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Olmesartan Amlodipina Hct Intas 40 10 25
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Olmesartan Amlodipina Hct Intas 40 10 25: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/25 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di olmesartan medoxomil, 10 mg di amlodipina (come besilato) e 25 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti con effetti noti: Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/25 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 19 mg di lattosio (come monoidrato) Per lāelenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/ 25 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film di colore rosso mattone, di circa 15 mm in lunghezza e 7 mm in larghezza, ovali, con bordo smussato, con inciso "OC5" su un lato e lisce sull’altro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dellāipertensione arteriosa essenziale.
Terapia additiva
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dallāassociazione di olmesartan medoxomil e amlodipina assunti come formulazione bicomponente.
Terapia sostitutiva
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti la cui pressione arteriosa sia adeguatamente controllata dallāassociazione di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, assunti come una formulazione bicomponente (olmesartan medoxomil e amlodipina o olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e una formulazione monocomponente (idroclorotiazide o amlodipina).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti
La dose raccomandata di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ di 1 compressa al giorno.
Terapia additiva
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/25 mg puĆ² essere somministrato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata da Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/12,5 mg o da Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/5 mg/25 mg.
Prima di passare alla associazione tricomponente, si raccomanda una titolazione graduale del dosaggio dei componenti individuali. Il passaggio diretto dallāassociazione bicomponente alla associazione tricomponente puĆ² essere presa in considerazione quando clinicamente appropriato.
Terapia sostitutiva
I pazienti controllati con dosaggi stabilizzati di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, assunti simultaneamente come una formulazione bicomponente (olmesartan medoxomil e amlodipina o olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e una formulazione monocomponente (idroclorotiazide o amlodipina) possono ricevere la formulazione di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas contenente gli stessi dosaggi dei principi attivi.
La dose massima raccomandata di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ 40 mg/10 mg/25 mg al di.
Anziani (etĆ uguale o superiore a 65 anni)
Si raccomanda cautela, compreso un piĆ¹ frequente monitoraggio della pressione arteriosa, nelle persone anziane, particolarmente al dosaggio massimo di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/25 mg al giorno.
Lāaumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela nelle persone anziane (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Sono disponibili dati molto limitati sullāuso di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas in pazienti di etĆ uguale o superiore a 75 anni. Si raccomanda estrema cautela, compreso un piĆ¹ frequente monitoraggio della pressione arteriosa.
Compromissione renale
Il dosaggio massimo nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min) ĆØ Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 20 mg/5 mg/12,5 mg, a causa della limitata esperienza con olmesartan medoxomil 40 mg in questo gruppo di pazienti. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il controllo dei livelli sierici di potassio e della creatinina.
Lāuso di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min) ĆØ controindicato (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2) Compromissione epatica
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione lieve della funzionalitĆ epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, il dosaggio massimo non deve superare Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 20 mg/5 mg/12,5 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalitĆ renale.
Come con tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con alterata funzionalitĆ epatica, lāemivita dellāamlodipina ĆØ prolungata e non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Pertanto, Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. La farmacocinetica di amlodipina non ĆØ stata studiata nellāinsufficienza epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica grave, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio piĆ¹ basso, seguito da un graduale aggiustamento del dosaggio.
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3 e 5.2), colestasi o ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas non ĆØ raccomandato nei pazienti al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati su sicurezza e efficacia.
Modo di somministrazione
La compressa deve essere deglutita con una sufficiente quantitĆ di liquido (per esempio un bicchiere dāacqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora.
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas puĆ² essere assunto indipendentemente dal cibo.
04.3 Controindicazioni
IpersensibilitĆ ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o alle sostanze sulfonamido-derivate (poichĆ© idroclorotiazide ĆØ un farmaco sulfonamide-derivato) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
Compromissione severa della funzionalitĆ renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia, iponatremia e iperuricemia sintomatica.
Insufficienza epatica severa, colestasi e patologie ostruttive delle vie biliari (vedere paragrafo 5.2). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Lāuso concomitante di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas con medicinali contenenti aliskiren ĆØ controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocitĆ di filtrazione glomerulare GFR<60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
A causa del contenuto in amlodipina, Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ controindicato nei pazienti con: shock (compreso shock cardiogeno)
ipotensione severa
ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per esempio stenosi aortica di grado elevato) scompenso cardiaco emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Pazienti con ipovolemia o deplezione sodica
Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, puĆ² verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Prima di somministrare Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas, si rende necessaria una correzione di tali condizioni o una stretta supervisione medica nella fase iniziale del trattamento.
Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalitĆ renale dipendono principalmente dallāattivitĆ del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di grado severo o affetti da malattie renali, inclusa la stenosi dellāarteria renale), il trattamento con farmaci che intervengono su questo sistema ĆØ stato associato a ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.
Ipertensione renovascolare
Nei pazienti con stenosi bilaterale dellāarteria renale, o stenosi monolaterale dellāarteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con farmaci che intervengono sul sistema renina- angiotensina-aldosterone, esiste un rischio accentuato di insufficienza renale e ipotensione di grado severo.
Compromissione renale e trapianto renale
Quando Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas viene utilizzato in pazienti con funzionalitĆ renale compromessa, si raccomanda di controllare periodicamente la concentrazione sierica di potassio e creatinina.
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione severa della funzionalitĆ renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione della funzionalitĆ renale puĆ² verificarsi iperazotemia associata allāuso dei diuretici tiazidici.
Se si evidenzia una progressiva compromissione renale, ĆØ necessaria una attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione la sospensione del diuretico.
Non esiste esperienza sulla somministrazione di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste lāevidenza che lāuso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dellāangiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalitĆ renale (inclusa lāinsufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso lāuso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dellāangiotensina II o aliskiren non ĆØ pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco ĆØ considerata assolutamente necessaria, ciĆ² deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalitĆ renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dellāangiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Compromissione epatica
Lāesposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil ĆØ aumentata nei pazienti con alterata funzionalitĆ epatica (vedere paragrafo 5.2).
Inoltre, alterazioni minori del bilancio idroelettrolitico durante la terapia con tiazidi possono indurre coma epatico in pazienti con funzionalitĆ epatica compromessa o alterazioni epatiche progressive.
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti con funzionalitĆ epatica compromessa, amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio piĆ¹ basso e usata con cautela sia allāinizio del trattamento che allāaumentare del dosaggio.
Lāuso di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ controindicato in pazienti con compromissione grave della funzionalitĆ epatica, colestasi o ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Per la presenza dellāamlodipina nel Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas, come con gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Aldosteronismo primario
I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antiipertensivi che agiscono mediante lāinibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, lāuso di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas non ĆØ raccomandato in questi pazienti.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia con tiazidi puĆ² alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici possono essere richiesti aggiustamenti posologici dellāinsulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Un diabete mellito latente puĆ² diventare manifesto durante la terapia con tiazidi.
Lāaumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi ĆØ un noto effetto indesiderato associato alla terapia con diuretici tiazidici.
In alcuni pazienti che ricevono la terapia tiazidica puĆ² verificarsi iperuricemia o manifestarsi gotta franca. Squilibrio elettrolitico Come per tutti i pazienti in terapia con diuretici, vanno effettuati periodici controlli degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.
Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico o elettrolitico (incluse ipopotassiemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Segni di allarme di squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza della mucosa orale, sete, debolezza, letargia, sopore, irrequietezza, dolore o crampi muscolari, stanchezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio di ipopotassiemia ĆØ massimo in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con esperienza di diuresi rapida, in pazienti che ricevono inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti che ricevono terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
Al contrario, a causa dellāantagonismo dei recettori dellāangiotensina II (AT-1) di olmesartan medoxomil contenuto in Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas, potrebbe intervenire iperpotassiemia, specialmente in presenza di compromissione della funzionalitĆ renale e/o scompenso cardiaco e diabete mellito. Si raccomanda uno stretto controllo del potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio e gli altri prodotti medicinali che possono indurre incremento dei livelli sierici del potassio (come lāeparina) devono essere somministrati con cautela, e con frequenti controlli dei livelli di potassio, in concomitanza con lāassunzione di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas (vedere paragrafo 4.5).
Non vi ĆØ evidenza che olmesartan medoxomil riduca o prevenga lāiponatremia indotta da diuretici. Il deficit di cloruri ĆØ generalmente lieve e, di solito, non richiede trattamento.
Le tiazidi possono ridurre lāescrezione urinaria del calcio e causare lieve ed intermittente incremento del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio.
Una ipercalcemia puĆ² essere una manifestazione di un iperparatiroidismo occulto. Le tiazidi devono essere sospese prima di effettuare analisi di funzionalitĆ paratiroidea.
Eā stato dimostrato che le tiazidi aumentano lāescrezione urinaria di magnesio, con possibile ipomagnesemia.
Nei pazienti edematosi, in corso di esposizione ad alte temperature atmosferiche puĆ² verificarsi iponatremia da diluizione.
Come con altri antagonisti recettoriali dellāangiotensina II, la somministrazione concomitante di litio e Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas non ĆØ raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Come conseguenza dellāinibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui suscettibili possono essere previste alterazioni della funzionalitĆ renale.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalitĆ renale puĆ² dipendere dallāattivitĆ del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dellāenzima di conversione dellāangiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dellāangiotensina ĆØ stato associato ad oliguria e/o iperazotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e/o morte.
I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo sullāamlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), lāincidenza riportata di edema polmonare era maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poichĆ© possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalitĆ .
Enteropatia simil-sprue
In casi molto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan da pochi mesi o anni ĆØ stata riportata diarrea cronica con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilitĆ ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan, e in assenza di altre eziologie evidenti, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non deve essere ripreso. Se la diarrea non migliora entro una settimana dalla sospensione del trattamento, deve essere consultato uno specialista (per esempio un gastroenterologo).
Effusione coroidale, miopatia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
Lāidroclorotiazide, una sulfonamide, puĆ² causare una reazione idiosincrasica, con conseguente effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’insorgenza acuta di una diminuzione dellāacuitĆ visiva o dolore oculare e si verificano in genere entro poche ore o settimane dall’inizio della terapia. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato puĆ² portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario prevede di interrompere idroclorotiazide piĆ¹ rapidamente possibile. Un rapido intervento medico o chirurgico potrebbero essere presi in considerazione se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina (vedere paragrafo 4.8).
Non si deve iniziare un trattamento con antagonisti dellāangiotensina II in gravidanza. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti dellāangiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso dovrebbe essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti recettoriali dellāangiotensina II deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Popolazione pediatrica
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas non ĆØ indicato nei pazienti in etĆ pediatrica e negli adolescenti di etĆ inferiore a 18 anni.
Anziani
Negli anziani, lāaumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Fotosensibilizzazione Sono stati riportati casi di fotosensibilizzazione in seguito allāutilizzo di diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Eā raccomandata la sospensione del trattamento con Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas qualora si verifichino reazioni di fotosensibilizzazione. Se la ripresa della somministrazione di diuretici ĆØ considerata necessaria, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o a raggi artificiali UVA.
Tumori cutanei non melanomatosi
In due studi epidemiologici del Registro nazionale dei tumori danese ĆØ stato osservato un aumento del rischio di tumori cutanei non melanomatosi (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] in seguito all’esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide (HCTZ). Le azioni fotosensibilizzanti di HCTZ possono agire da possibile meccanismo per NMSC.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e deve essere loro consigliato di controllare la cute per eventuali nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione cutanea sospetta. Ai pazienti deve essere consigliato di adottare misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, di usare protezione adeguata, per ridurre al minimo il rischio di tumore cutaneo. Le lesioni cutanee sospette devono essere prontamente esaminate, con anche eventualmente esame istologico delle biopsie. L’utilizzo di HCTZ puĆ² anche dover essere riconsiderato in pazienti che hanno manifestato precedenti NMSC (vedere anche sezione 4.8) Altro
Come con tutti gli antiipertensivi, nei pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare ischemica, la riduzione eccessiva della pressione arteriosa puĆ² causare infarto miocardico o ictus.
Reazioni di ipersensibilitĆ ad idroclorotiazide possono insorgere in pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale, ma sono piĆ¹ frequenti con tali riscontri anamnestici.
Eā stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico con lāimpiego di diuretici tiazidici.
Come con gli altri antagonisti recettoriali dellāangiotensina II, lāeffetto ipotensivo di olmesartan ĆØ talvolta ridotto nei pazienti di etnia nera, tuttavia tale effetto non ĆØ stato osservato nellāunico studio clinico, dei tre condotti con Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas, che includeva pazienti neri (30%), vedere anche paragrafo 5.1.
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas contiene lattosio
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, totale carenza di lattasi o malassoribimento di glucosio-galattosio, non devono prendere questo medicinale
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni potenziali con lāassociazione olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film Uso concomitante non raccomandato
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicitĆ sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dellāenzima di conversione dellāangiotensina e, raramente, con antagonisti del recettore dellāangiotensina II. Inoltre, la clearance renale del litio ĆØ ridotta dalle tiazidi e, di conseguenza, il rischio di tossicitĆ da litio puĆ² essere aumentato. Pertanto, lāuso di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas e di litio in associazione non ĆØ raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario lāuso concomitante, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio.
Uso concomitante che richiede cautela
PuĆ² verificarsi potenziamento dellāeffetto antiipertensivo. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) I FANS (ad esempio lāacido acetilsalicilico (>3 g/die), i COX-2 inibitori e i FANS non selettivi) possono ridurre lāeffetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dellāangiotensina II.
In alcuni pazienti con compromissione della funzionalitĆ renale (ad esempio pazienti disidratati o persone anziane con funzionalitĆ renale compromessa), la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dellāangiotensina II e di inibitori della cicloossigenasi puĆ² determinare ulteriore deterioramento della funzionalitĆ renale, compresa la possibile insufficienza renale acuta, usualmente reversibile. Pertanto, tale associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il controllo della funzionalitĆ renale dopo lāinizio del trattamento concomitante e periodicamente nel corso di questo.
Uso concomitante da valutare
PuĆ² verificarsi potenziamento dellāeffetto antiipertensivo. Altri farmaci antiipertensivi Lāeffetto ipotensivo causato da Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas puĆ² essere aumentato dallāimpiego concomitante di altri farmaci antiipertensivi.
Alcool, barbiturici, stupefacenti o antidepressivi
PuĆ² verificarsi potenziamento dellāipotensione ortostatica.
Potenziali interazioni con olmesartan medoxomil:
Uso concomitante non raccomandato
ACE-inibitori, antagonisti del recettore dellāangiotensina II o aliskiren
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina- angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso lāuso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dellāangiotensina II o aliskiren, ĆØ associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalitĆ renale (inclusa lāinsufficienza renale acuta) rispetto allāuso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Farmaci che influenzano i livelli di potassio
Lāimpiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio eparina, ACE inibitori) puĆ² causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora in associazione a Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas vengano prescritti farmaci in grado di agire sul potassio, si consiglia il controllo dei livelli sierici di potassio.
Informazioni aggiuntive
Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari
La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce lāesposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce lāeffetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2).
Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) ĆØ stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilitĆ di olmesartan.
Olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.
La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani.
Olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e farmaci metabolizzati dai sopra citati enzimi del citocromo P450.
Interazioni potenziali con amlodipina: Uso concomitante che richiede cautela
Effetti di altri farmaci sullāamlodipina
Inibitori del CYP3A4:
Lāuso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) puĆ² causare un aumento significativo dellāesposizione allāamlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche puĆ² essere piĆ¹ pronunciato negli anziani. Vi ĆØ un aumentato rischio di ipotensione. Si raccomanda unāattenta osservazione dei pazienti e puĆ² essere richiesto un aggiustamento del dosaggio.
Induttori del CYP3A4:
Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina puĆ² variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum).
La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non ĆØ raccomandata poichĆ© in alcuni pazienti la biodisponibilitĆ di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente lāeffetto antiipertensivo di amlodipina.
Dantrolene (infusione): negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati ad iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti allāipertermia maligna e nel trattamento dellāipertermia maligna.
Effetti dellāamlodipina su altri farmaci
Lāeffetto ipotensivo di amlodipina si aggiunge allāeffetto ipotensivo di altri farmaci antiipertensivi.
Negli studi di interazione clinica, lāamlodipina non modifica la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarina.
Simvastatina: la co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dellāesposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.
Tacrolimus: esiste il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co- somministrato con amlodipina. Per evitare tossicitĆ da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e aggiustamento della dose di tacrolimus quando ĆØ necessario.
Ciclosporina: in uno studio prospettico condotto in pazienti sottoposti a trapianto renale, ĆØ stato osservato un incremento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina quando somministrata in concomitanza con amlodipina. La co-somministrazione di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas con ciclosporina puĆ² aumentare lāesposizione alla ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli minimi di ciclosporina durante lāuso concomitante e la riduzione della dose di ciclosporina dovrebbero essere adottati quando necessario.
Potenziali interazioni con idroclorotiazide: Uso concomitante non raccomandato
Farmaci che influenzano i livelli di potassio
Lāeffetto di deplezione potassica dellāidroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) puĆ² essere potenziato dalla somministrazione concomitante di altri medicinali associati a perdita di potassio e ipopotassiemia (ad esempio altri diuretici che determinano potassiuria, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dellāacido salicilico). Pertanto, tale uso concomitante non ĆØ raccomandato.
Uso concomitante che richiede cautela
Sali di calcio
I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio per diminuzione della sua eliminazione. Se devono essere prescritti supplementi di calcio, il calcio sierico deve essere controllato e la posologia del calcio aggiustata di conseguenza.
Colestiramina e resine di colestipolo
Lāassorbimento di idroclorotiazide viene compromesso in presenza di resine a scambio anionico. Glicosidi della digitale Lāipopotassiemia o lāipomagnesemia indotta da tiazidici possono favorire la comparsa di aritmie cardiache indotte da digitale.
Farmaci che risentono delle alterazioni della potassiemia
Si raccomanda di effettuare il controllo periodico del potassio sierico e dellāECG quando Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas viene somministrato in concomitanza con farmaci che risentono delle alterazioni della potassiemia (ad esempio glicosidi della digitale e antiaritmici), e con i seguenti farmaci (inclusi alcuni antiaritmici) che possono indurre torsioni di punta (tachicardia ventricolare), in quanto lāipopotassiemia ĆØ un fattore predisponente per le torsioni di punta (tachicardia ventricolare): antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide)
antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
alcuni antipsicotici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo) altri (ad esempio bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina ev).
Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)
Lāeffetto dei miorilassanti non depolarizzanti puĆ² essere potenziato dallāidroclorotiazide. Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperiden) Aumento della biodisponibilitĆ dei diuretici tiazidici dovuto a riduzione della motilitĆ gastrointestinale e del tempo di svuotamento gastrico.
Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina)
Il trattamento con un diuretico tiazidico puĆ² influenzare la tolleranza al glucosio. Possono essere richiesti aggiustamenti posologici dei farmaci antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).
La metformina deve essere impiegata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta dalla possibile insufficienza renale funzionale legata ad idroclorotiazide.
Beta bloccanti e diazossido
Lāeffetto iperglicemizzante dei beta bloccanti e del diazossido puĆ² essere aumentato dalle tiazidi. Amine pressorie (ad esempio noradrenalina) Lāeffetto delle amine pressorie puĆ² essere ridotto.
Farmaci usati nel trattamento della gotta (ad esempio probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) PuĆ² essere necessario un aggiustamento posologico dei farmaci uricosurici, poichĆ© idroclorotiazide puĆ² aumentare il livello sierico dellāacido urico. PuĆ² essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un diuretico tiazidico puĆ² aumentare lāincidenza di reazioni da ipersensibilitĆ ad allopurinolo.
Le tiazidi possono aumentare il rischio di reazioni avverse da amantadina. Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotressato) Le tiazidi possono ridurre lāescrezione renale di farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi. Salicilati In caso di somministrazione di alte dosi di salicilati, idroclorotiazide puĆ² aumentare lāeffetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.
Sono stati segnalati casi isolati di anemia emolitica dopo uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.
Il trattamento concomitante con ciclosporina puĆ² aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simil-gottose.
La somministrazione concomitante di tetracicline e tiazidi incrementa il rischio di aumento dei livelli di urea indotto da tetracicline. Questa interazione probabilmente non si verifica con doxiciclina.
04.6 Gravidanza e allattamento
Lāuso di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). A causa degli effetti in gravidanza dei principi attivi di questa associazione, lāuso di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas non ĆØ raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Olmesartan medoxomil
Lāuso degli antagonisti del recettore dellāangiotensina II non ĆØ raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Lāuso degli antagonisti del recettore dellāangiotensina II ĆØ controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Lāevidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicitĆ a seguito dellāesposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non puĆ² essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dellāangiotensina II, un simile rischio puĆ² esistere per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per lāuso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con antagonisti del recettore dellāangiotensina II. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dellāangiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
Eā noto che lāesposizione ad antagonisti del recettore dellāangiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicitĆ fetale (ridotta funzionalitĆ renale, oligoidramnios, ritardo nellāossificazione del cranio) e tossicitĆ neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi esposizione ad antagonisti del recettore dellāangiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalitĆ renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti del recettore dellāangiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda lāipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide
Lāesperienza sullāuso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, ĆØ limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti.
Lāidroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dellāidroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza puĆ² compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dellāequilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
Lāidroclorotiazide non deve essere impiegata nellāedema gestazionale, nellāipertensione gravidica o pre-eclampsia a causa del rischio di deplezione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza effetti favorevoli sul decorso della malattia.
Lāidroclorotiazide non deve essere impiegata per lāipertensione essenziale durante la gravidanza eccetto quelle rare situazioni in cui nessun altro trattamento possa essere usato.
Amlodipina
Dati su di un numero limitato di gravidanze con esposizione ad amlodipina non indicano che lāamlodipina o altri calcio antagonisti abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, potrebbe esserci un rischio di travaglio prolungato.
Allattamento
Durante lāallattamento, Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas non ĆØ raccomandato e si devono preferire terapie alternative con comprovato profilo di sicurezza per lāuso durante lāallattamento specialmente in caso di allattamento a neonati o prematuri.
Lāolmesartan ĆØ escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non ĆØ noto se lo stesso avvenga nel latte umano.
Lāamlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato ĆØ stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. Lāeffetto dellāamlodipina sui neonati non ĆØ noto.
Lāidroclorotiazide ĆØ escreta nel latte materno in piccole quantitĆ . Alti dosaggi di tiazidi, che causano intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte.
Lāuso della combinazione olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide non ĆØ raccomandato durante lāallattamento. Se si usa Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas durante lāallattamento le dosi devono essere mantenute piĆ¹ basse possibile.
FertilitĆ
In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi.
Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilitĆ . In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilitĆ maschile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacitĆ di guidare veicoli e sullāuso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacitĆ di guidare veicoli e sullāuso di macchinari.
Tuttavia bisogna considerare che capogiri, cefalea, nausea o affaticamento possono manifestarsi occasionalmente nei pazienti che seguono una terapia antiipertensiva, e questi sintomi possono compromettere la capacitĆ di reazione. Si raccomanda cautela soprattutto allāinizio del trattamento.
04.8 Effetti indesiderati
La sicurezza di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ stata valutata in studi clinici cui hanno partecipato 7826 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione con amlodipina e idroclorotiazide .
Le reazioni avverse dagli studi clinici, dagli studi di tollerabilitĆ e dalle segnalazioni spontanee sono riassunte nella tabella 1 per Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas e per i componenti individuali olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, sulla base dei profili noti di sicurezza dei singoli componenti.
Le reazioni avverse piĆ¹ comunemente riportate durante il trattamento con Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas sono lāedema periferico, la cefalea ed i capogiri.
Per classificare la frequenza di comparsa degli effetti indesiderati, ĆØ stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥1/10) comune (≥1/100, <1/10)
non comune (≥1/1000, <1/100) rara (≥1/10.000, <1/1000) molto rara (<1/10.000) non nota (la frequenza non puĆ² essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Prospetto generale delle reazioni avverse riportate con Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas e con i singoli componenti
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA |
Reazi one avver sa |
Frequenza | |||
|---|---|---|---|---|---|
|
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorot iazide compresse rivestite con film |
Olmesart an | Amlodipina | HCTZ | ||
| Infezioni ed infestazioni |
Infezione delle vie respiratorie superiori |
Comune | |||
| nasofaringite | Comune | ||||
|
infezione delle vie urinarie |
Comune | Comune | |||
| Scialoadenite | Rara | ||||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Tumori cutanei non melanomatosi (carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose) |
Non nota | |||
| Patologie del sistema emolinfopoieti co | Leucopenia | Molto rara | Rara | ||
|
Trombocitopeni a |
Non comune |
Molto rara | Rara | ||
|
Depressi one midollar e |
Rara | ||||
| Neutropenia/ Agranulocitosi | Rara | ||||
|---|---|---|---|---|---|
|
Anemia emolitica |
Rara | ||||
|
Anemia aplastica |
Rara | ||||
| Disturbi del sistema immunitario |
Reazione anafilattica |
Non comune |
|||
|
IpersensibilitĆ al farmaco |
Molto rara | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperpotassiemia | Non comune | Rara | ||
| Ipopotassiemia | Non comune | Comune | |||
| Anoressia |
Non comu ne |
||||
| Glicosuria | Comune | ||||
| Ipercalcemia | Comune | ||||
| Iperglicemia | Molto rara | Comune | |||
| Ipomagnesemia | Comune | ||||
| Iponatriemia | Comune | ||||
| Ipocloremia | Comune | ||||
| Ipertrigliceride mi a | Comune |
Molto comu ne |
|||
|
Ipercolesterole mi a |
Molto comune | ||||
| Iperuricemia | Comune |
Molto comu ne |
|||
| Alcalosi ipocloremica | Molto rara | ||||
| Iperamilasemia | Comune | ||||
| Disturbi psichiat rici | Stato confusionale | Rara | Comune | ||
| Depressione | Non comune | Rara | |||
| Apatia | Rara | ||||
| IrritabilitĆ | Non comune | ||||
| Irrequietezza | Rara | ||||
|
Alterazioni dellāumore (inclusa ansia) |
Non comune | ||||
|
Disturbi del sonno (inclusa insonnia) |
Non comune | Rara | |||
| Disgeusia | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | Ipertonia | Molto rara | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Ipoestesia | Non comune | ||||
| Parestesia | Non comune | Rara | |||
|
Neuropatia periferica |
Molto rara | ||||
| Sonnolenza | Comune | ||||
| Sincope | Non comune | ||||
| Convulsioni | Rara | ||||
|
Perdita di appetito |
Non comune |
||||
| Tremore | Non comune | ||||
|
Disturbo extrapiramidale |
Non nota | ||||
| Patologie dellāocchio |
Alterazioni del visus (incluse diplopia, visione offuscata) |
Comune | Rara | ||
|
Riduzione della lacrimazione |
Rara | ||||
|
Peggioramento della miopia |
Non comune |
||||
| Xantopsia | Rara | ||||
|
Effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedere paragrafo 4.4) |
Non nota | ||||
|
Patologie dellāorecchio e del |
Vertigini | Non comune | Non comune | Rara |
| labirinto | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Tinnito | Non comune | ||||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Comune | Comune | ||
| Tachicardia | Non comune | ||||
|
Infarto del miocardio |
Molto rara | ||||
|
Aritmie (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) |
Non comune | Rara | |||
| Angina pectoris | Non comune |
Non comune (incluso aggravame nto dellāangina pectoris) |
|||
| Patologie vascolari | Ipotensione | Comune | Rara |
Non comune |
|
| Vampate | Non comune | Comune | |||
|
Ipotensione ortostatica |
Non comune |
||||
|
Vasculite (inclusa angioite |
Molto rara | Rara | |||
| necrotizzante | |||||
| Trombosi | Rara | ||||
| Embolia | Rara | ||||
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse | Non comune | Comune | Non comune | |
| Bronchite | Comune | ||||
| Dispnea | Comune | Rara | |||
| Faringite | Comune | ||||
| Rinite | Comune | Non |
| comune | |||||
|---|---|---|---|---|---|
|
Polmonite interstiziale acuta |
Rara | ||||
|
Distress respiratorio |
Non comune |
||||
|
Edema polmonare |
Rara | ||||
| Patologie gastrointestina li | Diarrea | Comune | Comune | Comune | |
| Nausea | Comune | Comune | Comune | Comune | |
| Costipazione | Comune | Comune | |||
|
Secchezza delle fauci |
Non comune | Non comune | |||
|
Dolore addominale |
Comune | Comune | Comune | ||
|
Alterazioni del transito colico (inclusi diarrea e costipazione) |
Comune | ||||
| Meteorismo | Comune | ||||
| Dispepsia | Comune | Comune | |||
| Gastrite | Molto rara | ||||
|
Irritazione gastrica |
Comune | ||||
| Gastroenterite | Comune | ||||
|
Iperplasia gengivale |
Molto rara | ||||
| Ileo paralitico |
Molto rara |
||||
| Pancreatite | Molto rara | Rara | |||
| Vomito |
Non comune |
Non comune |
Comune | ||
|
Enteropatia simil- sprue (v. paragrafo 4.4) |
Molto rara | ||||
| Patologie epatobiliari | Epatite | Molto rara | |||
|
Ittero (ittero colestatico intraepatico) |
Molto rara | Rara | |||
|
Colecistite acuta |
Rara |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia |
Non comune |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Angioedema | Rara | Molto rara | |||
| Dermatite allergica |
Non comune |
||||
|
Eritema multiforme |
Molto rara | ||||
| Eritema | Non | ||||
| comune | |||||
|
Reazioni simil- lupus eritematoso cutaneo |
Rara | ||||
| Esantema |
Non comune |
Non comune |
|||
|
Dermatite esfoliativa |
Molto rara | ||||
| Iperidrosi |
Non comune |
||||
|
Reazioni di fotosensibilitĆ |
Molto rara | Non comune | |||
| Prurito |
Non comune |
Non comune |
Non comune | ||
| Porpora |
Non comune |
Non comune | |||
|
Edema di Quincke |
Molto rara | ||||
| Rash |
Non comune |
Non comune |
Non comune | ||
|
Riesacerbazion e di lupus eritematoso cutaneo |
Rara | ||||
|
Necrolisi epidermica tossica |
Non nota | Rara | |||
| Decolorazione cutanea |
Non comune |
||||
|
Sindrome di Stevens- Johnson |
Molto rara | ||||
| Orticaria |
Non comune |
Non comune |
Non comune | ||
|
Patologie del sistema |
Spasmi muscolari |
Comune | Rara | Comune | |
|
Versamento articolare |
Comune |
| muscoloschelet ric o e del tessuto connettivo |
Debolezza muscolare |
Non comune |
Rara | ||
|---|---|---|---|---|---|
|
Gonfiore alle caviglie |
Comune | ||||
| Artralgie |
Non comune |
||||
| Artrite | Comune | ||||
| Dorsalgia | Comune |
Non comune |
|||
| Paresi | Rara | ||||
| Mialgie |
Non comune |
Non comune |
|||
|
Dolore scheletrico |
Comune | ||||
| Patologie renali e urinarie | Pollachiuria | Comune | |||
|
Aumento della frequenza della minzione |
Non comune | ||||
|
Insufficienza renale acuta |
Rara | ||||
| Ematuria | Comune | ||||
|
Disturbi della |
Non comune |
||||
| minzione | |||||
| Nicturia |
Non comune |
||||
|
Nefrite interstiziale |
Rara | ||||
|
Insufficienza renale |
Rara | Rara | |||
|
Patologie dellāapparato riproduttivo e della mammella |
Disfunzione erettile | Non comune |
Non comune |
Non comune | |
| Ginecomastia | Non comune | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one | Astenia | Comune |
Non comune |
Comune | |
|
Edema periferico |
Comune | Comune | |||
| AffaticabilitĆ | Comune | Comune | Comune | ||
| Dolore toracico | Comune |
Non comune |
|||
| Febbre | Rara |
|
Sintomi simil- influenzali |
Comune | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Letargia | Rara | ||||
| Malessere |
Non comune |
Non comune |
|||
| Edema |
Molto comune |
||||
| Dolore | Comune |
Non comune |
|||
| Edema facciale |
Non comune |
||||
| Esami diagnostici |
Aumento della creatininemia |
Comune | Rara | Comune | |
|
Aumento dellāurea plasmatica |
Comune | Comune | Comune | ||
|
Aumento dellāuricemia |
Comune | ||||
|
Riduzione della potassiemia |
Non comune | ||||
|
Aumento della gamma- glutamil- transferasi |
Non comune | ||||
|
Aumento dellāalanina aminotransferas i |
Non comune | ||||
|
Aumento dellāaspartato aminotransferas i |
Non comune | ||||
|
Aumento degli enzimi epatici |
Comune |
Molto rara (principalm en te associato a colestasi) |
|||
|
Aumento della creatin fosfokinasi plasmatica |
Comune | ||||
| Decremento ponderale |
Non comune |
||||
| Incremento ponderale |
Non comune |
Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con lāassunzione di bloccanti recettoriali dellāangiotensina II. Sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale in pazienti trattati con amlodipina.
Tumori della pelle non melanoma
In base ai dati prodotti da studi epidemiologici, ĆØ stata osservata un’associazione dose-dipendente cumulativa tra HCTZ e NMSC (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).
Ulteriori reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici o nellāesperienza post-marketing con lāassociazione fissa olmesartan medoxomil e amlodipina e non ancora segnalate con olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film, olmesartan medoxomil in monoterapia o amlodipina in monoterapia o segnalati con frequenza maggiore per la associazione bicomponente (Tabella 2):
| Tabella 2 : Associazione di Olmesartan Medoxomil e Amlodipina | ||
|---|---|---|
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
| Disturbi del sistema immunitario | Rara | IpersensibilitĆ al farmaco |
| Patologie gastrointestinali | Non comune | Dolore ai quadranti superiori dellāaddome |
| Patologie dellāapparato riproduttivo e della mammella | Non comune | Diminuzione della libido |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune | Edema improntabile |
| Non comune | Letargia | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non comune | Dolore alle estremitĆ |
Ulteriori reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici o nellāesperienza post-marketing con lāassociazione fissa olmesartan medoxomil e idroclorotiazide e non ancora segnalate con olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film, olmesartan medoxomil in monoterapia o idroclorotiazide in monoterapia o segnalati con frequenza maggiore per la associazione bicomponente (Tabella 3):
| Tabella 3: Associazione di Olmesartan Medoxomil e Idroclorotiazide | ||
|---|---|---|
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
| Patologie del sistema nervoso | Rara | Disturbi della coscienza (come perdita di coscienza) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune | Eczema |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non comune | Dolore alle estremitĆ |
| Esami diagnostici | Rara | Lievi riduzioni dei valori medi di emoglobina e di ematocrito |
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo lāautorizzazione del medicinale ĆØ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari ĆØ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato allāindirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse .
04.9 Sovradosaggio
Sintomi:
La dose massima di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ 40 mg/10 mg/25 mg una volta al giorno. Non vi sono informazioni sul sovradosaggio con Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas nella specie umana. Il piĆ¹ probabile effetto da sovradosaggio di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ lāipotensione.
I piĆ¹ probabili effetti da sovradosaggio di olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; puĆ² manifestarsi bradicardia se avviene stimolazione parasimpatica (vagale).
Il sovradosaggio da amlodipina puĆ² determinare probabilmente eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione marcata e possibile tachicardia riflessa. Ć stata riportata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino alla comparsa di shock con esito fatale.
Il sovradosaggio da idroclorotiazide ĆØ associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia) e disidratazione dovuta ad eccessiva diuresi.
I piĆ¹ comuni segni e sintomi da sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. Lāipopotassiemia puĆ² determinare spasmi muscolari e/o aritmie cardiache accentuate associate allāuso concomitante di glicosidi della digitale o di certi farmaci antiaritmici.
Trattamento:
In caso di sovradosaggio da Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo intercorso dallāassunzione e dalla severitĆ della sintomatologia.
Se lāassunzione ĆØ recente, va considerata la lavanda gastrica. Ć stato dimostrato che, nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dallāingestione dellāamlodipina riduce sostanzialmente lāassorbimento dellāamlodipina.
Lāipotensione clinicamente significativa, dovuta ad un sovradosaggio di olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalitĆ cardiopolmonare, sollevamento delle estremitĆ e controllo del volume circolatorio e dellāescrezione urinaria. Un vasocostrittore puĆ² essere di aiuto nel ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purchĆ© non ci siano controindicazioni al suo uso. Il calcio gluconato per via endovenosa puĆ² essere utile per contrastare lāeffetto di blocco dei canali del calcio.
Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere controllati frequentemente. Se interviene ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, con veloce ripristino del volume plasmatico e dei sali.
PoichĆ© lāamlodipina ha un elevato legame alle proteine plasmatiche, la dialisi non dovrebbe essere di aiuto. La dializzabilitĆ dellāolmesartan o dellāidroclorotiazide non ĆØ nota.
Il grado di rimozione di olmesartan e idroclorotiazide mediante emodialisi non ĆØ stabilito.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti del recettore dellāangiotensina II (ARB), altre combinazioni. Codice ATC: C09DX03.
Meccanismo dāazione
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas ĆØ unāassociazione di un antagonista recettoriale dellāangiotensina II, lāolmesartan medoxomil, un calcioantagonista, lāamlodipina besilato ed un diuretico tiazidico, lāidroclorotiazide. Lāassociazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in grado maggiore rispetto a ciascun componente da solo.
Effetti farmacodinamici
Lāolmesartan medoxomil ĆØ un antagonista selettivo del recettore di tipo 1 dellāangiotensina II (tipo AT1) attivo per via orale. Lāangiotensina II ĆØ il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina- aldosterone e riveste un ruolo significativo nella fisiopatologia dellāipertensione. Gli effetti dellāangiotensina II comprendono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dellāaldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. Lāolmesartan blocca gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secretori dellāangiotensina II, bloccando il suo legame al recettore AT1 nei tessuti, compresa la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. Lāazione dellāolmesartan ĆØ indipendente dallāorigine o dalla via di sintesi dellāangiotensina II. Lāantagonismo selettivo dellāolmesartan nei confronti del recettore dellāangiotensina II (AT1) produce un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II e una qualche diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone.
Nei casi di ipertensione, lāolmesartan medoxomil determina una riduzione a lungo termine, dose- dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo allāinterruzione improvvisa della terapia.
La somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno assicura unāefficace e costante riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore di intervallo tra una dose e quella successiva. A paritĆ di dosaggio complessivo, la monosomministrazione giornaliera ha prodotto diminuzioni simili della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione del farmaco due volte al giorno.
Con un trattamento continuato, la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro le 8 settimane successive allāinizio della terapia, sebbene una quota sostanziale dellāeffetto di diminuzione della pressione arteriosa venga giĆ osservata dopo 2 settimane di trattamento.
Non sono al momento noti gli effetti dellāolmesartan sulla mortalitĆ e sulla morbilitĆ .
Lo studio Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), condotto in 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare addizionale, ha valutato se il trattamento con olmesartan potesse ritardare la comparsa di microalbuminuria. Durante il periodo mediano di follow-up di 3.2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo piĆ¹ altri farmaci antiipertensivi esclusi ACE-inibitori o sartani.
Lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di aumento del tempo di comparsa di microalbuminuria (endpoint primario) a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per i valori di pressione arteriosa, tale riduzione del rischio non era piĆ¹ statisticamente significativa. Lā8.2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9.8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno manifestato la comparsa di microalbuminuria.
Per quanto riguarda gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4.3%) del gruppo olmesartan e in 94 pazienti (4.2%) del gruppo placebo. Lāincidenza della mortalitĆ cardiovascolare ĆØ stata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti [0.7%] vs. 3 pazienti [0.1%]), nonostante valori simili per lāictus non fatale (14 pazienti [0.6%] vs. 8 pazienti [0.4%]), lāinfarto miocardico non fatale (17 pazienti [0.8%] vs. 26 pazienti [1.2%]) e la mortalitĆ per olmesartan era numericamente superiore (26 pazienti [1.2%] vs. 15 pazienti [0.7%]) a causa, principalmente, di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.
Lo studio Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT) ha valutato gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Durante il periodo mediano di follow-up di 3.1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo piĆ¹ altri farmaci antiipertensivi compresi ACE-inibitori.
Lāendpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, nefropatia allāultimo stadio, morte per tutte le cause) si ĆØ verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41.1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45.4%) (HR 0.97 [IC 95% 0.75- 1.24]; p=0.791). Lāendpoint secondario cardiovascolare composito si ĆØ verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14.2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18.7%). Tale endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 pazienti (3.5%) che ricevevano olmesartan verso 3 pazienti (1.1%) che ricevevano placebo, mortalitĆ totale 19 (6.7%) verso 20 (7.0%), ictus non fatale 8 (2.8%) verso 11 (3.9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1.1%) verso 7 (2.5%), rispettivamente.
Lāamlodipina, uno dei principi attivi di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas, ĆØ un antagonista dei canali dei calcio che inibisce lāafflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali potenziale-dipendenti di tipo L, nel cuore e nel muscolo liscio. Dati sperimentali indicano che lāamlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, diidropiridinico e non diidropiridinico. Lāamlodipina ĆØ relativamente selettiva verso i vasi con un effetto maggiore sulle cellule muscolari lisce che su quelle cardiache. Lāeffetto antiipertensivo dellāamlodipina deriva da un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che comporta una riduzione delle resistenze periferiche e, quindi, della pressione arteriosa.
Nei pazienti ipertesi, lāamlodipina determina una riduzione a lungo termine, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non sono riportati casi di ipotensione dopo la prima somministrazione, di tachifilassi nel corso di trattamenti prolungati o di ipertensione da rimbalzo allāinterruzione improvvisa della terapia.
Dopo somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, lāamlodipina determina una sensibile riduzione della pressione arteriosa in posizione supina, seduta ed ortostatica. Lāuso cronico dellāamlodipina non ĆØ associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine. Nei pazienti ipertesi con funzionalitĆ renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale aumentando la velocitĆ di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza variazioni della frazione di filtrazione o della proteinuria.
Negli studi di emodinamica condotti in pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici basati su test di esercizio in pazienti con scompenso cardiaco di classe NYHA II-IV, lāamlodipina non ha determinato alcun deterioramento clinico, sulla base della tolleranza allāesercizio, della frazione di eiezione ventricolare sinistra e di segni e sintomi clinici.
Uno studio controllato con placebo (PRAISE) avente lo scopo di valutare pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA III-IV, trattati con digitale, diuretici e ACE inibitori, ha mostrato che lāamlodipina non ha causato alcun aumento del rischio di mortalitĆ e morbiditĆ in pazienti con scompenso cardiaco.
Uno studio di follow-up (PRAISE 2) ha evidenziato che lāamlodipina non aveva alcun effetto sulla mortalitĆ totale o cardiovascolare in pazienti con scompenso cardiaco di classe III-IV di origine non ischemica in trattamento stabile con ACE inibitori, digitale e diuretici. In questo studio, il trattamento con amlodipina era associato ad un aumento dellāedema polmonare, senza differenze significative nellāincidenza di aggravamento dello scompenso cardiaco in confronto al placebo.
Uno studio randomizzato in doppio cieco di morbilitĆ -mortalitĆ , chiamato Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) ĆØ stato effettuato per confrontare le terapie inibitore) come terapie di prima linea, al clortalidone 12,5-25 mg, diuretico tiazidico, nellāipertensione da lieve a moderata.
Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di etĆ uguale o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno un fattore di rischio addizionale di coronaropatia, compresi: pregresso infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dellāarruolamento) o documentazione di altra malattia cardiovascolare aterosclerotica (complessivamente 51,5%), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL < 35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata allāelettrocardiogramma o allāecocardiografia (20,9%), fumatore di sigarette (21,9%).
Lāendpoint primario era composto da coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non cāĆØ stata differenza significativa nellāendpoint primario tra la terapia basata sullāamlodipina e sul clortalidone: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Fra gli endpoint secondari, lāincidenza dello scompenso cardiaco (componente di un endpoint combinato composito cardiovascolare) era significativamente piĆ¹ alta nel gruppo amlodipina confrontato con il gruppo clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38 95% CI [1,25-1,52] p<0,01). Tuttavia, non cāera differenza significativa per quanto riguarda la mortalitĆ da tutte le cause tra il trattamento basato su amlodipina e quello basato su clortalidone. RR 0,96 95% CI (0,89-1,02) p=0,20.
Lāidroclorotiazide ĆØ un diuretico tiazidico. Il meccanismo dellāeffetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici non ĆØ pienamente conosciuto. Le tiazidi agiscono sui meccanismi di riassorbimento elettrolitico del tubulo renale, aumentando direttamente lāescrezione del sodio e del cloro in quantitĆ approssimativamente equivalenti. Lāazione diuretica dellāidroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta lāattivitĆ della renina plasmatica ed aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento della perdita di bicarbonato e potassio con le urine, e riduzione del potassio sierico. Il legame renina-aldosterone ĆØ mediato dallāangiotensina II e, pertanto, la somministrazione concomitante di un antagonista recettoriale dellāangiotensina II tende a contrastare la perdita di potassio associata ai diuretici tiazidici. Con lāidroclorotiazide, lāinizio della diuresi avviene dopo circa due ore e il picco dellāeffetto dopo circa quattro ore dalla somministrazione, mentre lāeffetto persiste approssimativamente per 6-12 ore.
Studi epidemiologici hanno evidenziato che il trattamento a lungo termine con lāidroclorotiazide in monoterapia riduce i rischi di mortalitĆ e morbilitĆ cardiovascolare.
Efficacia e sicurezza clinica
In uno studio di 12 settimane in doppio cieco, randomizzato, in gruppi paralleli condotto in 2492 pazienti (67% caucasici), il trattamento con Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/25 mg ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto alle coppie di componenti in associazione, olmesartan medoxomil 40 mg piĆ¹ amlodipina 10 mg, olmesartan medoxomil 40 mg piĆ¹ idroclorotiazide 25 mg e amlodipina 10 mg piĆ¹ idroclorotiazide 25 mg, rispettivamente.
Lāeffetto addizionale ipotensivo di Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/25 mg rispetto alle analoghe associazioni di due componenti era compreso tra -3,8 e -6,7 mmHg per la pressione diastolica in posizione seduta e tra -7,1 e -9,6 mmHg per la pressione sistolica in posizione seduta, e si manifestava entro le prime due settimane.
La percentuale di pazienti che ha raggiunto lāobiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) alla dodicesima settimana andava dal 34,9% al 46,6% per i gruppi che avevano ricevuto le associazioni di due componenti in confronto a 64,3% per Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/25 mg.
In un secondo studio in doppio cieco, randomizzato, in gruppi paralleli condotto in 2690 pazienti (99,9% caucasici) il trattamento con Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas (20 mg/5 mg/12,5 mg; 40 mg/5 mg/12,5 mg; 40 mg/5 mg/25 mg; 40 mg/10 mg/12,5 mg e 40 mg/10 mg/25 mg) ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente maggiore rispetto alle corrispondenti associazioni bicomponenti, olmesartan medoxomil 20 mg piĆ¹ amlodipina 5 mg, olmesartan medoxomil 40 mg piĆ¹ amlodipina 5 mg e olmesartan medoxomil 40 mg piĆ¹ amlodipina 10 mg, rispettivamente, dopo 10 settimane di trattamento.
Lāeffetto addizionale ipotensivo della combinazione olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide, rispetto alle corrispondenti associazioni di due componenti era compreso tra -1,3 e -1,9 mmHg per la pressione diastolica in posizione seduta e tra -2,7 e -4,9 mmHg per la pressione sistolica in posizione seduta.
La percentuale di pazienti che ha raggiunto lāobiettivo pressorio (<140/90 mmHg per i pazienti non diabetici e <130/80 mmHg per i pazienti diabetici) alla decima settimana andava dal 42,7% al 49,6% per i gruppi che avevano ricevuto le associazioni di due componenti in confronto a 52,4% e 58,8% per olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide.
In uno studio āadd-onā in doppio cieco, randomizzato, condotto in 808 pazienti (99,9% caucasici), non adeguatamente controllati dopo 8 settimane di terapia con olmesartan medoxomil 40 mg piĆ¹ amlodipina 10 mg in associazione, il trattamento con olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide ha determinato una riduzione addizionale numerica della pressione arteriosa in posizione seduta di -1,8/-1,0 mmHg, quando ĆØ stato utilizzato olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/12,5 mg e una riduzione addizionale statisticamente significativa della pressione arteriosa in posizione seduta di -3,6/- 2,8 mmHg, quando ĆØ stato utilizzato olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg, in confronto a olmesartan medoxomil 40 mg piĆ¹ amlodipina 10 mg in associazione.
Il trattamento con la tripla associazione olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide 40 mg/10 mg/25 mg ha determinato una maggior percentuale di soggetti, statisticamente significativa, che hanno raggiunto lāobiettivo pressorio rispetto allāassociazione di olmesartan medoxomil 40 mg piĆ¹ amlodipina 10 mg (41,3% rispetto a 24,2%): mentre il trattamento con la tripla associazione Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/12,5 mg ha determinato una numericamente maggior percentuale di soggetti che hanno raggiunto lāobiettivo pressorio rispetto allāassociazione di olmesartan medoxomil 40 mg piĆ¹ amlodipina 10 mg (29,5% rispetto a 24,2%) in una popolazione non adeguatamente controllata con lāassociazione bicomponente.
Lāeffetto antiipertensivo di olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide era simile indipendentemente dallāetĆ e dal sesso ed era simile in pazienti con e senza diabete.
Altre informazioni
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato lāuso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dellāangiotensina II.
ONTARGET ĆØ stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato allāevidenza di danno dāorgano. VA NEPHRON-D ĆØ stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalitĆ renale e/o cardiovascolare, mentre ĆØ stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dellāangiotensina II, date le loro simili proprietĆ farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dellāangiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes USING Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ĆØ stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dellāangiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio ĆØ stato interrotto stati entrambi numericamente piĆ¹ frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati piĆ¹ frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Tumori cutanei non melanomatosi:
In base ai dati disponibili dagli studi epidemiologici, ĆØ stata osservata l’associazione, dipendente da dose cumulativa, tra HCTZ e NMSC. Uno studio ha compreso una popolazione di 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC accoppiati rispettivamente a 1.430.833 e 172.462 controlli di popolazione. L’alto utilizzo di HCTZ (≥50.000 mg cumulativi) ĆØ stato associato ad un OR corretto di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per BCC e 3,68 (IC 95%: 3,68-4,31) per SCC. Sia per BCC che per SCC ĆØ stato osservato un chiaro rapporto dose cumulativa e risposta. Un altro studio ha mostrato una possibile associazione tra tumore del labbro (SCC) ed esposizione a HCTZ: 633 casi di tumore al labbro sono stati accoppiati con 63.067 controlli di popolazione usando una strategia di campionamento a rischio-stabilito. Ć stato dimostrato un rapporto dose cumulativa-risposta con un OR corretto di 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) che ĆØ aumentato ad un OR di 3,9 (3,0-4,9) per l’alto utilizzo (~25,000 mg) e di 7,7 (5,7-10,5) per la dose cumulativa piĆ¹ alta (~100,000 mg) (vedere anche la sezione 4.4).
05.2 ProprietĆ farmacocinetiche
La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide in soggetti sani non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di nessuno dei componenti.
In seguito ad assunzione orale di olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide in adulti normali sani, le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide sono raggiunte, rispettivamente, dopo 1,5- 3 ore, 6-8 ore e 1,5-2 ore. La velocitĆ di assorbimento e la quota assorbita di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide dalla combinazione olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide sono equivalenti alla velocitĆ ed alla quota successive alla assunzione di unāassociazione fissa di olmesartan medoxomil e amlodipina insieme ad una compressa di idroclorotiazide o di unāassociazione fissa di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide insieme ad una compressa di amlodipina, agli stessi dosaggi. Il cibo non influenza la biodisponibilitĆ di olmesartan medoxomil/ amlodipina/idroclorotiazide Olmesartan medoxomil
Assorbimento e distribuzione
Lāolmesartan medoxomil ĆØ un pro-farmaco. Viene rapidamente convertito in un metabolita farmacologicamente attivo, lāolmesartan, dalle esterasi nella mucosa intestinale e nella circolazione portale durante lāassorbimento dal tratto gastrointestinale. Non vi ĆØ traccia di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale medoxomil intatta nel plasma o negli escreti. La biodisponibilitĆ assoluta media di olmesartan, nella formulazione in compresse, ĆØ stata del 25,6%.
Il picco medio di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto entro circa 2 ore dalla somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil; le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in modo approssimativamente lineare allāaumentare della dose orale singola fino a circa 80 mg.
La somministrazione di cibo ha effetti minimi sulla biodisponibilitĆ dellāolmesartan e, pertanto, lāolmesartan medoxomil puĆ² essere somministrato a digiuno o a stomaco pieno.
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dellāolmesartan dipendenti dal sesso del paziente.
Lāolmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7%), ma la possibilitĆ di interazioni clinicamente significative da spiazzamento del legame proteico tra olmesartan ed altri principi attivi ad elevato legame somministrati contemporaneamente, ĆØ bassa (come confermato dallāassenza di unāinterazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dellāolmesartan con le cellule ematiche ĆØ trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa ĆØ di limitata entitĆ (16ā29 L).
Biotrasformazione ed eliminazione
La clearance plasmatica totale dellāolmesartan ĆØ risultata pari a 1,3 L/h (CV, 19%), relativamente ridotta se confrontata al flusso epatico (ca. 90 L/h). Dopo assunzione orale di una singola dose di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattivitĆ somministrata ĆØ stato eliminato con le urine (in gran parte entro le 24 ore successive alla somministrazione), mentre la restante radioattivitĆ ĆØ stata eliminata con le feci. In base a una biodisponibilitĆ sistemica del 25,6%, si puĆ² calcolare che lāolmesartan assorbito venga eliminato per escrezione renale (per circa il 40%) e epatobiliare (per circa il 60%). Tutta la radioattivitĆ recuperata ĆØ stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo ĆØ stato identificato. Il circolo enteroepatico di olmesartan ĆØ minimo. PoichĆ© una grande quantitĆ di olmesartan ĆØ eliminata per via biliare, lāuso in pazienti con ostruzione biliare ĆØ controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Lāemivita di eliminazione terminale dellāolmesartan varia tra 10 e 15 ore dopo somministrazioni ripetute per via orale. Lo stato stazionario ĆØ stato raggiunto dopo 2-5 giorni di somministrazioni e nessun ulteriore accumulo ĆØ stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale ĆØ stata di circa 0,5ā0,7 L/h ed ĆØ risultata indipendente dalla dose.
Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari
La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil 40 mg e di colesevelam cloridrato 3750 mg in soggetti sani ha determinato riduzione del 28% della Cmax e del 39% dellāAUC di olmesartan. Effetti minori, riduzione del 4% e del 15%, rispettivamente, della Cmax e dellāAUC sono stati osservati quando olmesartan medoxomil era somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. Lāemivita di eliminazione di olmesartan era ridotta del 50- 52% indipendentemente dalla somministrazione concomitante o 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 4.5).
Amlodipina
Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, lāamlodipina viene ben assorbita, con livelli di picco plasmatico entro le 6-12 ore dalla somministrazione. La biodisponibilitĆ assoluta ĆØ stata stimata tra il 64 e lā80%. Il volume di distribuzione ĆØ di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che amlodipina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.
Lāassunzione di cibo non altera la biodisponibilitĆ di amlodipina. Biotrasformazione ed eliminazione Lāemivita di eliminazione plasmatica terminale ĆØ di circa 35-50 ore, il che giustifica la
monosomministrazione giornaliera.
Amlodipina viene ampiamente metabolizzata dal fegato in composti inattivi, il 10% viene eliminato con le urine come molecola base e il 60% in forma metabolizzata..
Idroclorotiazide
Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil ed idroclorotiazide in associazione, la mediana del tempo di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica di idroclorotiazide ĆØ risultata compresa tra 1,5 e 2 ore dalla somministrazione. Idroclorotiazide si lega con le proteine plasmatiche per il 68% ed il suo volume apparente di distribuzione ĆØ di 0,83-1,14 L/kg.
Biotrasformazione ed eliminazione
Lāidroclorotiazide non ĆØ metabolizzata nellāuomo ed ĆØ escreta quasi interamente come sostanza attiva entro 48 ore. La clearance renale ĆØ di circa 250-300 mL/min. Lāemivita di eliminazione terminale di idroclorotiazide ĆØ di 10-15 ore.
Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti
Popolazione pediatrica:
LāAgenzia Europea dei Medicinali ha sospeso lāobbligo di presentare i risultati di studi con il medicinale di riferimento contenente olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide compresse rivestite con film nellāipertensione essenziale in tutte le sottopopolazioni pediatriche.
Anziani:
Nei pazienti ipertesi, lāAUC dellāolmesartan allo stato stazionario ĆØ risultata incrementata di circa il 35% nelle persone anziane (tra i 65 e i 75 anni) e di circa il 44% in persone molto anziane (ļ³ 75 anni) rispetto a pazienti piĆ¹ giovani (vedere paragrafo 4.2).
Questo potrebbe essere correlato, almeno in parte, ad una riduzione media della funzionalitĆ renale in questo gruppo di pazienti. Il regime posologico raccomandato nelle persone anziane, tuttavia, ĆØ lo stesso, benchĆ© si debba osservare cautela nellāaumentare il dosaggio.
Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima di amlodipina ĆØ comparabile nei soggetti giovani ed in quelli anziani. Nelle persone anziane, la clearance dellāamlodipina tende a ridursi, con conseguente aumento dellāAUC e dellāemivita di eliminazione.
Lāaumento dellāAUC e dellāemivita di eliminazione in pazienti con scompenso cardiaco congestizio erano quelli attesi per il gruppo di etĆ dei pazienti in questo studio (vedere paragrafo 4.4).
Dati limitati, suggeriscono che la clearance sistemica dellāidroclorotiazide sia ridotta negli anziani, sani od ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani
Compromissione renale:
Nei pazienti con funzionalitĆ renale compromessa, lāAUC dellāolmesartan allo stato stazionario ĆØ risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa, rispetto ai controlli sani (vedere paragrafi 4.2, 4.4). La farmacocinetica di olmesartan medoxomil in pazienti in dialisi non ĆØ stata studiata.
Lāamlodipina ĆØ ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10% della sostanza ĆØ escreto immodificato nelle urine. Variazioni delle concentrazioni plasmatiche dellāamlodipina non sono correlate con il grado di compromissione renale. In questi pazienti, amlodipina puĆ² essere somministrata al dosaggio normale. Lāamlodipina non ĆØ dializzabile.
Lāemivita dellāidroclorotiazide ĆØ prolungata nei pazienti con compromissione della funzionalitĆ renale.
Compromissione epatica:
Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC dellāolmesartan sono risultati maggiori del 6% e del 65%, rispettivamente, in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata rispetto a soggetti con funzionalitĆ epatica normale. La frazione libera di olmesartan a due ore dalla somministrazione ĆØ risultata 0,26% nei soggetti sani, 0,34% nei pazienti con alterazione lieve della funzionalitĆ epatica e 0,41% in quelli con alterazione moderata della funzionalitĆ epatica. Dopo somministrazione orale ripetuta in pazienti con compromissione epatica moderata, i valori di AUC di olmesartan sono risultati maggiori ancora del 65% rispetto a soggetti con funzionalitĆ epatica normale. I valori medi di Cmax di olmesartan sono simili nei pazienti con compromissione epatica e nei soggetti sani. Lāolmesartan medoxomil non ĆØ stato studiato nei pazienti con alterazione severa della funzionalitĆ epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Sono disponibili dati clinici molto limitati relativi alla somministrazione di amlodipina in pazienti con insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalitĆ epatica, la clearance dellāamlodipina ĆØ ridotta e lāemivita prolungata, determinando un aumento dei valori di AUC di circa il 40%-60% (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
La compromissione epatica non influenza significativamente la farmacocinetica dellāidroclorotiazide.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Associazione Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide
Uno studio di tossicitĆ a dose ripetuta nei ratti ha dimostrato che la somministrazione associata di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide non ha determinato aumento di alcun effetto tossico precedentemente riportato ed esistente dei componenti individuali, nĆ© ha indotto nuovi effetti tossici, nĆ© sono stati osservati effetti tossicologici sinergici.
Non sono stati condotti studi addizionali di mutagenicitĆ , carcinogenicitĆ e riproduttivi di tossicitĆ su olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide, sulla base del ben noto profilo di sicurezza dei componenti attivi.
Olmesartan medoxomil
In studi di tossicitĆ cronica nei ratti e nei cani, lāolmesartan medoxomil ha mostrato di possedere effetti simili agli altri antagonisti recettoriali AT1 e agli ACE inibitori: aumento dellāurea plasmatica (BUN) e della creatinina; riduzione del peso cardiaco; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dellāepitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione tubulare). Questi effetti avversi causati dalle azioni farmacologiche dellāolmesartan medoxomil sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e ACE inibitori e possono essere ridotti dalla simultanea somministrazione orale di cloruro di sodio.
Come con altri antagonisti recettoriali AT1, lāolmesartan medoxomil ĆØ stato visto aumentare lāincidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro, ma non in vivo. I dati complessivi di un esaustivo programma di genotossicitĆ suggeriscono che lāolmesartan molto difficilmente possa presentare effetti genotossici in condizioni di uso clinico.
Lāolmesartan medoxomil non ha mostrato carcinogenicitĆ nei ratti, nĆ© nei topi transgenici.
Negli studi riproduttivi nel ratto, lāolmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilitĆ e non vi sono state evidenze di teratogenicitĆ . In comune con gli altri antagonisti dellāangiotensina II, la sopravvivenza della prole era ridotta ed ĆØ stata osservata dilatazione della pelvi renale dopo esposizione delle fattrici durante le fasi avanzate della gravidanza e lāallattamento. Nel coniglio non vi erano indicazioni di effetti fetotossici.
Amlodipina
Tossicologia riproduttiva
Studi sulla riproduzione in ratti e topi hanno mostrato parto ritardato, travaglio prolungato e ridotta sopravvivenza dei neonati a dosaggi circa 50 volte superiori rispetto alla dose massima raccomandata nellāuomo in base al rapporto mg/kg.
Riduzione della fertilitĆ
Non ĆØ stato rilevato alcun effetto sulla fertilitĆ dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dellāaccoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nellāuomo*). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose comparabile a quella somministrata nellāuomo (mg/kg), ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, cosi come diminuzioni di densitĆ dello sperma e del numero di cellule spermatiche mature e cellule di Sertoli.
Carcinogenesi, mutagenesi
Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta, a concentrazioni calcolate in modo da fornire livelli giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die, non hanno dimostrato alcuna evidenza di carcinogenicitĆ . La dose piĆ¹ alta (per i ratti pari a due volte la dose clinica massima di 10 mg su base mg/m2 raccomandata nellāuomo* e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti.
Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti collegati al farmaco nƩ a livello genetico nƩ cromosomico.
*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.
Idroclorotiazide
Gli studi con idroclorotiazide hanno mostrato evidenza equivoca di effetti carcinogenetici o genotossici in alcuni modelli sperimentali. Tuttavia, la vasta esperienza nellāuomo non ha mostrato associazione tra il suo uso e un aumento di neoplasie.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Olmesartan medoxomil/Amlodipina/Idroclorotiazide Intas 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa: Povidone Amido di mais pregelatinizzato Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Lattosio monoidrato Magnesio stearato Rivestimento: Alcol polivinilico (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di alluminio-alluminio contenenti 14, 14×1, 28, 28×1, 56, 56×1, 98 o 98xl compresse rivestite con film in una scatola .
Ć possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Intas Third Party Sales 2005, S.L. Edificio World Trade Center Moll de Barcelona S/N 08039 Barcelona Spagna
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
047999178 – "40 Mg/10 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Al-Al 047999180 – "40 Mg/10 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Al-Al 047999192 – "40 Mg/10 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Al-Al 047999204 – "40 Mg/10 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse In Blister Al-Al 047999370 – "40 Mg/10 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14xl Compresse In Blister Al-Al 047999382 – "40 Mg/10 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28xl Compresse In Blister Al-Al 047999394 – "40 Mg/10 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56xl Compresse In Blister Al-Al 047999406 – "40 Mg/10 Mg/25 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98xl Compresse In Blister Al-Al
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
<Completare con i dati nazionali>
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/05/2023