Myqorzo
Myqorzo (Aficamten)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Myqorzo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Myqorzo
01.0 Denominazione del medicinale
MYQORZO 5 mg compresse rivestite con film MYQORZO 10 mg compresse rivestite con film MYQORZO 15 mg compresse rivestite con film MYQORZO 20 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
MYQORZO 5 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di aficamten.
MYQORZO 10 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di aficamten.
MYQORZO 15 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di aficamten.
MYQORZO 20 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di aficamten.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa)
MYQORZO 5 mg compresse rivestite con film
Compressa di colore viola, rotonda con impresso “5” su un lato e “CK” sull’altro. Dimensioni della compressa di circa 4,84 mm di diametro.
MYQORZO 10 mg compresse rivestite con film
Compressa di colore viola, triangolare con impresso “10” su un lato e “CK” sull’altro. Dimensioni della compressa di circa 6,73 mm x 6,99 mm.
MYQORZO 15 mg compresse rivestite con film
Compressa di colore viola, pentagonale con impresso “15” su un lato e “CK” sull’altro. Dimensioni della compressa di circa 7,33 mm x 7,37 mm. MYQORZO 20 mg compresse rivestite con film
Compressa di colore viola, ovale con impresso “20” su un lato e “CK” sull’altro. Dimensioni della compressa di circa 5,46 mm x 10,29 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
MYQORZO è indicato per il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CMIO) sintomatica (classe II-III della New York Heart Association [NYHA]) in pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti con cardiomiopatia.
Prima dell’inizio del trattamento, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS)) deve essere valutata mediante ecocardiografia (vedere paragrafo 4.4). L’avvio o l’aumento graduale della dose di MYQORZO in pazienti con FEVS <55% non è raccomandato. Durante l’aumento graduale della dose devono essere eseguite valutazioni regolari della FEVS e del gradiente del tratto di efflusso ventricolare sinistro (left ventricular outflow tract gradient, LVOT-G) da manovra di Valsalva per raggiungere un obiettivo appropriato di LVOT-G Valsalva, mantenendo al contempo una FEVS ≥50%.
Posologia
L’intervallo di dose è compreso tra 5 mg e 20 mg (5 mg, 10 mg, 15 mg o 20 mg). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg per via orale una volta al giorno. Per i pazienti con LVOT-G ≥100 mmHg deve essere presa in considerazione una dose iniziale di 10 mg. La dose deve essere aumentata di 5 mg da 2 a 8 settimane fino a raggiungere una dose di mantenimento o la dose massima di 20 mg. La dose di mantenimento è personalizzata in base alla FEVS e LVOT-G del paziente. Le raccomandazioni per la somministrazione in base ai criteri FEVS e LVOT-G sono riportate nella Tabella 1.
Tabella 1: Aggiustamento della dose di aficamten
| FEVS | LVOT-G Valsalva | Aggiustamento della dose |
| ≥55% | ≥30 mmHg | Aumentare la dose di 5 mg (fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno) |
| ≥55% | <30 mmHg | Mantenere la dose |
| <55% e ≥50% | Qualsiasi | Mantenere la dose |
| <50% e ≥40% | Qualsiasi | Ridurre la dose di 5 mg1 Interrompere il trattamento per 7 giorni per la dose da 5 mg |
| <40% | Qualsiasi | Interrompere il trattamento per almeno 7 giorni. |
1 Diminuzione della dose come segue: da 20 mg a 15 mg; da 15 mg a 10 mg; da 10 mg a 5 mg Una valutazione ecocardiografica deve essere eseguita 2 – 8 settimane dopo l’inizio del trattamento, in seguito a qualsiasi aggiustamento della dose o interruzione del trattamento. Dopo un’interruzione del trattamento con FEVS <40%, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta di 5 mg quando FEVS ≥55%. Se la dose è 5 mg e la FEVS è <50%, il trattamento deve essere interrotto per 7 giorni e può essere ripreso a 5 mg quando la FEVS è ≥55% (vedere Tabella 1).
Una volta stabilita la dose di mantenimento, FEVS e LVOT-G Valsalva devono essere valutati ogni 6 mesi oppure ogni 3 mesi in pazienti con FEVS da ≥50% a <55%. Considerare il monitoraggio della FEVS e l’aggiustamento della dose secondo la Tabella 1, secondo necessità, in pazienti con malattia intercorrente (per es., infezione grave o COVID-19), nuova aritmia (per es., fibrillazione atriale nuova o non controllata o altra tachiaritmia non controllata) o qualsiasi altra patologia che possa compromettere la funzione sistolica. Gli aumenti della dose non sono raccomandati fino a quando la malattia intercorrente o la nuova aritmia non si siano risolte o stabilizzate.
L’interruzione di aficamten può causare la recidiva dei sintomi della CMI. La riduzione graduale della dose può attenuare il tasso di recidiva dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Modifica della dose con medicinali concomitanti
L’uso concomitante di inibitori moderati del CYP2C9 che sono anche inibitori da moderati a forti del CYP2D6 o del CYP3A per es., più di una dose singola di fluconazolo o di induttori forti per es., rifampicina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante di aficamten con forti inibitori del CYP2C9 deve essere evitato. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, la dose di aficamten deve essere ridotta a 5 mg e la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) e il gradiente del tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT-G) valutati ogni 4-8 settimane fino al raggiungimento di una nuova dose di mantenimento di aficamten in presenza dell’inibitore (vedere paragrafo 4.5).
La dose iniziale raccomandata è di 5 mg una volta al giorno in pazienti in terapia stabile con un debole inibitore del CYP2C9 che è anche un inibitore da moderato a forte del CYP2D6 o del CYP3A (per es., voriconazolo, fluvoxamina). La dose di mantenimento di aficamten non deve superare i 15 mg.
Per i pazienti che iniziano un inibitore debole del CYP2C9 che è anche un inibitore da moderato a forte del CYP2D6 o del CYP3A, la dose di MYQORZO deve essere ridotta a 5 mg se stanno attualmente ricevendo 15 mg o 20 mg. L’uso concomitante deve essere evitato se i pazienti stanno attualmente ricevendo MYQORZO 5 mg o 10 mg. La dose di mantenimento di aficamten non deve superare i 15 mg. FEVS e LVOT-G devono essere valutati ogni 4-8 settimane fino al raggiungimento di una nuova dose di mantenimento di aficamten in presenza dell’inibitore (vedere paragrafo 4.5).
Per i pazienti che intendono interrompere un induttore da moderato a forte del CYP2C9 o del CYP3A (per es., carbamazepina), la dose deve essere ridotta (da 20 mg a 10 mg; da 15 mg a 5 mg; da 10 mg a 5 mg) secondo la Tabella 2 (vedere anche paragrafo 4.5). Per i pazienti che stanno attualmente ricevendo 5 mg, mantenere la dose di 5 mg. FEVS e LVOT-G devono essere valutati dopo l’interruzione dell’induttore. La valutazione di FEVS e LVOT-G e la titolazione della dose in base alla Tabella 1 è raccomandata.
Tabella 2: Modifica della dose di aficamten con medicinali concomitanti
| Medicinale concomitante | Avvio di aficamten durante il trattamento stabile con il medicinale | Avvio del medicinale durante il trattamento stabile con aficamten | Interruzione del medicinale durante il trattamento stabile con aficamten |
| Inibitori | |||
| Qualsiasi inibitore forte del CYP2C9 (per es., sulfafenazolo) | Evitare la somministrazione concomitante. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, ridurre la dose di aficamten a 5 mg e valutare FEVS e LVOT-G ogni 4-8 settimane fino al raggiungimento di una |
| nuova dose di mantenimento di aficamten in presenza dell’inibitore (vedere paragrafo 4.5). | |||
| Qualsiasi inibitore moderato del CYP2C9, e inibitore da moderato a forte del CYP2D6 e del CYP3A (per es., fluconazolo, adagrasib) | La somministrazione concomitante di fluconazolo per più di una dose singola è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di adagrasib è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | ||
| Qualsiasi inibitore debole del CYP2C9 e da moderato a forte di CYP2D6 o CYP3A (per es., fluvoxamina, voriconazolo) | Iniziare aficamten alla dose iniziale raccomandata di 5 mg una volta al giorno. | Ridurre la dose di aficamten da 20 mg a 5 mg, da 15 mg a 5 mg. Evitare se si assumono 10 mg o 5 mg di aficamten (vedere paragrafo 4.5). | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| La dose di mantenimento di aficamten non deve superare i 15 mg. FEVS e LVOT-G devono essere valutati ogni 4-8 settimane fino al raggiungimento di una nuova dose di mantenimento di aficamten in presenza dell’inibitore (vedere paragrafo 4.5). | |||
| Valutare FEVS e LVOT-G e titolare/monitorare la dose in base alla Tabella 1. | |||
| Induttori | |||
| Induttore moderato del CYP2C9 e forte del CYP3A (per es., rifampicina) | L’uso concomitante di rifampicina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). | ||
| Qualsiasi induttore da moderato a forte di CYP2C9 o CYP3A (per es., carbamazepina) | Iniziare aficamten alla dose iniziale raccomandata di 5 mg una volta al giorno. | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. | Ridurre la dose di aficamten da 20 mg a 10 mg, da 15 mg a 5 mg, da 10 mg a 5 mg. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti che attualmente ricevono 5 mg di aficamten (vedere paragrafo 4.5). |
| Valutare FEVS e LVOT-G e titolare/monitorare la dose in base alla Tabella 1. |
Dosi saltate
Se una dose viene saltata, deve essere assunta il prima possibile lo stesso giorno. La successiva dose programmata deve essere assunta all’orario abituale il giorno successivo. Non devono essere assunte due dosi lo stesso giorno.
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose rispetto alla dose standard raccomandata e allo schema di titolazione per i pazienti con compromissione renale da lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] da 60 a 89 mL/min) a moderata (eGFR da 30 a 59 mL/min). Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose per i pazienti con compromissione renale grave (eGFR <30 mL/min) poiché aficamten non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose rispetto alla dose standard raccomandata e allo schema di titolazione per i pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh). Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose per i pazienti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) poiché aficamten non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di aficamten nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Il trattamento deve essere assunto una volta al giorno con o senza cibo. La compressa deve essere ingerita intera con acqua e non deve essere divisa, frantumata o masticata, in quanto questi metodi non sono stati studiati.
04.3 Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Uso concomitante di inibitori moderati del CYP2C9 che sono anche inibitori da moderati a forti
del CYP2D6 o del CYP3A: per es., adagrasib e più di una dose singola di fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).
- Induttori forti del CYP3A4 che sono anche induttori moderati del CYP2C9: rifampicina
e iperico (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Disfunzione sistolica definita come FEVS <50%
Aficamten riduce la contrattilità cardiaca e la FEVS. L’insufficienza cardiaca dovuta a disfunzione sistolica può verificarsi in pazienti che ricevono inibitori della miosina cardiaca (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che manifestano una grave malattia intercorrente (per es., infezione grave) o aritmia (per es., fibrillazione atriale nuova o non controllata) possono essere a maggior rischio di sviluppare disfunzione sistolica e insufficienza cardiaca. Deve essere preso in considerazione un monitoraggio aggiuntivo per la riduzione della FEVS asintomatica con malattie intercorrenti e aritmie (vedere paragrafo 4.2). Lo stato clinico del paziente e la FEVS devono essere valutati prima del trattamento e regolarmente durante il trattamento e la dose deve essere regolata di conseguenza. Aritmia, dispnea, dolore toracico, affaticamento, edema alle gambe o aumenti del frammento N-terminale del pro peptide natriuretico di tipo B (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP) di nuova insorgenza o in peggioramento possono essere segni e sintomi di insufficienza cardiaca e devono suggerire una valutazione della funzione cardiaca.
Insufficienza cardiaca o perdita di risposta ad aficamten a causa di interazioni
Aficamten viene metabolizzato dagli enzimi CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A. Iniziare una terapia con alcuni medicinali che inibiscono molteplici vie enzimatiche P450 responsabili dell’eliminazione di aficamten (per es., fluconazolo, voriconazolo, fluvoxamina) e inibitori forti del CYP2C9 può determinare un aumento delle concentrazioni ematiche di aficamten e aumentare il rischio di insufficienza cardiaca dovuta a disfunzione sistolica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). L’interruzione degli induttori da moderati a forti del CYP3A e degli induttori da moderati a forti del CYP2C9 può portare a un aumento delle concentrazioni ematiche di aficamten e aumentare il rischio di insufficienza cardiaca dovuta a disfunzione sistolica. Al contrario, l’avvio di alcuni medicinali che inducono P450s (per es., rifampicina, induttori da moderati a forti del CYP3A o del CYP2C9) può portare a una riduzione delle concentrazioni ematiche di aficamten e ad una potenziale perdita di efficacia (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).
I pazienti devono essere informati della possibilità di interazioni farmacologiche e devono segnalare all’operatore sanitario tutti i medicinali concomitanti prima e durante il trattamento con MYQORZO.
I dati relativi all’uso di aficamten in donne in gravidanza non esistono e gli studi sugli animali non sono sufficienti a fornire informazioni sul rischio materno o embrio-fetale negli esseri umani. Il danno fetale non può essere escluso (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Recidiva dei sintomi di HCM a seguito dell’interruzione
L’interruzione di aficamten può causare la recidiva dei sintomi di HCM. In SEQUOIA-HCM, sono stati segnalati eventi avversi cardiovascolari più comunemente nel gruppo di aficamten rispetto al gruppo del placebo con un’insorgenza durante il periodo di washout [n=23 (16,2%) rispetto a n=9 (6,5%)], 3 hanno manifestato eventi gravi di peggioramento dell’HCM quando aficamten è stato interrotto. Si raccomanda un attento monitoraggio durante l’interruzione. La riduzione graduale della dose può attenuare il tasso di recidiva dei sintomi a seguito dell’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Eccipiente con effetti noti
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche
Se viene avviato un trattamento con effetto inotropo negativo, come bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici o disopiramide, o se la dose di un medicinale con effetto inotropo negativo viene aumentata in un paziente che riceve aficamten, deve essere fornita una stretta supervisione medica e il monitoraggio della FEVS fino al raggiungimento di dosi stabili e della risposta clinica (vedere paragrafo 4.2). Interazioni farmacocinetiche
Effetto di altri medicinali su aficamten
Aficamten viene metabolizzato principalmente dal CYP2C9 e, in misura minore dal CYP2D6 e dal CYP3A, con un coinvolgimento minimo del CYP2C19. La somministrazione concomitante di alcuni medicinali che inibiscono molteplici vie enzimatiche P450 responsabili dell’eliminazione di aficamten, forti inibitori del CYP2C9 e induttori da moderati a forti del CYP2C9 o del CYP3A può influire sull’esposizione di aficamten (vedere Tabella 3).
Uso concomitante controindicato
La somministrazione concomitante di aficamten con più di una dose singola di fluconazolo e adagrasib è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), che è un moderato inibitore del CYP2C9, un forte inibitore del CYP2C19 e un moderato inibitore del CYP3A), ha aumentato l’AUC di aficamten del 278%. Si prevede che adagrasib, moderato inibitore del CYP2C9, forte inibitore del CYP3A4 e moderato inibitore del CYP2D6, provochi un aumento delle esposizioni di aficamten paragonabile o superiore a quello del fluconazolo.
La somministrazione concomitante di aficamten con medicinali che sono forti induttori del CYP3A e sono anche moderati induttori del CYP2C9 come rifampicina o iperico (Hypericum perforatum, Erba di San Giovanni) può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aficamten con conseguente perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante non raccomandato
Si raccomanda di evitare forti inibitori del CYP2C9 (ad es. sulfafenazolo) (vedere paragrafo 4.2).
Altre interazioni
Le interazioni di aficamten e potenziali medicinali somministrati in concomitanza sono elencate nella Tabella 3 di seguito (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”). Queste interazioni si basano su studi di interazione farmacologica o su interazioni previste tramite modelli farmacocinetici fisiologici, in funzione dell’entità attesa dell’interazione.
Tabella 3: Interazioni tra aficamten e altri medicinali
| Medicinale suddivisi per meccanismo | Effetti sui livelli di aficamten Variazione percentuale media di AUC | Raccomandazione relativa alla somministrazione concomitante con aficamten |
| Forte inibitore del CYP3A4 itraconazolo 200 mg una volta al giorno | 26% ↑ | Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante e non richiede un aggiustamento della dose di aficamten.. |
| Forte inibitore del CYP2D6 paroxetina 40 mg una volta al giorno | 27% ↑ | Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante e non richiede un aggiustamento della dose di aficamten. |
| Forte inibitore del CYP2D6 e del CYP2C19 fluoxetina 40 mg una volta al giorno | 31% ↑ | Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante e non richiede un aggiustamento della dose di aficamten. |
| Forte inibitore del CYP2C9 sulfafenazolo | Interazione non studiata Si prevede che la somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP2C9 aumenti l’esposizione ad aficamten. | La somministrazione concomitante deve essere evitata. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, ridurre la dose di aficamten a 5 mg e valutare FEVS e LVOT-G ogni 4- 8 settimane fino al raggiungimento di una nuova dose di mantenimento di aficamten in presenza dell’inibitore. (paragrafo 4.2, Tabella 1) Si prevede che l’emivita di aficamten aumenti (~7-10 giorni) in combinazione con un forte inibitore del CYP2C9. Un nuovo stato stazionario di aficamten verrebbe quindi raggiunto 5-7 settimane dopo l’inizio dell’inibitore. |
| Inibitori moderati del CYP2C9 che sono anche inibitori da moderati a forti del CYP2D6 o del CYP3A fluconazolo 400 mg una volta al giorno ad es. adagrasib | 278% ↑ L’interazione con adagrasib non è stata studiata, ma si prevede un aumento dell’esposizione ad aficamten simile a quello prodotto dal fluconazolo. | La somministrazione concomitante è controindicata per adagrasib e più di una singola dose di fluconazolo (paragrafo 4.3). Per la somministrazione concomitante di fluconazolo in dose singola da 150 mg non è necessario alcun aggiustamento della dose di aficamten. Per l’uso una volta alla settimana, valutare FEVS e LVOT-G ogni 4-8 settimane fino al raggiungimento di una nuova dose di mantenimento di aficamten in presenza di fluconazolo. |
| Inibitori deboli del CYP2C9 che sono anche inibitori da moderati a forti del CYP2D6 o del CYP3A fluvoxamina voriconazolo | Interazioni non studiate. Si prevede che la somministrazione concomitante di fluvoxamina e voriconazolo aumenti l’esposizione ad aficamten. | Attenzione, aggiustare la dose di aficamten (paragrafo 4.2). Valutare FEVS e LVOT-G ogni 4-8 settimane fino al raggiungimento di una nuova dose di mantenimento di aficamten in presenza dell’inibitore (paragrafo 4.2, Tabella 1). Si prevede un aumento dell’emivita di aficamten (~1 settimana). Un nuovo stato stazionario di aficamten verrebbe quindi raggiunto entro 4-6 settimane dopo l’inizio dell’inibitore. |
| Inibitori deboli del CYP2C9 che sono anche inibitori da deboli a moderati del CYP2D6 o del CYP3A amiodarone | L’amiodarone è stato somministrato in concomitanza negli studi clinici. L’esposizione ad aficamten può aumentare. | L’amiodarone è stato co- somministrato a negli studi clinici. La maggior parte dei pazienti aveva una dose di mantenimento di aficamten da 5 e 10 mg. Si raccomanda la valutazione di FEVS e LVOT-G ogni 4- 8 settimane quando si inizia o si interrompe l’uso concomitante di amiodarone. L’amiodarone ha una lunga emivita, pertanto le interazioni possono persistere per mesi dopo la fine del trattamento con amiodarone. |
| Forti induttori del CYP3A4 che sono anche induttori moderati del CYP2C9 rifampicina iperico | Interazioni non studiate. Si prevede che la somministrazione concomitante di rifampicina e altri forti induttori del CYP3A che sono anche induttori moderati del CYP2C9 riduca l’esposizione ad aficamten con conseguente perdita dell’effetto terapeutico. | Controindicati (paragrafo 4.3) |
| Induttori da moderati a forti del CYP3A4 e del CYP2C9 carbamazepina 300 mg due volte al giorno ad es. rifabutina, efavirenz | 51% ↓ Interazioni non studiate ma previsti effetti simili. | Questa diminuzione dell’esposizione ad aficamten può comportare un minore effetto terapeutico. La dose di mantenimento di aficamten può essere aumentata fino a una dose massima di 20 mg una volta al giorno. |
Effetto di aficamten su altri medicinali
La co-somministrazione di aficamten non dovrebbe causare interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative con substrati sensibili agli enzimi del CYP o trasportatori di farmaci.
Aficamten ha aumentato l’esposizione totale a dabigatran del 26% e pertanto non è un inibitore della P-glicoproteina clinicamente significativo.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gravidanza
I dati relativi all’uso di aficamten in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Prima dell’uso e durante la gravidanza è necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e MYQORZO non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con aficamten.
In base al meccanismo d’azione di aficamten, un effetto inotropo negativo sul cuore fetale non può essere escluso. Se una donna è trattata con aficamten durante la gravidanza, si raccomanda un’ecocardiografia fetale regolare (per es., ogni 2 settimane). La riduzione della dose o l’interruzione di aficamten devono essere prese in considerazione se si osserva un qualsiasi segno di disfunzione cardiaca fetale, considerando anche l’emivita materna di aficamten (circa 3,3 giorni, vedere paragrafo 5.2). Il monitoraggio della donna deve tenere conto degli adattamenti circolatori della gravidanza.
Allattamento
Non è noto se aficamten o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Le informazioni relative all’escrezione di aficamten o i suoi metaboliti nel latte di animali sono insufficienti e il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con MYQORZO tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Non ci sono dati disponibili sulla fertilità umana relativi ad aficamten. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Aficamten altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con aficamten possono verificarsi capogiri. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o di non usare macchinari se manifestano capogiri.
04.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse riportate più comunemente con aficamten sono capogiri (4,2%), disfunzione sistolica definita come FEVS <50% (3,5%), palpitazioni (7%) e ipertensione (7,7%).
Tabella delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse si basa sulla frequenza di eventi avversi per qualsiasi causa di 142 pazienti esposti ad aficamten nello studio SEQUOIA-HCM (vedere paragrafo 5.1) con una durata mediana del trattamento di 24,1 settimane (intervallo da 3,9 a 29,4 settimane).
Le reazioni avverse incluse nella Tabella 4 sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza e gravità. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ciascuna reazione avversa è definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000). Tabella 4: Reazioni avverse
| Classificazione per | Reazione avversa | Frequenza |
| sistemi e organi | ||
| Patologie del sistema | ||
| Capogiri | Comune | |
| nervoso | ||
| Disfunzione sistolica1 | Comune | |
| Patologie cardiache | ||
| Palpitazioni | Comune | |
| Patologie vascolari | Ipertensione | Comune |
| 1 Definita come FEVS <50% con o senza sintomi. | ||
| Descrizione delle reazioni avverse selezionate | ||
| Disfunzione sistolica | ||
| Nello studio SEQUOIA-HCM, durante il periodo di trattamento di 24 settimane, il 3,5% dei pazienti | ||
| nel gruppo con aficamten ha manifestato una riduzione reversibile della FEVS correlata alla dose a | ||
| <50% (mediana 47%; intervallo da 34% a 49%). Un paziente nel gruppo trattato con aficamten ha | ||
| manifestato una FEVS asintomatica <40%. Le riduzioni della FEVS a <50% non hanno richiesto | ||
| l’interruzione del trattamento e non sono state associate a insufficienza cardiaca clinica (vedere | ||
| paragrafo 4.4). | ||
| Effetti sulla pressione arteriosa | ||
| Nello studio SEQUOIA-HCM, gli eventi avversi di ipertensione sono stati segnalati più comunemente | ||
| nel gruppo con aficamten rispetto al gruppo con placebo (7,7% rispetto a 2,1%). Gli aumenti medi | ||
| della pressione arteriosa associati al trattamento con aficamten sono stati 2,3 mmHg per la pressione | ||
| arteriosa sistolica e 3,1 mmHg per la pressione arteriosa diastolica. La maggior parte delle | ||
| segnalazioni di ipertensione riguardava pazienti con anamnesi di ipertensione e tutte le segnalazioni | ||
| erano non serie e di gravità lieve o moderata. Si ritiene che gli aumenti della pressione arteriosa | ||
| associati ad aficamten siano una conseguenza del sollievo dall’ostruzione LVOT con un | ||
| miglioramento della gittata cardiaca. |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
La dose singola più alta di aficamten 75 mg è stata somministrata a 1 partecipante sano e ha determinato una FEVS del 35% a 1,5 ore post-dose asintomatica, con un recupero della FEVS del 52% a 4 ore post-dose. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell’interruzione di aficamten e delle misure di supporto medico per mantenere la stabilità emodinamica, compreso un attento monitoraggio dei segni vitali e della FEVS e la gestione dello stato clinico del paziente. Il sovradosaggio negli esseri umani può essere potenzialmente letale e portare ad asistolia refrattaria a qualsiasi trattamento medico.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Terapia cardiaca, altre preparazioni cardiache, codice ATC: non ancora assegnato
Meccanismo d’azione
Aficamten è un inibitore allosterico reversibile della miosina cardiaca che si lega direttamente al dominio motorio della miosina cardiaca e ne impedisce la produzione di forza. I dati non clinici indicano che aficamten è selettivo per l’isoforma cardiaca della miosina rispetto alla miosina scheletrica rapida. Nello specifico, aficamten ha inibito l’ATPasi miofibrillare cardiaca bovina con una potenza circa 5 volte superiore rispetto all’ATPasi miofibrillare scheletrica rapida di coniglio. È stato progettato per ridurre l’ipercontrattilità nel sarcomero cardiaco fondamentale per la fisiopatologia della CMI. La conseguente riduzione della contrattilità cardiaca riduce l’ostruzione della LVOT nei pazienti con CMI.
Effetti farmacodinamici
FEVS
Nello studio SEQUOIA-HCM, la FEVS media [deviazione standard (DS)] a riposo al basale era del 74,8% (5,5%) per i pazienti nel gruppo trattato con aficamten e del 74,8% (6,3%) nel gruppo trattato con placebo. Coerentemente con il meccanismo d’azione di aficamten, la variazione media dei minimi quadrati (LS) [errore standard (ES)] rispetto al basale nella FEVS era di -6,8% (0,6%) nel gruppo con aficamten e -2% (0,6%) nel gruppo con placebo alla fine del periodo di trattamento di 24 settimane. La FEVS media era simile tra i gruppi aficamten e placebo 4 settimane dopo la fine del trattamento.
Ostruzione LVOT
Nello studio SEQUOIA-HCM, la media (DS) a riposo e la LVOT-G Valsalva al basale erano di 54,8 (27) e 82,9 (32) mmHg per i pazienti nel gruppo trattato con aficamten e 55,3 (32,2) e 83,3 (32,7) mmHg nel gruppo trattato con placebo. Alla settimana 24, le variazioni della media LS (ES) rispetto al basale nel gruppo a riposo e nel gruppo LVOT-G Valsalva sono state -35,8 (2,1) mmHg e -48,1 (2,4) mmHg, rispettivamente, per il gruppo aficamten e 4,1 (2,1) mmHg e 2,2 (2,4) mmHg rispettivamente per il gruppo placebo. LVOT-G Valsalva era simile al basale per entrambi i bracci di trattamento 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento.
Biomarcatori cardiaci
Nello studio SEQUOIA-HCM, la media geometrica di NT-proBNP e troponina I al basale era di 734,7 pg/mL e 17,1 ng/L per i pazienti nel gruppo trattato con aficamten e 709,8 pg/mL e 16,6 ng/L nel gruppo trattato con placebo. Alla settimana 24, la variazione proporzionale rispetto al basale di NT-proBNP e troponina I era rispettivamente di 0,19 e 0,58, per il gruppo trattato con aficamten e di 0,99 e 1,01, rispettivamente, per il gruppo trattato con placebo. NT-proBNP e troponina I erano simili al basale per entrambi i bracci di trattamento 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento.
Elettrofisiologia cardiaca
I risultati di uno studio approfondito sul QT hanno dimostrato una mancanza di prolungamento del QTc nell’intervallo terapeutico di concentrazione di aficamten. A una dose singola di 50 mg (esposizione simile a quella di una dose giornaliera di 20 mg allo stato stazionario), i limiti superiori della variazione predetta corretta con placebo rispetto al basale nell’intervallo QT corretto con Fridericia (ΔΔQTcF), con un intervallo di confidenza al 90% per aficamten, erano tutti <10 msec. Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di aficamten è stata valutata nello studio SEQUOIA-HCM, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in 282 adulti (142 aficamten, 140 placebo) con CMIO sintomatico di classe II e III della NYHA, FEVS ≥60% e valore di riposo e di picco di LVOT-G Valsalva ≥30 e ≥50 mmHg allo screening, rispettivamente.
Sono stati esclusi i pazienti con un disturbo infiltrativo o da accumulo noto che causa ipertrofia cardiaca come la sindrome di Noonan, la malattia di Fabry o l’amiloidosi.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere una dose iniziale di 5 mg di aficamten o placebo una volta al giorno per 24 settimane. I fattori di stratificazione includevano l’uso al basale di beta-bloccanti e l’ergometro per test da sforzo cardiopolmonare (cardiopulmonary exercise testing, CPET) (tapis roulant o cyclette). Al basale, i beta-bloccanti sono stati utilizzati dal 61,3% dei pazienti e i bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici sono stati utilizzati dal 28,7% dei partecipanti. Inoltre, il 12,8% dei pazienti assumeva disopiramide. Complessivamente, il 14,5% dei pazienti non stava assumendo alcun medicinale di base al basale.
Complessivamente, i dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano bilanciati tra i gruppi di trattamento. Lo studio ha arruolato pazienti con un’età media di 59,1 anni (intervallo 18-84 anni), 59% di sesso maschile, 79% di razza bianca, 19% asiatica e 1% di razza nera o afroamericana. L’indice di massa corporea medio era di 28,1 kg/m2, la frequenza cardiaca media a riposo di 66 bpm e la pressione arteriosa media di 125/74 mmHg. Nello studio SEQUOIA-HCM vi erano 57 pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Nessun paziente era stato sottoposto a precedente terapia di riduzione del setto (septal reduction therapy, SRT). Al basale, il 76% dei pazienti randomizzati era di classe II della NYHA e il 24% era di classe III della NYHA. La FEVS mediana era del 75,6%, la LVOT-G media a riposo era di 55,1 mmHg, la LVOT-G Valsalva media era di 83,1 mmHg e il Questionario sulla cardiomiopatia di Kansas City – punteggio clinico riassuntivo (KCCQ-CSS) medio era di 74,7.
I pazienti sono stati avviati alla terapia con aficamten a una dose di 5 mg una volta al giorno. Le dosi sono state titolate individualmente alle settimane 2, 4 e 6 se LVOT-G Valsalva ≥30 mmHg e FEVS ≥55% a intervalli di 5 mg fino a una dose massima di 20 mg una volta al giorno. Alla settimana 24 nel gruppo trattato con aficamten, il 46% dei pazienti riceveva una dose da 20 mg, il 35% una dose da 15 mg, il 15,3% una dose da 10 mg e il 3,6% una dose da 5 mg.
Endpoint primario – picco di consumo di ossigeno (pVO )
Nello studio SEQUOIA-HCM, l’endpoint primario della variazione dal basale di pVO alla settimana 24 era statisticamente significativo e maggiore nel gruppo con aficamten rispetto al placebo, come mostrato nella Tabella 5.
Endpoint secondari
Gli effetti del trattamento con aficamten sullo stato di salute, sulla capacità funzionale e sull’ostruzione LVOT sono stati valutati in base alla variazione nel punteggio KCCQ-CSS, alla percentuale di pazienti con miglioramento di ≥1 classe nella classe funzionale NYHA, alla variazione rispetto al basale nel punteggio LVOT-G Valsalva, alla percentuale di pazienti con LVOT-G Valsalva ≤30 mmHg e alla durata dell’idoneità alla terapia di riduzione del setto (SRT). Alla settimana 24, i pazienti trattati con aficamten hanno mostrato un miglioramento maggiore rispetto al gruppo placebo in tutti i punti secondari (Tabella 5). Tabella 5: Analisi degli endpoint dello studio SEQUOIA-HCM
| Endpoint | Aficamten n = 142 | Placebo n = 140 | |||||||||||||||
| Variazione rispetto al basale di pVO mediante CPET 2 | |||||||||||||||||
| Basale (mL/min/kg), media (DS) | 18,4 (4,4) | 18,6 (4,5) | |||||||||||||||
| Settimana 24 | |||||||||||||||||
| Media LS (ES) | 1,76 (0,25) | 0,02 (0,25) | |||||||||||||||
| Differenza media LS rispetto al placebo (IC al 95%) | 1,74 (1,04; 2,44) | ||||||||||||||||
| Valore p | <0,0001 | ||||||||||||||||
| Variazione rispetto al basale del KCCQ-CSS1 | |||||||||||||||||
| Basale, media (DS) | 7 | 5,6 (18,4 | ) | 73,7 (17,6) | |||||||||||||
| Settimana 12, n (%) | 1 | 1,1 (0,9 | ) | 4 (0,9) | |||||||||||||
| Differenza (IC al 95%) | 7 | (4,5; 9, | 5) | ||||||||||||||
| Valore p | <0,0001 | ||||||||||||||||
| Settimana 24, n (%) | 11,6 (1) | 4,3 (1) | |||||||||||||||
| Differenza (IC al 95%) | 7,3 (4,6; 10,1) | ||||||||||||||||
| Valore p | <0,0001 | ||||||||||||||||
| Percentuale di pazienti con miglioramento di ≥10 punti nel punteggio KCCQ-CSS1 | |||||||||||||||||
| Settimana 12, n (%) | 63 (44,4) | 33 (23,6) | |||||||||||||||
| Differenza (IC al 95%) | 20,8 (10; 31,6) | ||||||||||||||||
| Valore p | <0,001 | ||||||||||||||||
| Settimana 24, n (%) | 69 (48,6) | 38 (27,1) | |||||||||||||||
| Differenza (IC al 95%) | 21,5 (10,6; 32,5) | ||||||||||||||||
| Valore p | <0,001 | ||||||||||||||||
| Percentuale di pazienti che sono rimasti idonei alla SRT4 | |||||||||||||||||
| Basale | n = 32 | n = 29 | |||||||||||||||
| Settimana 24, n (%) | 4 (12,5) | 14 (48,3) | |||||||||||||||
| Differenza (IC al 95%) | OR: 0,16 (0,03; 0,61) | ||||||||||||||||
| Differenza: -36,5 (-58,5; -14,5) | |||||||||||||||||
| Valore p | OR, p = 0,005 Differenza, p = 0,002 | ||||||||||||||||
| Durata dell’idoneità alla SRT1 | |||||||||||||||||
| Giorni trascorsi idonei alla SRT durante 24 settimane di trattamento, n (%) | 35,3 (7,9) | 113,4 (8,1) | |||||||||||||||
| Differenza (IC al 95%) | -78,1 (-99,8; -56,3) | ||||||||||||||||
| Valore p | <0,0001 | ||||||||||||||||
| Variazione rispetto al basale del LVOT-G (mmHg) da manovra di Valsalva | 1 | ||||||||||||||||
| Basale, media (DS) | 83 (32) | 83 (32,7) | |||||||||||||||
| Settimana 12, n (%) | -46 (2,4) | 2,6 (2,4) | |||||||||||||||
| Differenza (IC al 95%) | -48 (-55; -42) |
| Valore p | <0,0001 | |||||||
| Settimana 24, n (%) | -48 (2,4) | 2,2 (2,4) | ||||||
| Differenza (IC al 95%) | -50 (-57; -44) | |||||||
| Valore p | <0,0001 | |||||||
| Proporzione di pazienti con LVOT-G Valsalva <30 (mmHg)4 | ||||||||
| Settimana 12, n (%) | 74 (52,1 | ) | 8 (5,7) | |||||
| Differenza (IC al 95%) | OR: 18 (7,8; 44,4) Differenza: 46,4 (37,3; 55,5) | |||||||
| Valore p | <0,0001 | |||||||
| Settimana 24, n (%) | 70 (49,3 | ) | 5 (3,6) | |||||
| Differenza (IC al 95%) | OR: 25,5 (10,1; 88,2) Differenza: 45,7 (36,9; 54,5) | |||||||
| Valore p | <0,0001 | |||||||
| Percentuale di pazienti con miglioramento ≥1 classe della NYHA4 | ||||||||
| Settimana 12, n (%) | 69 (48,6 | ) | 25 (17,9) | |||||
| Differenza (IC al 95%) | OR: 4,6 (2,6; 8,4) Differenza: 30,8 (20,6; 41) | |||||||
| Valore p | <0,0001 | |||||||
| Settimana 24, n (%) | 83 (58,5 | ) | 34 (24,3) | |||||
| Differenza (IC al 95%) | OR: 4,4 (2,6; 7,6) Differenza: 34,2 (23,4; 45) | |||||||
| Valore p | <0,0001 | |||||||
| CPET: test da sforzo cardiopolmonare; KCCQ CSS: questionario sulla cardiomiopatia di | ||||||||
| Kansas City – punteggio clinico riassuntivo (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – | ||||||||
| Clinical Summary Score); NYHA: New York Heart Association; LVOT-G: gradiente del tratt | ||||||||
| di efflusso ventricolare sinistro; SRT: terapia di riduzione del setto. | ||||||||
| 1 Le medie LS (ES) e la differenza media LS (IC al 95%) presentate per gli endpoint continui. |
2 La scala KCCQ CSS misura le limitazioni fisiche percepite dal paziente e i sintomi associati all’insufficienza cardiaca. Il punteggio KCCQ CSS varia da 0 a 100, con punteggi più alti che rappresentano uno stato di salute migliore. 3 NYHA include le classi da I a IV. 4 Il numero (percentuale) di soggetti rispondenti e la differenza di tasso (Diff) e l’OR comune (IC al 95% esatto dell’OR) sono presentati per gli endpoint binari.
Una serie di caratteristiche demografiche, caratteristiche della malattia al basale e medicinali concomitanti al basale (per es., uso di beta-bloccanti) sono stati esaminati per valutarne l’influenza sugli esiti. I risultati dell’analisi primaria hanno favorito aficamten in modo coerente in tutti i sottogruppi.
L’effetto di aficamten sul gradiente del tratto di efflusso ventricolare sinistro dopo la manovra di Valsalva era relativamente rapido, con una differenza media LS tra i gruppi di -20 mmHg (IC al 95%:
da -27,3 a -13,3) dopo 2 settimane.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con MYQORZO in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
L’esposizione ad aficamten aumenta in modo proporzionae alla dose dopo dosi multiple da 1 mg a 75 mg di aficamten, somministrate una volta al giorno. La farmacocinetica di aficamten è risultata paragonabile tra i partecipanti sani e i pazienti con CMIO: i partecipanti sani hanno dimostrato un’esposizione inferiore solo del 23% rispetto ai pazienti con CMIO. I rapporti geometrici medi di accumulo per aficamten sono risultati simili tra i livelli di dose con valori compresi tra 4,57 a 4,82.
Assorbimento
Aficamten viene assorbito rapidamente con un tempo mediano alla concentrazione massima (t ) di max 1,5-2 ore. La concentrazione massima (C ) e la concentrazione di valle (C ) di aficamten dopo la max valle somministrazione di 20 mg una volta al giorno allo stato stazionario erano rispettivamente di 336 ng/mL e 288 ng/mL. La biodisponibilità di aficamten dopo la somministrazione orale non è nota. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nell’AUC e nella C di aficamten dopo la max somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi e calorico.
Distribuzione
Aficamten è legato per circa il 90% alle proteine plasmatiche e ha mostrato un volume apparente di distribuzione di 309 L. Il rapporto sangue/plasma di aficamten era pari a 0,94.
Biotrasformazione
Aficamten è ampiamente metabolizzato nell’uomo, principalmente attraverso il CYP2C9 (50%) con il contributo del CYP3A (26%) e del CYP2D6 (21%) e il coinvolgimento minimo del CYP2C19 (3%). Aficamten viene metabolizzato principalmente in 2 metaboliti farmacologicamente inattivi, CK3834282 e CK-3834283, che circolano nel plasma rispettivamente al 56% e 103% circa del composto originario.
CYP2C9 è un enzima polimorfo. I dati della letteratura indicano che le varianti CYP2C9*2*3 e in particolare la variante CYP2C9*3*3 determinano una minore attività. Queste varianti hanno ancora il 15-45% dell’attività dei normali metabolizzatori, come dimostrato dalla farmacocinetica di diversi substrati sensibili. Poiché aficamten viene metabolizzato anche da enzimi CYP diversi dal CYP2C9 e una certa attività del CYP2C9 nei pazienti con fenotipo metabolizzatore lento del CYP2C9 resta, non è considerata necessaria alcuna genotipizzazione né una dose iniziale dipendente dal genotipo.
Eliminazione
Aficamten ha un’emivita terminale mediana (t ) e un tempo allo stato stazionario di circa 80 ore e 1⁄2 17 giorni, rispettivamente, nei pazienti con CMIO. Si prevede che la maggior parte (~95%) dei pazienti affetti da CMIO abbia un t inferiore a 155 ore e raggiunga lo stato stazionario entro 1⁄2 33 giorni dalla somministrazione giornaliera di aficamten. Allo stato stazionario, il rapporto tra la concentrazione plasmatica massima e di valle con la somministrazione una volta al giorno è di circa 1,2. La clearance totale è di 2,6 L/h e la clearance renale è <0,1% della clearance totale.
In seguito a una singola dose radiomarcata di 20 mg di aficamten, il 32% (0,055% di aficamten invariato) è stato escreto nelle urine e il 58% (5% di aficamten invariato) è stato escreto nelle feci.
Popolazioni speciali
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno dimostrato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di aficamten in base all’età (18-83 anni) o all’etnia. Sono state osservate piccole ma significative differenze nell’esposizione ad aficamten in base al genere e al peso corporeo. Le pazienti di sesso femminile hanno mostrato un’esposizione superiore del 31% rispetto ai pazienti di sesso maschile. Il quartile di peso corporeo più alto dei pazienti (105 kg) ha mostrato un’esposizione di aficamten inferiore del 44% rispetto al quartile di peso corporeo più basso dei pazienti (64 kg).
Compromissione renale
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno dimostrato differenze clinicamente significative per la farmacocinetica di aficamten (aumento dell’esposizione dal 14 al 28%) in base a compromissione renale da lieve a moderata (eGFR ≥30 mL/min). Gli effetti della compromissione renale grave (eGFR <30 mL/min) non sono noti.
Compromissione epatica
In base allo studio di fase 1, non sono previste differenze clinicamente significative per la farmacocinetica di aficamten i caso di compromissione epatica da lieve (classe A di Child-Pugh) a moderata (classe B di Child-Pugh). La compromissione epatica moderata non ha dimostrato alcuna variazione nell’esposizione di aficamten. Gli effetti della compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) non sono noti.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di aficamten non è stata studiata in pazienti di età inferiore a 18 anni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.
Sviluppo embrio-fetale e post-natale
Quando aficamten è stato somministrato per via orale in uno studio di tossicità embrio-fetale nel ratto, sono stati osservati aumenti del numero di riassorbimenti precoci e tardivi, riduzioni del peso corporeo fetale medio del gruppo e anomalie fetali come coda corta (1 feto) e coda piegata (2 feti) a esposizioni tossiche per la madre 2,5 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 20 mg di aficamten in base all’AUC. Non sono stati osservati effetti avversi associati ad aficamten sulla crescita fetale o variazioni fetali esterne o viscerali osservate a esposizioni 1,9 volte al di sopra della MRHD in base all’AUC.
Quando aficamten è stato somministrato per via orale in uno studio di tossicità embrio-fetale nel coniglio, sono stati osservati aumenti del numero di riassorbimenti tardivi a esposizioni tossiche materne al di sotto della MRHD. Pertanto, questo studio è considerato insufficiente.
In uno studio sullo sviluppo pre-natale e post-natale, aficamten è stato somministrato a ratti in gravidanza a dosi fino a 6 mg/kg/die durante l’organogenesi fino al parto e lo svezzamento, che si prevede siano a un’esposizione vicina alla MRHD. Alla dose di 6 mg/kg/die sono state osservate riduzioni del peso corporeo materno, aumento del peso cardiaco, riduzione dell’indice di vitalità nei cuccioli, riduzione del peso corporeo medio del gruppo, sospetta disidratazione, assenza della linea lattea e coda piegata. Al NOAEL di 1,5 mg/kg/die non sono stati osservati effetti materni e nessun effetto nella prole sulla maturazione sessuale, sui parametri della funzione neurocomportamentale o riproduttiva nella prole di ratto. A queste dosi, non è stata osservata alcuna evidenza correlata al farmaco di potenziale teratogeno.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina (E 460(i)) Mannitolo (E 421) Croscarmellosa sodica (E 468) Idrossipropilcellulosa (E 463) Sodio lauril solfato Magnesio stearato (E 470b)
Film di rivestimento
Macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcol) (E 1209) Talco (E 553b) Biossido di titanio (E 171) Glicerolo mono e dicaprilocaprato (E 471) Poli(vinil alcol) (E 1203) Lacca di alluminio indaco carminio (E 132) Carminio (E 120)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
30 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in polivinilcloruro (PVC)/alluminio contenente 14 compresse rivestite con film.
Confezione da 28 compresse.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Cytokinetics (Ireland) Limited 45 Mespil Road Dublin D04 W2F1 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/25/2014/001 EU/1/25/2014/002 EU/1/25/2014/003 EU/1/25/2014/004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu
