Imbruvica compresse

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Imbruvica compresse: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film. IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film. IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film. IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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IMBRUVICA 140 MG compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 140 mg di ibrutinib

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film da 140 mg contiene 28 mg di lattosio monoidrato

IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 280 mg di ibrutinib

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa da 280 mg contiene 56 mg di lattosio monoidrato

IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 420 mg di ibrutinib

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa da 420 mg contiene 84 mg di lattosio monoidrato

IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 560 mg di ibrutinib

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa da 560 mg contiene 112 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa). IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film.

Compressa circolare (9 mm) di colore da giallo-verde a verde, con stampato su un lato “ibr” e “140” sull’altro.

IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film.

Compresse oblunghe di colore viola (15 mm di lunghezza e 7 mm di larghezza), con impresso "ibr" su un lato e "280" sull’altro lato.

IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film

Compresse oblunghe di colore da giallo-verde a verde (17,5 mm di lunghezza e 7,4 mm di larghezza), con impresso "ibr" su un lato e "420" sull’altro lato.

IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film

Compresse oblunghe di colore giallo-arancio (19 mm di lunghezza e 8,1 mm di larghezza), con impresso "ibr" su un lato e "560" sull’altro lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario.

IMBRUVICA in monoterapia o in associazione con rituximab oppure obinutuzumab o venetoclax è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (CLL) precedentemente non trattata (vedere paragrafo 5.1).

IMBRUVICA in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia.

IMBRUVICA in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata. IMBRUVICA in associazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con WM.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

Posologia

MCL La dose raccomandata per il trattamento del MCL è di 560 mg una volta al giorno.

CLL e WM

La dose raccomandata per il trattamento di CLL e WM, sia in monoterapia che in associazione, è di 420 mg una volta al giorno (per i dettagli sui regimi di associazione vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con IMBRUVICA deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente. In associazione con venetoclax per il trattamento della CLL, IMBRUVICA deve essere somministrato come monoterapia per 3 cicli (1 ciclo è pari a 28 giorni), seguiti da 12 cicli di IMBRUVICA più venetoclax. Per informazioni complete sulla posologia di venetoclax vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di venetoclax.

Nel somministrare IMBRUVICA in associazione con la terapia anti-CD20, si raccomanda di somministrare IMBRUVICA prima della terapia anti-CD20 se somministrati lo stesso giorno.

Aggiustamento della dose

Inibitori moderati e potenti di CYP3A4 aumentano l’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 280 mg una volta al giorno quando usato in associazione a inibitori moderati di CYP3A4.

La dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno o sospesa fino a 7 giorni quando usato in associazione a forti inibitori di CYP3A4.

La terapia con IMBRUVICA deve essere sospesa in caso di qualsiasi nuova manifestazione o peggioramento di tossicità non ematologica di grado ≥ 3, di neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o di tossicità ematologiche di grado 4. Una volta che i sintomi della tossicità sono regrediti a grado 1 o al basale (risoluzione), la terapia con IMBRUVICA può essere ripresa alla dose iniziale. Se la tossicità si ripresenta, la dose giornaliera deve essere ridotta di 140 mg. Una seconda riduzione della dose, di 140 mg, può essere considerata se necessario. Se le tossicità persistono o si ripresentano dopo due riduzioni di dose, interrompere la somministrazione del medicinale.

Le modifiche della dose raccomandate sono descritte sotto:

Comparsa della tossicità MCL: modifiche della dose dopo risoluzione CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione
Prima riprendere con 560 mg al giorno riprendere con 420 mg al giorno
Seconda riprendere con 420 mg al giorno riprendere con 280 mg al giorno
Terza riprendere con 280 mg al giorno riprendere con 140 mg al giorno
Quarta interrompere IMBRUVICA interrompere IMBRUVICA

Dose saltata

Se una dose non viene assunta all’orario programmato, può essere assunta appena possibile il giorno stesso, ritornando al normale schema posologico il giorno seguente. Il paziente non deve assumere compresse supplementari per compensare la dose saltata.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario uno specifico aggiustamento della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni).

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti con compromissione renale. Pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con IMBRUVICA. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 mL/min). Deve essere mantenuta l’idratazione e i livelli sierici di creatinina devono essere monitorati periodicamente. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) deve avvenire solo se il beneficio potenziale supera il rischio ed è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di tossicità. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. In uno studio sulla compromissione epatica, i dati hanno mostrato un aumento dell’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), la dose raccomandata è di 280 mg al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child Pugh), la dose raccomandata è di140 mg al giorno. Monitorare i pazienti per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA e seguire le raccomandazioni per la modifica della dose secondo necessità. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh) non è raccomandata.

Severa cardiopatia

I pazienti con una malattia cardiovascolare severa sono stati esclusi dagli studi clinici con IMBRUVICA.

Popolazione pediatrica

L’uso di IMBRUVICA nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra0 e 18 anni non è raccomandato, in quanto l’efficacia non è stata stabilita.

I dati al momento disponibili per i pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B mature sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

IMBRUVICA deve essere somministrato per via orale una volta al giorno con un bicchiere di acqua, ogni giorno all’incirca alla stessa ora. Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua e non devono essere spezzate o masticate. IMBRUVICA non deve essere assunto con succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L’uso delle preparazioni contenenti Erba di San Giovanni è controindicato nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Eventi di sanguinamento

Sono stati riportati eventi di sanguinamento in pazienti trattati con IMBRUVICA, con o senza trombocitopenia. Questi includono eventi di sanguinamento minori come contusione, epistassi, petecchie; ed eventi di sanguinamento maggiori, alcuni fatali, che comprendono sanguinamento gastrointestinale, emorragia intracranica ed ematuria.

Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in associazione a IMBRUVICA.

L’uso di anticoagulanti o medicinali che inibiscono la funzione piastrinica (agenti antipiastrinici) in concomitanza con IMBRUVICA aumenta il rischio di sanguinamento maggiore. Un rischio più elevato di sanguinamento maggiore è stato osservato con gli agenti anticoagulanti rispetto agli agenti antipiastrinici. Considerare i rischi e i benefici della terapia anticoagulante o antiaggregante quando co-somministrata con IMBRUVICA. Monitorare per segni e sintomi di sanguinamento.

Gli integratori alimentari come olii di pesce e preparati a base di vitamina E devono essere evitati.

IMBRUVICA deve essere sospeso almeno 3-7 giorni pre e post-chirurgia, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento.

Il meccanismo alla base degli eventi emorragici non è stato pienamente compreso. I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati.

Leucostasi

Sono stati riportati casi di leucostasi in pazienti trattati con IMBRUVICA. Un elevato numero di linfociti circolanti (> 400.000/mcl) può conferire un aumento del rischio. Considerare una sospensione temporanea di IMBRUVICA. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Somministrare misure di supporto come idratazione e/o citoriduzione ove indicato.

Rottura splenica

Sono stati segnalati casi di rottura splenica in seguito a interruzione del trattamento con IMBRUVICA. È necessario monitorare attentamente lo stato della malattia e le dimensioni della milza (ad es. esame obiettivo, ecografia) quando il trattamento con IMBRUVICA viene interrotto temporaneamente o definitivamente. I pazienti che accusano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice della spalla omolaterale devono essere valutati ed una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione.

Infezioni

Sono state osservate infezioni (che includono sepsi, sepsi neutropenica, infezioni batteriche, virali o fungine) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Alcune di queste infezioni sono state associate ad ospedalizzazione e decesso. Molti pazienti con infezioni fatali avevano anche neutropenia. I pazienti devono essere monitorati in caso si presenti febbre, test di funzionalità epatica anomala, neutropenia e infezioni, e ove indicato deve essere istituita un’appropriata terapia antinfettiva. Considerare una profilassi in base allo standard di cura nei pazienti a maggior rischio di infezioni opportunistiche.

Casi di infezioni fungine invasive, compresi casi di aspergillosi, criptococcosi e infezioni da Pneumocystis jiroveci sono stati riportati in seguito all’uso di ibrutinib. I casi riportati di infezioni fungine invasive sono stati associati a esiti fatali.

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi mortali, in seguito all’uso di ibrutinib nel contesto di una terapia immunosoppressiva precedente o concomitante. I medici devono prendere in considerazione la PML, come diagnosi differenziale, nei pazienti con nuovi segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali, o con un peggioramento degli stessi. Se si sospetta la PML devono essere effettuate le appropriate valutazioni diagnostiche e deve essere sospeso il trattamento fino a quando la diagnosi di PML non sia esclusa. In caso di dubbi, si deve fare riferimento ad un neurologo ed è necessario prendere in considerazione le misure diagnostiche appropriate per la PML, che includono la risonanza magnetica (MRI), preferibilmente con contrasto, il test del fluido cerebrospinale (CSF) per la presenza di DNA del virus JC e valutazioni neurologiche ripetute.

Eventi epatici

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Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono manifestati casi di epatotossicità, riattivazione dell’epatite B e casi di epatite E, che potrebbe essere cronica. Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si è manifestata insufficienza epatica, inclusi eventi fatali. È necessario valutare la funzionalità epatica e lo stato di epatite virale prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA. I pazienti devono essere periodicamente monitorati per la presenza di cambiamenti nei parametri della funzionalità epatica durante il trattamento. In base alle indicazioni cliniche, devono essere eseguiti test sierologici e di carica virale per l’epatite infettiva, secondo le linee guida cliniche locali. Per i pazienti con diagnosi di eventi epatici, considerare il consulto con un esperto epatologo per la gestione.

Citopenie

Sono state riportate citopenie di grado 3 o 4 comparse con il trattamento (neutropenia, trombocitopenia e anemia) in pazienti trattati con IMBRUVICA. Controllare l’emocromo completo mensilmente.

Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease – ILD)

Sono stati riportati casi di ILD nei pazienti trattati con IMBRUVICA. Bisogna monitorare i pazienti nel caso di sintomi polmonari indicativi di ILD. Se si manifestano i sintomi, interrompere IMBRUVICA e gestire in maniera appropriata la ILD. Se i sintomi persistono, considerare i rischi e i benefici del trattamento con IMBRUVICA e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose.

Aritmie cardiache e insufficienza cardiaca

Nei pazienti trattati con IMBRUVICA si sono verificate aritmie cardiache ed insufficienza cardiaca gravi e fatali. I pazienti di età avanzata, con ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status ≥ 2 o con comorbidità cardiache possono presentare un rischio maggiore di eventi, inclusi eventi cardiaci fatali improvvisi. Sono stati riportati fibrillazione atriale, flutter atriale tachiaritmia ventricolare e insufficienza cardiaca, soprattutto in pazienti con infezioni acute o fattori di rischio cardiaci tra cui ipertensione, diabete mellito e anamnesi di aritmia cardiaca.

Prima di iniziare il trattamento con IMBRUVICA, deve essere effettuata un’appropriata valutazione clinica dell’anamnesi e della funzione cardiaca. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per valutare i segni di deterioramento clinico della funzione cardiaca e gestirli clinicamente. Considerare ulteriori valutazioni (es. ECG, ecocardiogramma) come indicato per i pazienti con problemi cardiovascolari.

Per i pazienti che presentano importanti fattori di rischio per eventi cardiaci, valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di avviare il trattamento con IMBRUVICA; si può valutare un trattamento alternativo.

Nei pazienti che sviluppano segni e/o sintomi di tachiaritmia ventricolare, IMBRUVICA deve essere temporaneamente interrotto e deve essere effettuata un’accurata valutazione clinica del rischio / beneficio prima di riprendere la terapia.

Nei pazienti con fibrillazione atriale pre-esistente che richiedono una terapia anticoagulante, devono essere considerate delle opzioni di trattamento alternative ad IMBRUVICA. Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con IMBRUVICA deve essere effettuata una attenta valutazione del rischio di patologia tromboembolica. Nei pazienti ad alto rischio e dove non sono disponibili alternative ad IMBRUVICA, deve essere considerato un trattamento strettamente controllato con gli anticoagulanti.

I pazienti devono essere monitorati per la presenza di segni e sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con IMBRUVICA. In alcuni di questi casi, l’insufficienza cardiaca si è risolta o è migliorata dopo la sospensione o una riduzione della dose di IMBRUVICA.

Accidenti cerebrovascolari

Nei pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati segnalati casi di accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico, inclusi decessi, con e senza concomitante fibrillazione atriale e/o ipertensione. Tra i casi per cui è stato riportato il periodo di latenza, dall’inizio del trattamento con IMBRUVICA all’insorgenza di patologie vascolari di tipo ischemico a carico del sistema nervoso centrale sono trascorsi nella maggior parte dei casi diversi mesi (più di 1 mese nel 78 % dei casi e più di 6 mesi nel 44 % dei casi), il che evidenzia la necessità di un monitoraggio regolare dei pazienti (vedere paragrafo 4.4 Aritmia cardiaca e ipertensione e paragrafo 4.8).

Sindrome da lisi tumorale

Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS) durante la terapia con IMBRUVICA. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.

Tumore della pelle non melanoma

I tumori della pelle non-melanoma sono stati riportati più di frequente nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA rispetto ai pazienti trattati con i medicinali di confronto in analisi aggregate di studi comparativi e randomizzati di fase 3. Monitorare i pazienti per la comparsa di tumore della pelle non- melanoma.

Ipertensione

Pazienti trattati con IMBRUVICA hanno manifestato ipertensione (vedere paragrafo 4.8). Monitorare regolarmente la pressione arteriosa nei pazienti trattati con IMBRUVICA e iniziare o regolare la terapia antipertensiva per tutta la durata del trattamento con IMBRUVICA, ove necessario.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Fra i pazienti trattati con IMBRUVICA sono stati riportati casi di HLH (inclusi casi fatali). L’HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente fatale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica estrema. L’HLH è caratterizzata da febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, elevati valori di ferritina sierica e citopenie. I pazienti devono essere informati sui sintomi di HLH. I pazienti che presentano manifestazioni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere valutati immediatamente ed una diagnosi di HLH deve essere presa in considerazione.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La co-somministrazione di inibitori potenti o moderati di CYP3A4 con IMBRUVICA può portare ad un aumento dell’esposizione ad ibrutinib e di conseguenza ad un maggiore rischio di tossicità. Al contrario, la co-somministrazione di induttori di CYP3A4 può portare ad una ridotta esposizione ad IMBRUVICA e di conseguenza ad un rischio di perdita di efficacia. Pertanto, l’uso concomitante di IMBRUVICA con inibitori potenti di CYP3A4 e induttori potenti o moderati di CYP3A4 deve essere evitato quando possibile e la co-somministrazione deve essere presa in considerazione solo quando i benefici potenziali sono chiaramente maggiori dei rischi potenziali. Se deve essere utilizzato un inibitore di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Se deve essere utilizzato un induttore di CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare i segni di perdita di efficacia di IMBRUVICA.

Donne potenzialmente fertili

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA (vedere paragrafo 4.6).

Eccipienti con effetti noti

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo prodotto medicinale.

Ogni compressa rivestita con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Ibrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4). Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib L’uso di IMBRUVICA in concomitanza a medicinali che inibiscono il CYP3A4 in modo forte o moderato può aumentare l’esposizione di ibrutinib e gli inibitori potenti di CYP3A4 devono essere evitati.

Inibitori forti di CYP3A4

La co-somministrazione di ketoconazolo, un inibitore molto potente di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di 29 e 24 volte, rispettivamente.

Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che la claritromicina, un inibitore potente di CYP3A4, può aumentare l’AUC di ibrutinib di 14 volte. Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co-somministrazione di voriconazolo, un inibitore potente di CYP3A4 ha aumentato la Cmax di 6,7 volte e l’AUC di 5,7 volte. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone, cobicistat, voriconazolo e posaconazolo) devono essere evitati. Se il beneficio supera il rischio e un potente inibitore di CYP3A4 deve essere somministrato, la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg per la durata di utilizzo dell’inibitore o IMBRUVICA sospeso temporaneamente (per 7 giorni o meno). Monitorare attentamente i pazienti per la tossicità e, se necessario, seguire le linee guida di modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Inibitori moderati di CYP3A4

Nei pazienti con tumori delle cellule-B che assumono IMBRUVICA con il cibo, la co- somministrazione di eritromicina, un inibitore di CYP3A4, ha aumentato la Cmax di 3,4 volte e l’AUC di 3,0 volte. Se è indicato un inibitore moderato di CYP3A4 (ad es. fluconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone e dronedarone), ridurre la dose di IMBRUVICA a 280 mg per la durata di utilizzo dell’inibitore. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Inibitori deboli di CYP3A4

Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che gli inibitori deboli di CYP3A4, azitromicina e fluvoxamina, possono aumentare l’AUC di ibrutinib non più di 2 volte. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in associazione a inibitori deboli. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida sull’aggiustamento della dose come necessario.

L’assunzione di succo di pompelmo, contenente inibitori di CYP3A4, in otto soggetti sani ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di circa 4- e 2-volte, rispettivamente. Devono essere evitati pompelmi e arance amare durante il trattamento con IMBRUVICA, poiché contengono inibitori moderati di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2).

Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib

La somministrazione di IMBRUVICA con induttori di CYP3A4 può diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib.

La co-somministrazione di rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno, ha diminuito l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib del 92 e 90%, rispettivamente. Evitare l’uso concomitante di induttori potenti o moderati di CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni sono controindicate durante il trattamento con IMBRUVICA poiché l’efficacia può essere ridotta. Considerare medicinali alternativi con una minore induzione di CYP3A4. Se il beneficio supera il rischio e un induttore potente o moderato di CYP3A4 deve essere usato, monitorare attentamente il paziente per la perdita di efficacia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Deboli induttori possono essere usati in concomitanza con IMBRUVICA, tuttavia i pazienti devono essere monitorati per perdita potenziale di efficacia.

La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. Una Cmax inferiore è stata osservata in soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una singola dose di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni (vedere paragrafo 5.2). Non vi è alcuna evidenza che la Cmax inferiore abbia significato clinico e i medicinali che aumentano il pH dello stomaco (ad es. inibitori della pompa protonica) sono stati utilizzati senza restrizioni negli studi clinici pivotal.

Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da ibrutinib

Ibrutinib è un inibitore della P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) in vitro. Siccome non sono disponibili dati clinici su questa interazione, non si può escludere che ibrutinib possa inibire la P-gp intestinale e BCRP dopo una dose terapeutica. Per minimizzare una potenziale interazione nel tratto GI, i substrati di P-gp e di BCRP che sono somministrati per via orale e che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina o il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo IMBRUVICA. Ibrutinib può inibire BCRP anche nel fegato e aumentare l’esposizione di prodotti medicinali che subiscono l’efflusso epatico mediato da BCRP come ad esempio la rosuvastatina.

Negli studi di ibrutinib (420 mg) in associazione con venetoclax (400 mg) in pazienti con CLL è stato osservato un aumento dell’esposizione a venetoclax (circa 1,8 volte in base all’AUC) rispetto ai dati di venetoclax in monoterapia.

In uno studio di interazione tra medicinali, nei pazienti con tumori delle cellule-B, una singola dose di 560 mg di ibrutinib non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sull’esposizione del midazolam substrato del CYP3A4. Nello stesso studio, 2 settimane di trattamento con ibrutinib a 560 mg al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente rilevante sulle farmacocinetiche dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), del midazolam substrato del CYP3A4 e del bupropione substrato del CYP2B6.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili/Contraccezione femminile

Sulla base dei dati ottenuti negli animali, IMBRUVICA può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare gravidanze mentre assumono IMBRUVICA e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento.

Gravidanza

IMBRUVICA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non ci sono dati sull’uso di IMBRUVICA in donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con IMBRUVICA.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla dose massima testata, 100 mg/kg/giorno (Human Equivalent Dose [HED], dose equivalente nell’uomo 16 mg/kg/giorno) (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati degli effetti di ibrutinib sulla fertilità dell’uomo.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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IMBRUVICA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Stanchezza, capogiro e astenia sono stati segnalati in alcuni pazienti che assumevano IMBRUVICA e questi devono essere presi in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente verificatesi (≥ 20%,) erano diarrea, neutropenia, dolore muscoloscheletrico, emorragia (ad es. lividura), eruzione cutanea, nausea, trombocitopenia, artralgia e infezione delle vie respiratorie superiori. Le reazioni avverse più comuni di grado 3/4 (≥ 5%,) erano neutropenia, linfocitosi, trombocitopenia, ipertensione ed infezione polmonare.

Tabella delle reazioni avverse

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati provenienti da 1.981 pazienti trattati con IMBRUVICA in quattro studi clinici di fase 2 e otto studi randomizzati di fase 3 e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. Negli studi clinici, i pazienti trattati per MCL hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 560 mg una volta al giorno, mentre i pazienti trattati per CLL o WM hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 420 mg una volta al giorno. Tutti i pazienti negli studi clinici hanno ricevuto IMBRUVICA fino a progressione della malattia o fino a quando il trattamento non era più tollerato, ad eccezione degli studi di IMBRUVICA in associazione con venetoclax, nei quali i pazienti hanno ricevuto un trattamento di durata fissa (Studi CLL3011 e PCYC-1142-CA). La durata mediana del trattamento con IMBRUVICA nell’insieme dei dati aggregati raccolti è stata di 14,7 mesi. La durata mediana del trattamento per CLL/SLL è stata di 14,7 mesi (fino a 52 mesi), di 11,7 mesi (fino a 28 mesi) per MCL, di 21,6 mesi (fino a 37 mesi) per WM.

Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con ibrutinib con patologie linfoproliferative delle cellule B e quelle emerse nella esperienza post-marketing sono elencate di seguito suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppo di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post- marketing nei pazienti con tumori delle cellule-B5

Classificazione per sistemi e organi Frequenza (Tutti i gradi) Reazioni avverse Tutti i
gradi (%)
Grado
≥ 3 (%)
Infezioni e infestazioni Molto comune Infezione polmonare *# Infezione delle vie respiratorie superiori.
Infezione della pelle2
122115 712
Comune Sepsi*#
Infezione del tratto urinario Sinusite2
399 311
Non comune Infezioni criptococciche2 Infezioni pneumocistiche*# Infezioni da Aspergillus2
Riattivazione Epatite B<-/sup> 4
< 1
< 1
< 1
< 1
0
< 1
< 1
< 1
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e
polipi compresi)
Comune Cancro della cute non-melanoma2 Carcinoma basocellulare Carcinoma a cellule squamose 531 1
< 1
< 1
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia2 Trombocitopenia2 Linfocitosi2 392915 31811
Comune Neutropenia febbrile Leucocitosi 44 44
Raro Sindrome da leucostasi < 1 < 1
Disturbi del sistema immunitario Comune Malattia polmonare interstiziale*,# 2 < 1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Iperuricemia 9 1
Non comune Sindrome da lisi tumorale 1 1
Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro Cefalea 1219 < 1
1
Comune Neuropatia periferica2 7 < 1
Non comune Accidente cerebrovascolare4 Attacco ischemico transitorio
Ictus ischemico4
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata 6 0
Non comune Emorragia oculare < 1 0
Patologie cardiache Comune Insufficienza cardiaca*, 4
Fibrillazione atriale
28 14
Non comune Tachiaritmia ventricolare*,# Arresto cardiaco4 1
< 1
< 1
< 1
Patologie vascolari Molto comune Emorragia*#
Lividura2 Ipertensione2
352718 1
< 1
8
Comune Epistassi Petecchie 97 < 1
0
Non comune Ematoma subdurale4 1 < 1
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Vomito Stomatite2 Nausea
Stipsi Dispepsia
471517311611 4111
< 1
< 1
Patologie epatobiliari Non comune Insufficienza epatica*,# < 1 < 1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea2 34 3
Comune Orticaria
Eritema Onicoclasia
134 < 1
< 1
0
Non comune Angioedema Panniculite2 Dermatosi neutrofile2 < 1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
Raro Sindrome di Stevens-Johnson < 1 < 1
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto
connettivo
Molto comune Artralgia
Spasmi muscolari
Dolore muscoloscheletrico2
241536 2
< 1
3
Patologie generali e condizioni relative alla sede di
somministrazione
Molto comune Piressia
Edema periferico
1916 11
Esami diagnostici Molto comune Creatinina ematica aumentata 10 < 1

† Le frequenze sono arrotondate al numero intero più vicino.

* Include più di un termine di reazione avversa.

‡ In alcuni casi associata a perdita della vista.

# Includono eventi con esito fatale.

– Termine di livello più basso (LLT – Lower level term) usato per la selezione.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Interruzioni e riduzioni della dose dovuti a reazioni avverse

Dei 1.981 pazienti trattati con IMBRUVICA per patologie linfoproliferative delle cellule B il 6% ha sospeso il trattamento principalmente per gli eventi avversi. Questi comprendevano infezione polmonare, fibrillazione atriale, neutropenia, eruzione cutanea, trombocitopenia ed emorragia. Eventi avversi che hanno portato ad una riduzione della dose si sono verificati in circa l’8% dei pazienti.

Anziani

Dei 1.981 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 50% aveva età uguale o superiore ai 65 anni. L’infezione polmonare di grado 3 o maggiore (11% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 4% dei pazienti di età < 65 anni) e la trombocitopenia (11% dei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto al 5% dei pazienti di età < 65 anni) si sono verificate con maggior frequenza nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA, Sicurezza a lungo termine

Sono stati analizzati i dati di sicurezza del trattamento a lungo termine con IMBRUVICA raccolti nell’arco di 5 anni su 1.284 pazienti (CLL/SLL naïve al trattamento n = 162, CLL / SLL recidivata / refrattaria n = 646, MCL recidivato / refrattario n = 370 e WM n = 106). La durata mediana del trattamento per CLL / SLL è stata di 51 mesi (intervallo da 0,2 a 98 mesi) con il 70% e il 52% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per più di 2 anni e 4 anni, rispettivamente. La durata mediana del trattamento per MCL è stata di 11 mesi (intervallo, da 0 a 87 mesi) con il 31% e il 17% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento rispettivamente per più di 2 anni e 4 anni. La durata mediana del trattamento per WM è stata di 47 mesi (intervallo da 0,3 a 61 mesi) con, rispettivamente, il 78% e il 46% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamentoper più di 2 e 4 anni. Il profilo complessivo di sicurezza noto per i pazienti esposti a IMBRUVICA è rimasto coerente, a parte una crescente prevalenza di ipertensione, senza l’identificazione di nuovi problemi di sicurezza. La prevalenza relativa a ipertensione di grado 3 o superiore è stata del 4% (anno 0 – 1), 7% (anno 1-2), 9% (anno 2-3), 9% (anno 3-4) e 9% (anno 4 -5); l’incidenza complessiva nell’arco di 5 anni è stata dell’11%.

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza si basa su dati provenienti da uno studio di fase 3 di IMBRUVICA in associazione con una terapia standard costituita da un regime a base di rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide e desametasone (RICE) o da un regime a base di rituximab, vincristina, ifosfamide, carboplatino, idarubicina e desametasone (RVICI), oppure con la sola terapia standard in pazienti pediatrici e giovani adulti (età compresa tra 3 e 19 anni) con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario (vedere paragrafo 5.1). In questo studio non sono state osservate nuove reazioni avverse.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Ci sono dati limitati sugli effetti di un sovradosaggio di IMBRUVICA. La dose massima tollerata non è stata raggiunta nello studio di fase 1 in cui i pazienti hanno ricevuto fino a 12,5 mg/kg/die (1.400 mg/giorno). In uno studio separato, un soggetto sano che aveva ricevuto la dose di 1.680 mg ha manifestato un aumento di enzimi epatici di grado 4 reversibile [aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)]. Non c’è un antidoto specifico per IMBRUVICA. I pazienti che avessero ingerito più della dose raccomandata devono essere attentamente monitorati e ricevere un appropriato trattamento di supporto.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Indice

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01EL01.

Meccanismo d’azione

Ibrutinib è una “piccola molecola”, potente inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK). Ibrutinib forma un legame covalente con un residuo cisteinico (Cys-481) nel sito attivo della BTK, causando una prolungata inibizione della sua attività enzimatica. La BTK, membro della famiglia delle chinasi Tec, è un’importante molecola delle vie del segnale del recettore per l’antigene dei linfociti B (BCR) e del recettore per le citochine. La via del BCR è implicata nella patogenesi di numerose neoplasie delle cellule B, che comprendono MCL, linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare e CLL. Il ruolo centrale della BTK nella trasmissione del segnale dai recettori di superficie delle cellule B provoca l’attivazione delle vie necessarie per il trafficking, la chemiotassi e l’adesione delle cellule B. Gli studi preclinici hanno dimostrato che ibrutinib inibisce in modo efficace la proliferazione maligna dei linfociti B e la loro sopravvivenza in vivo, come pure la migrazione cellulare e l’adesione al substrato in vitro.

In modelli tumorali preclinici, l’associazione di ibrutinib e venetoclax ha determinato un aumento dell’apoptosi cellulare e dell’attività antitumorale rispetto ai singoli agenti. L’inibizione di BTK da parte di ibrutinib aumenta la dipendenza delle cellule di CLL da BCL-2, una via di sopravvivenza cellulare, mentre venetoclax inibisce la BCL-2, provocando apoptosi.

Linfocitosi

Con l’inizio del trattamento, un aumento reversibile della conta linfocitaria (≥ 50% dal basale e un valore assoluto > 5.000/mcl), spesso associato a riduzione della linfoadenopatia, è stato osservato in circa tre quarti dei pazienti con CLL trattati con IMBRUVICA. Questo effetto è stato osservato anche in circa un terzo dei pazienti con MCL recidivato o refrattario trattati con IMBRUVICA. Questa linfocitosi osservata è un effetto farmacodinamico e non deve essere considerata una progressione della malattia in assenza di altri dati clinici. In entrambi i tipi di malattia la linfocitosi compare solitamente durante il primo mese di terapia con IMBRUVICA e solitamente si risolve in una mediana di 8,0 settimane nei pazienti con MCL e di 14 settimane nei pazienti con CLL. In alcuni pazienti è stato osservato un grande aumento del numero di linfociti circolanti (ad es. > 400.000/mcl).

Non è stata osservata linfocitosi nei pazienti con WM trattati con IMBRUVICA. Aggregazione piastrinica in vitro

In uno studio in vitro, ibrutinib ha dimostrato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Ibrutinib non ha mostrato un’inibizione significativa dell’aggregazione piastrinica utilizzando altri agonisti dell’aggregazione piastrinica.

Effetti sull’intervallo QT/QTc ed elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di ibrutinib sull’intervallo QTc è stato valutato in 20 soggetti maschi e femmine in uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto con placebo e controllo positivo. Ad una dose sovraterapeutica di 1.680 mg, ibrutinib non ha prolungato l’intervallo QTc in modo clinicamente rilevante.Il più ampio limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% a due code per le differenze medie aggiustate per i valori al basale tra ibrutinib e placebo era al di sotto di 10 ms. Nello stesso studio, è stato osservato una riduzione dell’intervallo QTc concentrazione dipendente (-5.3 ms [IC 90%: -9,4, -1,1] ad una Cmax di 719 ng/mL raggiunta dopo dose sovraterapeutica di 1.680 mg). Efficacia e sicurezza clinica MCL La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con MCL recidivato o refrattario sono state valutate in un singolo studio in aperto, multicentrico di fase 2 (PCYC-1104-CA), di 111 pazienti. L’età mediana era 68 anni (intervallo: 40-84 anni); 77% uomini e 92% caucasici. I pazienti con performance status ECOG di 3 o superiore sono stati esclusi dallo studio. Il tempo mediano dalla diagnosi era 42 mesi, e 3 era il numero mediano di trattamenti precedenti (intervallo: 1-5 trattamenti), che comprendevano: 35% chemioterapia ad alte dosi, 43% bortezomib, 24% lenalidomide, e 11% trapianto di cellule staminali autologo o allogenico. Al basale il 39% dei pazienti aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 49% un punteggio di alto rischio al Simplified MCL International Prognostic Index (MIPI), e il 72% malattia avanzata (coinvolgimento extranodale e/o midollare) allo screening.

IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 560 mg una volta al giorno per via orale fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La risposta del tumore è stata valutata secondo i criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non Hodgkin (NHL).

L’endpoint primario in questo studio era il tasso di risposta globale (ORR) valutata dallo sperimentatore. Le risposte a IMBRUVICA sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 2. ORR e DOR in pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio PCYC-1104-CA)

Totale N = 111
ORR (%) 67,6
IC 95% (%) (58,0; 76,1)
CR (%) 20,7
PR (%) 46,8
DOR mediana (CR+PR) (mesi) 17,5 (15,8; NR)
Tempo mediano alla risposta iniziale, mesi (intervallo) 1,9 (1,4-13,7)
Tempo mediano alla CR, mesi (intervallo) 5,5 (1,7-11,5)

IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; DOR=durata della risposta; ORR=tasso di risposta globale; PR=risposta parziale; NR=non raggiunta I dati di efficacia sono stati ulteriormente valutati da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC), dimostrando una ORR del 69%, con il 21% di CR e il 48% di PR. Il IRC ha stimato una DOR mediana di 19,6 mesi.

La risposta globale a IMBRUVICA è stata indipendente dal precedente trattamento, compresi bortezomib e lenalidomide, o da fattori di rischi/prognostici sottostanti, malattia bulky, sesso ed età.

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA sono state dimostrate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase 3 che includeva 280 pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia (Studio MCL3001). I pazienti sono stati randomizzati 1:1 al fine di ricevere IMBRUVICA per via orale alla dose di 560 mg una volta al giorno per 21 giorni o temsirolimus per via endovenosa alla dose di 175 mg nei giorni 1, 8, 15 del primo ciclo di trattamento, seguito da una dose di 75 mg nei giorni 1, 8, 15 di ogni ciclo successivo di 21-giorni. Il trattamento in entrambi i bracci è proseguito fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità non accettabile.

L’età mediana era di 68 anni (intervallo: 34; 88 anni), il 74% dei pazienti era di sesso maschile e l’87% era Causasica. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 43 mesi e il numero mediano dei precedenti trattamenti era 2 (intervallo: da 1 a 9 trattamenti), che includeva il 51% con precedente chemioterapia ad alte dosi, il 18% con precedente trattamento con bortezomib, il 5% con precedente trattamento con lenalidomide e il 24% con precedente trapianto di cellule staminali. Al basale, il 53% dei pazienti aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 21% aveva un punteggio di alto rischio secondo MIPI semplificato, il 60% aveva malattia extranodale e il 54% allo screening presentava un’infiltrazione midollare.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata da un IRC in accordo ai criteri revisionati dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non Hodgkin (NHL). I dati di efficacia dello studio MCL3001 sono mostrati in Tabella 3 e la curva di Kaplan-Meier per la PFS nella Figura 1.

Tabella 3. Risultati di efficacia nei pazienti con MCL recidivato o refrattario (Studio MCL3001)

Endpoint IMBRUVICA N = 139 Temsirolimus N = 141
PFSa
PFS mediana (IC 95%), (mesi) 14,6 (10,4; NE) 6,2 (4,2; 7,9)
HR = 0,43 [IC 95%: 0,32; 0,58]
ORR (%) 71,9 40,4
p-value p < 0,0001

NE=non stimabile; HR=hazard ratio; IC=intervallo di confidenza; ORR=tasso di risposta globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione a Valutato da IRC;

Una limitata percentuale di pazienti trattati con ibrutinib ha avuto un peggioramento clinicamente significativo dei sintomi del linfoma rispetto a temsirolimus (27% versus 52%) e il tempo di peggioramento dei sintomi si è verificato più lentamente con ibrutinib rispetto a temsirolimus (HR 0,27; p < 0,0001).

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio MCL3001 <.. image removed ..> CLL Pazienti precedentemente non trattati per la CLL Monoterapia

Uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico e in aperto (PCYC-1115-CA) di IMBRUVICA versus clorambucile è stato condotto nei pazienti naïve al trattamento per CLL con una età uguale o superiore ai 65 anni. Era richiesto che i pazienti tra i 65 e 70 anni di età avessero almeno una comorbidità che precludesse l’uso in prima linea della chemo-immunoterapia con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab. I pazienti (n = 269) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere o IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o una tossicità non accettabile, o clorambucile alla dose iniziale di 0,5 mg/kg ai giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28-giorni fino ad un massimo di 12 cicli, con la possibilità di aumentare la dose intrapaziente fino a 0,8 mg/kg sulla base della tollerabilità. Dopo la conferma della progressione della malattia, i pazienti nel braccio clorambucile sono stati fatti passare ad ibrutinib.

L’età mediana era di 73 anni (intervallo, 65-90 anni), il 63% erano maschi e il 91% Caucasici. Il novantuno per cento dei pazienti aveva al basale un ECOG performance status di 0 o 1 e il 9% aveva un ECOG performance status di 2. Lo studio ha arruolato 269 pazienti con CLL. Al basale, 45% era ad uno stadio clinico avanzato (Stadio Rai III o IV), 35% dei pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm, 39% con anemia al basale, 23% con trombocitopenia al basale, 65% aveva β2 microglobulina elevata > 3.500 mcg/L, 47% aveva una CrCL < 60 mL/min, il 20% dei pazienti presentava delezione 11q, il 6% dei pazienti presentava delezione 17p/mutazione della proteina

tumorale 53 (TP53) e il 44% dei pazienti non presentava mutazioni nella regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (IGHV).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri dell’International Workshop sulla CLL (IWCLL) ha indicato una riduzione dell’84% statisticamente significativa del rischio di morte o progressione nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1115-CA sono mostrati in Tabella 4 e le curve di Kaplan-Meier relative alla PFS e alla OS sono mostrate, rispettivamente, nelle Figure 2 e 3.

C’è stato un miglioramento statisticamente significativo della conta piastrinica o dell’emoglobina nella popolazione ITT in favore di ibrutinib versus clorambucile. Nei pazienti con citopenie al basale, il miglioramento del quadro ematologico è stato: piastrine 77,1% versus 42,9%; emoglobina 84,3% versus 45,5% per ibrutinib e clorambucile, rispettivamente.

Tabella 4. Risultati di efficacia dello studio PCYC-1115-CA

Endpoint IMBRUVICA N = 136 Clorambucile N = 133
PFSa
Numero di eventi (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
Mediana (IC 95%), mesi Non raggiunta 18,9 (14,1; 22,0)
HR (IC 95%) 0,161 (0,091; 0,283)
ORRa (CR +PR) 82,4% 35,3%
P-value < 0,0001
OSb
Numero di morti (%) 3 (2,2) 17 (12,8)
HR (IC 95%) 0,163 (0,048; 0,558)

IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; CR=risposta completa; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione; PR=risposta parziale IRC valutata, follow-up mediano 18,4 mesi;

OS mediana non raggiunta per entrambi i bracci. p < 0,005 per l’OS Figura 2. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA (Mese)

N a rischio

Clorambucile

Clorambucile

<.. image removed ..> Figura 3. Curva di Kaplan-Meier della OS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1115-CA (Mese)

N a rischio

Clorambucile

Clorambucile

<.. image removed ..> Follow-up di 48 mesi

Con una durata mediana del follow-up di 48 mesi durante lo studio PCYC-1115-CA e il relativo studio di estensione, per i pazienti nel braccio IMBRUVICA è stata osservata una riduzione dell’86% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore. La PFS mediana valutata dallo sperimentatore non è stata raggiunta nel braccio IMBRUVICA ed era di 15 mesi (IC al 95% [10,22; 19,35]) nel braccio clorambucile; (HR = 0,14 [IC al 95% (0,09; 0,21)]). La PFS stimata a 4 anni era del 73,9% nel braccio IMBRUVICA e 15,5% nel braccio clorambucile, rispettivamente. La curva di Kaplan-Meier aggiornata per la PFS è illustrata nella Figura 4. L’ORR valutato dallo sperimentatore era del 91,2% nel braccio IMBRUVICA rispetto al 36,8% nel braccio clorambucile. Al momento del follow-up a lungo termine, un totale di 73 soggetti (54,9%) inizialmente randomizzati al braccio clorambucile hanno successivamente ricevuto ibrutinib come trattamento di transizione. La stima Kaplan-Meier di riferimento per l’OS a 48 mesi era 85,5% nel braccio IMBRUVICA.

L’effetto del trattamento con ibrutinib nello studio PCYC-1115-CA era uniforme tra i pazienti ad alto rischio con delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q e/o IGHV non mutato.

Ibrutinib Clorambucile

(Mese)

N a rischio

Clorambucile

<.. image removed ..> Figura 4. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1115-CA con follow-up di 48 mesi Terapia di associazione

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLL/SLL precedentemente non trattati sono state ulteriormente valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto (PCYC- 1130-CA) su IMBRUVICA in associazione con obinutuzumab rispetto a clorambucile in associazione con obinutuzumab. Lo studio ha arruolato pazienti di età ≥ 65 anni o < 65 anni con condizioni mediche concomitanti, ridotta funzionalità renale misurata secondo valori di clearance della creatinina < 70 mL/min o presenza di delezione 17p/mutazione di TP53. I pazienti (n = 229) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure clorambucile a una dose di 0,5 mg/kg nei Giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni per 6 cicli. In entrambi i bracci, i pazienti hanno ricevuto 1.000 mg di obinutuzumab nei Giorni 1, 8 e 15 del primo ciclo, seguiti da trattamento il primo giorno dei 5 cicli successivi (per un totale di 6 cicli, 28 giorni ciascuno). La prima dose di obinutuzumab è stata suddivisa tra il Giorno 1 (100 mg) e il Giorno 2 (900 mg).

L’età mediana era 71 anni (intervallo: 40-87 anni), il 64% era di sesso maschile e il 96% era caucasico. Tutti i pazienti presentavano un ECOG performance status al basale pari a 0 (48%) o 1-2 (52%). Al basale, il 52% presentava uno stadio clinico avanzato (Stadio Rai III o IV), il 32% dei pazienti presentava malattia bulky (≥ 5 cm), il 44% presentava anemia basale, il 22% trombocitopenia basale, il 28% presentava una CrCL < 60 mL/min e il Punteggio mediano di valutazione della malattia cumulativa per pazienti geriatrici (CIRS-G) era pari a 4 (intervallo: 0-12). Al basale, il 65% dei pazienti presentava CLL/SLL con fattori ad alto rischio (delezione 17p/mutazione di TP43 [18%], delezione 11q [15%] o IGHV non mutato [54%]).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC secondo i criteri IWCLL indicava una riduzione statisticamente significativa del 77% nel rischio di morte o progressione nel braccio con IMBRUVICA. Con una durata mediana del follow-up durante lo studio pari a 31 mesi, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab ed era pari a 19 mesi nel braccio clorambucile + obinutuzumab. I risultati di efficacia dello studio PCYC-1130-CA sono riportati nella Tabella 5 e la curva di Kaplan-Meier relativa alla PFS è illustrata nella Figura 5.

Tabella 5. Risultati di efficacia nello studio PCYC-1130-CA

Endpoint IMBRUVICA +
Obinutuzumab N = 113
Clorambucile + Obinutuzumab N = 116
Sopravvivenza libera da progressionea
Numero di eventi (%) 24 (21,2) 74 (63,8)
Mediana (IC al 95%), mesi Non raggiunta 19,0 (15,1; 22,1)
HR (IC al 95%) 0,23 (0,15; 0,37)
Tasso di risposta complessivaa (%) 88.5 73.3
CRb 19,5 7,8
PRc 69,0 65,5

IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; CR=risposta completa; PR=risposta parziale.

Valutata dall’IRC.

Include 1 paziente nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab con una risposta completa caratterizzata da recupero incompleto del midollo osseo (CRi).

PR = PR + nPR.

(Mese)

N a rischio

<.. image removed ..> Figura 5. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1130-CA L’effetto del trattamento con ibrutinib era uniforme all’interno della popolazione con CLL/SLL ad alto rischio (delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q o IGHV non mutato), con un’HR della PFS pari a 0,15 (IC al 95% [0,09; 0,27]), come mostrato nella Tabella 6. Le PFS stimate a 2 anni per la popolazione con CLL/SLL ad alto rischio erano 78,8% (IC al 95% [67,3; 86,7]) e 15,5% (IC al 95% [8,1; 25,2]) nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab e nel braccio clorambucile + obinutuzumab, rispettivamente.

Tabella 6. Analisi di sottogruppo per PFS (studio PCYC-1130-CA)

N Hazard Ratio IC al 95%
Tutti i soggetti 229 0,231 0,145; 0,367
Alto rischio (delezione 17p/TP53/delezione 11q/IGHVnon mutato)
Si 148 0,154 0,087; 0,270
No 81 0,521 0,221; 1,231
Delezione 17p/TP53
Si No 41
188
0,109
0,275
0,031; 0,380
0,166; 0,455
FISH
Delezione 17p Delezione 11q
Altre
3235
162
0,141
0,131
0,302
0,039; 0,506
0,030; 0,573
0,176; 0,520
IGHV non mutato
Si No 123
91
0,150
0,300
0,084; 0,269
0,120; 0,749
Età
< 65
≥ 65
46
183
0,293
0,215
0,122; 0,705
0,125; 0,372
Malattia bulky
< 5 cm
≥ 5 cm
154
74
0,289
0,184
0,161; 0,521
0,085; 0,398
Stadio Rai
0/I/II III/IV 110
119
0,221
0,246
0,115; 0,424
0,127; 0,477
ECOG secondo la cartella clinica (CRF)
0
1-2
110
119
0,226
0,239
0,110; 0,464
0,130; 0,438

Hazard ratio basata sull’analisi non stratificata

Reazioni correlate all’infusione di qualsiasi grado sono state osservate nel 25% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + obinutuzumab e nel 58% dei pazienti trattati con clorambucile + obinutuzumab.

Reazioni correlate all’infusione di grado ≥ 3 o gravi sono state osservate nel 3% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + obinutuzumab e nel 9% dei pazienti trattati con clorambucile + obinutuzumab.

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLLo SLL precedentemente non trattati sono state ulteriormente valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 3 (E1912) su IMBRUVICA in associazione con rituximab (IR) rispetto alla chemio-immunoterapia standard a base di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR). Lo studio ha arruolato pazienti con CLLo SLL precedentemente non trattati, di età uguale o inferiore a 70 anni. I pazienti con del17p sono stati esclusi dallo studio. I pazienti (n = 529) sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a ricevere IR o FCR. IMBRUVICA è stato somministrato a una dose di 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Fludarabina è stata somministrata a una dose di 25 mg/m2 e ciclofosfamide è stato somministrato a una dose di 250 mg/m2, entrambi ai Giorni 1, 2 e 3 dei Cicli 1- Rituximab è stato iniziato al Ciclo 2 per il braccio IR e al Ciclo 1 per il braccio FCR ed è stato somministrato a una dose di 50 mg/m2 al Giorno 1 del primo ciclo, 325 mg/m2 al Giorno 2 del primo ciclo e 500 mg/ m2 al Giorno 1 dei 5 cicli successivi, per un totale di 6 cicli. Ogni ciclo era di 28 giorni.

L’età mediana era 58 anni (intervallo da 28 a 70), il 67% dei pazienti era di sesso maschile e il 90% di razza caucasica. Al basale tutti i pazienti avevano un ECOG performance status di 0 o 1 (98%) o 2 (2%). Al basale il 43% dei pazienti presentava uno stadio Rai III o IV e il 59% dei pazienti presentava CLL/SLL con fattori di rischio elevato (mutazione TP53 [6%], del11q [22%] o IGHV non mutato [53%]).

Con un tempo mediano di follow-up in studio di 37 mesi, i risultati di efficacia per E1912 sono mostrati nella Tabella 7. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS, valutata secondo i criteri IWCLL, e la OS sono mostrate rispettivamente nelle Figure 6 e 7.

Tabella 7. Risultati di efficacia nello Studio E1912

Endpoint Ibrutinib+rituximab (IR)
N = 354
Fludarabina, Ciclofosfamide e
Rituximab (FCR) N = 175
Sopravvivenza libera da progressione
Numero di eventi (%) 41 (12) 44 (25)
Progressione della malattia 39 38
Eventi di decesso 2 6
Mediana (IC al 95%), mesi NE (49,4, NE) NE (47,1, NE)
HR (IC al 95%) 0,34 (0,22; 0,52)
P-valuea < 0,0001
Sopravvivenza globale
Numero di decessi (%) 4 (1) 10 (6)
HR (IC al 95%) 0,17 (0,05, 0,54)
P-valuea 0,0007
Tasso di risposta globaleb (%) 96,9 85,7

P-value da log-rank test non stratificato.

Valutato dallo sperimentatore. HR=hazard ratio; NE=non valutabile p < 0.0001 N a rischio

IMBRUVICA

fludarabina,

ciclofosfamide

+ rituximab

+ rituximab

(Mese)

fludarabina,

ciclofosfamide + rituximab

IMBRUVICA +

rituximab

<.. image removed ..> PFS (%)

Figura 6. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio E1912 L’effetto del trattamento con ibrutinib era uniforme nella popolazione CLL/SLL ad alto rischio (mutazione TP53, del11q, o IGHV non mutato), con un HR di PFS di 0,23 [IC al 95% (0,13, 0,40)], p < 0,0001, come mostrato nella Tabella 8. La PFS stimata a 3 anni per la popolazione CLL/SLL ad alto rischio nei bracci IR e FCR erano rispettivamente del 90,4% [IC al 95% (85,4, 93,7)] e del 60,3% [IC al 95% (46,2, 71,8)].

Tabella 8. Analisi della PFS per sottogruppi (Studio E1912)

N Hazard Ratio IC al 95%
Tutti i soggetti 529 0,340 0,222, 0,522
Alto rischio (TP53/del11q/ IGHV non mutato)
Si 313 0,231 0,132, 0,404
No 216 0,568 0,292, 1,105
del11q
Si No 117
410
0,199
0,433
0,088, 0,453
0,260, 0,722
IGHV non mutato
Si No 281
112
0,233
0,741
0,129, 0,421
0,276, 1,993
Malattia bulky
< 5 cm
≥ 5 cm
316
194
0,393
0,257
0,217, 0,711
0,134, 0,494
Stadio Rai
0/I/II III/IV 301
228
0,398
0,281
0,224, 0,708
0,148, 0,534
ECOG
0
1-2
335
194
0,242
0,551
0,138, 0,422
0,271, 1,118

Hazard ratio sulla base di analisi non stratificata

IMBRUVICA + rituximab

fludarabina, ciclofosfamide

+ rituximab

p < 0,0007

N a rischio

IMBRUVICA

+ rituximab

fludarabina, ciclofosfamide

+ rituximab

(Mese)

<.. image removed ..> OS (%)

Figura 7. Curva di Kaplan-Meier dell’OS (Popolazione ITT) nello studio E1912 N a rischio

IMBRUVICA

+ rituximab

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Terapia di associazione di durata fissa

La sicurezza e l’efficacia della terapia di durata fissa con IMBRUVICA in associazione con venetoclax rispetto a clorambucile in associazione con obinutuzumab in pazienti con CLL non trattata precedentemente sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3 (CLL3011). Nello studio sono stati arruolati pazienti con CLL non trattata precedentemente di età pari o superiore a 65 anni e pazienti adulti di età < 65 anni con un punteggio CIRS > 6 o con CrCL compresa tra ≥ 30 e < 70 mL/min. I pazienti con delezione 17p o mutazioni note di TP53 sono stati esclusi. I pazienti (n = 211) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere IMBRUVICA in associazione con venetoclax o a clorambucile in associazione con obinutuzumab. I pazienti nel braccio IMBRUVICA più venetoclax hanno ricevuto IMBRUVICA in monoterapia per 3 cicli seguiti da IMBRUVICA in associazione con venetoclax per 12 cicli (compreso uno schema di titolazione della dose di 5 settimane). Ogni ciclo era di 28 giorni. IMBRUVICA è stato somministrato alla dose di 420 mg al giorno. Venetoclax è stato somministrato ogni giorno, partendo con una dose di 20 mg per 1 settimana, seguita da 1 settimana a ciascun livello di dose di 50 mg, 100 mg e 200 mg, passando poi alla dose giornaliera raccomandata di 400 mg. I pazienti randomizzati al braccio di trattamento con clorambucile più obinutuzumab hanno ricevuto il trattamento per 6 cicli. Obinutuzumab è stato somministrato a una dose di 1.000 mg nei Giorni 1, 8 e 15 nel Ciclo 1. Nei Cicli da 2 a 6, la dose di mg di obinutuzumab è stata somministrata nel Giorno 1. Clorambucile è stato somministrato a una dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo nei Giorni 1 e 15 dei Cicli da 1 a 6. I pazienti con progressione confermata in base ai criteri IWCLL dopo il completamento dei regimi di durata fissa potevano essere trattati con IMBRUVICA in monoterapia.

L’età mediana era di 71 anni (intervallo: 47-93 anni), il 58% dei pazienti era di sesso maschile e il 96% di razza caucasica. Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG basale di 0 (35%), 1 (53%) o 2 (12%). Al basale il 18% dei pazienti presentava CLL con delezione 11q e il 52% IGHV non mutato.

Nella valutazione al basale del rischio di sindrome da lisi tumorale, il 25% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. Dopo 3 cicli di terapia di induzione (lead-in) con IMBRUVICA in monoterapia, il 2% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. L’alto carico tumorale era definito come qualsiasi linfonodo ≥ 10 cm oppure qualsiasi linfonodo ≥ 5 cm e una conta assoluta dei linfociti ≥ 25×109/L.

Con un follow-up mediano durante lo studio di 28 mesi, i risultati di efficacia dello Studio CLL3011, valutati da un IRC secondo i criteri IWCLL, sono presentati nella Tabella 9; la curva di Kaplan-Meier per la PFS è mostrata nella Figura 8 e i tassi di negatività per malattia minima residua (MRD) sono mostrati nella Tabella 10.

Tabella 9. Risultati di efficacia nello Studio CLL3011

Endpointa IMBRUVICA + Venetoclax N = 106 Clorambucile + Obinutuzumab
N = 105
Sopravvivenza libera da progressione
Numero di eventi (%) 22 (20,8) 67 (63,8)
Mediana (IC al 95%), mesi NE (31,2; NE) 21,0 (16,6; 24,7)
HR (IC al 95%) 0,22 (0,13; 0,36)
P-valueb < 0,0001
Tasso di risposta completa (%)c 38,7 11,4
IC al 95% (29,4; 48,0) (5,3; 17,5)
P-valued < 0,0001
Tasso di risposta globale (%)e 86,8 84,8
IC al 95% (80,3; 93,2) (77,9; 91,6)

In base alla valutazione dell’IRC

P-value dal log-rank test stratificato

Include 3 pazienti nel braccio IMBRUVICA + venetoclax con una risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo (CRi) P-value dal test chi quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel

Risposta globale = CR+CRi+nPR+PR

CR=risposta completa; CRi=risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo; HR=hazard ratio; NE=non valutabile; nPR=risposta parziale nodale; PR=risposta parziale Figura 8. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (popolazione ITT) in pazienti con CLL dello Studio CLL3011 <.. image removed ..> L’effetto del trattamento di IMBRUVICA più venetoclax è risultato coerente nella popolazione con CLL ad alto rischio (mutazioni di TP53, delezione 11q o IGHV non mutato), con un HR per la PFS di 0,23 [IC al 95% (0,13; 0,41)].

I dati relativi alla sopravvivenza globale non erano maturi. Dopo un follow-up mediano di 28 mesi, non è stata osservata alcuna differenza tra bracci di trattamento, con un totale di 23 decessi: 11 (10,4%) nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e 12 (11,4%) nel braccio clorambucile più obinutuzumab, con un HR per l’OS di 1,048 [IC al 95% (0,454; 2,419)]. Dopo altri 6 mesi di follow- up sono stati riportati rispettivamente 11 (10,4%) e 16 (15,2%) decessi nel braccio IMBRUVICA più venetoclax e clorambucile più obinutuzumab, con un HR per l’OS stimato di 0,760 [IC al 95% (0,352; 1,642]).

Tabella 10. Tassi di negatività per malattia residua minima nello Studio CLL3011

Analisi NGSa Citometria a flussob
IMBRUVICA +
Venetoclax N = 106
Clorambucile + Obinutuzumab N = 105 IMBRUVICA +
Venetoclax N = 106
Clorambucile + Obinutuzumab N = 105
Tasso di negatività per MRD
Midollo osseo, n (%) 59 (55,7) 22 (21,0) 72 (67,9) 24 (22,9)
IC al 95% (46,2; 65,1) (13,2; 28,7) (59,0; 76,8) (14,8; 30,9)
P-value < 0,0001
Sangue periferico, n (%) 63 (59,4) 42 (40,0) 85 (80,2) 49 (46,7)
IC al 95% (50,1; 68,8) (30,6; 49,4) (72,6; 87,8) (37,1; 56,2)
Tasso di negatività per MRD tre mesi dopo il completamento del trattamento
Midollo osseo, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2)
IC al 95% (42,4; 61,4) (9,9; 24,4) (47,2; 66,0) (9,1; 23,2)
Sangue periferico, n (%) 58 (54,7) 41 (39,0) 65 (61,3) 43 (41,0)
IC al 95% (45,2; 64,2) (29,7; 48,4) (52,0; 70,6) (31,5; 50,4)

P-value dal test chi quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel. Il P-value del tasso di negatività per MRD nel midollo osseo mediante analisi NGS era l’analisi primaria della MRD.

Basato sulla soglia di 10-4 usando un dosaggio con sequenziamento di nuova generazione (clonoSEQ) La MRD è stata valutata mediante citometria a flusso del sangue periferico oppure del midollo osseo dal laboratorio centrale. La definizione di stato negativo era < 1 cellula di CLL su 10.000 leucociti (< 1×104).

IC=intervallo di confidenza; NGS sequenziamento di nuova generazione

Dodici mesi dopo il completamento del trattamento i tassi di negatività per MRD nel sangue periferico sono risultati del 49,1% (52/106) mediante analisi NGS e del 54,7% (58/106) mediante citometria a flusso nei pazienti trattati con IMBRUVICA più venetoclax e, nello stesso momento temporale, del 12,4% (13/105) mediante analisi NGS e del 16,2% (17/105) mediante citometria a flusso nei pazienti trattati con clorambucile più obinutuzumab.

È stata riportata TLS in 6 pazienti trattati con clorambucile più obinutuzumab e nessuna TLS nel gruppo trattato con IMBRUVICA in associazione con venetoclax.

La sicurezza e l’efficacia della terapia di durata fissa con IMBRUVICA in associazione con venetoclax in pazienti con CLL non trattata precedentemente sono state ulteriormente esaminate in una coorte di uno studio di fase 2, multicentrico, a 2 coorti (PCYC-1142-CA). Nello studio sono stati arruolati pazienti con CLL non trattati precedentemente di età fino a 70 anni. Nello studio sono stati arruolati 323 pazienti, 159 dei quali sono stati assegnati alla terapia di durata fissa che prevedeva 3 cicli di IMBRUVICA in monoterapia seguiti da IMBRUVICA in associazione con venetoclax per 12 cicli (compreso uno schema di titolazione di 5 settimane). Ogni ciclo era di 28 giorni.

IMBRUVICA è stato somministrato a una dose di 420 mg al giorno. Venetoclax è stato somministrato ogni giorno, partendo con 20 mg per 1 settimana, seguita da 1 settimana a ciascun livello di dose di 50 mg, 100 mg e 200 mg, quindi la dose giornaliera raccomandata di 400 mg. I pazienti con progressione confermata in base ai criteri IWCLL dopo il completamento del regime di durata fissa potevano essere trattati nuovamente con IMBRUVICA in monoterapia.

L’età mediana era di 60 anni (intervallo: 33-71 anni), il 67% dei pazienti era di sesso maschile e il 92% caucasico. Tutti i pazienti avevano un performance status ECOG basale di 0 (69%) o 1 (31%). Al basale il 13% dei pazienti presentava delezione 17p, il 18% delezione 11q, il 17% delezione 17p/mutazione di TP53, il 56% IGHV non mutato e il 19% un cariotipo complesso. Alla valutazione al basale del rischio di sindrome da lisi tumorale, il 21% dei pazienti presentava un alto carico tumorale.

Dopo 3 cicli di terapia di induzione (lead-in) con IMBRUVICA in monoterapia, l’1% dei pazienti presentava un alto carico tumorale. L’alto carico tumorale era definito come qualsiasi linfonodo ≥ 10 cm oppure qualsiasi linfonodo ≥ 5 cm e una conta assoluta dei linfociti ≥ 25×109/L.

Con un follow-up mediano durante lo studio di 28 mesi, i risultati di efficacia per lo studio PCYC- 1142-CA valutati da un IRC secondo i criteri IWCLLC sono mostrati nella Tabella 11; i tassi di negatività per malattia residua minima (MRD) sono mostrati nella Tabella 12.

Tabella 11. Risultati di efficacia nello Studio PCYC 1142-CA (Coorte di durata fissa)

Endpointa IMBRUVICA + Venetoclax
Senza Del 17p (N = 136) Tutti (N = 159)
Tasso di risposta globale, n (%)b 130 (95,6) 153 (96,2)
IC al 95% (%) (92,1; 99,0) (93,3; 99,2)
Tasso di risposta completa, n (%)c 83 (61,0) 95 (59,7)
IC al 95% (%) (52,8; 69,2) (52,1; 67,4)
Durata mediana della CR, mesi (intervallo)d NE (0,03+, 24,9+) NE (0,03+, 24,9+)

In base alla valutazione dell’IRC

Risposta globale = CR + CRi + nPR + PR

Include 3 pazienti con una risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo (CRi) Un segno ‘+’ indica un’osservazione censurata

CR=risposta completa; CRi=risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo; nPR=risposta parziale nodale; PR=risposta parziale; NE=non valutabile Tabella 12. Tassi di negatività per malattia residua minima nello Studio PCYC 1142-CA (Coorte di durata fissa)

Endpoint IMBRUVICA + Venetoclax
Senza Del 17p (N = 136) Tutti (N = 159)
Tasso di negatività per MRD
Midollo osseo, n (%) 84 (61,8) 95 (59,7)
IC al 95% (53,6; 69,9) (52,1; 67,4)
Sangue periferico, n (%) 104 (76,5) 122 (76,7)
IC al 95% (69,3; 83,6) (70,2; 83,3)
Tasso di negatività per MRD tre mesi dopo il completamento del trattamento
Midollo osseo, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2)
IC al 95% (46,0; 62,8) (44,4; 60,0)
Sangue periferico, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6)
IC al 95% (49,0; 65,7) (48,9; 64,3)

La MRD è stata valutata mediante citometria a flusso del sangue periferico o del midollo osseo dal laboratorio centrale. La definizione di stato negativo era < 1 cellula di CLL su 10.000 leucociti (< 1×104).

IC=intervallo di confidenza

Nei pazienti con delezione 17p/mutazione di TP53 (n = 27) nello studio PCYC-1142-CA il tasso di risposta globale in base alla valutazione dell’IRC è risultato del 96,3%; il tasso di risposta completa è stato del 55,6% e la durata mediana della risposta completa non è stata raggiunta (intervallo da 4,3 a 22,6 mesi). Il tasso di negatività per MRD nei pazienti con delezione 17p/mutazione di TP53 3 mesi dopo il completamento del trattamento nel midollo osseo e nel sangue periferico è risultato rispettivamente del 40,7% e del 59,3%.

Non è stato riportato alcun caso di TLS nei pazienti trattati con IMBRUVICA in associazione con venetoclax.

Pazienti con CLL che hanno ricevuto almeno una precedente terapia Monoterapia

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLL sono state dimostrate in uno studio non controllato e in uno studio randomizzato e controllato. Lo studio in aperto, multicentrico (PCYC-1102-CA) ha incluso 51 pazienti con CLL recidivato o refrattario, che hanno ricevuto 420 mg una volta al giorno. IMBRUVICA è stato somministrato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’età mediana era di 68 anni (intervallo: 37-82), il tempo mediano dalla diagnosi di 80 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 4 (intervallo: 1-12 trattamenti), di cui il 92,2% con un analogo nucleosidico, il 98,0% con rituximab, l’86,3% con un alchilante, il 39,2% con bendamustina e il 19,6% con ofatumumab. Al basale il 39,2% dei pazienti aveva malattia in Stadio Rai IV, il 45,1% aveva malattia bulky (≥ 5 cm), il 35,3% era positivo per la del17p e il 31,4% per la del11q.

L’ORR è stato valutato dagli sperimentatori e da un comitato di revisione indipendente in accordo ai criteri del 2008 dell’IWCLL. Ad un follow-up della durata mediana di 16,4 mesi, l’ORR secondo l’IRC a IMBRUVICA per i 51 pazienti recidivati o refrattari erano 64,7% (95% IC: 50,1%, 77,6%) di cui tutte PR. L’ORR comprendente PR con linfocitosi era del 70,6%. Il tempo mediano alla risposta era di 1,9 mesi. La DOR andava da 3,9 a più di 24,2 mesi. La DOR mediana non è stata raggiunta.

Uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato, multicentrico di IMBRUVICA versus ofatumumab (PCYC-1112-CA) è stato condotto in pazienti con CLL recidivato o refrattario. I pazienti (n = 391) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure ofatumumab fino a un massimo di 12 dosi (300/2000 mg). In seguito a progressione 57 pazienti randomizzati a ofatumumab sono passati a ricevere IMBRUVICA. L’età mediana era 67 anni (intervallo: 30-88), 68% maschi, 90% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era 91 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (intervallo: 1-13). Al basale il 58% di pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm. Il 32% dei pazienti aveva delezione 17p (con il 50% dei pazienti che presentava delezione 17p/mutazione di TP53), il 24% presentava delezione 11q e il 47% dei pazienti presentava IGHV non mutato.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in accordo ai criteri IWCLL, ha indicato una riduzione statisticamente significativa del 78% del rischio di morte o progressione per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. L’analisi dell’OS ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 57% del rischio di morte per i pazienti nel braccio IMBRUVICA. I risultati di efficacia dello Studio PCYC-1112-CA sono mostrati nella Tabella 13.

Tabella 13. Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio PCYC-1112-CA)

Endpoint IMBRUVICA N = 195 Ofatumumab N = 196
Mediana di PFS Non raggiunta 8,1 mesi
HR = 0,215 [IC 95%: 0,146; 0,317]
OSa HR = 0,434 [IC 95%: 0,238; 0,789]b
HR = 0,387 [IC 95%: 0,216; 0,695]c
ORRd, e (%) 42,6 4,1
ORR inclusa PR con linfocitosid (%) 62,6 4,1

HR=hazard ratio; IC=intervallo di confidenza; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale; PFS=sopravvivenza libera da progressione; PR=risposta parziale

Mediana di OS non raggiunta in entrambi i bracci p < 0,005 per OS

I pazienti randomizzati a ofatumumab in progressione sono stati esclusi dall’analisi nel caso avessero iniziato IMBRUVICA.

Analisi di sensibilità in cui i pazienti passati dal braccio ofatumumab sono stati esclusi dall’analisi alla data della prima dose di IMBRUVICA.

Per l’IRC. Ripetizione della TAC necessaria per confermare la risposta.

Tutte PR; p < 0,0001 per la ORR.

Durata mediana del follow-up durante lo studio = 9 mesi

L’efficacia è stata simile in tutti i sottogruppi esaminati, compresi i pazienti con e senza delezione 17p, uno dei fattori di stratificazione previsti (Tabella 14).

Tabella 14. Analisi dei sottogruppi della PFS (Studio PCYC-1112-CA)

N Hazard Ratio IC 95%
Tutti i soggetti 391 0,210 (0,143; 0,308)
Del17P
Si 127 0,247 (0,136; 0,450)
No 264 0,194 (0,117; 0,323)
Malattia refrattaria agli analoghi delle purine
Si 175 0,178 (0,100; 0,320)
No 216 0,242 (0,145; 0,404)
Età
< 65 152 0,166 (0,088; 0,315)
≥ 65 239 0,243 (0,149; 0,395)
Numero di linee precedenti
< 3 198 0,189 (0,100; 0,358)
≥ 3 193 0,212 (0,130; 0,344)
Massa tumorale
< 5 cm 163 0,237 (0,127; 0,442)
≥ 5 cm 225 0,191 (0,117; 0,311)

Hazard ratio basata sull’analisi non stratificata

La curva di Kaplan-Meier per PFS è mostrata nella Figura 9.

Figura 9. Curva di Kaplan-Meier per PFS (popolazione ITT) nello Studio PCYC-1112- CA (Mese)

N a rischio

<.. image removed ..> Analisi finale al follow-up di 65 mesi

Con una durata mediana del follow-up di 65 mesi durante lo studio PCYC-1112-CA, per i pazienti nel braccio IMBRUVICA è stata osservata una riduzione dell’85% nel rischio di morte o progressione in base alla valutazione dello sperimentatore. La PFS mediana valutata dallo sperimentatore secondo i criteri IWCLL era di 44,1 mesi (IC al 95% [38,47; 56,18]) nel braccio IMBRUVICA e 8,1 mesi (IC al 95% [7,79; 8,25]) nel braccio ofatumumab, rispettivamente; HR = 0,15 (IC al 95% [0,11; 0,20]). La curva di Kaplan-Meier aggiornata per la PFS è illustrata nella Figura 10. L’ORR valutato dallo sperimentatore era 87,2% nel braccio IMBRUVICA rispetto al 22,4% nel braccio ofatumumab. Al momento dell’analisi finale, 133 (67,9%) dei 196 soggetti inizialmente randomizzati al braccio di trattamento con ofatumumab erano passati al trattamento con ibrutinib. La PFS2 mediana valutata dallo sperimentatore (tempo dalla randomizzazione fino all’evento di progressione o morte dopo la prima terapia antineoplastica assunta successivamente) secondo i criteri IWCLL è stata di 65,4 mesi [IC 95% (51,61; non stimabile)] nel braccio IMBRUVICA e 38,5 mesi [IC 95% (19,98; 47,24)] nel braccio ofatumumab, rispettivamente; HR = 0,54 [IC al 95% (0,41; 0,71)]. L’OS mediana è stata di 67,7 mesi [IC 95% (61,0; non stimabile)] nel braccio IMBRUVICA.

L’effetto del trattamento con ibrutinib nello studio PCYC-1112-CA era uniforme tra i pazienti ad alto rischio con delezione 17p/mutazione di TP53, delezione 11q e/o IGHV non mutato.

Figura 10. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1112-CA all’Analisi Finale al follow-up di 65 mesi <.. image removed ..> Terapia di associazione

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nei pazienti precedentemente trattati per la CLL sono state ulteriormente valutate in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco di IMBRUVICA in associazione a BR versus placebo + BR (Studio CLL3001). I pazienti (n = 578) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno o placebo in associazione a BR fino a progressione della malattia o tossicità non accettabile. Tutti i pazienti hanno ricevuto BR per un massimo di sei cicli di 28-giorni. Bendamustina è stata dosata a 70 mg/m2 e somministrata i in endovena per 30 minuti nel ciclo 1 – giorni 2 e 3, e nei cicli 2-6 nei giorni 1 e 2 fino a 6 cicli.

Rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m2 al primo ciclo nel Giorno 1 e alla dose di 500 mg/m2 nei cicli 2 fino al 6, nel giorno 1. Novanta pazienti randomizzati a placebo + BR sono passati ad IMBRUVICA dopo che IRC ha confermato la progressione. L’età mediana era di 64 anni (intervallo da 31 a 86 anni), il 66% era di sesso maschile e il 91% Caucasico. Tutti i pazienti avevano al basale un ECOG performance status di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 6 anni e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (intervallo da 1 a 11 trattamenti). Al basale, il 56% dei pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm, il 26% aveva del11q.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata dall’IRC in accordo ai criteri IWCLL. I risultati di efficacia dello Studio CLL3001 sono mostrati in Tabella 15.

Tabella 15. Risultati di efficacia nei pazienti con CLL (Studio CLL3001)

Endpoint IMBRUVICA + BR N = 289 Placebo + BR N = 289
PFSa
Mediana (IC 95%), mesi Non raggiunta 13,3 (11,3; 13,9)
HR = 0,203 [IC 95%: 0,150; 0,276]
ORRb % 82,7 67,8
OSc HR = 0,628 [IC 95%: 0,385; 1,024]

IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; ORR=tasso di risposta globale; OS=sopravvivenza globale; PFS=sopravvivenza libera da malattia

Valutato da IRC

Valutato da IRC, ORR (risposta completa, risposta completa con recupero incompleto del midollo osseo, risposta parziale nodale, risposta parziale) OS mediana non raggiunta in entrambi i bracci.

WM Monoterapia

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM (linfoma linfoplasmacitico secernente IgM) sono state valutate in uno studio clinico in aperto, multicentrico a singolo braccio di 63 pazienti precedentemente trattati. L’età mediana era di 63 anni (intervallo: 44 – 86 anni), 76% erano maschi e il 95% caucasici. Al basale tutti i pazienti avevano un punteggio del performance status ECOG 0 o 1.

Il tempo mediano dalla diagnosi era 74 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (intervallo: 1 a 11 trattamenti). Al basale, i valori mediani di IgM sierica erano 3,5 g/dL e il 60% dei pazienti era anemico (emoglobina ≤ 11 g/dL o 6,8 mmol/L).

IMBRUVICA è stato somministrato una volta al giorno per via orale alla dose di 420 mg fino alla progressione della malattia o tossicità non accettabile. L’endpoint primario di questo studio era l’ORR per valutazione dello sperimentatore. L’ORR e DOR sono state valutate usando i criteri adottati dal Third International Workshop of WM. Le risposte ad IMBRUVICA sono mostrate nella Tabella 16.

Tabella 16. ORR e DOR nei pazienti con WM

Totale (N = 63)
ORR (%) 87,3
IC 95% (%) (76,5; 94,4)
VGPR (%) 14,3
PR (%) 55,6
MR (%) 17,5
DOR mediana in mesi (intervallo) NR (0,03+; 18,8+)

IC=intervallo di confidenza; DOR: durata della risposta; NR=non raggiunta; MR=minor risposta; PR=risposta parziale; VGPR=risposta parziale molto buona; ORR=MR+PR+VGPR Durata mediana del follow-up durante lo studio = 14,8 mesi

Il tempo mediano alla risposta era di 1,0 mese (intervallo: 0,7-13,4 mesi).

I risultati di efficacia sono stati valutati anche da un IRC e l’ORR è stata dell’83%, con un 11% di tasso VGPR e un 51% di tasso PR.

Terapia di associazione

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM sono state ulteriormente valutate in pazienti con WM naïve al trattamento o precedentemente trattati in uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, su IMBRUVICA in associazione con rituximab rispetto a placebo in associazione con rituximab (PCYC-1127-CA). I pazienti (n = 150) sono stati randomizzati 1:1 a ricevere IMBRUVICA 420 mg una volta al giorno o placebo in associazione con rituximab fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Rituximab è stato somministrato una volta a settimana a una dose di 375 mg/m2 per 4 settimane consecutive (settimane 1-4), seguite da un secondo ciclo di rituximab somministrato una volta a settimana per 4 settimane consecutive (settimane 17-20).

L’età mediana era 69 anni (intervallo: 36-89 anni), il 66% era di sesso maschile e il 79% era caucasico. Il 93% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1 e il 7% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 2. Il 45% dei pazienti era naïve al trattamento, mentre il 55% dei pazienti era stato precedentemente trattato. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 52,6 mesi (pazienti naïve al trattamento = 6,5 mesi e pazienti precedentemente trattati = 94,3 mesi). Tra i pazienti precedentemente trattati, il numero mediano di trattamenti pregressi era 2 (intervallo: 1-6 trattamenti). Al basale, il valore mediano di IgM nel siero era 3,2 g/dL (intervallo: 0,6-8,3 g/dL), il 63% dei pazienti era anemico (emoglobina ≤ 11 g/dL o 6,8 mmol/L) e le mutazioni MYD88 L265P erano presenti nel 77% dei pazienti, assenti nel 13% dei pazienti, e il 9% dei pazienti non era risultato valutabile per lo stato mutazionale.

All’analisi primaria, con un follow-up mediano di 26,5 mesi, l’hazard ratio della sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC era 0,20 [IC del 95% (0,11- 0,38)]. Le hazard ratio della PFS per i pazienti naïve al trattamento, i pazienti precedentemente trattati e i pazienti con o senza mutazioni MYD88 L265P erano coerenti con l’hazard ratio della PFS per la popolazione ITT.

Reazioni correlate all’infusione di grado 3 o 4 sono state osservate nell’1% dei pazienti trattati con IMBRUVICA + rituximab e nel 16% dei pazienti trattati con placebo + rituximab.

La riacutizzazione del tumore sotto forma di aumento delle IgM si è verificata nell’8,0% dei soggetti nel braccio IMBRUVICA + rituximab e nel 46,7% dei soggetti nel braccio placebo + rituximab.

Analisi finale al follow-up a 63 mesi

Con un follow-up complessivo di 63 mesi, i risultati di efficacia valutati da un IRC al momento dell’analisi finale per PCYC-1127-CA sono mostrati nella Tabella 17 e la curva di Kaplan-Meier per la PFS è mostrata nella Figura 11. Le hazard ratio della PFS per i pazienti naïve al trattamento (0,31 [IC al 95% (0,14, 0,69)]) e i pazienti precedentemente trattati (0,22 [IC al 95% (0,11- 0,43)]) erano coerenti con la hazard ratio della PFS per la popolazione ITT.

Tabella 17. Risultati di efficacia nello studio PCYC-1127-CA (analisi finale2)

Endpoint IMBRUVICA + R N = 75 Placebo + R N = 75
Sopravvivenza libera da progressionea, b
Numero di eventi (%) 22 (29) 50 (67)
Mediana (IC al 95%), mesi Non raggiunta 20,3 (13,0- 27,6)
HR (IC al 95%) 0,25 (0,15- 0,42)
P-value < 0,0001
Tempo al trattamento successivo
Mediana (IC al 95%), mesi Non raggiunta 18,1 (11,1- 33,1)
HR (IC al 95%) 0,1 (0,05- 0,21)
Migliore risposta complessiva (%)
CR 1,3 1,3
VGPR 29,3 4,0
PR 45,3 25,3
MR 16,0 13,3
Tasso di risposta complessivac (CR, VGPR, PR, MR) (%) 69 (92,0) 33 (44,0)
Durata mediana della risposta
complessiva, mesi (intervallo)
Non raggiunta (2,7;
58,9+)
27,6 (1,9; 55,9+)
Tasso di risposta (CR, VGPR, PR)c, d (%) 57 (76,0) 23 (30,7)
Durata mediana della risposta, mesi (intervallo) Non raggiunta (1,9+;
58,9+)
Non raggiunta (4,6;
49,7+)
Tasso di miglioramento sostenuto dell’emoglobinac, e(%) 77,3 42,7

IC=intervallo di confidenza; CR=risposta completa; HR=hazard ratio; MR=risposta minore; PR=risposta parziale; R=Rituximab; VGPR=risposta parziale molto buona * Tempo mediano di follow-up durante lo studio = 49,7 mesi.

Valutata dall’IRC.

Le stime della PFS a 4 anni erano 70,6% [IC al 95% (58,1, 80,0)] nel braccio con IMBRUVICA + R rispetto a 25,3% [IC al 95% (15,3- 36,6)] nel braccio con placebo + R.

Il p-value associato al tasso di risposta era < 0,0001.

Il tasso di risposta era 76% vs. 41% nei pazienti naïve al trattamento e 76% vs. 22% nei pazienti precedentemente trattati per, rispettivamente, il braccio con IMBRUVICA + R vs. il braccio con placebo + R.

Definito come aumento ≥ 2 g/dl dal basale indipendentemente dal valore al basale, o un aumento > 11 g/dl con un miglioramento ≥ 0,5 g/dl se il basale era ≤ 11 g/dl.

(Mese)

N a rischio

<.. image removed ..> Figura 11. Curva di Kaplan-Meier della PFS (popolazione ITT) nello studio PCYC-1127-CA (analisi finale) Lo studio PCYC-1127-CA prevedeva un braccio di monoterapia separato costituito da 31 pazienti con WM precedentemente trattata che non avevano risposto a una precedente terapia contenente rituximab e che hanno ricevuto IMBRUVICA in monoterapia. L’età mediana era di 67 anni (intervallo: 47- 90 anni). L’81% dei pazienti presentava un ECOG performance status al basale pari a 0 o 1, mentre il 19% presentava un ECOG performance status al basale pari a 2. Il numero mediano di precedenti trattamenti era 4 (intervallo: 1-7 trattamenti). Con un follow-up complessivo di 61 mesi, il tasso di risposta osservato nel braccio di monoterapia dello studio PCYC-1127-CA secondo la valutazione dell’IRC era del 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR). La durata mediana della risposta è stata di 33 mesi (intervallo da 2,4 a 60,2+ mesi). Secondo l’IRC, il tasso di risposta complessivo osservato nel braccio di monoterapia è stato dell’87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). La durata mediana della risposta complessiva è stata di 39 mesi (intervallo da 2,07 a 60,2+ mesi).

Popolazione pediatrica

La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di IMBRUVICA in pazienti pediatrici e in giovani adulti con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario sono state valutate in uno studio multicentrico di fase 3 in aperto suddiviso in due parti (LYM3003) di IMBRUVICA in associazione con una terapia standard costituita da un regime a base di rituximab, ifosfamide, carboplatino, etoposide e desametasone (RICE) o da un regime a base di rituximab, vincristina, ifosfamide, carboplatino, idarubicina e desametasone (RVICI).

Nella parte 1 dello studio (21 pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni) è stata valutata la dose da utilizzare nella parte 2 (51 pazienti di età compresa tra 3 e 19 anni) (vedere paragrafo 5.2).

Nella parte 2 i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere una dose giornaliera di IMBRUVICA di 440 mg/m2 (se di età inferiore a 12 anni) o di 329 mg/m2 (se di età pari o superiore a 12 anni) insieme alla terapia standard oppure la sola terapia standard fino a completamento di 3 cicli di trattamento, trapianto, progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di superiorità per sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) non è stato raggiunto, suggerendo che l’aggiunta di ibrutinib al regime RICE o RVICI non comporti alcun beneficio aggiuntivo (vedere paragrafo 4.2).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

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Ibrutinib è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale, con un Tmax mediano di 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta in condizioni di digiuno (n = 8) era 2,9% (90% IC = 2,1-3,9) e raddoppiava quando era associata ad un pasto. La farmacocinetica di ibrutinib non differisce in modo significativo in pazienti con differenti neoplasie delle cellule B. L’esposizione di ibrutinib aumenta con dosi fino a 840 mg. La AUC allo stato stazionario osservata nei pazienti con la dose di 560 mg è (media ± deviazione standard) 953 ± 705 ng∙h/mL. La somministrazione di ibrutinib in condizioni di digiuno risulta in circa il 60% dell’esposizione (AUClast) rispetto alla somministrazione 30 minuti prima 30 minuti dopo (cioè con un pasto) o 2 ore dopo una colazione ad alto contenuto di grassi.

La solubilità di ibrutinib è dipendente dal pH, con minore solubilità al pH più elevato. In soggetti sani a digiuno ai quali era stata somministrata una dose singola di 560 mg di ibrutinib dopo aver somministrato 40 mg di omeprazolo una volta al giorno per 5 giorni, rispetto al solo ibrutinib, i rapporti medi geometrici (90% CI) sono stati 83% (68-102%), 92% (78-110%) e 38% (26-53%) per AUC0-24, AUClast, and Cmax, rispettivamente.

Distribuzione

Il legame reversibile di ibrutinib alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 97,3% e non dipende dalla concentrazione nel intervallo tra 50 e 1.000 ng/mL. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (Vd,ss /F) è circa 10.000 L.

Metabolismo

Ibrutinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 a produrre un metabolita diidrodiolico che possiede un’attività inibitoria nei confronti di BTK circa 15 volte minore di quella di ibrutinib. Il coinvolgimento di CYP2D6 nel metabolismo di ibrutinib sembra essere minimo.

Pertanto, non sono necessarie precauzioni nei pazienti con differenti genotipi di CYP2D6. Eliminazione L’eliminazione apparente (CL/F) è circa 1.000 L/h. L’emivita di ibrutinib è di 4-13 ore.

Dopo una singola somministrazione orale di [14C]-ibrutinib radiomarcato in soggetti sani, il 90% circa della radioattività è stato escreto entro 168 ore, per la maggior parte (80%) nelle feci e < 10% nelle urine. Ibrutinib immodificato costituiva circa l’1% del prodotto radiomarcato escreto nelle feci ed era assente nelle urine.

Popolazioni speciali

Anziani

La farmacocinetica di popolazione ha indicato che l’età non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna.

Popolazione pediatrica

I dati farmacocinetici mostrano che le esposizioni a ibrutinib nei bambini con linfoma non Hodgkin a cellule B mature recidivato o refrattario di età pari o superiore a 12 anni in terapia con una dose giornaliera di 329 mg/m2 e nei bambini di età compresa tra 3 anni e meno di 12 anni in terapia con una dose giornaliera di 440 mg/m2 sono rientrate generalmente nell’intervallo delle esposizioni osservate tra i pazienti adulti in terapia con una dose giornaliera di 560 mg.

Sesso

La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il sesso non influenza significativamente l’eliminazione di ibrutinib dalla circolazione sanguigna.

Etnia

Non ci sono dati sufficienti a valutare il potenziale effetto dell’etnia sulla farmacocinetica di ibrutinib.

Peso corporeo

La farmacocinetica di popolazione ha indicato che il peso corporeo (intervallo: 41-146 kg; media (DS): 83 [19 kg]) ha avuto effetto trascurabile sull’eliminazione di ibrutinib.

Compromissione renale

Ibrutinib ha un’eliminazione renale minima; l’escrezione urinaria di metaboliti è < 10% della dose. Finora non sono stati condotti studi specifici in soggetti con funzione renale compromessa. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. È stato eseguito uno studio sulla compromissione epatica in pazienti non oncologici somministrando una singola dose di 140 mg di medicinale a digiuno. L’effetto della compromissione epatica variava sostanzialmente tra gli individui, ma in media è stato osservato un aumento di 2,7, 8,2 e 9,8 volte dell’esposizione a ibrutinib (AUClast) in soggetti rispettivamente con compromissione epatica lieve (n = 6; Child-Pugh classe A), moderata (n = 10; Child-Pugh classe B) e severa (n = 8, Child-Pugh classe C). Anche la frazione libera di ibrutinib è aumentata con la gravità della compromissione, rispettivamente del 3%, 3,8% e 4,8% nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa, rispetto al 3,3% nel plasma dei controlli sani di questo studio. L’aumento corrispondente dell’esposizione di ibrutinib non legato (AUCumbound, last) è stimato essere di 4,1, 9,8 e 13 volte rispettivamente nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa (vedere paragrafo 4.2).

Co-somministrazione con substrati/inibitori del trasporto.

Studi in vitro hanno indicato che ibrutinib non è un substrato di P-gp né di altri trasportatori maggiori ad eccezione di OCT2. Il metabolita diidrodiolico e gli altri metaboliti sono substrati di P-gp. Ibrutinib è un inibitore in vitro di P-gp e BCRP (vedere paragrafo 4.5).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I seguenti effetti avversi sono stati osservati in studi della durata di 13 settimane in ratti e cani. Ibrutinib ha mostrato di indurre effetti gastrointestinali (feci molli/diarrea e/o infiammazione) e deplezione linfoide in ratti e cani con un NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) di 30 mg/kg/die in entrambe le specie. Sulla base dell’esposizione media (AUC) alla dose clinica di 560 mg/die, i rapporti delle AUC erano 2,6 e 21 al NOAEL in ratti maschi e femmine, e 0,4 e 1,8 al NOAEL in cani maschi e femmine, rispettivamente. I margini del LOEL (60 mg/kg/die) nel cane sono di 3,6 volte (maschi) e 2,3 volte (femmine). Nei ratti, una moderata atrofia acinare pancreatica (considerata dannosa) è stata osservata a dosi ≥ 100 mg/kg in ratti maschi (margine di esposizione AUC di 2,6 volte) e non è stata osservata nelle femmine a dosi fino a 300 mg/kg/die (margine di esposizione AUC di 21,3 volte). Una lieve diminuzione di osso trabecolare e corticale è stata osservata in ratti femmina con somministrazioni ≥ 100 mg/kg/die (margine di esposizione AUC di 20,3 volte).

Tutti gli effetti avversi gastrointestinali, linfoidi e ossei si sono risolti dopo periodi

tra 6 e 13 settimane. Gli effetti avversi pancreatici si sono risolti parzialmente durante periodi simili. Non sono stati condotti studi di tossicità sullo sviluppo.

Cancerogenicità/genotossicità

Ibrutinib non è risultato carcinogenico in uno studio di 6 mesi nel topo transgenico (Tg.rasH2) a dosi orali fino a 2.000 mg/kg/die con un margine di esposizione di circa 23 (maschi) a 37 (femmine) volte l’AUC umana di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno.

Ibrutinib non ha mostrato proprietà genotossiche nei test in batteri, cellule di mammifero o nei topi.

Tossicità riproduttiva

In ratte gravide, ibrutinib alla dose di 80 mg/kg/die è risultato associato a un aumento di perdite post- impianto e di malformazioni viscerali (cuore e vasi maggiori) e modificazioni scheletriche con un margine di esposizione 14 volte l’AUC rilevata nei pazienti alla dose di 560 mg al giorno. A dosi ≥ 40 mg/kg/die, ibrutinib è risultato associato a diminuzione del peso dei feti (rapporto di AUC ≥ 5,6 rispetto alla dose di 560 mg al giorno nei pazienti). Di conseguenza il NOAEL fetale era di 10 mg/kg/die (circa 1,3 volte l’AUC di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno (vedere paragrafo 4.6).

Nei conigli in gravidanza, ibrutinib alla dose di 15 mg/kg/giorno o maggiore era associato a malformazioni dello scheletro (fusione dello sterno) e ibrutinib alla dose di 45 mg/kg/giorno era associato ad una aumentata perdita post impianto. Ibrutinib ha causato malformazioni nei conigli alla dose di 15 mg/kg/giorno (circa 2,0 volte l’esposizione (AUC) nei pazienti con MCL ai quali son stati somministrati 560 mg al giorno di ibrutinib e 2,8 volte l’esposizione nei pazienti con CLL o WM che hanno ricevuto ibrutinib alla dose di 420 mg al giorno). Di conseguenza il NOAEL fetale era 5 mg/kg/giorno (circa 0,7 volte l’AUC di ibrutinib alla dose di 560 mg al giorno) (vedere paragrafo 4.6).

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulle capacità riproduttive nei ratti maschi o femmine fino alla massima dose testata di 100 mg/kg/giorno (HED, dose equivalente nell’uomo 16 mg/kg/giorno).

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Silice colloidale anidra Sodio croscarmelloso Lattosio monoidrato Stearato di magnesio Cellulosa microcristallina Povidone Sodio lauril solfato (E487)

Rivestimento della compressa

IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film e IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film Macrogol

Alcool polivinilico Talco

Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro giallo (E172)

IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film

Pubblicità

Macrogol

Alcool polivinilico Talco

Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film

Macrogol

Alcool polivinilico Talco

Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172)

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Due blister di cloruro di polivinile (PVC) laminato con policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/alluminio con 7 compresse rivestite con film ciascuno, in un astuccio di cartone. Ogni scatola contiene (28 compresse rivestite con film) 2 astucci.

Due blister di cloruro di polivinile (PVC) laminato con policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/alluminio con 5 compresse rivestite con film ciascuno, in un astuccio di cartone. Ogni scatola contiene (30 compresse rivestite con film) 3 astucci.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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IMBRUVICA 140 mg compresse rivestite con film EU/1/14/945/007 – 28 compresse (2 astucci da 14) EU/1/14/945/008 – 30 compresse (3 astucci da 10)

IMBRUVICA 280 mg compresse rivestite con film EU/1/14/945/009 – 28 compresse (2 astucci da 14) EU/1/14/945/010 – 30 compresse (3 astucci da 10)

IMBRUVICA 420 mg compresse rivestite con film EU/1/14/945/011 – 28 compresse (2 astucci da 14) EU/1/14/945/005 – 30 compresse (3 astucci da 10)

IMBRUVICA 560 mg compresse rivestite con film EU/1/14/945/012 – 28 compresse (2 astucci da 14) EU/1/14/945/006 – 30 compresse (3 astucci da 10)

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 21 ottobre 2014 Data del rinnovo più recente: 25 giugno 2019

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 17/09/2022

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