lungo, sia di origine congenita che iatrogena, poiché in tali pazienti l’ipokaliemia, come la bradicardia, è un fattore che predispone l’insorgenza di gravi aritmie, in particolare le “torsioni di punta”, potenzial- mente fatali.

In tutti questi casi sono necessari controlli frequenti della kaliemia, effettuando il primo controllo del potassio plasmatico durante la prima settimana dall’inizio del trattamento. L’accertamento di una ipokaliemia richiede la correzione della stessa. L’ipokaliemia riscon- trata in associazione con una bassa concentrazione sierica di magnesio può essere refrat- taria al trattamento a meno che non venga corretto il magnesio sierico.

I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transi- torio aumento della calcemia. Una ipercalcemia franca può essere dovuta ad un preceden- te iperparatiroidismo non riconosciuto.

Il trattamento deve essere interrotto prima dell’esecuzione delle indagini diagnostiche.

La glicemia deve essere controllata regolarmente nei pazienti diabetici soprattutto in pre- senza di ipokaliemia.

La tendenza agli attacchi di gotta può risultare aumentata nei pazienti iperuricemici. Magnesio plasmatico: I diuretici tiazidici e affini, inclusa indapamide, possono aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, che può provocare ipomagnesemia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Funzionalità renale e diuretici: i diuretici tiazidici sono pienamente efficaci solo quando la funzionalità renale è normale o poco compromessa (creatininemia sotto il livello di 25 mg/l, ossia 220 µmol/l nell’adulto). Nel soggetto anziano, la creatinina deve essere aggiu- stata in funzione dell’età, del peso e del sesso.

L’ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico all’inizio della terapia, è associata ad una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un incremento dell’urea e della creatinina plasmatiche. Questa transitoria insufficienza renale funzionale è senza conseguenze nel soggetto con funzione renale normale, ma può aggra- vare una insufficienza renale preesistente.

Atleti

Si richiama l’attenzione degli atleti sul fatto che questo farmaco contiene un principio atti- vo che può dare una reazione positiva ai test anti-doping.

– Ipersensibilità/Angioedema:

L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril,

inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determina- re un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, as- sociato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5).

Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE- inibitore.

Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario:

I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glau- coma acuto ad angolo chiuso.

I sintomi comprendono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore oculare e in genere si manifestano entro ore fino a settimane dall’inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanen- te della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del far- maco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere ne- cessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Un’anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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DELAPRIL

Associazioni sconsigliate

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: il trattamento con delapril può ridurre la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici.

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pa- zienti trattati con cilazapril si può sviluppare iperkaliemia.

I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli in- tegratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare au- menti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare cilazapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sieri- co, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di cilazapril con i medicinali sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequente- mente il potassio sierico.

Ciclosporina

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Eparina:

Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Associazioni che richiedono precauzioni d’uso

Diuretici: nei pazienti in trattamento con diuretici e specialmente in quelli con deplezio- ne salina e/o ipovolemia, si può verificare una eccessiva riduzione della pressione arterio- sa dopo l’inizio della terapia con ACE-inibitori. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con la sospensione della terapia diuretica, aumentando l’assunzione di liquidi o di sali ed iniziando la terapia a dosi più basse di ACE-inibitore. Effettuare gli ulteriori aumenti posologici con cautela.

Litio: nei pazienti in trattamento contemporaneo con ACE-inibitori e litio sono stati de- scritti aumenti dei livelli ematici di litio e sintomi di intossicazione da litio. Pertanto, la contemporanea somministrazione dei due farmaci dovrebbe essere fatta con cautela ed i livelli ematici di litio controllati frequentemente. La contemporanea somministrazione di un diuretico può accrescere la tossicità del litio.

Anestetici: gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.

Narcotici/Antipsicotici: si può verificare una ipotensione ortostatica

Agenti antiipertensivi: l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori può essere incrementato.

Allopurinolo, citostatici o farmaci immuno soppressivi, corticosteroidi sistemici o pro- cainamide: si può avere un aumento del rischio di leucopenia nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori.

Associazioni da tenere in considerazione

– Co-somministrazione con FANS: quando ACE inibitori sono somministrati simultanea- mente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.

L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peg- gioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente com- promessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve es- sere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.

Antiacidi: riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori.

Simpaticomimetici: possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Occorre effettuare attenti controlli per verificare che siano ottenuti gli effetti desiderati.

Alcool: potenzia l’effetto ipotensivo.

La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemiz- zanti orali o insulina) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ulti- mi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di tratta- mento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.

ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angioten- sina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensio- ne, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema:

l’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

– Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

INDAPAMIDE

Associazioni sconsigliate

Litio: in corso di terapia diuretica, come con una dieta iposodica, si riscontra un aumen- to del litio plasmatico. Se l’uso di diuretici si rende comunque necessario, è richiesto un attento monitoraggio del litio del plasma ed un adattamento della dose.

Associazioni che richiedono precauzioni d’uso

Farmaci che causano “torsioni di punta”: antiaritmici del gruppo Ia (chinidina, idrochini- dina, disopiramide); antiaritmici del gruppo III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide); antipsicotici: fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levopromazina, tioridazina, tri- fluoperazina); benzamidi (amisulpride, sulpride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (drope- lidolo, aloperidolo); altri: bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina i.v., alofantrina, mizo- lastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina i.v.: aumento del rischio di aritmia ventricolare, in particolare “torsioni di punta” (l’ipokaliemia è un fattore predispo- nente).

È richiesto il controllo della kaliemia ed una eventuale ipokaliemia richiede la correzione della stessa prima di introdurre la terapia concomitante. Occorre monitorare segni e sin- tomi, ECG ed elettroliti plasmatici. In presenza di ipokaliemia non impiegare farmaci che presentino il rischio di provocare “torsioni di punta”.

FANS sistemici (incluso COX-2 inibitori), salicilati ad alte dosi (> 3g/die): è possibile la ri- duzione dell’effetto antiipertensivo dell’indapamide. Esiste il rischio di insufficienza renale acuta nel paziente disidratato (diminuzione della filtrazione glomerulare). Si raccomanda pertanto di idratare il paziente e di controllare la funzionalità renale all’inizio della terapia.

Inibitori dell’enzima di conversione (ACE-inibitori) – Esiste rischio di improvvisa ipoten- sione e/o di insufficienza renale acuta quando il trattamento con un ACE-inibitore viene iniziato in presenza di una preesistente deplezione di sodio (in particolare nei soggetti con stenosi dell’arteria renale). Nell’ipertensione arteriosa, quando un precedente trattamento diuretico può aver causato una deplezione di sodio è necessario: o interrompere il diuretico 3 giorni prima dell’inizio della terapia con l’ACE- inibitore e se necessario reintrodurre un diuretico ipokaliemizzante o somministrare dosi iniziali ridotte di ACE-inibitore aumentandole soltanto gra- dualmente.

Nell’insufficienza cardiaca congestizia, iniziare con una dose di ACE-inibitore molto bassa, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico ipokaliemizzante associato.

In tutti i casi, monitorare la funzionalità renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE-inibitore.

Metformina: in presenza di insufficienza renale funzionale correlata ai diuretici e più particolarmente ai diuretici dell’ansa, esiste un aumentato rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina.

Non usare metformina quando la creatinina plasmatica oltrepassa 15 mg/litro (135 mi- cromoli/litro) nell’uomo e 12 mg/litro (110 micromoli/litro) nella donna.

Mezzi di contrasto iodati: in presenza di disidratazione provocata da diuretici, c’e un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usate dosi elevate di mezzi di contrasto iodati.

Reidratare il paziente prima della somministrazione del composto iodato.

Antidepressivi tipo imipramina (triciclici), neurolettici: questo tipo di associazione può causare un effetto antiipertensivo e aumentato rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Sali di calcio: rischio di ipercalcemia da ridotta eliminazione urinaria di calcio.

Ciclosporina – Tacrolimus: questo tipo di associazione determina rischio di aumentata creatininemia senza alcuna modificazione dei livelli di ciclosporina circolante, anche in as- senza di deplezione idrosodica.

Corticosteroidi, tetracosactide (sistemici): diminuito effetto antiipertensivo (ritenzione idrosodica dovuta ai corticosteroidi).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: l’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere pa- ragrafi 4.3 e 4.4).

– Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

Preparazioni con digitalici:

La riduzione dei livelli di potassio e/o di magnesio predispone agli effetti tossici dei digita- lici. È necessario il controllo dei livelli di potassio, magnesio e dell’ECG e, se necessario, ri- considerare il trattamento.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trime- stre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti anti- ipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trime- stre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iper- kaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravi- danza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di DINAPRES durante l’allattamento, DI- NAPRES non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Nella guida di autoveicoli e nell’uso di macchinari è da tenere presente che possono verifi- carsi occasionalmente vertigini o stanchezza o altre reazioni alla riduzione della pressione arteriosa, che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchi- nari.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti collaterali conseguenti alla terapia con Dinapres comprendono piu’ frequente- mente capogiri o vertigini, cefalea, astenia, tosse, epigastralgia, vomito, eruzioni cutanee, prurito. Sono stati osservati sporadicamente aumento di CPK e LDH.

Le seguenti reazioni avverse sono state associate con ACE-inibitori:

– Disturbi del sistema immunitario: angioedema con frequenza non nota.

Sistema cardiovascolare: ipotensione severa, all’inizio del trattamento ed in occasione di incremento posologico. Ciò si può verificare specialmente nei pazienti a rischio (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Possono verificarsi sintomi quali capogiri, debolezza, disturbi della vista, raramente con perdita di coscienza (sincopi).

Casi singoli di tachicardia, palpitazioni, aritmie, angina pectoris, infarto miocardico, attac- chi ischemici transitori ed emorragie cerebrali sono stati riportati per gli ACE-inibitori in associazione ad ipotensione.

Apparato urinario: può manifestarsi o può peggiorare l’insufficienza renale; è stata os- servata insufficienza renale acuta (vedere “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Danno renale acuto con frequenza non nota.

Apparato respiratorio: é stato documentato che gli ACE-inibitori possono indurre la tos- se in un numero significativo di pazienti. Le seguenti reazioni avverse sono state raramen- te riportate con l’uso di ACE-inibitori: dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e bron- cospasmo. In casi isolati, l’edema angioneurotico ha causato una ostruzione respiratoria fatale, interessando le vie respiratorie superiori.

Apparato gastrointestinale: occasionalmente si possono verificare nausea, dolori ad- dominali, indigestione, vomito, diarrea, costipazione, secchezza delle fauci; disgeu- sia/ageusia con frequenza non nota. Sono stati riportati con l’uso di ACE-inibitori casi indi- viduali di ittero colestatico, epatite, pancreatite e ileo.

Cute ed annessi: occasionalmente si possono verificare reazioni allergiche e di ipersen- sibilità quali rash, prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, ne- crolisi epidermica tossica, efflorescenze similpsoriasiche e alopecia. Ciò si può accompa- gnare a febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia e/o aumenti del titolo ANA. Gli ACE-inibitori sono stati associati all’insorgenza di edema angioneurotico in un ristretto sottogruppo di pazienti con interessamento del viso e dei tessuti.

Sistema nervoso: occasionalmente cefalea, capogiri; raramente stanchezza, depressio- ne, disturbi del sonno, parestesie, impotenza, disturbi dell’equilibrio, confusione, tinnito, vista offuscata, disturbi del gusto; con frequenza non nota perdita di coscienza/sincope.

Parametri di laboratorio: possono verificarsi aumenti della creatininemia e dell’urea plasmatica, reversibili con l’interruzione della terapia, soprattutto in presenza di insuffi- cienza renale, grave insufficienza cardiaca ed ipertensione renovascolare. In alcuni pazienti sono stati riportati diminuzione dell’emoglobina, dell’ematocrito, delle piastrine e della conta dei globuli bianchi ed in casi individuali agranulocitosi e pancitopenia. Inoltre sono stati segnalati aumenti dei livelli sierici della bilirubina e degli enzimi epatici. Sono stati ri- portati casi individuali di anemia emolitica in pazienti con deficienza congenita di glucosio– 6-fosfato deidrogenasi.

Poiché il trattamento con ACE-inibitori fa diminuire la secrezione di aldosterone, può veri- ficarsi durante la terapia un aumento della kaliemia. Pertanto, va evitato l’impiego con- temporaneo di diuretici risparmiatori di potassio (quali ad esempio, spironolattone, amilo- ride e triamterene) o la somministrazione supplementare di potassio (vedere “Interazio- ni”). Iperkaliemia con frequenza non nota.

I diuretici affini ai tiazidici, fra cui l’indapamide, possono provocare i seguenti eventi av- versi: Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono ipokaliemia, reazioni di ipersensibili- tà, prevalentemente dermatologiche, in soggetti con una predisposizione a reazioni aller- giche ed asmatiche e a eruzioni maculo-papulose.

Alterazioni del sangue e del sistema linfatico:

.molto rare: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica.

Alterazioni del sistema nervoso:

. rare: capogiri, astenia, cefalea, parestesia Alterazioni cardiache:

. molto rare: aritmia, ipotensione Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:

. rare: nausea, stipsi, secchezza delle fauci . molto rare: pancreatite Alterazioni del sistema epatobiliare:

. in presenza di insufficienza epatica, possibile insorgenza di encefalopatia epatica (vede- re “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”) . molto rari: compromissione funzionalità epatica Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:

. reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche (comuni: eruzioni maculopa- pulose; non comuni: porpora) nei soggetti predisposti alle manifestazioni allergiche ed asmatiche.

. possibile peggioramento di un preesistente lupus eritematoso acuto disseminato.

Patologie dell’occhio:

. effusione coroidale (frequenza non nota’) – Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

-ipokaliemia (vedere paragrafo 4.4) frequenza comune.

Iponatriemia (vedere paragrafo 4.4), frequenza non comune Ipocloremia, frequenza rara

-Ipomagnesemia, frequenza rara

– molto rari: ipercalcemia

È stata riscontrata iponatremia con ipovolemia, responsabile della disidratazione e dell’ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloro può portare un’alcalosi metabolica secondaria compensatoria; l’entità di questo effetto è lieve e l’incidenza infre- quente.

L’uricemia e la glicemia possono aumentare durante il trattamento: l’opportunità dell’uso

di questi diuretici deve essere attentamente vagliata nei pazienti con gotta o diabete.

– Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Disfunzione erettile, frequenza non comune

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Durante gli studi clinici di fase I e III che hanno confrontato indapamide 1,5 mg e 2,5 mg, l’analisi dei livelli di potassio plasmatico ha mostrato un effetto dose-dipendente dell’in- dapamide: Indapamide 1.5 mg: concentrazioni plasmatiche di potassio <3,4 mmol/l sono state os- servate nel 10% dei pazienti e concentrazioni <3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del po- tassio nel sangue era di 0,23 mmol/l.

Indapamide 2.5 mg: concentrazioni plasmatiche di potassio <3,4 mmol/l sono state os- servate nel 25% dei pazienti e concentrazioni <3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del po- tassio nel sangue era di 0,41 mmol/l.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto be- neficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi rea- zione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzhttps://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi di sovradosaggio da ACE-inibitore sono grave ipotensione, shock, stupore, bradi- cardia, disturbi elettrolitici ed insufficienza renale.

Sovradosaggi di indapamide fino a 40 mg non hanno mostrato tossicità.

I segni dell’intossicazione acuta da indapamide si manifestano soprattutto con turbe idroelettrolitiche (iponatremia, ipokaliemia). Manifestazioni cliniche includono nausea, vomito, ipotensione, crampi, capogiri, sonnolenza, stati confusionali, poliuria od oliguria fino ad una possibile anuria (per ipovolemia).

In caso di assunzione di una dose eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione, preferibilmente in un reparto di terapia intensiva. Elettroliti e creatinina de- vono essere monitorati frequentemente. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e gravità dei sintomi. Squilibri elettrolitici richiedono correzione appropriata. Contromisure per prevenire l’assorbimento (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e sodio solfato) devono essere poste entro 30 minuti dall’introduzione e si deve accelerare l’eliminazione se l’ingestione è recente. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione antideclive e deve essere somministrata rapidamente soluzione fisio- logica salina. Eventualmente occorre prendere in considerazione il trattamento con angio- tensina II. Bradicardia o eccessive reazioni vagali devono essere trattate con atropina. Se necessario ricorrere all’uso di un pace-maker. Gli ACE-inibitori possono essere rimossi dal- la circolazione attraverso emodialisi. Evitare l’uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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DINAPRES e’ una nuova associazione di delapril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), e di indapamide, un antiipertensivo a lunga durata dotato anche di attivita’ diuretica.

L’effetto antiipertensivo di delapril avviene per inibizione dell’enzima di conversione da angiotensina I ad angiotensina II; per effetto della lipofilia del composto l’inibizione avvie- ne principalmente a livello della parete vasale.

Delapril diminuisce le resistenze periferiche ed aumenta l’eliminazione di sodio e acqua per blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone. La diminuzione della pressione arteriosa non e’ associata ad incremento compensatorio della frequenza cardiaca.

L’indapamide svolge la propria attivita’ antiipertensiva attraverso un duplice meccanismo d’azione: riduzione delle resistenze periferiche per azione diretta sulla parete vasale ed ef- fetto diuretico per inibizione del riassorbimento del sodio a livello dell’epitelio tubulare periferico. Rispetto ai diuretici tiazidici il rischio di deplezione potassica e’ ridotto, ne’ si sono osservati effetti negativi sul metabolismo lipidico e glucidico, anche nelle terapie a lungo termine. L’indapamide riduce l’iperreattivita’ vasale dei pazienti ipertesi agendo di- rettamente sulle fibrocellule muscolari lisce mediante modificazione degli scambi ionici di transmembrana; riduce anche l’iperreattivita’ vasale alla noradrenalina e all’angiotensina II.

Il sinergismo d’azione osservato con l’associazione delapril-indapamide si basa sulla com- plementarieta’ degli effetti farmacologici.

L’effetto antiipertensivo dell’indapamide puo’ essere contrastato dall’incremento dell’atti- vita’ reninica plasmatica che aumenta la secrezione di angiotensina e aldosterone.

L’azione antiipertensiva dell’ACE-inibitore e’ invece strettamente correlata con l’attivita’ reninica plasmatica. L’associazione di delapril con indapamide crea le condizioni ottimali perche’ l’ACE-inibitore possa inibire efficacemente il sistema reni- na-angiotensina-aldosterone e l’indapamide conservi interamente la propria attivita’ antii- pertensiva.

Un ulteriore sinergismo d’azione si riscontra nei confronti dell’angiotensina II, per inibizio- ne della sintesi (delapril) e riduzione degli effetti vasocostrittori (indapamide).

Negli studi clinici con una sola somministrazione giornaliera dell’associazione a dosi di- mezzate di ciascun componente si sono osservati effetti antiipertensivi rilevanti anche nei confronti di dosi standard dei singoli componenti, a riconferma del sinergismo dela- pril-indapamide.

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovasco- lare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefro- patia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico su- gli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del re- cettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE- inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease End- points) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una te- rapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pa- zienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più fre- quenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi av- versi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina-ACE- inibitori e diuretici. Codice ATC: C09BA12.

Gli studi farmacocinetici hanno dimostrato che delapril, dopo rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale e’ metabolizzato nelle forme attive delapril-diacido (MI), e 5-idrossi- delapril-diacido (MIII).

Il principale metabolita serico e’ MI, seguito da MIII, mentre i livelli serici di MII, un meta- bolita ciclizzato inattivo, e di delapril immodificato sono ridotti. Il metabolita MI presenta, rispetto alle altre specie circolanti, i piu’ elevati valori di concentrazione sanguigna con un tempo di picco pari a 1,3-1,6 hr.

L’assorbimento di delapril non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastroin- testinale.

Delapril e MI si legano alle proteine seriche umane in misura superiore al 95%.

Il prodotto e’ eliminato per circa il 60% nelle urine delle 24 hr, prevalentemente sotto forma dei metaboliti MI e MIII e in minime quantita’ come delapril immodificato e MII. L’escrezione fecale appare complementare a quella urinaria.

La somministrazione ripetuta non da’ luogo a fenomeni di accumulo di delapril e dei me- taboliti.

L’indapamide e’ rapidamente e totalmente assorbita dal tratto gastrointestinale: il picco plasmatico massimo e’ raggiunto nell’uomo entro la 2ª ora dopo somministrazione di una dose singola orale.

La percentuale di legame alle proteine plasmatiche e’ del 76%; l’indapamide risulta am- piamente legata agli eritrociti.

L’indapamide e’ estesamente metabolizzata; l’escrezione avviene prevalentemente per via urinaria (circa 70%) e in minor misura per via fecale.

La presenza di cibo non modifica la biodisponibilita’ dell’indapamide.

La somministrazione concomitante di delapril e indapamide non ha evidenziato interfe- renze reciproche per quanto riguarda le caratteristiche farmacocinetiche dei singoli com- ponenti.

La somministrazione ripetuta dei due principi attivi in associazione non ha dato luogo a fenomeni di accumulo dei singoli componenti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicita’ acuta

DL₅₀(ratto e topo, os) >2500 mg/kg DL₅₀(ratto, i.p.): 919 mg/kg DL₅₀(topo, i.p.): 172 mg/kg Tossicita’ per somministrazioni ripetute

L’associazione delapril-indapamide ha dimostrato nelle prove di tossicita’ cronica fino a 6 mesi nel ratto con dosi superiori a 15 volte la massima dose terapeutica giornaliera feno- meni irritativi a carico delle mucose delle cavita’ nasali, alterazioni degli elettroliti, dell’u- rea e della creatinina con riduzione dose-dipendente del potassio, sodio e cloro plasmatici. Sempre nel ratto e’ stata evidenziata, limitatamente alle femmine trattate, aumentata in- cidenza di basofilia tubulare e nefrocalcinosi. In entrambi i sessi e’ stato evidenziato ispes- simento della zona glomerulare delle ghiandole surrenali. Casi sporadici di infiammazione ed ulcerazione gastrica e cecale sono stati evidenziati nelle dosi piu’ elevate. Nel cane a dosi superiori a 125 volte la massima dose terapeutica giornaliera sono stati riscontrati vomito e feci molli, emesi, con modificazioni gastriche con foci emorragici e congestione e, in due animali, stomatite ulcerativa.

I fenomeni osservati non sono apparsi differenti da quelli descritti per i singoli componen- ti.

Studi sulla funzione riproduttiva

Delapril e indapamide sono privi di effetti tossici diretti sul ciclo riproduttivo.

La somministrazione concomitante dei due componenti non ha evidenziato effetti em- brio-fetotossici nel coniglio e nel ratto.

Con dosi elevate si sono osservati principalmente ritardi di sviluppo ed idronefrosi.

Mutagenesi e cancerogenesi

Non e’ stato osservato alcun effetto mutageno dell’associazione delapril-indapamide in un complesso di prove condotte in vitro e in vivo.

Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con l’associazione, comunque gli studi sui singoli componenti hanno fornito costantemente risultati negativi.