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everolimus mylan

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

everolimus mylan: ultimo aggiornamento pagina: 14/11/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Everolimus Mylan 2,5 mg compresse Everolimus Mylan 5 mg compresse

Everolimus Mylan 10 mg compresse

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Everolimus Mylan 2,5 mg compresse

Ogni compressa contiene 2,5 mg di everolimus.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 74,3 mg di lattosio.

Everolimus Mylan 5 mg compresse

Ogni compressa contiene 5 mg di everolimus

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 148,5 mg di lattosio.

Everolimus Mylan 10 mg compresse

Ogni compressa contiene 10 mg di everolimus

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 297,0 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Compressa.

Compressa da 2,5 mg: compresse biconvesse ovali di colore da bianco a biancastro (circa 10 x 5 mm), con impresso E9VS su un lato e 2,5 sull’altro lato.

Compressa da 5 mg: compresse ovali e biconvesse di colore da bianco a biancastro (circa 13 x 6 mm),

con impresso E9VS 5 su un lato.

Compressa da 10 mg: compresse ovali e biconvesse di colore da bianco a biancastro (circa 16 x 8 mm),

con impresso E9VS 10 su un lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo

Everolimus Mylan è indicato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo, in combinazione con exemestane, in donne in postmenopausa in assenza di malattia viscerale sintomatica dopo recidiva o progressione a seguito di trattamento con un inibitore dell’aromatasi non steroideo.

Tumori neuroendocrini di origine pancreatica

Everolimus Mylan è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine pancreatica,

Tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare

Everolimus Mylan è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare, ben differenziati (Grado 1 o Grado 2), non funzionanti, non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Carcinoma renale

Everolimus Mylan è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato, che hanno presentato progressione durante o dopo trattamento con terapia mirata anti-VEGF.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Il trattamento con Everolimus Mylan deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’utilizzo di terapie antitumorali.

Posologia

Per i differenti regimi di dosaggio Everolimus Mylan è disponibile in compresse da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.

La dose raccomandata di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile.

Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta.

Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse

La gestione di sospette reazioni avverse gravi e/o intollerabili può richiedere una riduzione della dose e/o una temporanea interruzione di Everolimus Mylan. Per reazioni avverse di Grado 1, normalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la riduzione della dose è necessaria, la dose raccomandata è 5 mg/die e non deve essere più bassa di 5 mg/die.

La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4).

Reazione avversa Gravità1 Aggiustamento della dose di Everolimus Mylan
Polmonite non infettiva Grado 2 Considerare l’interruzione della terapia fino al miglioramento dei sintomi a Grado 1.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Sospendere il trattamento se non c’è un recupero entro 4 settimane.
Grado 3 Interrompere il trattamento fino a che i sintomi ritornino a Grado 1.
Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die.
Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
Grado 4 Sospendere il trattamento.
Stomatite Grado 2 Temporanea interruzione della somministrazione della dose fino al recupero a Grado 1.
Riprendere il trattamento alla stessa dose.
Se la stomatite ritorna a Grado 2, interrompere la somministrazione della dose fino al raggiungimento del
Grado 1.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 3 Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado 1.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 4 Sospendere il trattamento.
Altre tossicità non-ematologiche (esclusi eventi metabolici) Grado 2 Se la tossicità è tollerabile, non è richiesto un aggiustamento della dose.
Se la tossicità diventa intollerabile, interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado 1.
Riprendere il trattamento alla stessa dose.
Se la tossicità ritorna a Grado 2, interrompere il trattamento fino al recupero a Grado 1.
Riprendere il trattamento a

5 mg die.

Grado 3 Interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado 1.
Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die.
Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
Grado 4 Sospendere il trattamento.
Eventi metabolici (per esempio iperglicemia, dislipidemia) Grado 2 Non è richiesto un aggiustamento della dose.
Grado 3 Temporanea interruzione della dose.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 4 Sospendere il trattamento.
Trombocitopenia Grado 2
(<75, ≥50x109/l)
Temporanea interruzione della dose fino al recupero a
Grado 1 (≥75x109/l).
Riprendere il trattamento alla stessa dose.
Grado 3 & 4 (<50x109/l) Temporanea interruzione della dose fino al recupero a
Grado 1 (≥75x109/l).Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Neutropenia Grado 2
(≥1x109/l)
Non è richiesto un aggiustamento della dose.
Grado 3
(<1, ≥0,5x109/l)
Temporanea interruzione della dose fino al recupero a
Grado 2 (≥1x109/l).
Riprendere il trattamento alla stessa dose.
Grado 4 (<0,5x109/l) Temporanea interruzione della dose fino al recupero a
Grado 2 (≥1x109/l).
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Neutropenia febbrile Grado 3 Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado 2 (≥1,25x109/l) e assenza di febbre.
Riprendere il trattamento a 5 mg die.
Grado 4 Sospendere il trattamento.
1 Classificazione in base ai National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Categorie particolari di pazienti

Pazienti anziani (≥65 anni di età)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Danno renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) – la dose raccomandata è 7,5 mg al giorno.

Compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) – la dose raccomandata è 5 mg al giorno.

Compromissione epatica grave (Child-Pugh C) – Everolimus Mylan è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio. In questo caso, non deve essere superata la dose di 2,5 mg al giorno.

Devono essere apportati aggiustamenti della dose se la condizione epatica del paziente cambia durante il trattamento (vedere anche paragrafì 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Everolimus Mylan nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Everolimus Mylan deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, regolarmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Everolimus Mylan devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate.

 

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Polmonite non infettiva

La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è stata frequentemente riportata in pazienti trattati con Everolimus Mylan (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere “Infezìonì” dì seguìto). I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento.

I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Everolimus Mylan senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati (Grado 2) o severi (Grado 3) può essere necessario l’uso di corticosteroidi fino a quando i sintomi clinici non sono risolti.

Per i pazienti che richiedono l’uso di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere considerata una profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infezioni

Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti in trattamento con everolimus sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell’epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando a sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali.

I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell’aumentato rischio di infezioni con Everolimus Mylan. Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Everolimus Mylan. Durante il trattamento con Everolimus Mylan si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un’infezione; se viene diagnosticata un’infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l’interruzione di Everolimus Mylan.

Se viene diagnosticata un’infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Everolimus Mylan deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata.

In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale. La PJP/PCP può essere associata con l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP/PCP deve essere considerata quando è richiesto l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Stomatiti

La stomatite, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). La stomatite si verifica soprattutto nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a singolo braccio in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con everolimus e exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come colluttorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l’incidenza e la gravità della stomatite (vedere paragrafo 5.1). La gestione della stomatite può quindi comprendere l’uso terapeutico e/o la profilassi con trattamenti topici, come una soluzione orale con corticosteroide senza alcol in colluttorio. Comunque devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare la condizione. È raccomandato il monitoraggio e il trattamento delle

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infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicinali a base di steroidi. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un’infezione micotica (vedere paragrafo 4.5).

Eventi di insufficienza renale

Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità renale deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale.

Analisi di laboratorio e monitoraggio

Funzione renale

Sono stati riportati aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzione renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Everolimus Mylan e periodicamente durante la terapia.

Glicemia

Sono stati riportati casi di iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare la terapia con Everolimus Mylan e periodicamente durante la terapia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente quando Everolimus Mylan è somministrato contemporaneamente con altri medicinali che possono indurre iperglicemia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di trattare un paziente con Everolimus Mylan.

Lipidi

Sono stati riportati casi di dislipidemia (comprendenti ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda un controllo del colesterolo e dei trigliceridi ematici prima dell’inizio della terapia con Everolimus Mylan e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica.

Parametri ematologici

Sono state riportate riduzioni dell’emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Everolimus Mylan e periodicamente durante la terapia.

Tumori carcinoidi funzionanti

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, su pazienti con tumori carcinoidi funzionanti, everolimus più octreotide a lento rilascio è stato confrontato con placebo più octreotide a lento rilascio. Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia (sopravvivenza libera da progressione [progression-free-survival, PFS]) e l’analisi ad interim sulla sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) è risultata numericamente favorevole al braccio di trattamento placebo più octreotide a lento rilascio. Pertanto la sicurezza e l’efficacia di everolimus nei pazienti con tumori carcinoidi funzionanti non è stata stabilita.

Fattori prognostici nei tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare

Nei pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari non-funzionanti e con buoni fattori prognostici al basale, ad esempio ileo come sede del tumore primitivo e normali valori di cromogranina A o senza coinvolgimento osseo, deve essere effettuata una valutazione individuale di beneficio-rischio prima dell’inizio della terapia con Everolimus Mylan. Nel sottogruppo di pazienti con l’ileo come sede del tumore primitivo è stata riportata una limitata evidenza di beneficio in PFS (vedere paragrafo 5.1).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

La co-somministrazione con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (PgP), deve essere evitata. Se la co-somministrazione di un

moderato
inibitore o di un induttore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose di Everolimus Mylan sulla base dell’AUC prevista (vedere paragrafo 4.5).

Il trattamento concomitante con

potenti
inibitori del CYP3A4 aumenta drammaticamente le concentrazioni plasmatiche di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere raccomandazioni sulla dose in questa situazione. Quindi, il trattamento concomitante di Everolimus Mylan con

potenti
inibitori non è raccomandato.

Si deve esercitare cautela quando Everolimus Mylan è assunto in combinazione con substrati del CYP3A4 con uno stretto indice terapeutico somministrati oralmente a causa del potenziale di interazione tra farmaci. Se Everolimus Mylan è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati oralmente con uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell’ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione epatica

L’esposizione a everolimus aumentava nei pazienti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Everolimus Mylan è raccomandato nei pazienti con una compromissione epatica grave (Child-Pugh C) solo se il potenziale beneficio supera il rischio (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Al momento non sono disponibili dati clinici di efficacia e sicurezza per supportare un aggiustamento della dose per la gestione delle reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica.

Vaccinazioni

Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con Everolimus Mylan (vedere paragrafo 4.5).

Complicazioni nella guarigione delle ferite

Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. Pertanto Everolimus Mylan deve essere usato con cautela nel periodo peri-chirurgico.

Avvertenze relative agli eccipienti

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Everolimus è un substrato del CYP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP. Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.

Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 2 sotto riportata.

Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano le concentrazioni di everolimus

Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Induttori del CYP3A4 e della PgP che diminuiscono le concentrazioni di everolimus

Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus

Sostanze attive per tipo d’interazione Interazione – Modifica di AUC/Cmax di everolimus Rapporto della media geometrica (intervallo
osservato)
Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
Potenti inibitori di CYP3A4/PgP
Ketoconazolo Aumento dell’AUC di un fattore pari a 15,3 (intervallo 11,2-22,5) Aumento della Cmax di un fattore
pari a 4,1 (intervallo 2,6-7,0)
Il trattamento concomitante di Everolimus Mylan con potenti inibitori non è raccomandato.
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo Non studiata.
Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus.
Telitromicina,
claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Moderati inibitori di CYP3A4/PgP
Eritromicina Aumento dell’AUC di un fattore pari a 4,4 (intervallo 2,0-12,6) Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,0 (intervallo 0,9-3,5) Usare cautela quando la
co-somministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata.
Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 o della PgP, si può
considerare una riduzione della dose a 5 mg/die o a 2,5 mg/die.
Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose.
A causa della variabilità tra soggetti,
Imatinib Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,7
Aumento della Cmax t di un
fattore pari a 2,2
Verapamil Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,5 (intervallo 2,2-6,3) Aumento della Cmax di un fattore
pari a 2,3 (intervallo 1,3-3,8)
Ciclosporina orale Aumento dell’AUC di un fattore pari a 2,7 (intervallo 1,5-4,7) Aumento della Cmax di un fattore
pari a 1,8 (intervallo 1,3-2,6)
gli aggiustamenti raccomandati della dose possono non essere ottimali in tutti gli individui, pertanto è raccomandato un attento monitoraggio degli effetti indesiderati.
Se l’inibitore moderato viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno
2-3 giorni (tempo medio di eliminazione per gli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di Everolimus Mylan usata precedentemente alla
co-somministrazione.
Fluconazolo Non studiata.
Atteso un aumento
dell’esposizione.
Diltiazem
Dronedarone Non studiata.
Atteso un aumento
dell’esposizione.
Amprenavir, fosamprenavir Non studiata.
Atteso un aumento dell’esposizione.
Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano CYP3A4/PgP Non studiata.
Atteso un aumento
dell’esposizione (l’effetto varia grandemente).
La combinazione deve essere evitata.
Potenti e moderati induttori del CYP3A4
Rifampicina Riduzione dell’AUC del 63% (intervallo 0-80%)
Riduzione della Cmax del 58% (intervallo 10-70%)
Evitare l’uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4.
Se i pazienti richiedono la
co-somministrazione di un potente induttore del CYP3A4, si deve considerare un aumento della dose di Everolimus Mylan da 10 mg/die fino a 20 mg/die, utilizzando incrementi di 5 mg o inferiori applicati al giorno 4 e 8 dopo l’inizio del trattamento con l’induttore.
Si stima che questa dose di Everolimus Mylan adatti l’AUC all’intervallo osservato in assenza di induttori.
Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose.
Se il trattamento con l’induttore viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 3-5 giorni (tempo ragionevole per la de- induzione significativa dell’enzima) prima di ritornare alla dose di Everolimus Mylan usata precedentemente alla
co-somministrazione.
Desametasone Non studiata.
Attesa riduzione
dell’esposizione.
Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina Non studiata.
Attesa riduzione
dell’esposizione.
Efavirenz, nevirapina Non studiata.
Attesa riduzione dell’esposizione.
Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) Non studiata.
Attesa una forte riduzione dell’esposizione.
Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con
everolimus.

Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus

Sulla base di risultati in vitro, è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un’inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell’intestino non può essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della Cmax di midazolam e un aumento del 30% della AUC(0-inf) di midazolam. E’ probabile che l’effetto sia causato dall’inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati del CYP3A4 co-somministrati oralmente. Tuttavia, non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di everolimus e octreotide a lento rilascio ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato.

La co-somministrazione di everolimus ed exemestane ha aumentato la Cmin e la C2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo steady state

(4 settimane) non erano diversi nei due bracci di trattamento. Nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo in stadio avanzato che ricevevano l’associazione non è stato osservato un aumento degli eventi avversi correlati all’exemestane. E’ poco probabile che l’aumento dei livelli di exemestane possa avere un impatto sull’efficacia o sulla sicurezza.

Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Vaccinazioni

Everolimus Mylan può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Everolimus Mylan possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Everolimus Mylan (vedere paragrafo 4.4). Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo delle nascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera, dispositivo intrauterino [IUD], e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l’utilizzo di everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di everolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose.

Fertilità

Il rischio di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è noto, tuttavia in pazienti femmine è stata osservata amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale) associata a squilibrio del rapporto ormone luteinizzante (LH)/ormone follicolo-stimolante (FSH). La fertilità maschile e femminile, sulla base dei risultati non clinici, può essere compromessa dal trattamento con everolimus (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Everolimus Mylan può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di essere prudenti quando guidano o usano macchinari se accusano stanchezza durante il trattamento con Everolimus Mylan.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Sintesi del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza si basa sull’insieme dei dati raccolti da 2.672 pazienti trattati con everolimus in dieci studi clinici, che comprendono cinque studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, controllati verso placebo e cinque studi di fase I e fase II in aperto nelle indicazioni approvate.

Dall’insieme dei dati di sicurezza le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥1/10) sono state (in ordine decrescente): stomatite, eruzione cutanea, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, diminuzione dell’appetito, anemia, disgeusia, polmonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, riduzione di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea.

Le reazioni avverse di Grado 3-4 più frequenti (incidenza ≥1/100 a <1/10) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, polmonite astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, rash, ipertensione, polmonite, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) e diabete mellito. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 3 elenca la categoria di frequenza delle reazioni avverse riportate nell’analisi aggregata per i dati di sicurezza. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3 Reazioni avverse riportate negli studi clinici

Infezioni ed infestazioni
Molto comune Infezioni a, *
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune Anemia
Comune Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia
Non comune Pancitopenia
Raro Aplasia eritroide pura
Disturbi del sistema immunitario
Non comune Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Diminuzione dell’appetito, iperglicemia, ipercolesterolemia
Comune Ipertrigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia,
disidratazione, ipocalcemia
Disturbi psichiatrici
Comune Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Disgeusia, cefalea
Non comune Ageusia
Patologie dell’occhio
Comune Edema delle palpebre
Non comune Congiuntivite
Patologie cardiache
Non comune Insufficienza cardiaca congestizia
Patologie vascolari
Comune Emorragia b,ipertensione
Non comune Vampate, trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune Polmonite c, epistassi, tosse
Comune Dispnea
Non comune Emottisi, embolia polmonare
Raro Sindrome da distress respiratorio acuto
Patologie gastrointestinali
Molto comune Stomatite d, diarrea, nausea
Comune Vomito, secchezza della bocca, dolore addominale, infiammazione delle mucose,
dolore del cavo orale, dispepsia, disfagia
Patologie epatobiliari
Comune Aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina aminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Eruzione cutanea, prurito
Comune Secchezza della pelle, disturbi dell’unghia, alopecia lieve, acne, eritema, onicoclasia,
sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, esfoliazione della pelle, lesione cutanea
Raro Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Artralgia
Patologie renali e urinarie
Comune Proteinuria*, aumento della creatinina nel sangue, insufficienza renale*
Non comune Aumento della minzione durante il giorno, insufficienza renale acuta *
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune Mestruazioni irregolarie
Non comune Amenorreae
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Affaticamento, astenia, edema periferico
Non comune Dolore toracico non cardiaco, compromessa guarigione delle ferite
Esami diagnostici
Molto comune Riduzione di peso
* Vedere anche il sottoparagrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”
a Comprende tutte le reazioni nell’ambito della classificazione per sistemi e organi ‘infezioni e infestazioni’ comprese (comune) polmonite, infezione del tratto urinario; (non comune) bronchite, herpes zoster, sepsi, ascesso e casi isolati di infezioni opportunistiche [es.
aspergillosi, candidiasi, polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e epatite B (vedere anche paragrafo 4.4)] e (raro) miocardite virale
b Comprende vari eventi di sanguinamento da sedi differenti non elencati singolarmente
c Comprende (comune) polmonite, malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare e (raro) emorragia polmonare alveolare, tossicità polmonare, e alveolite
d Comprende (molto comune) stomatite, (comune) stomatite aftosa, ulcerazioni alla bocca e alla lingua e (non comune) glossodinia e glossite
e Frequenza in base al numero di donne dai 10 ai 55 anni di età nei dati aggregati

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell’epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è un evento atteso.

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, è stato riportato angioedema con o senza l’uso concomitante di ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti anziani

Nell’insieme dei dati di sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con everolimus erano di età ≥65 anni. Il numero dei pazienti con una reazione avversa che ha portato alla sospensione del medicinale è stato più alto nei pazienti con età ≥65 anni (20% vs 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del medicinale sono state polmonite (inclusa malattia polmonare interstiziale), stomatite, affaticamento e dispnea.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come- segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

 

04.9 Sovradosaggio

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Nell’uomo l’esperienza di sovradosaggio è molto limitata. Dosi singole fino a 70 mg sono state somministrate con una tollerabilità acuta accettabile. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE10

Meccanismo d’azione

Everolimus è un inibitore selettivo del mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è una serin- treonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in numerosi tumori nell’uomo.

Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12, formando un complesso che inibisce l’attività di mTOR complex-1 (mTORC1). L’inibizione della via del segnale di mTORC1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l’attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e la proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP-1) che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell’angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio funzionale 1 di attivazione del recettore per gli estrogeni, che è responsabile dell’attivazione ligando-indipendente del recettore. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che potenzia i processi angiogenici tumorali. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni e ha mostrato di ridurre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.

Efficacia e sicurezza clinica

Carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo

Lo studio BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di fase III, di everolimus + exemestane verso placebo + exemestane, è stato condotto in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo in stadio avanzato con recidiva o progressione dopo una precedente terapia con letrozolo o anastrozolo. La randomizzazione è stata stratificata per la documentata sensibilità alla terapia ormonale precedente e in base alla presenza di metastasi viscerali. La sensibilità alla terapia ormonale precedente è stata definita come (1) beneficio clinico documentato (risposta completa [RC], risposta parziale [RP], malattia stabile ≥24 settimane) ad almeno una terapia ormonale precedente nel setting avanzato oppure

(2) almeno 24 mesi di terapia ormonale adiuvante prima dell’insorgenza della recidiva.

L’end point primario per lo studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), basata sulla valutazione dello sperimentatore (valutazione radiologica locale). Le analisi di supporto per la PFS erano basate sulla revisione radiologica centralizzata indipendente.

Gli endpoints secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva, il tasso di beneficio clinico, il profilo di sicurezza, il cambiamento nella qualità di vita (QoL) e il tempo al peggioramento dell’ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Un totale di 724 pazienti sono state randomizzate in rapporto di 2:1 alla combinazione everolimus (10 mg al giorno) + exemestane (25 mg al giorno) (n=485) o a placebo + exemestane (25 mg al giorno) (n=239). Al momento dell’analisi finale per l’OS, la durata mediana del trattamento con everolimus è stata di 24,0 settimane (range 1,0-199,1 settimane). La durata mediana del trattamento con exemestane è stata maggiore nel gruppo everolimus + exemestane pari a 29,5 settimane

(1,0-199,1) rispetto a 14,1 settimane (1,0-156,0) nel gruppo placebo+exemestane.

I risultati di efficacia per l’endpoint primario sono stati ottenuti dall’analisi finale di PFS (vedere Tabella 4 e Fìgura 1). Le pazienti del braccio placebo + exemestane non effettuavano il cross over ad everolimus al momento della progressione.

Tabella 4 BOLERO-2 risultati di efficacia

Analisi Everolimusa
n=485
Placeboa
n=239
Hazard ratio p value
Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC)
Revisione radiologica dello 7,8 (6,9 3,2 (2,8 0,45 <0,0001
sperimentatore – 8,5) – 4,1) (0,38 – 0,54)
Revisione radiologica 11,0 (9,7 4,1 (2,9 0,38 <0,0001
indipendente – 15,0) – 5,6) (0,31 – 0,48)
Sopravvivenza globale mediana (mesi) (95% IC)
Sopravvivenza globale mediana 31,0 26,6 0,89 0,1426
(28,0 – 34,6) (22,6 – 33,1) (0,73 – 1,10)
Miglior risposta globale (%) (95% IC)
Tasso di risposta obiettivab 12,6% 1,7% n/ad <0,0001e
(9,8 – 15,9) (0,5 – 4,2)
Tasso di beneficio clinicoc 51,3% 26,4% <0,0001e
(46,8 – 55,9) (20,9 – 32,4) n/ad
a
b c
d e
Più exemestane
Tasso di risposta obiettiva = proporzione di pazienti con risposta completa o parziale
Tasso di beneficio clinico = proporzione di pazienti con risposta completa o parziale o malattia stabile ≥24 settimane
Non applicabile
p value è ottenuto con il test esatto di Cochran-Mantel-Haenszel usando una versione stratificata del test di permutazione di Cochran-Armitage.

Figura 1 BOLERO-2 Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica dello sperimentatore)

Hazard Ratio = 0,45 95% IC [0,38, 0,54]

Logrank p value = <0,0001

Mediane dalla Kaplan-Meier Everolimus 10 mg + exemestane: 7,82 mesi

Placebo + exemestane: 3,19 mesi

Tempi censurati

Everolimus 10 mg + exemestane: n/N= 310/485

Placebo + exemestane: n/N= 200/239

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100

80

Pr ob

ab 60

ilit

à de ll’e ve nt

o 40

(%

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Numero di Pazienti ancora a rischio

54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Tempo (settimane)

Tempo(settimane) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Everolimus 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0
Placebo 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0

L’effetto stimato del trattamento sulla PFS è stato supportato da un’analisi per sottogruppo pianificata della PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore. Per tutti i sottogruppi analizzati (età, sensibilità alla precedente terapia ormonale, numero di organi coinvolti, stato di sole lesioni ossee al basale e presenza di metastasi viscerali, e attraverso i principali sottogruppi demografici e prognostici) è stato notato un effetto positivo del trattamento con everolimus + exemestane rispetto a placebo + exemestane con un hazard ratio stimato compreso tra 0,25 a 0,60.

Non sono state osservate differenze nei due bracci nel tempo al peggioramento ≥5% dei punteggi di dominio globale e funzionale QLQ-C30.

Tumori neuroendocrini di origine pancreatica (pNET) in stadio avanzato

Lo studio RADIANT-3 (CRAD001C2324), di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di everolimus più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) verso placebo più BSC in pazienti con pNET in stadio avanzato, ha dimostrato un beneficio clinico statisticamente significativo di everolimus rispetto a placebo con un prolungamento di 2,4 volte della sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) mediana (11,04 mesi verso 4,6 mesi), (HR 0,35; 95% IC: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vedere Tabella 5 e Fìgura 2).

Nello studio RADIANT-3 sono stati arruolati pazienti con tumori neuroendocrini di origine pancreatica (pNET) in stadio avanzato bene o moderatamente differenziati la cui malattia era progredita nei 12 mesi precedenti. Il trattamento con analoghi della somatostatina era permesso come parte della BSC.

L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). A seguito di progressione radiologicamente documentata, il medico

poteva aprire il codice di randomizzazione dei pazienti. I pazienti in trattamento con placebo potevano allora essere trattati con everolimus in aperto.

Gli endpoint secondari comprendevano il profilo di sicurezza, il tasso di risposte obiettive, la durata della risposta e la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS).

In totale, 410 pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto 1:1, per ricevere everolimus 10 mg/die (n=207) o placebo (n=203). I dati demografici erano ben bilanciati (età mediana 58 anni, 55% maschi, 78,5% di razza caucasica). Il cinquantotto per cento dei pazienti in entrambi i bracci aveva ricevuto precedenti terapie sistemiche. La durata mediana del trattamento in cieco nello studio è stata di

37,8 settimane (intervallo 1,1-129,9 settimane) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus e 16,1 settimane (intervallo 0,4-147,0 settimane) per quelli che hanno ricevuto placebo.

A seguito di progressione della malattia o dopo l’apertura del cieco dello studio, 172 dei 203 pazienti (84,7%) inizialmente randomizzati a placebo sono passati al trattamento in aperto con everolimus. La durata mediana del trattamento in aperto è stata 47,7 settimane tra tutti i pazienti; 67,1 settimane nei 53 pazienti randomizzati a everolimus che sono passati ad everolimus in aperto e 44,1 settimane nei 172 pazienti randomizzati a placebo che sono passati ad everolimus in aperto.

Tabella 5 RADIANT-3 – Risultati di efficacia

Popolazione Everolimus
n=207
Placebo n=203 Hazard ratio (95% IC) p value
Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC)
Revisione radiologica
dello sperimentatore
11,04 (8,41
– 13,86)
4,60 (3,06
– 5,39)
0,35 (0,27
– 0,45)
<0,0001
Revisione radiologica
indipendente
13,67 (11,17
– 18,79)
5,68 (5,39
– 8,31)
0,38 (0,28
– 0,51)
<0,0001
Sopravvivenza globale mediana (mesi) (95%IC)
Sopravvivenza globale
mediana
44,02
(35,61, 51,75)
37,68
(29,14, 45,77)
0,94
(0,73, 1,20)
0,300

Figura 2 RADIANT-3 – Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica dello sperimentatore)

Hazard Ratio = 0,35 95% IC [0,27, 0,45]

Logrank p value = <0,001

Mediane dalla Kaplan-Meier Everolimus Mylan : 11,04 mesi Placebo : 4,60 mesi

Tempi censurati Everolimus (n=207) Placebo (n=203)

<.. image removed ..>

100

90

80

70

Pr 60

ob ab lità (%50

)

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Tempo (mesi)

18 20 22 24 26 28 30

Numero dei pazienti ancora a rischio

Everolimus 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0

Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0

Tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare

Lo studio RADIANT-4 (studio CRAD001T2302), di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco di everolimus più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) verso placebo più BSC è stato condotto in pazienti con tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare, ben differenziati (Grado 1 o Grado 2) non funzionanti, non operabili o metastatici senza sintomatologia passata o attiva correlabile alla sindrome da carcinoide.

L’end point primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), basata su una revisione radiologica indipendente. Un’analisi di supporto della PFS era basata sulla revisione radiologica dello sperimentatore locale. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS), il tasso di risposta complessiva, il tasso di controllo della malattia, la sicurezza, il cambiamento nella qualità di vita (FACT-G) e il tempo al deterioramento del WHO PS (World Health Organisation performance status).

In totale, 302 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere o everolimus (10 mg al giorno) (n=205) o placebo (n=97). I dati demografici e le caratteristiche della malattia erano generalmente bilanciati (età mediana 63 anni [range 22-86], 76% caucasici, uso di un precedente analogo della somatostatina [SSA]). La durata mediana del trattamento in cieco è stata di

40,4 settimane per i pazienti che hanno ricevuto everolimus e 19,6 settimane per quelli che hanno ricevuto placebo. I pazienti nel braccio placebo non sono passati a everolimus al momento della progressione.

I risultati di efficacia per l’endpoint primario sono stati ottenuti dall’analisi della PFS finale (vedere Tabella 6 e Fìgura 3).

Tabella 6 RADIANT-4 – Risultati della sopravvivenza libera da progressione

Popolazione Everolimus
n=205
Placebo n=97 Hazard ratio (95% IC) p valuea
Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC)
Revisione radiologica indipendente 11,01
(9,2, 13,3)
3,91
(3,6, 7,4)
0,48
(0,35, 0,67)
<0,0001
Revisione radiologica
dello sperimentatore
13,96
(11,2, 17,7)
5,45
(3,7, 7,4)
0,39
(0,28, 0,54)
<0,0001
a p value ad una coda del log-rank test stratificato

Figura 3 RADIANT-4 – Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica indipendente)

Hazard Ratio = 0,48 95% IC [0,35, 0,67]

Mediane dalla Kaplan-Meier Everolimus +BCS: 11,01 [9,23;

13,31] mesi

Placebo + BCS: 3,91 [3,58; 7,43]

mesi

Logrank p value = <0,001

Tempi censurati

Everolimus +BCS: n/N= 113/205 Placebo + BCS: n/N= 65/97

100

Prob 90

abilit

à

80

(%)

dell’ 70

even

to

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30

Tempo(mesi)

Numero di Pazienti ancora a rischio

Tempo (mesi) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30
Everolimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0
Placebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0

Nelle analisi di supporto, l’effetto positivo del trattamento è stato osservato in tutti i sottogruppi con l’eccezione del sottogruppo di pazienti con l’ileo come sede di origine del tumore primitivo (ileo: HR=1,22 [IC 95%: 0,56-2,65]; non ileo: HR=0,34 [IC 95%: 0,22-0,54]; polmone: HR=0,43 [IC 95%:

0,24-0,79]) (vedere Fìgura 4).

Figura 4 RADIANT-4 – Risultati della sopravvivenza libera da progressione in sottogruppi di pazienti pre-specificati (valutazione radiologica indipendente)

Età WHO PS

Precedente SSA

Precedente chemioterapia

Origine tumore primitivo

Stadiazione del tumore

Burden tumore epatico

CgA basale NSE basale

Tutti (N=302)

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<65 anni (N=159)

≥65 anni (N=143) 0 (N=216)

1 (N=86) Sì (N=157)

No (N=145) Sì (N=77)

No (N=225)

Polmone (N=90) Ileo (N=71)

Non-ileo* (N=141) Grado 1 (N=194)

Grado 2 (N=107)

≤10% (N=228)

>10% (N=72)

>2xULN (N=139)

≤2xULN (N=138)

>ULN (N=87)

≤ULN (N=188)

Everolimus + BSC a favore di Placebo + BSC

*Non-ileo: stomaco, colon, retto, appendice, cieco, duodeno, digiuno, carcinoma con origine primitiva sconosciuta e altra origine gastrointestinale

ULN: Limite normale superiore CgA: Cromogranina A

NSE: Enolasi neurone specifica

Hazard ratio (95% IC) dal modello di Cox stratificato.

L’analisi ad interim pre-pianificata dell’OS dopo 101 decessi (su 191 necessari per l’analisi finale) e 33 mesi di follow-up ha favorito il braccio di everolimus; tuttavia, non è stata osservata nessuna differenza statisticamente significativa in OS (HR=0,73 [IC 95%: 0,48-1,11; p=0,071]).

Non sono state osservate differenze nei due bracci tra il tempo al deterioramento definitivo del PS WHO (≥1 punto) e il tempo al deterioramento definitivo nella qualità di vita (punteggio totale FACT- G ≥7 punti).

Carcinoma renale avanzato

Lo studio RECORD-1 (CRAD001C2240), di fase III, internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per confrontare everolimus alla dose di 10 mg/die verso placebo, entrambi i trattamenti in associazione alla migliore terapia di supporto, è stato condotto in pazienti con carcinoma renale metastatico che avevano presentato progressione durante o dopo la terapia con VEGFR-TKIs (inibitori della tirosin chinasi del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare: sunitinib, sorafenib, o entrambi). Era consentita anche precedente terapia con bevacizumab e interferone-alfa. I

pazienti sono stati stratificati secondo i criteri prognostici del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (gruppi di rischio favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole) e la terapia antitumorale precedente (1 vs. 2 precedenti VEGFR-TKIs).

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, documentato utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) e valutato mediante una revisione centralizzata indipendente condotta in cieco. Gli endpoint secondari comprendevano il profilo di sicurezza, il tasso di risposta tumorale obiettiva, la sopravvivenza complessiva, i sintomi correlati alla malattia e la qualità della vita. A seguito di progressione radiologicamente documentata, il medico poteva aprire il codice di randomizzazione dei pazienti: i pazienti in trattamento con placebo potevano allora essere trattati con everolimus 10 mg/die in aperto. L’Independent Data Monitoring Committee (Comitato indipendente per il controllo dei dati) ha raccomandato l’interruzione dello studio al tempo della seconda analisi ad interim poiché l’endpoint primario era stato raggiunto.

In totale, 416 pazienti sono stati randomizzati, in un rapporto 2:1, per ricevere everolimus (n=277) o placebo (n=139). I dati demografici erano ben bilanciati (età mediana raggruppata [61 anni; intervallo 27-85], 78% maschi, 88% di razza caucasica, numero di precedenti terapie con VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). La durata mediana del trattamento in cieco nello studio è stata di 141 giorni

(intervallo 19-451) per i pazienti che hanno ricevuto everolimus e 60 giorni (intervallo 21-295) per quelli che hanno ricevuto placebo.

Everolimus è risultato superiore al placebo rispetto all’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione, con una riduzione statisticamente significativa del 67% del rischio di progressione o morte (vedere Tabella 7 e Fìgura 5).

Tabella 7 RECORD-1 – Risultati della sopravvivenza libera da progressione

Popolazione n Everolimus
n=277
Placebo n=139 Hazard ratio (95%IC) p value
Mediana della sopravvivenza
libera da progressione (mesi) (95% IC)
Analisi primaria
Tutti (revisione 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a
centralizzata (4,0-5,5) (1,8-1,9) (0,25-0,43)
indipendente in cieco)
Analisi supportive/di sensitività
Tutti (revisione locale 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a
dello sperimentatore) (4,6-5,8) (1,8-2,2) (0,25-0,41)
Criteri di rischio prognostici MSKCC (revisione centralizzata indipendente in cieco)
Rischio favorevole 120 5,8 1,9 0,31 <0,0001
(4,0-7,4) (1,9-2,8) (0,19-0,50)
Rischio intermedio 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001
(3,8-5,5) (1,8-1,9) (0,22-0,44)
Rischio sfavorevole 61 3,6 1,8 0,44 0,007
(1,9-4,6) (1,8-3,6) (0,22-0,85)
a log-rank test stratificato

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Figura 5 RECORD-1 – Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (revisione centralizzata indipendente)

Tempi censurati

Everolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139)

Hazard Ratio = 0,33 95% IC [0,25, 0,43]

Pr ob ab lità (%

)

Mediane dalla Kaplan-Meier Everolimus: 4,90 mesi

Placebo: 1,87 mesi Logrank p value = <0,0001

Numero dei pazienti ancora a rischio Tempo (mesi)

Everolimus Placebo

Tempo (mesi)

Il tasso di PFS a 6 mesi era del 36% per everolimus rispetto al 9% per placebo.

Risposte tumorali obiettive confermate sono state osservate in 5 pazienti (2%) trattati con everolimus, mentre nessuna risposta è stata osservata nei pazienti trattati con placebo. Pertanto, il vantaggio in sopravvivenza libera da progressione riflette principalmente la popolazione con stabilizzazione della malattia (corrispondente al 67% del gruppo di trattamento con everolimus). Nessuna differenza statisticamente significativa correlata al trattamento è stata notata in relazione alla sopravvivenza complessiva (hazard ratio 0,87; intervallo di confidenza: 0,65-1,17; p=0,177). Il passaggio al trattamento in aperto con everolimus dei pazienti assegnati a placebo, a seguito della progressione della malattia, ha influenzato la determinazione di ogni differenza correlata al trattamento in relazione alla sopravvivenza complessiva.

Altri studi

La stomatite è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafì 4.4 e 4.8). In uno studio post-marketing a singolo braccio in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio avanzato (N=92), è stato somministrato un trattamento topico con desametasone 0,5 mg/5 ml di soluzione orale senza alcol come colluttorio (4 volte al giorno per le prime 8 settimane di trattamento) alle pazienti al momento dell’inizio del trattamento con everolimus (10 mg/die) più examestane (25 mg/die) per ridurre l’incidenza e la gravità della stomatite. L’incidenza della stomatite di grado ≥2 a 8 settimane era del 2,4% (n=2/85 pazienti valutabili) che era inferiore a quanto riportato in passato. L’incidenza della stomatite di grado 1 è stata del 18,8% (n = 16/85) e non sono stati riportati casi di stomatite di grado 3 o 4. Il profilo di sicurezza complessivo in questo studio è stato coerente con quello stabilito per everolimus in oncologia e nella sclerosi tuberosa (TSC), ad eccezione di un lieve aumento della frequenza di candidosi orale che è stata riportata nel 2,2% (n=2/92) delle pazienti.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente everolimus in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori neuroendocrini di origine pancreatica, i tumori neuroendocrini toracici e il carcinoma renale (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, la concentrazione di picco (Cmax) di everolimus si raggiunge in media 1 ora dopo la somministrazione di 5 e 10 mg/die di everolimus a digiuno o con uno spuntino leggero senza grassi. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Everolimus è un substrato e un moderato inibitore della PgP.

Effetto del cibo

In soggetti sani, pasti ad alto contenuto di grassi riducevano l’esposizione sistemica di everolimus

10 mg (misurata come AUC) del 22% e i picchi di concentrazione plasmatici della Cmax del 54%. Pasti a basso contenuto di grassi riducevano l’AUC del 32% e la Cmax del 42%. Il cibo, tuttavia, non ha avuto un evidente effetto sul profilo concentrazione-tempo della fase post-assorbimento.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di everolimus, che è dipendente dalla concentrazione nel range da 5 a

5.000 ng/ml, varia da 17% a 73%. Nei pazienti oncologici trattati con everolimus 10 mg/die approssimativamente il 20% della concentrazione di everolimus nel sangue intero è confinata nel plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata, il Vd era 191 l nel compartimento centrale apparente e 517 l nel compartimento periferico apparente.

Biotrasformazione

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della PgP. In seguito a somministrazione orale, everolimus è il principale componente circolante nel sangue umano. Sei metaboliti principali di everolimus sono

per apertura idrolitica dell’anello ciclico, e una fosfatidilcolina coniugata di everolimus. Questi metaboliti sono stati identificati anche nelle specie animali utilizzate negli studi di tossicità, e hanno mostrato un’attività approssimativamente 100 volte inferiore a quella di everolimus. Everolimus è quindi considerato contribuire alla maggior parte dell’attività farmacologica complessiva.

Eliminazione

La clearance orale (CL/F) media di everolimus dopo una dose di 10 mg/die in pazienti con tumori solidi in fase avanzata era 24,5 l/h. L’emivita media di eliminazione di everolimus è approssimativamente 30 ore.

Non sono stati condotti studi specifici di escrezione in pazienti oncologici; tuttavia, sono disponibili dati da studi in pazienti sottoposti a trapianto. In seguito alla somministrazione di una singola dose di everolimus radioattivo in combinazione con ciclosporina, l’80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci, mentre il 5% è stata escreta nelle urine. Il prodotto d’origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci.

Farmacocinetica allo steady-state

Dopo somministrazione di everolimus in pazienti con tumori solidi in fase avanzata, l’AUC0-τ allo steady-state è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio da 5 a 10 mg/die. Lo steady-state viene raggiunto entro due settimane. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Il tmax si raggiunge 1-2 ore dopo l’assunzione della dose. Allo steady-state l’AUC0-τ è significativamente correlata ai livelli ematici pre-dose.

Categorie particolari di pazienti

Compromissione epatica

La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di everolimus sono state valutate in due studi con singola dose orale di Everolimus Mylan compresse in 8 e 34 soggetti con funzione epatica compromessa rispetto a soggetti con una funzione epatica normale.

Nel primo studio, l’AUC media di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) è stata doppia rispetto a quella trovata in 8 soggetti con funzione epatica normale.

Nel secondo studio condotto su 34 soggetti con compromissione epatica di vario grado, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, si è verificato un aumento nell’esposizione di 1,6-volte, 3,3-volte e 3,6-volte (AUC0-inf) rispettivamente per i soggetti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica.

Simulazioni di farmacocinetica per dosi multiple supportano le raccomandazioni sulla dose nei soggetti con compromissione epatica, in base al loro stato Child-Pugh.

Sulla base dei risultati dei due studi, è raccomandato un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Compromissione renale

In un’analisi della farmacocinetica di popolazione in 170 pazienti con tumori solidi in fase avanzata, non è stata notata alcuna significativa influenza della clearance della creatinina (25-178 ml/min) sulla CL/F di everolimus. La compromissione renale insorta dopo trapianto (range di clearance della creatinina: 11-107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus in pazienti trapiantati.

Pazienti anziani

Da una valutazione della farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici, non è stata notata alcuna significativa influenza dell’età (27-85 anni) sulla clearance orale di everolimus.

Etnicità

In pazienti oncologici giapponesi e caucasici, con analoga funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è simile. Da un’analisi della farmacocinetica di popolazione, la CL/F è, in media, del 20% superiore nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell’epididimo ed atrofia dell’utero); i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) nel ratto e nel topo; il pancreas (degranulazione e vacuolizzazione delle cellule esocrine rispettivamente nella scimmia e nel maialino, e degenerazione delle cellule delle isole nella scimmia), e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore) solo nel ratto. Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l’età nell’epitelio tubulare, aumenti in idronefrosi) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino.

Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell’intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell’esposizione terapeutica.

In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori e la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica, e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che comporta una riduzione della fertilità maschile. C’è stata evidenza di reversibilità.

In studi sulla riproduttività condotti sugli animali, non vi è stata una variazione della fertilità femminile. Comunque, dosi orali di everolimus ≥0,1 mg/kg in ratti femmine (approssimativamente 4% dell’AUC0-24h in pazienti in trattamento con la dose giornaliera di 10 mg) avevano determinato un aumento nella perdita di embrioni pre-impiantati.

Everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell’intervallo terapeutico. L’incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l’embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato.

Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino ai dosaggi più elevati corrispondenti rispettivamente a 3,9 e 0,2 volte l’esposizione sistemica prevista in clinica.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Butilidrossitoluene (E321) Ipromellosa (E464) Lattosio

Lattosio monoidrato Crospovidone (E1202) Magnesio stearato (E470b)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister oPA/Al/PVC/Al

Everolimus Mylan 2,5 mg, Everolimus Mylan 5 mg e Everolimus Mylan 10 mg sono disponibili in confezioni contenenti 30 o 90 compresse in blister, o confezioni di 30 compresse in blister monodose perforato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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045599014 – "2,5 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al

045599026 – "2,5 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al Divisibile Per Dose Unitaria 045599038 – "2,5 Mg Compresse" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al

045599040 – "5 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al

045599053 – "5 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al Divisibile Per Dose Unitaria 045599065 – "5 Mg Compresse" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al

045599077 – "10 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al

045599089 – "10 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al Divisibile Per Dose Unitaria 045599091 – "10 Mg Compresse" 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc/Al

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-

 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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