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Quetiapina Actavis 50 mg RP

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Quetiapina Actavis 50 mg RP: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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QUETIAPINA ACTAVIS PTC 50 mg compresse a rilascio prolungato QUETIAPINA ACTAVIS PTC 200 mg compresse a rilascio prolungato QUETIAPINA ACTAVIS PTC 300 mg compresse a rilascio prolungato QUETIAPINA ACTAVIS PTC 400 mg compresse a rilascio prolungato

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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QUETIAPINA ACTAVIS PTC 50 mg compresse a rilascio prolungato contengono 50 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato).

Eccipiente: 34,3 mg di lattosio monoidrato per compressa.

QUETIAPINA ACTAVIS PTC 200 mg compresse a rilascio prolungato contengono 200 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato).

Eccipiente: 29,9 mg di lattosio monoidrato per compressa.

QUETIAPINA ACTAVIS PTC 300 mg compresse a rilascio prolungato contengono 300 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato).

Eccipiente: 44,8 mg di lattosio monoidrato per compressa.

QUETIAPINA ACTAVIS PTC 400 mg compresse a rilascio prolungato contengono 400 mg di quetiapina (come quetiapina fumarato).

Eccipiente: 59,7 mg di lattosio monoidrato per compressa.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il Paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa a rilascio prolungato

QUETIAPINA ACTAVIS PTC compresse da 50 mg sono di colore da rosa chiaro a rosa, a forma di capsula, con dimensioni di 12,4 mm x 6,4 mm, biconvesse, rivestite con film, con impresso ‘1305’ su un lato e ’50 mg’ sull’altro lato con inchiostro nero.

QUETIAPINA ACTAVIS PTC compresse da 200 mg sono di colore giallo, a forma di capsula, con dimensioni di 14,3 mm x 7,2 mm, biconvesse, rivestite con film, con impresso ‘1243’ su un lato e ‘200 mg’ sull’altro lato con inchiostro nero.

QUETIAPINA ACTAVIS PTC compresse da 300 mg sono di colore giallo chiaro, a forma di capsula, con dimensioni di 17,9 mm x 7,0 mm, biconvesse, rivestite con film, con impresso ‘1244’ su un lato e ‘300 mg’ sull’altro lato con inchiostro nero.

QUETIAPINA ACTAVIS PTC compresse da 400 mg sono di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula, con dimensioni di 22,1 mm x 8,9 mm,

biconvesse, rivestite con film, con impresso ‘1245’ su un lato e ‘400 mg’ sull’altro lato con inchiostro nero.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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QUETIAPINA ACTAVIS PTC è indicato per

il trattamento della schizofrenia, tra cui:

per la prevenzione di recidive in pazienti con schizofrenia clinicamente stabile in terapia di mantenimento con quetiapina.

QUETIAPINA ACTAVIS PTC è indicato per il trattamento del disturbo bipolare:

per il trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare.

per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare.

per la prevenzione di recidive in pazienti con disturbo bipolare, nei pazienti in cui l’episodio maniacale o depressivo ha risposto al trattamento con quetiapina.

QUETIAPINA ACTAVIS PTC è indicato come trattamento aggiuntivo di episodi depressivi maggiori nei pazienti con Disturbo Depressivo Maggiore (DDM) che hanno avuto una risposta sub-ottimale alla monoterapia con farmaci antidepressivi (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare il trattamento, i medici devono prendere in considerazione il profilo di sicurezza di QUETIAPINA ACTAVIS PTC (vedere paragrafo 4.4).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Per ciascuna indicazione esiste uno schema posologico diverso. Accertarsi che i pazienti ricevano chiare informazioni sulla dose adatta alla loro condizione medica.

QUETIAPINA ACTAVIS PTC deve essere somministrato una volta al giorno.

Adulti:

Per il trattamento della schizofrenia e di episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare

QUETIAPINA ACTAVIS PTC deve essere somministrato almeno un’ora prima del pasto. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 300 mg (Giorno 1) e

600 mg (Giorno 2). La dose giornaliera raccomandata è 600 mg, tuttavia se clinicamente giustificato la dose può essere incrementata fino a 800 mg al giorno. La dose dovrà essere corretta in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente entro un range efficace di 400-800 mg/die. Per la terapia di mantenimento nella schizofrenia non sono necessarie ulteriori correzioni di dosaggio.

Per il trattamento degli episodi depressivi associati a disturbo bipolare

QUETIAPINA ACTAVIS PTC deve essere somministrato alla sera prima di coricarsi. La dose giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (Giorno 1), 100 mg (Giorno 2), 200 mg (Giorno 3) e 300 mg (Giorno 4). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo di pazienti trattati con 600 mg rispetto al gruppo che assumeva 300 mg (vedere paragrafo 5.1). I singoli pazienti potrebbero trarre beneficio con una dose di 600 mg. Qualora le dosi fossero superiori a 300 mg, il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nel disturbo bipolare. In singoli pazienti, nel caso si manifestassero problemi di tollerabilità, studi clinici hanno indicato che può essere considerata una riduzione della dose a un minimo di 200 mg.

Per la prevenzione di ricadute nel disturbo bipolare:

Per prevenire la ricaduta di episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, i pazienti che rispondono alla quetiapina per il trattamento acuto del disturbo bipolare devono proseguire la terapia con QUETIAPINA ACTAVIS PTC allo stesso dosaggio assunto la sera prima di coricarsi. La dose di QUETIAPINA ACTAVIS PTC dovrà essere corretta in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente entro un range efficace di 300-800 mg/die. Per la terapia di mantenimento è importante mantenere la dose minima efficace.

Per il trattamento aggiuntivo degli episodi depressivi maggiori nel disturbo depressivo maggiore DDM.

QUETIAPINA ACTAVIS PTC deve essere somministrato alla sera prima di coricarsi. La dose giornaliera all’inizio della terapia è di 50 mg (Giorno 1-2) e di 150 mg (Giorno 3-4). L’effetto antidepressivo è stato osservato a dosi di 150 e 300 mg/die in studi clinici a breve termine come terapia aggiuntiva (amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina e venlafaxina – vedere paragrafo 5.1) e alla dose di 50 mg/die negli studi clinici a breve termine in monoterapia. Il rischio di eventi avversi aumenta con dosi superiori. I medici devono pertanto assicurarsi che per il trattamento venga usata la dose minima efficace, a partire da 50 mg/die. L’eventuale incremento del dosaggio da 150 a 300 mg/die deve essere basato sulla valutazione del singolo paziente.

Passaggio da quetiapina compresse a rilascio immediato:

Al fine di mantenere una corretta somministrazione, i pazienti in trattamento con dosi frazionate di quetiapina compresse a rilascio immediato possono passare a quetiapina compresse a rilascio prolungato allo stesso dosaggio giornaliero in un’unica assunzione/die. Possono risultare necessari correzioni individuali del dosaggio.

Anziani:

Come avviene con gli altri antipsicotici e antidepressivi, la quetiapina deve essere somministrata con cautela negli anziani, in particolare durante il periodo iniziale di trattamento. In base alla risposta clinica e alla tollerabilità potrebbe rendersi necessaria una più lenta titolazione della dose e, rispetto ai pazienti giovani, il dosaggio terapeutico giornaliero potrebbe essere inferiore. Rispetto ai pazienti più giovani, nell’anziano la clearance plasmatica media di quetiapina si riduce del 30% fino al 50%. Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato con 50 mg/die. L’aggiustamento della dose può essere effettuato con incrementi giornalieri di 50 mg fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente.

Nei pazienti anziani con episodi depressivi maggiori associati a DDM, la dose iniziale deve essere di 50 mg/die (giorni 1-3), per poi salire a 100 mg/die (giorno 4) e 150 mg/die (giorno 8). Il trattamento va iniziato con la dose minima efficace di 50 mg/die. In base alla valutazione del singolo paziente, qualora si rendesse necessario un aumento del dosaggio a 300 mg/die, questo non deve avvenire prima del Giorno 22 di trattamento.

L’efficacia e la sicurezza non sono state valutate nei pazienti di età superiore ai 65 anni con episodi depressivi associati a disturbo bipolare.

Popolazione pediatrica:

L’impiego di QUETIAPINA ACTAVIS PTC non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sull’uso del farmaco in questo gruppo d’età. I dati provenienti da studi clinici controllati verso il placebo con quetiapina sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2.

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con ridotta funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti di dosaggio.

Compromissione della funzionalità epatica

Quetiapina viene metabolizzata per lo più a livello epatico. Pertanto, QUETIAPINA ACTAVIS PTC deve essere impiegato con cautela in pazienti con nota compromissione della funzionalità epatica, particolarmente durante il periodo iniziale. Nei pazienti con insufficienza epatica il trattamento va iniziato con una dose di 50 mg/die. L’aggiustamento della dose può essere

effettuato con incrementi giornalieri di 50 mg fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente.

Metodo di somministrazione

Le compresse devono essere somministrate una volta al giorno senza cibo (almeno un”ora prima del pasto). Le compresse vanno inghiottite intere e non rotte, schiacciate o masticate.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1

È controindicata la somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, degli inibitori dell’HIV-proteasi, degli antifungini azolici, di eritromicina, claritromicina e nefazodone (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Poiché la quetiapina ha diverse indicazioni, il profilo di sicurezza deve essere valutato rispetto alla diagnosi individuale del paziente e alla dose da somministrarsi.

Poiché QUETIAPINA ACTAVIS PTC è indicato per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare e come trattamento aggiuntivo degli episodi depressivi maggiori in pazienti con DDM, il profilo di sicurezza deve essere accuratamente valutato in relazione alla valutazione di ogni singolo paziente e alla dose somministrata.

L’efficacia a lungo termine e la sicurezza dei pazienti con DDM non sono state valutate come terapia aggiuntiva, tuttavia l’efficacia a lungo termine e la sicurezza del farmaco somministrato in monoterapia sono state studiate nei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti (dai 10 ai 17 anni d’età):

L’impiego di quetiapina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età a causa della mancanza di dati sull’uso del farmaco in questo gruppo d’età. Gli studi clinici con quetiapina hanno evidenziato che in aggiunta al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.8), alcuni eventi avversi si verificano con una frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (aumento dell’appetito, innalzamento della prolattina sierica, vomito, rinite e sincope),

o possono avere diverse implicazioni nei bambini e negli adolescenti (sintomi extrapiramidali) e uno di questi non era mai stato riportato precedentemente negli studi condotti su soggetti adulti (aumento della pressione arteriosa). Gli esami della funzionalità tiroidea hanno rilevato delle alterazioni nei bambini e negli adolescenti.

Inoltre, le implicazioni a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e la maturazione non sono state analizzate oltre le 26 settimane. Non sono note le implicazioni a lungo termine per lo sviluppo cognitivo e comportamentale

Negli studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti bambini e adolescenti trattati con quetiapina, la quetiapina è stata associata ad un’aumentata incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione bipolare (vedere paragrafo 4.8).

Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico:

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La depressione nel disturbo bipolare è associata ad un aumento del rischio di ideazione suicidaria, comportamenti autolesivi e suicidio (eventi correlati al suicidio). Il rischio persiste fintanto che avviene una remissione significativa. Poiché tale miglioramento potrebbe non verificarsi nel corso delle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere strettamente monitorati fino al raggiungimento di tale miglioramento. Dall’esperienza clinica generale si è osservato che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi di miglioramento. Inoltre, il medico dovrebbe considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio a seguito dell’interruzione brusca del trattamento con quetiapina, in conseguenza ai noti fattori di rischio della patologia in trattamento.

Anche altre patologie psichiatriche per le quali viene prescritto QUETIAPINA ACTAVIS PTC possono essere associate ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre queste patologie possono coesistere con episodi depressivi maggiori. Le stesse precauzioni osservate nel trattamento di pazienti con episodi depressivi maggiori devono pertanto essere osservate anche nel trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche.

I pazienti con anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio, o coloro che mostrano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento sono esposti ad un rischio maggiore di ideazione suicidaria o tentativo di suicidio, e devono pertanto essere sottoposti a stretta sorveglianza durante il trattamento. Una metanalisi condotta su studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con l’uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Durante la terapia deve essere effettuato un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e in seguito alle correzioni di dosaggio. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di controllare qualsiasi eventuale peggioramento clinico, comportamento o ideazione suicidaria e variazioni inusuali del comportamento, e di richiedere immediatamente un intervento medico se tali sintomi si presentano.

In studi clinici di durata inferiore, controllati con placebo, condotti in pazienti con episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare è stato osservato un aumento del rischio degli eventi correlati al suicidio nei pazienti di età inferiore a 25 anni trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo (rispettivamente 3,0% vs 0%). In studi clinici condotti in pazienti con DDM, l’incidenza di eventi correlati al suicidio osservata nei pazienti adulti (con età inferiore ai 25 anni) è stata del 2,1% (3/144) per la quetiapina e dell’ 1,3% (1/75) per il placebo.

Sintomi extrapiramidali:

In studi clinici in pazienti adulti controllati con placebo la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare e disordine depressivo maggiore (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da irrequietezza soggettivamente spiacevole o disturbante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata dall’incapacità di rimanere seduti o fermi. Ciò è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che manifestano questi sintomi, l’incremento della dose potrebbe rivelarsi nocivo.

Discinesia tardiva

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, è necessario considerare la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o persino insorgere dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Sonnolenza e capogiri:

Sonnolenza e capogiri:

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi ad essa correlati, come sedazione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare e disordine depressivo maggiore, l’esordio è stato generalmente entro i primi 3 giorni del

trattamento ed è stato principalmente di lieve o moderata entità. I pazienti con depressione bipolare ed i pazienti con episodi depressivi maggiori associati a DDM che sperimentano sonnolenza di grave intensità possono richiedere controlli più frequenti per un minimo di 2 settimane dall’insorgenza della sonnolenza o fino al miglioramento dei sintomi, e deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.

Il trattamento con quetiapina è stato associato ad ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedere paragrafo 4.8) i quali, analogamente alla sonnolenza, insorgono solitamente durante la fase iniziale di titolazione della dose. Ciò può aumentare il verificarsi di lesioni accidentali (cadute), specialmente nella popolazione anziana. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di prestare cautela fino a quando non saranno a conoscenza degli effetti potenziali del farmaco.

Patologie cardiovascolari:

Quetiapina deve essere impiegata con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni che predispongono all’ipotensione. Quetiapina può indurre ipotensione ortostatica in particolare durante la fase iniziale di titolazione e pertanto in questo caso occorre considerare una riduzione del dosaggio o una titolazione più graduale. Un regime di titolazione più lento deve essere preso in considerazione nei pazienti con patologia cardiovascolare di fondo.

Convulsioni:

Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di convulsioni in pazienti trattati con quetiapina o placebo. Non sono disponibili dati sull’incidenza delle convulsioni in pazienti con anamnesi di problemi epilettici. Come per altri antipsicotici, si raccomanda cautela in caso di trattamento di pazienti con storia di convulsioni (vedere paragrafo 4.8).

Sintomi extrapiramidali:

Negli studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori correlati a disturbo bipolare e disturbo depressivo maggiore, la quetiapina è stata associata ad un aumento dell’incidenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo (vedere paragrafì 4.8 e 5.1).

L’uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una sensazione di agitazione soggettivamente spiacevole o stressante e dalla necessità di muoversi, spesso accompagnata da un’incapacità a rimanere seduti o fermi. Questo si può presentare con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano suddetti sintomi può essere pericoloso aumentare la dose.

Discinesia tardiva:

Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento con quetiapina. I sintomi relativi alla discinesia tardiva possono peggiorare o perfino comparire dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome maligna da neurolettici:

La sindrome maligna da neurolettici è associata al trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa quetiapina (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatinina fosfochinasi. Nel caso di comparsa di tali manifestazioni, il trattamento con quetiapina compresse deve essere interrotto e deve essere instaurata un’adeguata terapia medica.

Neutropenia grave e agranulocitosi:

In studi clinici con quetiapina è stata riportata raramente neutropenia grave (conta dei neutrofili <0,5 X 109/l). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con quetiapina. Non è stata rilevata nessuna apparente correlazione con la dose. Nel corso del periodo post marketing sono stati segnalati alcuni casi fatali.. Fattori di rischio possibili di neutropenia includono livelli ridotti pre-esistenti di leucociti (WBC) e storia di neutropenia indotta da farmaci. La somministrazione di quetiapina deve essere interrotta nei pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 X 109/l. I pazienti devono essere controllati per possibili segni e sintomi di infezione, e la conta dei neutrofili deve essere regolarmente monitorata (fino a quando superi valori di 1,5 X 109/l). (Vedere paragrafo 5.1).

La neutropenia deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano infezione o febbre, in particolare in assenza di chiari fattori predisponenti e deve essere gestita in modo clinicamente appropriato.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Vedere anche paragrafo 4.5.

L’uso concomitante di quetiapina con potenti induttori enzimatici epatici come la carbamazepina o la fenitoina riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, che possono modificare l’efficacia della terapia con quetiapina. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, si può iniziare la terapia con quetiapina solo se il medico ritiene che i benefici del farmaco superino i rischi di sospensione degli induttori enzimatici epatici. È importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale e, se necessaria, sostituita da un farmaco non-induttore (per es. sodio valproato).

Peso

I pazienti trattati con quetiapina hanno riferito aumento di peso e devono essere monitorati e trattati in modo adeguato dal punto di vista clinico, in accordo con le linee guida sull’uso degli antipsicotici.(vedere paragrafi 4.8 e 5.1)

Iperglicemia:

Raramente è stata riportata iperglicemia e/o sviluppo o aggravamento di diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi a esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati descritti alcuni casi in cui un precedente aumento della massa corporea poteva costituire un fattore predisponente. E’ consigliabile un appropriato monitoraggio clinico in base alle linee-guida dell’antipsicotico utilizzato. I pazienti trattati con qualsiasi agente antipsicotico, quetiapina inclusa, devono essere monitorati per possibili segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), mentre i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere regolarmente controllati per un possibile peggioramento del controllo del glucosio. Il peso corporeo deve essere sottoposto a controlli regolari.

Lipidi:

In studi clinici con quetiapina è stato osservato un aumento dei trigliceridi e del colesterolo totale e LDL ed una diminuzione di HDL (vedere paragrafo 4.8). Le variazioni dei lipidi devono essere gestite in modo clinicamente appropriato..

Rischio metabolico:

Considerate le variazioni di peso, glicemia (vedì ìperglìcemìa) e lipidi osservate durante gli studi clinici, è possibile che i pazienti (compresi i soggetti con valori basali normali) manifestino un peggioramento del profilo di rischio metabolico, da gestirsi in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8).

Prolungamento dell’intervallo QT:

Negli studi clinici e quando utilizzata in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, quetiapina non ha causato incrementi persistenti dell’intervallo QT assoluto. Nella farmacovigilanza è stato segnalato il prolungamento dell’intervallo QT con la somministrazione della quetiapina alle dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e nel sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici, occorre prestare cautela quando la quetiapina viene somministrata a pazienti affetti da malattia cardiovascolare o con anamnesi familiare di prolungamento del tratto QT. È necessario prestare cautela nella prescrizione di quetiapina con farmaci che notoriamente allungano l’intervallo QT o con neurolettici concomitanti, soprattutto nei soggetti anziani, nei pazienti con sindrome del QT lungo

congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.5).

Sospensione del trattamento:

Sono stati osservati, a seguito di interruzione brusca del trattamento con quetiapina, sintomi da sospensione acuta quali insonnia, nausea, mal di testa, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità. Pertanto è consigliabile un’interruzione graduale, della durata di almeno una o due settimane, del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti anziani con psicosi correlate alla demenza

Quetiapina non è autorizzata per il trattamento dei pazienti con psicosi correlate alla demenza.

In studi clinici randomizzati verso placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che presentano fattori di rischio per ictus.

Da una metanalisi eseguita sui farmaci antipsicotici atipici, è emerso che i pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza sono esposti a un incremento del rischio di morte rispetto al placebo. Tuttavia, in due studi clinici controllati verso placebo, della durata di dieci settimane con quetiapina nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media: 83 anni; range 56-99 anni), l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% rispetto al 3,2% nel gruppo trattato con placebo. I pazienti in questi studi sono morti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione. Questi dati non hanno stabilito una relazione causale tra il trattamento con quetiapina e la morte in pazienti anziani con demenza.

Disfagia:

Con quetiapina è stata riportata disfagia (vedere paragrafo 4.8). Quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.

Stipsi e ostruzione intestinale:

La stipsi rappresenta un fattore di rischio per l’ostruzione intestinale. Stipsi ed ostruzione intestinale sono state riportate con quetiapina (vedere paragrafo 4.8 Effettì ìndesìderatì). Questo include casi fatali in pazienti che hanno un maggior rischio di ostruzione intestinale, inclusi quelli in trattamento con terapie multiple concomitanti che riducono la motilità intestinale e/o quelli che potrebbero non riportare sintomi di stipsi.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Con farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV). Dato che i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio precedenti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con quetiapina e devono essere intraprese misure preventive.

Pancreatite

Negli studi clinici e nella farmacovigilanza è stata riferita pancreatite. Tra le segnalazioni riferite nella farmacovigilanza, molti pazienti hanno manifestato sintomi notoriamente associati alla pancreatite come aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4 Lìpìdì), calcoli biliari e consumo di alcol.

Lattosio:

QUETIAPINA ACTAVIS PTC compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo farmaco.

Informazioni aggiuntive:

I dati relativi alla somministrazione di quetiapina in associazione a valproato o litio nel trattamento degli episodi maniacali acuti moderati/gravi sono limitati; comunque la terapia d’associazione è stata ben tollerata (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). I dati hanno mostrato un effetto addizionale alla terza settimana.

Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione

Dato che quetiapina esplica la sua attività principale sul sistema nervoso centrale, QUETIAPINA ACTAVIS PTC deve essere somministrata con cautela in associazione ad altri farmaci ad attività centrale e alcol.

Inibitori del CYP3A4

Il CYP3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 responsabile del metabolismo della quetiapina. In uno studio di interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC di quetiapina di 5-8 volte. Per tale motivo, l’uso concomitante di quetiapina con inibitori del CYP3A4 risulta controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere quetiapina con succo di pompelmo.

Carbamazepina e fenitoina

Durante uno studio in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina, somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (noto induttore degli enzimi epatici), la somministrazione concomitante di carbamazepina ha portato a un

incremento significativo della clearance della quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto i livelli sistemici di quetiapina (AUC) in media del 13% rispetto alla somministrazione di quetiapina in monoterapia; con un effetto più marcato osservato in alcuni pazienti. Come conseguenza di tale interazione, possono essere osservate concentrazioni plasmatiche ridotte che possono interferire con l’efficacia del trattamento con quetiapina. La contemporanea somministrazione di quetiapina e fenitoina (un altro induttore del sistema enzimatico microsomiale) provoca anch’essa un incremento significativo della clearance di quetiapina approssimativamente del 450%. I pazienti trattati con induttori degli enzimi epatici, l’inizio del trattamento con quetiapina può avvenire solo se il medico ritiene che i benefici del prodotto superino i rischi della sospensione degli induttori degli enzimi epatici. È importante che ogni variazione di tali induttori avvenga gradualmente e, se necessario, che sia sostituita da un farmaco non induttore (es. sodio valproato) (vedere paragrafo 4.4).

Imipramina e fluoxetina

La somministrazione concomitante di antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6) non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina.

Risperidone, aloperidolo e tioridazina

La somministrazione concomitante di antipsicotici con risperidone o aloperidolo non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico di quetiapina. La somministrazione concomitante di tioridazina e quetiapina provoca un incremento della clearance di quetiapina approssimativamente del 70%

Cimetidina

La somministrazione concomitante di cimetidina non altera il profilo farmacocinetico di quetiapina.

Litio

Il profilo farmacocinetico del litio non viene alterato dalla somministrazione concomitante di quetiapina.

In uno studio randomizzato di 6 settimane con Litio e QUETIAPINA ACTAVIS PTC verso placebo e QUETIAPINA ACTAVIS PTC in pazienti adulti con mania acuta, una più alta incidenza di eventi extra-piramidali correlati (in particolare tremore), sonnolenza, e guadagno ponderale sono stati osservati nel gruppo trattato in combinazione con litio rispetto al gruppo trattato in combinazione con placebo (Vedere paragrafo 5.1).

Valproato di sodio

La somministrazione concomitante di valproato di sodio e quetiapina non influenza in modo clinicamente rilevante i profili farmacocinetici dei due prodotti. Uno studio retrospettivo in bambini e adolescenti in trattamento con valproato, quetiapina o entrambi, ha riscontrato una maggiore incidenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo che assumeva la loro combinazione rispetto ai gruppo in monoterapia.

Farmaci cardiovascolari

Non sono stati eseguiti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.

Occorre usare cautela quando quetiapina viene somministrata in concomitanza con farmaci che notoriamente determinano squilibri elettrolitici o allungamenti dell’intervallo QT.

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Metadone e antidepressivi triciclici

Sono stati riferiti casi di risultati falsi-positivi nelle analisi a dosaggio immunoenzimatico con metadone e antidepressivi triclici in pazienti a cui è stata somministrata quetiapina. Si raccomanda di effettuare un’adeguata analisi cromatografica per avere conferma dei risultati dubbi dei test di screening a dosaggio immunologico.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

La sicurezza e l’efficacia di quetiapina non sono state valutate durante il periodo di gravidanza. Finora non vi sono dati negativi derivanti da test sugli animali; tuttavia non sono stati esaminati i possibili effetti sull’occhio del feto. Pertanto, durante la gravidanza la quetiapina dovrebbe essere usata solo se il possibile beneficio supera il potenziale rischio. In seguito all’uso di quetiapina in gravidanza sono stati osservati sintomi di astinenza nei neonati.

I neonati esposti agli antipsicotici (inclusa quetiapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse che includono sintomi extrapiramidali e/o da sospensione che potrebbero variare in gravità e durata in seguito al parto. Sono stati riferiti agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie o problemi con l’allattamento. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati.

Allattamento

Sono stati segnalati casi di escrezione di quetiapina nel latte materno, tuttavia la quantità di escrezione non era rilevante. Pertanto le donne che allattano al seno dovrebbero evitare l’allattamento durante l’assunzione di quetiapina.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

Data la sua principale attività sul sistema nervoso centrale, la quetiapina può interferire con le attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari fino a che non è nota la sensibilità individuale.

 

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Le Reazioni Avverse al Farmaco (ADR) più comunemente riportate con quetiapina (≥10%) sono sonnolenza, capogiro, cefalea, bocca secca, sintomi da dismissione (sospensione), aumento dei livelli di trigliceridi sierici, aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL), riduzione del colesterolo HDL, guadagno ponderale, emoglobina ridotta e sintomi extrapiramidali.

Come accade con gli altri antipsicotici, quetiapina può essere associata a sincope, sindrome neurolettica maligna, leucopenia, neutropenia ed edema periferico.

L’incidenza delle reazioni avverse associate alla terapia con quetiapina è di seguito tabulata in accordo al formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).

La frequenza degli eventi avversi è ordinata come segue:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10),

Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100)

Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: diminuzione di emoglobina 23
Comune: leucopenia 1, 29, riduzione della conta dei neutrofili, riduzione della conta piastrinica 28
Non comune: trombocitopenia, anemia, riduzione della conta piastrinica 14
Raro: agranulocitosi 27
Non nota: neutropenia 1
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: ipersensibilità (comprese reazioni cutanee allergiche)
Molto raro: reazione anafilattica 6
Alterazioni del sistema endocrino
Comune: iperprolattinemia 16, riduzioni del T4 totale 25, riduzioni del T4 libero 25, riduzioni del T3 totale 25, aumenti di TSH 25
Non comune: riduzioni del T3 libero 25, ipotiroidismo 22
Molto raro: inappropriata secrezione di ADH
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: aumento dei livelli sierici dei trigliceridi 11, 31; aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL) 12,31, diminuzione nel colesterolo HDL 18, 31, aumento ponderale 9, 31
Comune: aumento dell’appetito, aumento del glucosio fino a livelli iperglicemici 7, 31
Non comune: iponatremia 20, diabete mellito 1, 5, 6
Raro: sindrome metabolica 30
Disturbi psichiatrici
Comune: alterazioni dell’attivita onirica, compresi incubi, segni di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari 21
Raro: sonnambulismo e reazioni associate quali somniloquio (parlare nel sonno) e disordini alimentari associati al sonno.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: capogiri 4, 17, sonnolenza 2, 17, cefalea. Sintomi extrapiramidali 1, 22
Comune: disartria
Non comune: convulsioni 1, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva 1, 6,sincope 4, 17
Patologie cardiache
Comune: tachicardia 4, palpitazioni 24
Non comune: prolungamento dell’intervallo QT 1, 13, 19, bradicardia32
Patologie dell’occhio
Comune: Visione sfocata
Patologie vascolari
Comune: ipotensione ortostatica 4, 17
Rare: tromboembolismo venoso 1
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea 24
Non comune: rinite
Patologie gastrointestinali
Molto comune: secchezza delle fauci
Comune: stipsi, dispepsia, vomito 26
Non comune: disfagia 8
Raro: pancreatite1, ostruzione intestinale/Ileo
Patologie epatobiliari
Comune: Aumento delle alanina amminotransaminasi sieriche (ALT)3, aumento dei livelli gamma-GT3
Non comune: Aumento delle aspartato amminotrasferasi seriche (AST)3
Rare: ittero 6, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro: angioedema 6, sindrome di Stevens-Johnson 6
Non nota: ecrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro: rabdomiolisi
Disturbi renali ed urinari
Non comune: ritenzione di urina
Gravidanza, puerperio e condizioni prenatali
Non nota: Sindrome da sospensione neonatale (vedere paragrafo 4.6)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disfunzione sessuale
Raro: priapismo, galattorrea, gonfiore della mammella, problemi con il ciclo mestruale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: sintomi da interruzione (sospensione) 1, 10
Comune: astenia lieve, edema periferico, irritabilità, piressia
Raro: sindrome maligna da neurolettici 1, ipotermia
Esami diagnostici
Raro: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi 15

(1) Vedere paragrafo 4.4.

(2) Nelle prime due settimane di trattamento può manifestarsi sonnolenza che di solito si risolve con la prosecuzione della terapia con quetiapina.

(3) In alcuni pazienti trattati con quetiapina è stato osservato un incremento asintomatico (variazione da normale a > 3X ULN in qualsiasi momento) dei livelli sierici delle transaminasi (ALT, AST) o delle γ-GT. Tale aumento normalmente si risolve con la prosecuzione della terapia con quetiapina.

(4) Come accade con gli altri antipsicotici con attività di blocco dei recettori α1 adrenergici, quetiapina può indurre con frequenza molto comune ipotensione ortostatica con capogiri, tachicardia e, in alcuni casi, sincope, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione. (Vedere paragrafo 4.4).

(5) È stata riportata, in casi molto rari, esacerbazione di diabete preesistente.

(6) La frequenza di queste reazioni avverse è stata calcolata unicamente in base ai dati post-marketing con la formulazione a rilascio immediato.

(7) Glicemia a digiuno ≥126 mg/dl (≥ 7.0 mmol/l) o glicemia non a digiuno ≥ 200 mg/dl (≥ 11.1 mmol/l) in almeno un’occasione.

(8) Un aumento del tasso di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici nella depressione bipolare.

(9) Basato su un incremento ponderale > 7% rispetto al basale. Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento.

(10) I seguenti sintomi da interruzione sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto in monoterapia controllati verso placebo che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è significativamente diminuita dopo la prima settimana dopo l’interruzione.

(11) Trigliceridi ≥200mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione.

(12) Colesterolo ≥240mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pazienti di età ≥18 anni) o ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pazienti di età <18 anni) in almeno un’occasione. E” stato osservato con frequenza molto comune un incremento del colesterolo LDL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). La variazione media tra i pazienti che hanno riportato questo aumento era pari a 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(13) Vedere testo sottostante.

(14) Piastrine ≤100 x 109/l in almeno un’occasione.

(15) Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi nel sangue non associato a sindrome maligna da neurolettici

(16) Livelli di prolattina (pazienti di età >18 anni): >20 mcg/l (>869,56 pmol/l) nei soggetti di sesso maschile; >30 mcg/l (>1304,34 pmol/l) nei soggetti di sesso femminile in qualunque momento di osservazione.

(17) Possono provocare cadute.

(18) Colesterolo HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) nei soggetti di sesso maschile; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nei soggetti di sesso femminile in qualunque momento di osservazione.

(19) Incidenza di pazienti che hanno avuto una variazione del QTc da <450 msec a ≥450 msec con un incremento ≥ 30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati verso placebo la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno presentato una variazione a un livello clinicamente significativo è stata simile tra quetiapina e placebo.

(20) Variazione da >132 mmol/l a <132 mmol/l in almeno un’occasione.

(21) Durante la terapia con quetiapina a rilascio prolungato o subito dopo la sospensione del trattamento sono stati riportati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

(22) Vedere paragrafo 5.1.

(23) Nell’11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi clinici, incluse le estensioni in aperto, è stata riferita una diminuzione della concentrazione di emoglobina ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) nei soggetti di sesso maschile, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) nei soggetti di sesso femminile in almeno un’occasione. Per questi pazienti, la diminuzione media massima di emoglobina in qualunque momento era -1,50 g/dl.

(24) La maggior parte di queste segnalazioni si è verificata nel contesto di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o patologia cardiaca/respiratoria di fondo.

(25) Sulla base delle variazioni dai valori normali al basale a valori post- basali clinicamente rilevanti in qualsiasi momento in tutti gli studi clinici. Le variazioni del T4 totale, del T4 libero, del T3 totale e del T3 libero sono definite come <0.8 x LLN (pmol/l) e la variazione TSH è >5 mIU/l in qualsiasi momento.

(26) Sulla base dell’aumentata percentuale di vomito nei pazienti anziani (≥65 anni d’età).

(26) Variazioni della conta dei neutrofili da >=1,5×109/l al basale a <0,5×109/l in qualsiasi momento durante il trattamento

(27) Sulla base delle variazioni dai valori normali al basale a valori post- basali clinicamente rilevanti in qualsiasi momento in tutti gli studi clinici. Le variazioni delle conta degli eosinofili sono definite come >1×109cellule/l in qualsiasi momento.

(29) Sulla base delle variazioni dai valori normali al basale a valori post- basali clinicamente rilevanti in qualsiasi momento in tutti gli studi clinici. Le variazioni della conta dei globuli bianchi sono definite come ≤3X109cellule/l in qualsiasi momento.

(30) Sulla base degli eventi avversi della sindrome metabolica segnalati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

(31) In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento di uno o più fattori metabolici come peso, livelli di glucosio e lipidi nel sangue negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4)

32) Può verificarsi o in prossimità dell’inizio del trattamento ed essere associato ad ipotensione e/o sincope. La frequenza è stabilita sulla base delle segnalazioni in tutti gli studi clinici con quieta pina di eventi avversi di bradicardia e reazioni correlate.

In seguito all’uso di neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsione di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti (dai 10 ai 17 anni d’età)

Le stesse ADR sopra descritte per gli adulti devono essere considerate per i bambini e per gli adolescenti. La tabella seguente riassume le ADR che si verificano con frequenza maggiore nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) rispetto alla popolazione adulta oppure ADR che non sono state identificate nella popolazione adulta.

La frequenza degli eventi avversi è ordinata come segue:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, < 1/10)

Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100)

Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000)

Molto rara (<1/10.000)

Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi endocrini
Molto comune: aumento dei livelli di prolattina 1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: aumento dell’appetito
Patologie del sistema nervoso
Comune: sincope
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: rinite
Disturbi vascolari
Molto comune: aumento della pressione arteriosa2
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Vomito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: irritabilità3

(1) Livelli elevati di prolattina (pazienti <18 anni d’età): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) nei soggetti di sesso maschile; >26 ug/L (>1130,428 pmol/L) nei soggetti di sesso femminile in qualunque momento di osservazione. Meno dell’1% dei pazienti ha riportato un aumento del livello di prolattina >100 ug/l.

(2) Basati sul superamento delle soglie clinicamente significative (adattate dai criteri del National Institutes of Health) oppure aumenti >20mmHg per la pressione arteriosa sistolica o >10 mmHg per la pressione arteriosa diastolica in qualunque momento di osservazione in due studi clinici in acuto (3-6 settimane) controllati con placebo condotti nei bambini e negli adolescenti.

(3) Nota: La frequenza ricalca quella osservata nei pazienti adulti, ma l’irritabilità potrebbe essere associata a diverse implicazioni cliniche nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

In generale, i segni e i sintomi riferiti erano imputabili ad un aumento dell’effetto delle proprietà farmacologiche note del principio attivo, quali sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione.

Il sovradosaggio può condurre a prolungamento del QT, crisi convulsive, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione di urina, confusione, vaneggiamento, e/o agitazione, coma e morte. Pazienti con pre- esistenti gravi disturbi cardiovascolari possono presentare un aumentato rischio degli effetti di sovraddosaggio (vedere paragrafo 4.4, Cardìovascolarì).

Gestione del sovradosaggio

Non esiste alcun antidoto specifico per la quetiapina. In caso di sintomi gravi, deve essere presa in esame la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci e si raccomanda di attuare procedure di terapia intensiva, e in particolare stabilire e mantenere la pervietà delle vie aeree, garantire un’adeguata ossigenazione e ventilazione e monitorare e supportare il sistema cardiovascolare.

Sulla base delle pubblicazioni di letteratura, i pazienti con vaneggiamento ed agitazione ed una chiara sindrome anticolinergica possono essere trattati con fisostigmina, 1-2 mg (sotto continuo monitoraggio ECG). Questo non è raccomandato come trattamento standard a causa dei potenziali effetti negative della fisostigmina sulla conduttanza cardiaca. La fisostigmina può essere usata se non ci sono anomalie nell’ECG. Non usare fisostigmina nel caso di disritmie, di qualsiasi grado di blocco cardiaco o allargamento del QRS.

Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si raccomanda di tenere in considerazione una lavanda

gastrica nei casi di avvelenamento grave, da eseguire se possibile entro un’ora dall’ingestione. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di carbone attivo.

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In caso di sovradosaggio da quetiapina, l’ipotensione refrattaria deve essere trattata con misure appropriate come la somministrazione di liquidi per via endovenosa e/o la somministrazione di agenti simpaticomimetici. Evitare la somministrazione di epinefrina e dopamina poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare un peggioramento dello stato ipotensivo nel contesto del blocco dei recettori alfa indotto da quetiapina.

Il monitoraggio e un’accurata sorveglianza medica devono continuare fino alla guarigione del paziente.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici; diazepine, oxazepina e tiazepine, codice ATC: N05A H04

Meccanismo di azione

Quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. Quetiapina e il metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitoriali. Quetiapina e norquetiapina presentano affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1 e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 relativo ai recettori D2 contribuiscano alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione ad indurre reazioni extrapiramidali (EPS) della quetiapina rispetto agli antipsicotici tipici. Inoltre norquetiapina ha un’elevata affinità per il trasportatore della norepinefrina (NET). Quetiapina e norquetiapina possiedono inoltre elevata affinità per i recettori istaminergici e α1 adrenergici e un’affinità ridotta per i recettori α2 adrenergici e serotoninergici 5HT1A. Quetiapina non presenta un’apprezzabile affinità per i recettori colinergici o benzodiazepinici.

Effetti farmacodinamici

Quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, quale il test di evitamento condizionato. Inoltre antagonizza l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina considerati indicatori neurochimici dell’attività di blocco dei recettori D2.

Nei test preclinici di predittività delle reazioni extrapiramidali, quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici dimostrando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. Quetiapina provoca solo una debole catalessia alle dosi efficaci per bloccare i recettori dopaminergici D2. Dopo somministrazione cronica quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico attraverso un blocco della depolarizzazione dell’area mesolimbica senza effetto sull’area nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopamina. Quetiapina, dopo somministrazione acuta e cronica, presenta una disposizione minima a indurre manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibili ad aloperidolo o libere da trattamento farmacologico (vedere sezìone 4.8).

Efficacia clinica

Schizofrenia

L’efficacia della compresse di quetiapina a rilascio prolungato nel trattamento della schizofrenia è stata dimostrata in uno studio di 6 settimane, controllato verso placebo, condotto in pazienti che soddisfacevano i criteri del DSM IV per la diagnosi di schizofrenia e in uno studio con comparatore attivo che ha confrontato il passaggio da quetiapina a rilascio immediato a quetiapina a rilascio prolungato in pazienti ambulatoriali affetti da schizofrenia e clinicamente stabili.

La variabile di esito primaria nello studio controllato verso placebo è stata la variazione dal controllo basale a quello finale del punteggio totale della PANSS. Le compresse a rilascio prolungato di quetiapina 400 mg/die, 600 mg/die ed 800 mg/die hanno determinato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi psicotici rispetto al placebo. L’entità dell’effetto delle dosi di 600 mg ed 800 mg è risultata superiore rispetto a quella della dose di 400 mg.

In uno studio clinico controllato con comparatore attivo della durata di 6 settimane, che ha confrontato il passaggio da un farmaco all’altro, la variabile di esito primaria era rappresentata dalla quota di pazienti che hanno manifestato mancanza di efficacia, cioè che hanno interrotto lo studio per mancata efficacia terapeutica o il cui punteggio totale alla scala PANSS risultava aumentato del 20% o più nelle visite successive a quella di randomizzazione. L’efficacia si è mantenuta invariata nei pazienti stabilizzati con quetiapina compresse a rilascio immediato a dosi comprese tra 400 mg ed 800 mg e passati a quetiapina compresse a rilascio prolungato alle stesse dosi in unica somministrazione/die.

In uno studio a lungo termine in pazienti schizofrenici stabilizzati trattati con quetiapina a rilascio prolungato per 16 settimane, il farmaco si è dimostrato più efficace rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute. Il rischio stimato di ricaduta dopo 6 mesi di trattamento è stato del 14,3% nel gruppo

quetiapina compresse a rilascio prolungato rispetto al 68,2% del placebo. La dose media è stata di 669 mg. Non ci sono stati problemi aggiuntivi di tollerabilità dopo trattamento con quetiapina compresse a rilascio prolungato fino a nove mesi (mediana sette mesi). In particolare non è stato riscontrato un aumento di eventi avversi correlati a EPS ed aumento ponderale nel quadro del trattamento a lungo termine con quetiapina compresse a rilascio prolungato.

Disturbo bipolare

Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi, quetiapine ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nel ridurre i sintomi maniacali a

3 e 12 settimane in due studi in monoterapia. L’efficacia di quetiapina compresse a rilascio prolungato è stata dimostrata ulteriormente con risultati significatività verso placebo in un ulteriore studio dalla durata di 3 settimane. Quetiapina compresse a rilascio prolungato è stata somministrata nell’intervallo di dosi compreso tra 400 e 800 mg/die e la dose media è stata approssimativamente di 600 mg/die. I dati relativi alla somministrazione di quetiapina in associazione a divalproex o litio nel trattamento degli episodi maniacali acuti da moderati a gravi sono limitati. Tuttavia, la terapia combinata è stata ben tollerata. I dati hanno mostrato un effetto addizionale alla Settimana 3. Un secondo studio non ha dimostrato effetti addizionali alla Settimana 6.

In uno studio clinico in pazienti con episodi depressivi affetti da disturbo bipolare I e II, la somministrazione di quetiapina compresse a rilascio prolungato al dosaggio di 300 mg/die ha mostrato un’efficacia superiore al placebo nella riduzione del punteggio totale della scala MADRS.

In 4 studi clinici addizionali con quetiapina, della durata di 8 settimane condotti in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi affetti da disturbo bipolare I e II, quetiapina 300 mg e 600 mg compresse a rilascio immediato è stato significativamente superiore al placebo nei pazienti trattati in termini di misure di esito rilevanti quali: miglioramento medio del punteggio MADRS e risposta clinica definita come almeno un miglioramento del 50 % del punteggio totale MADRS rispetto al basale. In termini di entità d’effetto non è stata rilevata nessuna differenza tra i pazienti che hanno ricevuto 300 mg di quetiapina a rilascio immediato e quelli che hanno ricevuto una dose di 600 mg.

Nella fase di prosecuzione di due di questi studi, è stato dimostrato che il trattamento a lungo termine dei pazienti che avevano risposto a quetiapina 300 mg o 600 mg a rilascio immediato era efficace nella gestione dei sintomi depressivi rispetto al trattamento con placebo, ma non di quelli maniacali.

In due studi per la prevenzione delle recidive che hanno valutato l’effetto della quetiapina in associazione a stabilizzatori dell’umore in pazienti con

episodi maniacali, depressivi o misti, l’associazione con quetiapina si è dimostrata superiore agli stabilizzatori dell’umore in monoterapia nel prolungare il tempo di ricomparsa di un qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). La quetiapina è stata somministrata due volte al giorno per un totale di 400 mg – 800 mg al giorno in terapia d’associazione con litio o valproato.

In uno studio randomizzato di 6 settimane di litio e QUETIAPINA ACTAVIS PTC verso placebo e QUETIAPINA ACTAVIS PTC in pazienti adulti con mania acuta, la differenza dell’aumento medio nella YMRS fra il gruppo trattato in combinazione con litio ed il gruppo trattato in combinazione con placebo era di 2.8 punti e la differenza in percentuale di rispondenti (definita come il 50% di aumento dalla linea base sulla YMRS) era dell’11% (79% nel gruppo trattato in combinazione con litio verso 68% trattato in combinazione con placebo).

In uno studio a lungo termine (fino a 2 anni di trattamento) che ha valutato la prevenzione di recidive in pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, la quetiapina ha mostrato di essere superiore al placebo nel prolungare il tempo di ricomparsa di un qualsiasi episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo) in pazienti con disturbo bipolare di tipo I. Il numero di pazienti che ha manifestato un evento correlato all’umore è stato rispettivamente di 91 (22,5%) nel gruppo trattato con quetiapina, 208 (51,5%) nel gruppo trattato con placebo e 95 (26,1%) nel gruppo trattato con litio. I pazienti che hanno risposto al trattamento con quetiapina e che sono poi passati al trattamento con litio non hanno manifestato alcun beneficio addizionale in termine di prevenzione delle ricadute, rispetto ai pazienti che hanno continuato la terapia con quetiapina.

Episodi depressivi maggiori associati a DDM

Due studi a breve termine (6 settimane) hanno arruolato pazienti che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antidepressivo. Quetiapina a rilascio prolungato 150 mg e 300 mg/die somministrata come terapia aggiuntiva alla terapia antidepressiva in corso (amitriptilina, bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina) ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto alla sola terapia antidepressiva nel ridurre i sintomi depressivi, come dimostrato dal miglioramento nel punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs. placebo pari a 2-3,3 punti).

L’efficacia e la sicurezza a lungo termine in pazienti con DDM non sono state valutate come terapia aggiuntiva, tuttavia questi parametri sono stati valutati in pazienti adulti in monoterapia (vedere sotto).

I seguenti studi sono stati condotti con quetiapina compresse a rilascio prolungato in monoterapia, tuttavia quetiapina compresse a rilascio prolungato è indicato solo per la terapia addizionale:

In tre su quattro studi a breve termine (fino a 8 settimane) in monoterapia condotti in pazienti con disturbo depressivo maggiore, quetiapina compresse a rilascio prolungato 50 mg, 150 mg e 300 mg/die ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo nel ridurre i sintomi depressivi, come evidenziato dal miglioramento del punteggio totale della scala Montgomery- Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (variazione media LS vs. placebo di 2-4 punti).

In uno studio di prevenzione delle recidive in monoterapia, i pazienti con episodi depressivi stabilizzati con il trattamento in aperto con quetiapina compresse a rilascio prolungato per almeno 12 settimane sono stati randomizzati a ricevere quetiapina compresse a rilascio prolungato una volta al giorno o placebo per un periodo fino a 52 settimane. La dose media di quetiapina compresse a rilascio prolungato durante la fase di randomizzazione è stata di 177 mg/die. L’incidenza di ricadute è stata del 14,2% per i pazienti trattati con quetiapina compresse a rilascio prolungato e del 34,4% per i pazienti trattati con placebo.

In uno studio a breve termine (9 settimane) condotto in pazienti anziani non affetti da demenza (di età compresa tra 66 e 89 anni) con disturbo depressivo maggiore, quetiapina compresse a rilascio prolungato somministrata in dosi flessibili comprese tra 50 mg e 300 mg/die ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo nel ridurre i sintomi depressivi, come evidenziato dal miglioramento del punteggio totale della scala MADRS (variazione media LS vs placebo –7,54). In questo studio i pazienti randomizzati a ricevere quetiapina compresse a rilascio prolungato sono stati trattati con 50 mg/die nei Giorni 1-3, e la dose poteva poi essere aumentata a 100 mg/die il Giorno 4, 150 mg/die il Giorno 8 fino a 300 mg/die, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità. La dose media di quetiapina compresse a rilascio prolungato era di 160 mg/die. Ad eccezione dell’incidenza dei sintomi extrapiramidali (vedere paragrafo 4.8 e ‘Sìcurezza clìnìca’ sottostante) la tollerabilità di quetiapina compresse a rilascio prolungato in dose singola giornaliera nei pazienti anziani è risultata sovrapponibile a quella degli adulti (di età compresa tra 18 e 65 anni). La percentuale di pazienti con età superiore ai 75 anni che è stata randomizzata è pari al 19%

In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è risultata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per la quetiapina e 8,0% per il placebo; mania del disturbo bipolare: 11,2% per la quetiapina e 11,4% per il placebo). Percentuali superiori di sintomi extrapiramidali sono state osservate nei

pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo in studi clinici a breve termine controllati con placebo sul DDM e sulla depressione bipolare. In studi clinici a breve termine controllati con placebo sulla depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata dell’8,9% per quetiapina contro il 3,8% del placebo. In studi clinici a breve termine controllati con placebo in monoterapia nel disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 5,4% per quetiapina compresse a rilascio prolungato e del 3,2% per il placebo. In uno studio clinico a breve termine controllato con placebo in monoterapia condotto in pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata del 9,0% per quetiapina compresse a rilascio prolungato e 2,3% per il placebo. Sia nella depressione bipolare che nel DDM, l’incidenza dei singoli eventi avversi (per es. acatisia, disturbo extrapiramidale, tremore, discinesia, distonia, agitazione, contrazioni muscolari involontarie, iperattività psicomotoria e rigidità muscolare) non ha superato il 4% in tutti i gruppi di trattamento.

In studi controllati con placebo a breve termine (durata dalle 3 alle 8 settimane) e con dose fissa (da 50 mg/die a 800 mg/die), l’incremento medio ponderale nei pazienti trattati con quetiapina variava tra 0,8 kg per la dose giornaliera da 50 mg e 1,4 kg per la dose giornaliera da 600 mg (con un incremento minore per la dose giornaliera da 800 mg), contro 0,2 kg registrati nei pazienti trattati con placebo. La percentuale di pazienti trattati con quetiapina che ha riportato un aumento del peso corporeo ≥7% variava tra 5,3% per la dose giornaliera da 50 mg e 15,5% per la dose giornaliera da 400 mg (con un incremento minore per le dosi giornaliere da 600 e 800 mg), contro 3,7% dei pazienti trattati con placebo.

Uno studio randomizzato di 6 settimane di litio e QUETIAPINA ACTAVIS PTC rispetto a placebo e QUETIAPINA ACTAVIS PTC in pazienti adulti con mania acuta ha indicato che la combinazione di QUETIAPINA ACTAVIS PTC e litio porta a più effetti avversi (63% verso 48% della combinazione di QUETIAPINA ACTAVIS PTC con placebo). I risultati di sicurezza hanno mostrato un‘incidenza più elevata di sintomi extrapiramidali riportati nel 16,8% di pazienti nel gruppo trattato in combinazione con litio ed il 6,6% nei pazienti trattati in combinazione con placebo. L‘incidenza della sonnolenza era più alta nella combinazione QUETIAPINA ACTAVIS PTC e litio (12,7%) rispetto a quella di QUETIAPINA ACTAVIS PTC con placebo (5,5%). In aggiunta, una più alta percentuale di pazienti trattati in combinazione con litio (8,0%) ha avuto un aumento ponderale (≥7%) alla fine del trattamento rispetto ai pazienti trattati in combinazione con placebo (4,7%).

Gli studi di prevenzione delle recidive di durata superiore prevedevano un periodo in aperto (compreso tra 4 e 36 settimane) durante il quale i pazienti

venivano trattati con quetiapina, seguito da un periodo di sospensione randomizzata durante il quale i pazienti venivano randomizzati a ricevere quetiapina o placebo. Per i pazienti randomizzati a quetiapina, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,56 kg e alla Settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 3,22 kg, rispetto alla fase in aperto basale. Per i pazienti randomizzati a placebo, l’aumento ponderale medio durante il periodo in aperto è stato di 2,39 kg e alla Settimana 48 del periodo di randomizzazione l’aumento di peso medio è stato di 0,89 kg rispetto alla fase in aperto basale.

In studi controllati con placebo condotti in pazienti anziani con psicosi correlata a demenza, l’incidenza di eventi avversi cerebrovascolari per 100 pazienti anno non è risultata superiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In tutti gli studi clinici a breve termine in monoterapia controllati verso placebo, in pazienti con conta basale dei neutrofili ≥1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno un episodio di neutrofili <1,5 X 109/L è stata dell’1.9% in pazienti trattati con quetiapina rispetto all’1.5% dei pazienti trattati con placebo. L’incidenza della conta a >0,5-<1,0 x 109/L è stato lo stesso (0,2%) in pazienti trattati con quetiapina come con i pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati verso placebo, in aperto, verso un confronto attivo) in pazienti con una conta basale dei neutrofili ≥1,5 X 109/L, l’incidenza di almeno un episodio di conta dei neutrofili <1,5 X 109/L è stata del 2,9% e dello 0,21% per una conta <0,5 X 109/L in pazienti trattati con quetiapina.

Il trattamento con quetiapina è stato associato con riduzioni dose correlate dell’ormone tiroideo. L’incidenza di variazioni del TSH è stata del 3.2% per la quetiapina verso il 2.7% per il placebo. L’incidenza di reciproche, potenziali variazioni clinicamente significanti di entrambi T3 o T4 e TSH in questi studi clinici è stata rara, ed i cambiamenti osservati nei livelli dell’ormone tiroideo non sono stati associati con ipotiroidismo clinicamente sintomatico. La riduzione di T4 totale e libero è stata massimale entro le prime sei settimane di trattamento con quetiapina, senza ulteriori riduzioni durante il trattamento a lungo termine. Per circa 2/3 di tutti i casi, l’interruzione del trattamento con quetiapina è stata associata con un’inversione degli effetti sul T4 totale e libero, indipendentemente dalla durata del trattamento.

Cataratte/opacità delle lenti

In uno studio clinico condotto al fine di valutare il potenziale catarattogenico della quetiapina (200-800 mg/die) rispetto al risperidone (2-8 mg/die) in pazienti con schizofrenia o disturbi schizoaffettivi, la percentuale di pazienti che ha manifestato un aumento del grado di opacità delle lenti non è risultato maggiore con la quetiapina (4%) rispetto al risperidone (10%), per i pazienti con almeno 21 mesi di esposizione.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti (dai 10 ai 17 anni d’età)

L’efficacia e la sicurezza della quetiapina è stata valutata in uno studio clinico della durata di 3 settimane controllato con placebo per il trattamento della mania (n= 284 pazienti provenienti dagli Stati Uniti , di età compresa tra 10 e 17 anni). Circa il 45% della popolazione di pazienti presentava una diagnosi supplementare di ADHD. Inoltre, è stato eseguito uno studio della durata di 6 settimane controllato con placebo per il trattamento della schizofrenia (n = 222 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni). In entrambi gli studi sono stati esclusi i pazienti con nota non responsività al trattamento con quetiapina. Il trattamento con quetiapina prevedeva una dose iniziale di 50 mg/die, portati a 100 mg/die al Giorno 2; successivamente la dose è stata progressivamente aggiustata per raggiungere un dosaggio mirato (mania 400-600 mg/die; schizofrenia 400-800 mg/die), tramite incrementi di 100 mg/die suddivisi in due o tre somministrazioni giornaliere.

Nello studio sulla mania, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala YMRS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –5,21 per quetiapina 400 mg/die e –6,56 per quetiapina 600 mg/die. I tassi di risposta (miglioramento della YMRS ≥50%) sono stati del 64% per quetiapina 400 mg/die, 58% per 600 mg/die e 37% nel braccio di trattamento con placebo.

Nello studio sulla schizofrenia, la differenza della variazione media LS rispetto al basale nel punteggio totale della scala PANSS (farmaco attivo meno placebo) è stata pari a –8,16 per quetiapina 400 mg/die e –9,29 per quetiapina 800 mg/die. La quetiapina non si è dimostrata superiore al placebo né nel regime a basso dosaggio (400 mg/die) né in quello a dosaggio elevato (800 mg/die) in termini di percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento, definito come una riduzione ≥30% del punteggio totale iniziale della scala PANSS. Le dosi più elevate hanno indotto un tasso di risposta numericamente inferiore sia negli studi sulla mania che in quelli sulla schizofrenia.

In un terzo studio clinico in monoterapia controllato verso placebo con Seroquel XR in bambini ed adolescenti (10-17 anni di età) con depressione bipolare, l’efficacia non è stata dimostrata.

Non sono disponibili dati sul mantenimento dell’effetto o sulla prevenzione della recidiva in questa fascia d’età.

Sicurezza clinica:

Negli studi clinici a breve termine con quetiapina sopra citati, la percentuale di EPS nel braccio dell’attivo rispetto a quello del placebo era rispettivamente di 12,9% e 5,3% nello studio sulla schizofrenia, di 3,6% e

1,1% nello studio sulla mania bipolare, e di 1,1% e 0% nello studio sulla depressione bipolare. Le percentuali di aumento del peso erano ≥7% del livello corporeo basale nel braccio dell’attivo rispetto a quello del placebo rispettivamente di 17% e 2,5% negli studi sulla schizofrenia e mania bipolare, e di 12,5% e 6% nello studio sulla depressione bipolare. Il tasso di eventi correlati al suicidio nel braccio dell’attivo rispetto al quello del placebo era rispettivamente di 1,4% e 1,3% nello studio sulla schizofrenia, di 1.0% e 0% nello studio sulla mania bipolare, e di 1,1% e 0% nello studio sulla depressione bipolare. Nel corso di un follow-up protratto nella fase post- trattamento dello studio sulla depressione bipolare, sono stati riscontrati due eventi correlati al suicidio addizionali in due pazienti; uno di questi pazienti era in trattamento con quetiapina al momento dell’evento.

Sicurezza a lungo termine:

Un prolungamento degli studi clinici in acuto condotto in aperto per un periodo di 26 settimane (n= 380 pazienti), con somministrazione di dosi flessibili di quetiapina comprese tra 400 e 800 mg/die, ha fornito ulteriori dati sulla sicurezza. Nei bambini e negli adolescenti sono stati riportati aumenti della pressione arteriosa e, con frequenza superiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, sono stati osservati aumenti dell’appetito, sintomi extrapiramidali ed innalzamenti dei livelli sierici di prolattina (vedere paragrafì 4.4 e 4.8).

Per l’aggiustamento del dosaggio secondo la normale crescita dei soggetti nel lungo termine, è stato utilizzato un incremento di almeno una deviazione standard di 0,5% rispetto al basale dell’Indice di Massa Corporea (BMI) come indicatore di un significativo cambiamento clinico; il 18,3% dei pazienti trattati con quetiapina per almeno 26 settimane soddisfacevano questo criterio.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Quetiapina è ben assorbita dopo somministrazione orale. Quetiapina compresse a rilascio prolungato raggiunge il picco di concentrazione plasmatica per quetiapina e norquetiapina circa 6 ore dopo la somministrazione (Tmax). Le concentrazioni molari di picco allo stato stazionario del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate per quetiapina.

Il profilo farmacocinetico di quetiapina e norquetiapina è lineare e dose- proporzionale per dosi fino a 800 mg somministrati una volta al giorno. L’area sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica (AUC) di quetiapina compresse a rilascio prolungato somministrata una volta al giorno è comparabile con quella ottenuta con la stessa dose giornaliera totale di quetiapina fumarato a rilascio immediato somministrata due volte al giorno, mentre la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è del 13% più bassa allo

stato stazionario. Nel confronto tra quetiapina compresse a rilascio prolungato e quetiapina a rilascio immediato l’AUC del metabolita norquetiapina risulta inferiore del 18%.

In uno studio che ha esaminato gli effetti del cibo sulla biodisponibilità di quetiapina, si è osservato che un pasto ad alto contenuto di grassi produce un aumento statisticamente significativo della Cmax e dell’AUC di quetiapina compresse a rilascio prolungato pari rispettivamente al 50% e al 20%. Non si può escludere che l’effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi possa incidere in modo maggiore. Per contro, un pasto leggero non ha prodotto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC della quetiapina. Si raccomanda di assumere quetiapina compresse a rilascio prolungato una volta al giorno lontano dai pasti.

Distribuzione

Quetiapina si lega per circa l ‘83%alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Dopo somministrazione di quetiapina radiormarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del composto progenitore.

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La norquetiapina viene principalmente prodotta ed eliminata tramite il CYP3A4.

Si è osservato che la quetiapina e diversi suoi metaboliti (compresa la norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 umano. In vitro l’inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa 5 – 50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di questi risultati in vitro, è improbabile che la co-somministrazione di quetiapina ed altri farmaci provochi un’inibizione clinicamente significativa del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450. Dagli studi condotti negli animali sembra che la quetiapina possa indurre gli enzimi del citocromo P450. In uno specifico studio di interazione condotto in pazienti psicotici, tuttavia, non è stato osservato alcun aumento dell’attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione della quetiapina e della norquetiapina è rispettivamente di circa 7 e 12 ore. Circa il 73% del farmaco radiomarcato viene escreto nelle urine ed il 21% nelle feci, mentre il composto immodificato rappresenta una quota inferiore al 5% della radioattività totale. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo

norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura

<5%.

Popolazioni di pazienti speciali

Sesso

La farmacocinetica di quetiapina non differisce tra i due sessi.

Anziani

Il valore medio della clearance di quetiapina negli anziani è inferiore di circa il 30 – 50% rispetto a quello riscontrato in soggetti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Compromissione della funzionalità renale

Il valore medio di clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con grave compromissione della funzionalià renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m²), ma i valori individuali di clearance rientrano nell’intervallo di normalità per i soggetti sani.

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Compromissione della funzionalità epatica

Il valore medio di clearance plasmatica della quetiapina si riduce di circa il 25% nei soggetti con nota compromissione della funzionalità epatica (cirrosi alcolica stabile). Poiché la quetiapina è ampiamente metabolizzata dal fegato, i soggetti con funzionalità epatica compromessa possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati, che possono richiedere un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti (dai 10 ai 17 anni d’età)

I dati di farmacocinetica sono stati campionati in 9 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni e in 12 adolescenti, in trattamento, allo stato stazionario, con 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici normalizzati dalla dose del composto progenitore quetiapina nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) si presentavano in genere simili a quelli degli adulti, sebbene la Cmax nei bambini si posizionasse al limite superiore dell’intervallo di valori osservato negli adulti. L’AUC e la Cmax per il metabolita attivo norquetiapina erano superiori rispettivamente del 62% e del 49% nei bambini (di età compresa tra 10 e 12 anni) e rispettivamente del 28% e 14% rispettivamente negli adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni), rispetto agli adulti.

Non sono disponibili informazioni sull’uso di quetiapina compresse a rilascio prolungato nei bambini e negli adolescenti.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

In una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non è stata evidenziata genotossicità. Negli animali da laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti sono state osservate le seguenti alterazioni, a tutt’oggi non confermate nelle ricerche cliniche a lungo termine.

Nel ratto è stata osservata deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus sono state riportate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, abbassamento dei livelli plasmatici di T3, diminuzione della concentrazione di emoglobina e diminuzione della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nel cane è stata riportata opacità del cristallino e cataratta. (Per cataratte/opacità della lente vedere paragrafo 5.1).

In uno studio di tossicità embriofetale in conigli l’incidenza fetale di flessura carpale/tarsale è aumentata. Questo effetto si è verificato in presenza di manifesti effetti sulla madre come riduzione del guadagno ponderale. Questi effetti si sono evidenziati con l’esposizione materna a livelli circa 4 volte maggiori di quelli negli umani alla massima dose terapeutica. La rilevanza di questi risultati per gli umani è sconosciuta.

In uno studio di fertilità nei ratti, sono stati visti una marginale riduzione della fertilità maschile e pseudogravidanza, periodi protratti di diestro, maggiori intervalli di precoito e un ridotto tasso di gravidanze.

Alla luce di queste osservazioni, i benefici del trattamento con quetiapina devono essere soppesati rispetto ai possibili rischi per il paziente

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Ossido di magnesio leggero Lambda carragenina Povidone (K-30)

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa Lambda carragenina Biossido di titanio (E171) Macrogol 400

Ossido di ferro giallo (E172) <[50 mg, 200 mg e 300 mg compresse]>

Ossido di ferro rosso (E172) <[solo per compresse da 50 mg]>

Inchiostro di stampa

Inchiostro di stampa nero Opacode S-1-17823: gomma lacca, ossido di ferro nero (E172), glicole propilenico

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

24 mesi.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare a temperatura inferiore ai 25°C.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister in Alu/PVC/PVdC e OPA/Alu/PVC-Alluminio. Confezioni: 10, 60 e 100 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

ACTAVIS Group PTC ehf – Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður (Islanda)

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

040539013 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539025 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539037 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539049 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

040539052 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

040539064 – "50 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

040539138 – "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539140 – "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539153 – "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539165 – "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

040539177 – "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

040539189 – "200 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

040539191 – "300 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539203 – "300 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539215 – "300 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539227 – "300 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

040539239 – "300 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

040539241 – "300 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

040539254 – "400 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539266 – "400 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539278 – "400 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC

040539280 – "400 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

040539292 – "400 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

040539304 – "400 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

14/11/2012

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

27/03/2014

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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