Olmesartan Medoxomil Hec: Scheda Tecnica del Farmaco

Olmesartan Medoxomil Hec

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Olmesartan Medoxomil Hec: ultimo aggiornamento pagina: 17/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Olmesartan medoxomil HEC 40 mg compresse rivestite con film

Olmesartan medoxomil HEC 20 mg compresse rivestite con film

Olmesartan medoxomil HEC 10 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Olmesartan medoxomil

Ogni Olmesartan medoxomil HEC 40 mg compresse rivestite con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil

Ogni Olmesartan medoxomil HEC 20 mg compresse rivestite con film contiene 20 mg di olmesartan medoxomil

Ogni Olmesartan medoxomil HEC 10 mg compresse rivestite con film contiene 10 mg di olmesartan medoxomil

Eccipienti con effetti noti:

Ogni Olmesartan medoxomil HEC 20 mg compresse rivestite con film contiene 122.18 mg di lattosio monoidrato

Ogni Olmesartan medoxomil HEC 10 mg compresse rivestite con film contiene 61.09 mg di lattosio monoidrato

Ogni Olmesartan medoxomil HEC 40 mg compresse rivestite con film contiene

244.36 mg di lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Olmesartan medoxomil HEC 10 mg compresse rivestite con film: compresse rotonde, quasi bianche, rivestite con film, con inciso “L19” su di un lato e lisce sull’altro.

Olmesartan medoxomil HEC 20 mg compresse rivestite con film: compresse rotonde, quasi bianche, rivestite con film, con inciso “L18” su di un lato e lisce sull’altro.

Olmesartan medoxomil HEC 40 mg compresse rivestite con film: compresse rotonde, quasi bianche, rivestite con film, con inciso “L17” su di un lato e lisce sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.

Trattamento dell’ ipertensione nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia Adulti

La dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti per i quali questo dosaggio non garantisca un adeguato controllo pressorio, la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno come dose ottimale. Se è richiesta un’ulteriore riduzione dei valori pressori, la dose di olmesartan medoxomil può’ essere ulteriormente aumentata fino a un massimo di 40 mg al giorno o può essere associata terapia con idroclorotiazide.

L’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil e sostanzialmente raggiunto entro 2 settimane dall’inizio della terapia e raggiunge il livello massimo entro circa 8 settimane dall’inizio del trattamento. Questi dati devono essere tenuti in considerazione nel pianificare un aggiustamento posologico per qualsiasi paziente.

Anziani (65 anni o più)

Non sono generalmente necessari aggiustamenti posologici negli anziani (vedere sotto per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con compromissione renale). Se fosse necessaria la somministrazione della dose massima di 40 mg al di, la pressione arteriosa deve essereattentamente monitorata.

Compromissione renale

Il dosaggio massimo nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina compresa tra 20 e 60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, a causa della limitata esperienza clinica con dosaggi maggiori in questo gruppo di pazienti. L’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) non è raccomandato, a causa della limitata esperienza clinica in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti posologici per i pazienti con compromissione epatica lieve. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno e la dose massima non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica che assumono diuretici e/o altri farmaci antiipertensivi si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non vi è esperienza dell’uso di olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione della funzionalita epatica, pertanto l’uso in questo gruppo di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Olmesartan medoxomil non deve essere utilizzato in pazienti con ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni:

La dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil nei bambini di età compresa tra 6 e meno di 18 anni è di 10 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno. In bambini la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con questa dose, la dose può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno. Se fosse necessario un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa, in bambini di peso ≥35 kg, la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata fino ad un massimo di 40 mg.

In bambini di peso < 35 kg, la dose non deve essere superiore a 20 mg. Altra popolazione pediatrica:

La sicurezza e l’efficacia di olmesartan medoxomil nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono dettagliati nei paragrafi 4.8 e 5.1, tuttavia non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla posologia.

Olmesartan medoxomil non deve essere usato nei bambini al di sotto di 1 anno di età per motivi di sicurezza e per mancanza di dati relativi a questa fascia d’età.

Modo di somministrazione:

Per uso orale.

Per una migliore compliance, si raccomanda di assumere le compresse di Olmesartan medoxomil HEC ogni giorno approssimativamente alla stessa ora,indifferentemente a digiuno o a stomaco pieno, ad esempio a colazione. Le compresse devono essere deglutite con una sufficiente quantita di liquido (per esempio un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilita al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Ostruzione biliare (vedere paragrafo 5.2).

L’uso concomitante di Olmesartan medoxomil HEC con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2)(vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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e del volume intravascolare:

Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con olmesartan medoxomil.

Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema reninaangiotensina- aldosterone:

Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attivita del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri farmaci che intervengono su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta. La possibilità di effetti simili non può essere esclusa con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Ipertensione renovascolare:

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi dell arteria afferente al singolo

rene funzionante, trattati con farmaci che intervengono sul sistema renina-angiotensina- aldosterone, esiste un rischio accentuato di grave ipotensione e insufficienza renale.

Compromissione renale e trapianto renale:

Se si somministra olmesartan medoxomil a pazienti con compromissione della funzionalità renale, si raccomanda il controllo periodico dei livelli sierici di potassio e di creatinina. L’uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) (vedere paragrafi 4.2, 5.2). Non esiste esperienza di somministrazione di olmesartan medoxomil in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina <12 ml/min).

Compromissione epatica:

Non vi e esperienza in pazienti con compromissione grave della funzionalita epatica, e pertanto l’uso di olmesartan medoxomil non e raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2, per gli aggiustamenti posologici in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata).

Iperpotassiemia:

L’uso di farmaci che intervengono sul sistema renina angiotensina-aldosterone può causare iperpotassiemia.

Il rischio, che può essere fatale, è aumentato negli anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei diabetici, nei pazienti che assumono in concomitanza altri farmaci in grado di aumentare la potassiemia e/o nei pazienti con eventi intercorrenti.

Prima di prendere in considerazione l’uso concomitante di farmaci che intervengono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, si dovrebbe valutare il rapporto beneficio rischio e si dovrebbero considerare altre opzioni (vedere anche il paragrafo sotto “Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)” .

I principali fattori di rischio da considerare per l’iperpotassiemia sono:

Diabete, compromissione della funzionalita renale, eta (>70 anni),

Associazione con uno o piu farmaci che intervengono sul sistema renina-angiotensina- aldosterone e/o integratori di potassio. Alcuni farmaci o classi terapeutiche di farmaci possono provocare iperpotassiemia: sostituti del sale contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, antiinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori selettivi della COX-2), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim.

Eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della funzionalità renale, improvviso peggioramento delle condizioni renali (per esempio infezioni), lisi cellulare (per esempio ischemia acuta degli arti, rabdomiolisi, trauma esteso).

Nei pazienti a rischio deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio (vedere paragrafo 4.5).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalita renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non e pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco e considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Litio:

Come con altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II, non è raccomandata l’associazione di litio ed olmesartan medoxomil (vedere paragrafo 4.5).

Stenosi della valvola aortica o mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva:

Come con gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario:

I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antiipertensivi che agiscono mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato nel trattamento di questi pazienti.

Enteropatia simile alla sprue:

In casi molto rari gravi, in pazienti in trattamento con olmesartan da pochi mesi o anni e stata riportata diarrea cronica con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan, in assenza di altre eziologie evidenti, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non deve essere ripreso. Se la diarrea non migliora entro una settimana dalla sospensione del trattamento, deve essere consultato uno specialista (per esempio un gastroenterologo).

Differenze etniche:

Come con tutti gli altri antagonisti dell’angiotensina II, l’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil può essere inferiore nei pazienti di colore, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione ipertesa di colore.

Gravidanza:

La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il

trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere interotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Altro:

Come con ogni agente antiipertensivo, un’eccessiva diminuzione dei valori pressori in pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare ischemica può causare infarto miocardico o ictus.

Questo farmaco contiene lattosio. I pazienti con rari problemi su base ereditaria di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti di altri medicinali su olmesartan medoxomil :

Altri farmaci antiipertensivi:

L’effetto ipotensivo causato da olmesartan medoxomil può essere potenziato dall’uso concomitante di altri farmaci antiipertensivi.

ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren:

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio:

L’esperienza clinica indica che l’uso di altri farmaci che agiscono sul sistema renina- angiotensina in associazione con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio l’eparina) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Tale uso concomitante non è pertanto raccomandato.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS:)

I FANS (compresi l’acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/die ed i COX-2 inibitori) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II possono agire in modo sinergico riducendo la filtrazione glomerulare. Il rischio dell’uso concomitante di FANS ed antagonisti dell’angiotensina II consiste nell’insorgenza di insufficienza renale acuta. Si raccomanda di monitorare la funzionalita renale all’inizio del trattamento e di idratare regolarmente il paziente.

Inoltre, il trattamento concomitante può ridurre l’effetto antiipertensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, portando ad una loro parziale perdita di efficacia.

Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari:

La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari,

riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2).

Altri farmaci:

Dopo trattamento con antiacidi (magnesio alluminio idrossido), è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan. La somministrazione concomitante di warfarin e digossina non ha effetto sulla farmacocinetica di olmesartan.

Effetti di olmesartan medoxomil su altri medicinali

Litio:

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione di litio in associazione con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e antagonisti dell’angiotensina II. Pertanto l’uso di olmesartan medoxomil e di litio in associazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso di tale associazione fosse ritenuto necessario, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio.

Altri farmaci:

Nel corso di studi clinici specifici condotti in volontari sani sono stati studiati warfarin, digossina, un antiacido (magnesio alluminio idrossido), idroclorotiazide e pravastatina. Non sono state osservate interazioni cliniche rilevanti e, in particolare, olmesartan medoxomil non ha presentato effetti significativi sulla farmacocinetica o la farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.

Olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 umano in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Pertanto, non sono stati condotti studi di interazioni in vivo con gli inibitori e gli induttori enzimatici noti del citocromo P450, e non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e farmaci metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450.

Popolazione pediatrica:

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Non è noto se le interazioni nei bambini siano simili a quelle negli adulti.

L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-

inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Quando venga diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

E’ noto che nella donna l’esposizione a antagonisti del recettore dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalita renale, oligoidramnios, ritardo nell ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere anche paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un antagonista del recettore dell’angiotensina II, dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalita renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento

Olmesartan e escreto nel latte materno dei ratti, ma non e noto se lo

stesso avvenga nel latte umano. Poichè non sono disponibili dati riguardanti l’uso di Olmesartan medoxomil HEC durante l’allattamento, Olmesartan medoxomil HEC non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Olmesartan medoxomil HEC altera lievemente o moderatamente la capacita di guidare veicoli e l’uso di macchinari. Capogiri o sintomi di affaticamento, che possono compromettere la capacita di reazione, possono manifestarsi occasionalmente in pazienti che seguono una terapia antiipertensiva.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza:

Le reazioni avverse piu comunemente segnalate durante il trattamento con Olmesartan medoxomil HEC sono la cefalea (7,7%), i sintomi simil-influenzali (4,0%) e i capogiri (3,7%).

Negli studi sulla monoterapia controllati con placebo, la sola reazione avversa inequivocabilmente correlata al trattamento era i capogiri (2,5% incidenza con olmesartan medoxomil e 0,9% con placebo). L’incidenza era anche in qualche modo maggiore con olmesartan medoxomil in confronto al placebo per quanto riguarda l’ipertrigliceridemia (2,0% versus 1,1%) e per l’aumento della creatin-fosfochinasi (1,3% versus 0,7%).

Elenco tabulato delle reazioni avverse:

Nella seguente tabella sono riassunte le reazioni avverse da Olmesartan medoxomil HEC osservate negli studi clinici, negli studi di sicurezza post-registrativi (PASS) e riportate spontaneamente.

E’ stata impiegata la seguente terminologia per classificare la frequenza delle reazioni avverse: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000).

lassificazione MedDRA per Organi e Sistemi Reazioni avverse Frequenza
Patologie del sistema Emolinfopoietico Trombocitopenia Non comune
Disturbi del sistema Immunitario Reazione anafilattica Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipertrigliceridemia Comune
Iperuricemia Comune
Iperpotassiemia Rara
Patologie del sistema Nervoso Capogiri Comune
Cefalea Comune
Patologie dell’orecchio e del Labirinto Vertigini Non comune
Patologie cardiache Angina pectoris Non comune
Patologie vascolari Ipotensione Rara
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchite Comune
Faringite Comune
Tosse Comune
Rinite Comune
Patologie gastrointestinali Gastroenterite Comune
Diarrea Comune
Dolore addominale Comune
Nausea Comune
Dispepsia Comune
Vomito Non comune
Enteropatia simile alla sprue (v.paragrafo 4.4) Molto rara
Patologie della cute e del Esantema Non comune
tessuto sottocutaneo Dermatite allergica Non comune
Orticaria Non comune
Rash Non comune
Prurito Non comune
Angioedema Rara
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artrite Comune
Dolore dorsale Comune
Dolore scheletrico Comune
Mialgia Non comune
Spasmi muscolari Rara
Patologie renali ed urinarie Ematuria Comune
Infezioni delle vie urinarie Comune
Insufficienza renale acuta Rara
Insufficienza renale Rara
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore Comune
Dolore toracico Comune
Edema periferico Comune
Sintomi simil-influenzali Comune
Affaticamento Comune
Edema del viso Non comune
Astenia Non comune
Malessere Non comune
Letargia Rara
Esami diagnostici Aumento degli enzimi epatici Comune
Aumento dell’urea plasmatica Comune
Aumento della creatin fosfochinasi Comune
Aumento della creatininemia Rara

Sono stati riferiti casi singoli di rabdomiolisi in associazione temporale con l’assunzione di bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Informazioni addizionali su popolazioni speciali Popolazione pediatrica

La sicurezza di olmesartan medoxomil è stata studiata in 361 soggetti tra bambini e adolescenti di età da 1 a 17 anni, mediante 2 studi clinici. Sebbene la natura e la gravità degli eventi avversi sono simili a quelle degli adulti, la frequenza degli eventi avversi di seguito elencati è più elevata nei bambini:

L’epistassi è un evento avverso comune nei bambini (cioè ≥ 1/100 fino a < 1/10), che

non e stato segnalato negli adulti.

Durante le 3 settimane dello studio in doppio cieco, l’incidenza di capogiri e cefalea emerse durante il trattamento è quasi raddoppiata nei bambini dai 6 ai 17 anni di età, nel gruppo trattato con una dose elevata di olmesartan medoxomil.

Il profilo di sicurezza complessivo di olmesartan medoxomil nei pazienti pediatrici non differisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti.

Anziani ( ≥65 anni)

Negli anziani, la frequenza dell’ipotensione e lievemente aumentata da rara a non comune.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

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Sono disponibili solo dati limitati riguardanti il sovradosaggio nell’uomo. L’effetto piu probabile causato da un sovradosaggio e l’ipotensione. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Non sono disponibili dati sulla dializzabilità di olmesartan.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II, codice ATC: CO9CA08.

Meccanismo d’azione/Effetti farmacodinamici

Olmesartan medoxomil è un potente antagonista selettivo del recettore dell’angiotensina II (tipo AT1) efficace per via orale. Il suo effetto è di bloccare tutte le attivita dell’angiotensina II mediate dal recettore AT1, indipendentemente dall’origine e dalla via di sintesi dell’angiotensina II. L’antagonismo selettivo del recettore dell’angiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.

L’angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina- aldosterone e riveste un ruolo significativo nella

fisiopatologia dell’ipertensione mediante il recettore di tipo 1 (AT1).

Efficacia e sicurezza clinica

Nei casi di ipertensione, olmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rebound all’interruzione della terapia.

La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno assicura un’efficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A parità di dosaggio complessivo, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto gli stessi risultati nella diminuzione della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno.

Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive all’inizio della terapia, sebbene una sostanziale diminuzione della pressione arteriosa venga già osservata dopo 2 settimane di trattamento. Se utilizzato in associazione con idroclorotiazide, si registra un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa e la co-somministrazione è ben tollerata.

Non sono al momento noti gli effetti di olmesartan sulla mortalità e sulla morbilità.

Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3.2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo piu altri farmaci antipertensivi esclusi ACE-inibitori o sartani.

Lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era piu statisticamente significativa. L’8.2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9.8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria.

Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4.3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4.2%) del gruppo placebo.

L’incidenza della mortalità cardiovascolare è stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti [0.7%] vs. 3 pazienti [0.1%]), nonostante valori simili per l’ictus non fatale (14 pazienti [0.6%] vs. 8 pazienti [0.4%]), l’infarto miocardico non fatale (17 pazienti [0.8%] vs. 26 pazienti [1.2%]) e la mortalita per cause non cardiovascolari (11 pazienti [0.5%] vs. 12 pazienti [0.5%]). La mortalita complessiva con olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti [1.2%]) vs. 15 pazienti [0.7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.

Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata.

Durante il periodo mediano di follow-up di 3.1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri farmaci antipertensivi compresi ACE-inibitori.

L’endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia all’ultimo stadio, morte per tutte le cause) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41.1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45.4%) (HR 0.97 [IC 95% 0.75-

1.24]; p=0.791).

L’endpoint secondario cardiovascolare composito si e verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14.2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18.7%). Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3.5%) che ricevevano olmesartan verso 3 pazienti (1.1%) che ricevevano placebo, mortalità totale 19 (6.7%) verso 20 (7.0%), ictus non fatale 8 (2.8%) verso 11 (3.9%) e infarto miocardico non

fatale 3 (1.1%) verso 7 (2.5%), rispettivamente.

Popolazione pediatrica

L’effetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil nella popolazione pediatrica è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in 302 pazienti ipertesi di età compresa tra i 6 e I 17 anni. La popolazione dello studio era costituita da una coorte di 112 pazienti di etnia nera e una coorte di etnie miste formata da 190 pazienti, inclusi 38 di etnia nera. L’eziologia dell’ipertensione era prevalentemente essenziale (l’87% della coorte di etnia nera e il 67% della coorte mista). I pazienti di peso compreso tra i 20 e i 35 kg sono stati randomizzati a 2.5 mg (dose bassa) o 20 mg (dose elevata) di olmesartan medoxomil una volta al giorno e i pazienti di peso ≥ ai 35 kg sono stati randomizzati a 5 mg (dose bassa) o 40 mg (dose elevata) di olmesartan medoxomil una volta al giorno. Olmesartan medoxomil ha ridotto significativamente sia la pressione sistolica che diastolica in maniera dose dipendente, aggiustata per il peso corporeo. Olmesartan medoxomil ha significativamente ridotto la pressione sistolica, sia con la dose bassa che con la dose elevata, rispettivamente di 6.6 e 11.9 mmHg, rispetto al basale. Questo effetto e stato osservato anche durante le 2 settimane della fase di interruzione randomizzata, durante la quale sia la pressione sistolica media che quella diastolica media hanno mostrato un effetto rebound statisticamente significativo nel gruppo trattato con placebo rispetto al gruppo trattato con olmesartan. Il trattamento e stato efficace nei pazienti pediatrici affetti sia da ipertensione primaria che secondaria. Come è stato osservato anche per la popolazione adulta, la riduzione della pressione era minore nei pazienti di etnia nera.

Nello stesso studio, a 59 pazienti di eta compresa tra 1 e 5 anni di peso uguale o superiore ai 5 kg sono stati somministrati 0.3 mg/kg di olmesartan medoxomil una volta al giorno per tre settimane in una fase aperta e successivamente sono stati randomizzati a olmesartan medoxomil o placebo in una fase in doppio cieco. Alla fine della seconda settimana di interruzione, la pressione sistolica/diastolica media al punto piu basso era di 3/3 mmHg minore nel gruppo randomizzato con olmesartan medoxomil; questa differenza di pressione arteriosa non era statisticamente significativa (95% C.I. da -2 a 7/-1 a 7).

Altre informazioni:

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET e stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D e stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre e stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.

Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio e stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente piu frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati piu frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento e distribuzione

Olmesartan medoxomil e un pro-farmaco rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, olmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi è traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti.

La biodisponibilita assoluta media di olmesartan, nella formulazione in

compresse, e stata del 25,6%. Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto in media entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg.

La somministrazione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilita di olmesartan e, pertanto, olmesartan medoxomil puo essere somministrato a digiuno o a stomaco pieno.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di olmesartan dipendenti dal sesso del paziente.

Olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilità di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri farmaci ad elevato legame cosomministrati è bassa (come confermato dall’assenza di un’interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame di olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è di limitata entita (16–29 l).

Biotrasformazione ed eliminazione

La clearance plasmatica totale e risultata pari a 1,3 l/h (CV 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 l/h). Dopo assunzione di una singola dose per via orale di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattivita somministrata e stata eliminata con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattivita e stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilita sistemica del 25,6%, si puo calcolare che l’olmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattivita recuperata e stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo e stato identificato. Il circolo enteroepatico di olmesartan e minimo. Poiche una grande quantita di olmesartan e eliminata per via biliare, l’uso in pazienti con ostruzione biliare e controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L’emivita di eliminazione terminale di olmesartan varia tra le 10 e le 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato di equilibrio e stato raggiunto dopo le prime somministrazioni e nessun ulteriore accumulo e stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance

renale e stata di circa 0,5–0,7 l/h ed e risultata indipendente dalla dose.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Popolazione pediatrica:

La farmacocinetica di olmesartan è stata studiata in pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 1 e 16 anni. La clearance dell’olmesartan nei pazienti pediatrici era simile a quella dei pazienti adulti quando aggiustata per il peso corporeo.

Non ci sono informazioni di farmacocinetica disponibili in soggetti pediatrici con alterata funzionalità renale.

Anziani (65 anni o piu):

Nei pazienti ipertesi, l’AUC allo stato di equilibrio è risultata maggiore di circa il 35% negli anziani (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% negli anziani (≥ 75 anni) rispetto a pazienti piu giovani. Cio potrebbe essere dovuto, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti.

Compromissione renale:

Nei casi di compromissione renale, l’AUC allo stato di equilibrio e risultata maggiore del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispetto a soggetti con funzionalita renale normale (vedere paragrafi 4.2, 4.4).

Compromissione epatica:

Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan sono risultati maggiori

del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalita epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione era 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con compromissione epatica lieve e 0,41% in quelli con alterazione moderata della funzionalita epatica. A seguito di somministrazioni ripetute in pazienti con alterazione moderata della funzionalita epatica, l’AUC media di olmesartan era ancora maggiore di circa il 65% rispetto ai controlli sani. I valori medi di Cmax di olmesartan erano simili nei pazienti con funzionalita epatica compromessa e nei soggetti sani. Olmesartan medoxomil non è stato studiato nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4).

Interazioni farmacologiche

Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari:

La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3750 mg in soggetti sani ha determinato riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dell’AUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L’emivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50- 52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi di tossicità cronica condotti su ratti e cani, olmesartan medoxomil ha mostrato effetti analoghi ad altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore AT1: aumento dell’azoto ureico (BUN) e della creatinina (per alterazioni funzionali del rene causate dal blocco del recettore AT1); riduzione ponderale del cuore; riduzione dei parametri eritocitrari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell’epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Tali effetti avversi causati dall’azione farmacologica di olmesartan medoxomil si sono verificati anche durante i trial preclinici su altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore AT1 e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione orale di cloruro di sodio.

In entrambe le specie, sono stati osservati aumento dell’attivita della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Tali variazioni, che rappresentano un effetto tipico della classe degli ACE-inibitori e di altri antagonisti del recettore AT1, non sembrano avere rilevanza clinica.

Come altri antagonisti del recettore AT1, olmesartan medoxomil determina un aumento dell’incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Non sono stati osservati effetti rilevanti in numerosi studi in vivo nei quali olmesartan medoxomil è stato somministrato a dosaggi orali molto elevati fino a 2000 mg/kg. I dati complessivi dei test di genotossicità suggeriscono che molto difficilmente olmesartan manifesti effetti genotossici nelle condizioni di impiego clinico.

Olmesartan medoxomil non è risultato carcinogeno, nè nei ratti in studi di 2 anni, nè in topi studiati in due studi di carcinogenicita di 6 mesi che utilizzavano modelli transgenici.

Negli studi di riproduzione sui ratti, olmesartan medoxomil non ha compromesso la fertilita e non vi è stata indicazione di effetti teratogeni. Analogamente ad altri antagonisti

dell’angiotensina II, la sopravvivenza della prole e stata ridotta in seguito all’esposizione a olmesartan medoxomil ed è stata osservata una dilatazione della pelvi renale in seguito all’esposizione delle femmine durante le ultime fasi della gravidanza e durante l’allattamento. Analogamente ad altri agenti antiipertensivi, olmesartan medoxomil ha mostrato un potenziale tossico maggiore nei conigli che nei ratti in stato di gravidanza. Tuttavia, non sono state riscontrate indicazioni di effetti fetotossici.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa

Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione Magnesio stearato

Rivestimento Ipromellosa Titanio diossido Macrogol 400

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Olmesartan 10 mg e 20 mg HEC compresse rivestite con film: blister (blister bianco opaco PA/AL/ PVC) in confezioni da 28, 30, 56, 60, 98 e 100 compresse rivestite con film Olmesartan 40 mg HEC compresse rivestite con film: blister (blister bianco opaco PA/AL/ PVC) in confezioni da 28, 56, 98 compresse rivestite con film.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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HEC Pharm GmbH

Gabriele-Tergit-Promenade 17

10963 Berlin Germania

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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048123018 – "10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123020 – "10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123032 – "10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123044 – "10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123057 – "10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123069 – "10MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123071 – "20MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123083 – "20MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123095 – "20MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123107 – "20MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123119 – "20MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123121 – "20MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123133 – "40MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123145 – "40MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

048123158 – "40MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER PA/AL/PVC

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data di prima autorizzazione:{DD mese YYYY} [Completare con i dati nazionali]

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 11/04/2021